心不全の発生率は緩やかに低下しているにもかかわらず、英国では心不全の疾病負荷が増加しており、最も多いがん4種（肺がん、乳がん、大腸がん、前立腺がん）の合計と同じであった。英国・オックスフォード大学のNathalie Conrad氏らが、400万人に及ぶ地域住民を対象とした大規模コホート研究の結果、報告した。資源計画や研究の優先順位付けには、心不全の発生に関する大規模かつ最新の地域住民に基づいた研究が必要だが、エビデンスが不足していたことから、今回の検討を行ったという。Lancet誌オンライン版2017年11月21日号掲載の報告。英国のプライマリケア400万人のデータを解析　研究グループは、年齢および性別の点で英国を代表する大規模コホートであるプライマリケアのデータベース「Clinical Practice Research Datalink」（CPRD）を用い、400万人の電子健康記録を解析した。　適格患者は、2002年1月1日～2014年12月31日の期間に、CPRDの品質管理に準じた十分な記録がなされ、CPRDとHES（Hospital Episodes Statistics）との連携が承認され、一般診療に12ヵ月以上登録された16歳以上の患者である。このうち、心不全を発生した患者（診断後2年以内）について、ベースライン時の特性（血圧、喫煙歴、BMI）の最新測定値、ならびに併存疾患、社会経済状態、民族性、地域に関する情報を電子健康記録から抽出した。2013年の欧州の標準人口（2013 European Standard Population）を用いて年齢および性別による標準化率を算出し、英国国勢調査の推計年央人口に、歴年、年齢および性別特異的発生率を適用して粗率を推定した。15歳以下に関しては、心不全はないと仮定し、全年齢（0歳以上）についての総発生率および有病率を報告した。2002～14年で心不全発生率は7％低下するも、新規患者12％増、有病者数23％増　年齢および性別で標準化した心不全発生率は、男女間では類似しており、2002年から2014年までで7％低下した（2002年：358例/10万人年→2014年：332例/10万人年、補正後発生比：0.93、95％信頼区間[CI]：0.91～0.94）。　一方、英国で新たに心不全と診断された患者の推定絶対数は、主として人口増加や高齢化により12％増加し（17万727例→19万798例）、心不全の推定絶対有病者数はさらに多く、23％増加した（75万127例→92万616例）。　また、心不全初回発生時の年齢は上昇し（平均年齢±SD：76.5±12.0歳→77.0±12.9歳、補正後差：0.79歳、95％CI：0.37～1.20）、併存疾患数も増加がみられた（平均疾患数±SD：3.4±1.9→5.4±2.5、補正後差：2.0、95％CI：1.9～2.1）。　社会経済的に恵まれない患者は、富裕な患者より心不全を発症しやすく（罹患率比：1.61、95％CI：1.58～1.64）、最も富裕な患者よりも早期に心不全を発症する傾向にあった（補正後年齢差：－3.51歳、95％CI：－3.77～－3.25）。心不全初発年齢時の社会経済的な差は2002年から2014年にかけて拡大し、社会経済的に恵まれない患者は年齢が若くとも、より多くの疾患を有するようになっていた。

毎年恒例となっている日本漢字能力検定協会の『今年の漢字』。今年も12月12日に京都の清水寺で発表されますが、CareNet.comでは由緒ある国民の恒例行事を出し抜き、会員の先生方に選んでいただいた今年の漢字を一足先に発表してしまいます。2017年の漢字、同点で1位に選ばれたのは「北」と「核」でした。何ともきな臭い感じ（漢字）ですが、3位以下にランクインした漢字にも、今年らしさがよく表れています。トップ5を弊社若手社員が発表します。1位北年間にわたって話題を提供してくれた「北」朝鮮。不安視するご意見が多くみられました。また、歌手 北島三郎さんの愛馬で、GIで５勝をあげているキタサンブラックの「北」でもあります。 「北」を選んだ理由（コメント抜粋）とにかく北朝鮮問題・ミサイル・暗殺など心乱された。（40代 内科医／北海道）北朝鮮、キタサンブラック。（20代 臨床研修医／岡山県）北の若大将、話題振りまきすぎ！（50代 脳神経外科医／岐阜県）北朝鮮に引っ掻き回された。（40代 消化器内科／広島県）1位核こちらも北朝鮮絡みです。唯一の被爆国である日本としては、何とかして最悪のシナリオを防ぎたいものです。 「核」を選んだ理由（コメント抜粋）心配事が増えました。（40代 消化器内科／広島県）北朝鮮の核開発に脅威を感じた。（60代 消化器内科／福島県）北朝鮮の核開発、ミサイルに翻弄された。（20代 臨床研修医／福島県）国際問題に発展している。（30代 循環器内科／岐阜県）3位乱昨年も第3位に入った「乱」。今年もまさしく、心「乱」される1年でした。 「乱」を選んだ理由（コメント抜粋）選挙の前に野党の乱立、相変わらずの不倫報道、不穏な空気の北朝鮮情勢すべてを一言で言うなら乱世と呼ぶにふさわしい。（70代以上 内科／愛知県）世相も政治状況も混迷し乱れている。（50代 精神科／長野県）政治も社会も混乱を極めているし、広島カープがCSで敗退して心を乱されたから。（50代 内科／広島県）さまざまな価値観が乱れ飛んでいるから。（40代 消化器外科／栃木県）4位変第4位の「変」は今年初登場。国内・国際状況の「変」化、そして「変」なヒトや事象が現れました。 「変」を選んだ理由（コメント抜粋）国会では野党が変なことばかり質問して空転させた。海外では変な指導者ばかり幅を利かせている。（50代 眼科／東京都）世の中の気候、社会情勢などかなり変だった。（50代 外科／神奈川県）小池政権の変動が大きく、今でも不思議なので。（30代 外科／大阪府）いろいろな意味で、変化の年だったと思うので。（50代 内科／和歌山県）5位倫「倫」は昨年も第5位に入っています。相変わらずの芸能人の不倫報道に、今年は政治家も仲間入り。さらに日本を代表する大企業にみられた倫理観の欠如。これからの日本を不安にさせる事件が数多くありました。 「倫」を選んだ理由（コメント抜粋）企業も人も倫理観が問われる事件が多かったから（40代消化器内科／京都府）大企業のコンプライアンス違反などが多かった。（60代心臓血管外科／千葉県）不倫問題が多かった。（40代 内科／大阪府）さまざまな意味で倫理観の欠落した人物が目立ったから。（30代 腎臓内科／神奈川県）アンケート概要アンケート名　:『2017年を総まとめ！今年の漢字と印象に残ったニュースをお聞かせください』実施日　　　　:2017年11月9日～15日調査方法　　　:インターネット対象　　　　　:CareNet.com会員医師有効回答数　　:552件

　死亡リスクが中等度～高度の心臓外科手術を受ける成人患者に対し、制限的赤血球輸血は非制限的赤血球輸血に比べ、術後複合アウトカム（全死因死亡・心筋梗塞・脳卒中・透析を要する腎不全の新規発症）について非劣性であることが示された。検討において1単位以上赤血球輸血の実施率は、制限的赤血球輸血が有意に低かった。カナダ・セント・マイケルズ病院のC.D. Mazer氏らが、5,243例を対象に行った多施設共同無作為化非盲検非劣性試験の結果で、NEJM誌2017年11月30日号で発表した。これまで心臓外科手術を行う際の赤血球輸血戦略について、制限的実施と非制限的実施の臨床的アウトカムへの影響は明らかになっていなかった。退院後28日までの臨床的アウトカムを比較　研究グループは、心臓手術を受ける成人患者で、心臓外科手術用に開発された術後リスク予測モデル「European System for Cardiac Operative Risk Evaluation（EuroSCORE）I」（スケール0～47、高値ほど術後死亡リスクが高いことを示す）が6以上の5,243例を対象に検討を行った。被験者を無作為に2群に分け、一方には制限的赤血球輸血（ヘモグロビン値7.5g/dL未満の場合に全身麻酔の導入以降に輸血）を、もう一方には非制限的赤血球輸血（手術室・集中治療室においてヘモグロビン値9.5g/dL未満の場合、それ以外では8.5 g /dL未満の場合に輸血）を、それぞれ行った。　主要評価項目は複合アウトカム（全死因死亡・心筋梗塞・脳卒中・透析を要する腎不全の新規発症）で、退院までもしくは28日までの初発で評価した。副次アウトカムは、赤血球輸血率やその他の臨床的アウトカムが含まれた。全死因死亡率も両群で有意差なし　主要複合アウトカムの発生率は、制限的赤血球輸血群11.4％に対し非制限的赤血球輸血群は12.5％で、制限的赤血球輸血群の非劣性が示された（群間絶対差：－1.11％、95％信頼区間[CI]：－2.93～0.72、非劣性のp＜0.001）。　また全死因死亡率は、制限的赤血球輸血群3.0％に対し非制限的赤血球輸血群3.6％と、両群で同等だった（オッズ比[OR]：0.85、同：0.62～1.16）。 　一方で赤血球輸血（1単位以上）実施率は、制限的赤血球輸血群52.3％に対し、非制限的赤血球輸血群は72.6％だった（OR：0.41、同：0.37～0.47、p＜0.001）。その他の副次アウトカムについて両群で有意な差は認められなかった。

　スイス・ロシュ社は2017年11月20日、進行非扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）1次治療における、抗PD-L1抗体atezolizumabの第Ⅲ相試験IMpower150の結果を発表した。試験の結果、atezolizumabとベバシズマブおよび化学療法（パクリタキセル＋カルボプラチン）の併用は、ベバシズマブと化学療法の併用と比較して、複合主要評価項目の1つ無増悪生存期間を有意に改善したと発表した。具体的な数値は発表されていない。　また、同じく主要評価項目である全生存期間（OS）について、初期解析では未達成であるが、期待が持てるものだとしている。OS解析の結果は2018年前半に予定されているとのこと。　atezolizumabとベバシズマブおよび化学療法併用の安全性は、各薬剤の既知の安全性プロファイルと一致していた。IMpower150試験の結果は、2017年12月7日からスイスのジュネーブで開催されるESMO Immuno Oncology Congress 2017で発表される。■参考ESMO Immuno Oncology Congress 2017IMpower150試験（Clinical Trials.gov）■関連記事atezolizumabによる長期生存NSCLC患者の特徴：OAK／WCLC非小細胞肺がんへのatezolizumab、OAK試験の日本人解析／日本肺癌学会2017抗PD-L1抗体atezolizumab、非小細胞肺がんのOSを延長／Lancet抗PD-L1抗体atezolizumab、肺がんに承認：FDA

　抗菌薬使用と上気道感染症（URTI）後細菌合併症との関連を検討した前向きコホート研究で、URTI後の細菌合併症はまれであり、また抗菌薬は細菌合併症予防における保護効果がない可能性が示唆された。スウェーデン・ストックホルム県ランスティング公衆衛生局のThomas Cars氏らが報告した。BMJ open誌2017年11月15日号に掲載。　本研究では、ストックホルム県のプライマリケア、専門医の外来クリニック、入院加療施設における、2006年1月～2016年1月の診察・診断・調剤抗菌薬に関する行政医療データを基に検討した。主要アウトカムは、生態学的時間傾向分析における、URTI・細菌感染/合併症・呼吸器系抗菌薬使用の頻度の10年間の傾向分析、前向きコホート研究における、抗菌薬投与あり患者と投与なし患者のURTI後の細菌合併症発症率とした。　主な結果は以下のとおり。・2006年から2015年までに呼吸器系抗菌薬の使用は22％減少したが、乳様突起炎（p＝0.0933）、扁桃周囲膿瘍（p＝0.0544）、A群溶血性レンサ球菌感染症（p＝0.3991）、眼窩内膿瘍（p＝0.9637）、硬膜内および硬膜下膿瘍（p＝0.4790）、汎副鼻腔炎（p＝0.3971）での増加傾向はみられなかった。また、髄膜炎および急性篩骨蜂巣炎は減少し（それぞれp＝0.0038、p＝0.0003）、咽後膿瘍および咽頭周囲膿瘍は増加した（p＝0.0214）。・URTI後の細菌合併症は、扁桃炎後の扁桃周囲膿瘍（10,000発症当たり、抗菌薬投与あり患者41.1、投与なし患者32.4）を除き、投与あり患者・投与なし患者ともまれであった（10,000発症当たり、投与あり患者1.5未満、投与なし患者1.3未満）。　著者らは、「定期的に収集された行政医療データの分析により、患者・処方医師・政策立案者に対して、URTI・抗菌薬使用・細菌合併症の数に関する貴重な情報を提供できる」としている。

　前立腺がん診断時の年齢が高いことが予後不良に関連することを示す研究がいくつか報告されている。そこで、スウェーデン・カロリンスカ研究所のAndreas Pettersson氏らは、集団ベースのコホート研究で、診断時年齢と予後との関連を調べ、その関連が腫瘍特性、初期治療、診断年、検知方法、合併症と独立しているかどうかを検討した結果を報告した。著者らは結果から「本結果は、現在の臨床現場において、前立腺がんの高齢患者は診断のための検査や治癒目的の治療を十分に受けていないことを示している」としている。Annals of oncology誌オンライン版2017年11月17日号に掲載。　本研究は、1998～2012年に前立腺がんと診断され、2014年まで追跡調査された、Prostate Cancer data Base Sweden（PCBaSe）3.0での55～95歳のスウェーデン人男性12万1,392人の全国コホート研究。データベースには、年齢、ステージ、グレード、PSA値、検知方法、合併症、教育レベル、初期治療のデータが含まれる。ハザード比（HR）と95％信頼区間（CI）を計算にはCox回帰分析を用いた。　主な結果は以下のとおり。・診断時の年齢が上がるにつれて、合併症が多いこと、PSAでがんを発見されることが少ないこと、進行がんが多いこと、治癒目的での治療が少ないことが認められた。・高リスクまたは局所転移のある前立腺がん男性では、M分類が不明な割合は、若年男性に比べて高齢男性で高かった。・75万1,000人年のフォローアップ中に、2万3,649人の男性が前立腺がんで死亡した。・治療により階層化された多変量Cox回帰分析において、高齢での診断は、待機遅延療法（60～64歳に対する85歳以上のHR：7.19、95％CI：5.61～9.20）、アンドロゲン遮断療法（60～64歳に対する75歳以上のHR：2.20、95％CI：1.01～4.77）、根治的前立腺全摘（60～64歳に対する75歳以上のHR：1.72、95％CI：1.61～1.84）で治療された男性では予後不良と関連していたが、放射線療法（60～64歳に対する76歳以上のHR：1.08、95％CI：0.76～1.53）では関連がなかった。

　競技スポーツ中における突然の心停止の発生率は、運動選手10万人年当たり0.76件であり、競技中の構造的心疾患による突然の心停止の頻度は低いことが、カナダ・トロント大学のCameron H. Landry氏らの調査で示された。研究の成果は、NEJM誌2017年11月16日号に掲載された。スポーツ活動中の突然の心停止の予防を目的とする事前スクリーニング・プログラムにより、リスクを有する運動選手の同定が可能と考えられるが、これらのプログラムの有効性に関しては議論が続いている。心停止データベースを用い、後ろ向きに検討　研究グループは、カナダの特定地域でスポーツ活動中に発生した突然の心停止をすべて同定し、その原因を調査した（米国国立心臓・肺・血液研究所［NHLBI］などの助成による）。　Rescu Epistry心停止データベース（ネットワーク地域内で、救急医療隊員が対処したすべての心停止の記録が含まれる）を用いて、2009～14年に12～45歳の集団でスポーツ中に発生したすべての院外心停止を後ろ向きに同定した。　患者に関する複数の情報源の記録（救急車の要請の報告、剖検報告、入院データ、患者・家族との直接面談の記録など）に基づき、突然の心停止（心原性）または非心原性の原因によるイベントの判定を行った。　2009～14年の推定総フォローアップ期間は1,850万人年であった。試験期間中に、院外心停止を起こした2,144例が解析の対象となった。スポーツ中の突然の心停止は74件で発生し、競技スポーツ中が16件、競技以外のスポーツ中が58件であった。事前スクリーニングで同定の可能性ありは16件中3件　競技スポーツ中の突然の心停止16件の競技別の内訳は、レース競技（マラソン、バイアスロン、トライアスロンなど）とサッカーが4件ずつ、バスケットボール、アイスホッケー、柔術が2件ずつ、野球、ラグビーが1件ずつであった。競技以外のスポーツ中では、ジム練習（12件）、ランニング（9件）が多かった。　競技スポーツ中の突然の心停止を年齢別でみると、12～17歳が4件、18～34歳が9件、35～45歳は3件で、全体の発生率は運動選手10万人年当たり0.76件であった。退院時の生存率は競技スポーツ中が43.8％、競技以外のスポーツ中は44.8％とほぼ同じだった。　競技スポーツ中の突然の心停止の原因は、35歳未満では原発性不整脈（6件）と構造的心疾患（肥大型心筋症、冠動脈奇形：5件）が多く、35～45歳では全例が冠動脈疾患であった。肥大型心筋症による死亡は2件で、不整脈原性右室心筋症による死亡は認めなかった。　競技スポーツ中の突然の心停止のうち3件は、事前スクリーニングを受けていれば同定が可能であったと考えられた。　著者は、「競技スポーツ参加中の突然の心停止はまれで、原因は多岐にわたり、体系的な臨床的事前スクリーニングや、これを心電図ベースの事前スクリーニングと併用しても、患者の80％以上は同定されない可能性がある」と指摘している。

　AstraZeneca社（本社：英国ロンドン、CEO：Pascal Soriot）は2017年11月18日、シンガポールで開催されたESMOアジア2017で、中枢神経系（CNS）転移に対する有効性についての第III 相FLAURA 試験のサブグループ解析の結果を発表。EGFR変異陽性進行非小細胞肺がん（NSCLC）の1次治療において、オシメルチニブ（同：タグリッソ）が、エルロチニブ（商品名：タルセバ）またはゲフィチニブ（同：イレッサ）による標準治療と比較して、CNS病勢進行リスクを低減させたことが明らかになった。　本解析の対象は、独立盲検中央判定によるベースラインスキャンで1つ以上の測定可能および/または測定不能のCNS病変の存在が認められた患者128例（FLAURA 試験全患者の23％、オシメルチニブ群：61例および標準治療群：67例）。CNS転移に対する有効性を両群で比較した結果、CNS 無増悪生存期間（PFS）はオシメルチニブ群で統計学的に有意な改善を示し、CNS病勢進行もしくは死亡のリスクについても50%以上低減した（ハザード比：0.48、95%信頼性区間［CI］：0.26～0.86、名目上のp値：0.014）。また、新たな CNS 病変によって病勢が進行した患者は、オシメルチニブ群でより少なかった（オシメルチニブ群vs.標準治療群：12% vs.30%）。CNS客観的奏効率（腫瘍縮小測定値）もオシメルチニブ群で66%と高く、標準治療群では43％だった（オッズ比：2.5、95%CI：1.2～5.2、p値：0.011）。　なお、同日FLAURA 試験の詳細結果がNew England Journal of Medicine（NEJM）オンライン版に掲出された。■参考AstraZeneca社プレスリリースFLAURA試験（Clinical Trials.gov）■関連記事NCSLC1次治療における血漿サンプルEGFR変異検査の評価：FLAURA／WCLC2017オシメルチニブ、FLAURA試験の日本人サブグループ解析／日本肺癌学会2017HR0.46、オシメルチニブが1次治療で標準治療を上回る（FLAURA）／ESMO2017

　中年期のシフト作業や長時間労働が、その後の認知症リスクに及ぼす影響について、デンマーク・コペンハーゲン大学のKirsten Nabe-Nielsen氏らが、調査を行った。Scandinavian journal of work誌2017年11月1日号の報告。　対象は、コペンハーゲン男性研究（Copenhagen Male Study）より抽出された4,766例。評価に用いた情報は、シフト作業（1970～71年および1985～86年に収集）、45時間超/週の長時間労働（1970～71年に収集）、社会経済的状況、睡眠、ストレス、心血管リスク因子であった。認知症診断に関する情報は、診療記録より得た。対象者を2014年まで追跡した（平均追跡期間：17.8年）。生存分析、推定発症率比（IRR）、95％信頼区間（CI）の算出にポアソン回帰分析を用いた。　主な結果は以下のとおり。・認知症とシフト作業（IRR：0.86、95％CI：0.70～1.05）または長時間労働（IRR：0.97、95％CI：0.79～1.19）との間に、統計学的に有意な関連は認められなかった。・潜在的な交絡因子やメディエーターで調整した後でも、推定値に変化は認められなかった。・曝露評価の両時点でのシフト作業は、両時点での非シフト作業者と比較し、認知症発症率の高さと関連が認められなかった（IRR：0.99、95％CI：0.69～1.42）。・1つの時点でシフト作業が報告されていた対象者において、認知症発症率が最も低かった（1985～86年のみ［IRR：0.44、95％CI：0.16～1.23］、1970～71年のみ［IRR：0.58、95％CI：0.31～1.11］）。　著者らは「シフト作業や長時間労働と認知症発症率との関連を示す肯定的なエビデンスは見いだせなかったが、シフト作業や長時間労働の評価がきちんと行われていない可能性があり、これが本研究の主要な限界である」としている。■関連記事認知症になりやすい職業はなぜ、フィンランドの認知症死亡率は世界一高いのか認知症になりにくい性格は

　再発小細胞肺がん（SCLC）の治療選択肢は限られており、生命予後も不良である。固形がんにおけるニボルマブ±イピリムマブの第I相試験CheckMate-032の初回報告では、ニボルマブ・イピリムマブの併用はSCLCに対し、良好かつ持続的な効果を示し、この結果をもって、NCCNガイドラインに推奨されている。しかし、非小細胞肺がん（NSCLC）のバイオマーカーであるPD-L１は、この試験において治療効果との関連性は示しておらず、SCLCにおける免疫治療の明らかな効果予測バイオマーカーは明らかでない。SCLC免疫治療のバイオマーカーとしての腫瘍変異負荷（tumor mutation burden：TMB）の可能性　TMBは、ニボルマブによるNSCLCの1次治療試験であるCheckMate026試験において、ニボルマブの効果予測因子としての可能性を示しており、SCLCにおいてもバイオマーカーとして期待される。そのような中、SCLCのバイオマーカーを検討するために行われたCheckMate032試験の探索的研究の結果が、第18回世界肺癌会議（WCLC）で発表された。　この研究では、腫瘍および血液サンプルで全エクソンシークエンス（WES）を行い、TMBを高、中、低の3段階のコホートに分け評価した。TMB評価可能な患者は、合計211例でニボルマブ単独群133例、ニボルマブ・イピリムマブ併用群79例であった。ニボルマブ単独、イピリムマブ併用ともに高TMB患者で良好な予後示す　ニボルマブ単独群全体の奏効率（ORR）は11.3％、低・中・高TMB患者ではそれぞれ、4.8％、6.8％、21.3％であった。ニボルマブ・イピリムマブ併用群のORRは全体で28.2％、低・中・高TMB患者ではそれぞれ、22.2％、16.0％、46.2％であった。　ニボルマブ単独群における1年無増悪生存（PFS）率の結果は、低・中・高TMB患者でそれぞれ、3.1％、NC、21.2％（PFSは1.3ヵ月、1.3ヵ月、1.4ヵ月）であった。ニボルマブ・イピリムマブ併用群における1年PFS率は低・中・高TMB患者ではそれぞれ、6.2％、8.0％、30.0％（PFSは1.5ヵ月、1.3ヵ月、7.8ヵ月）であった。　ニボルマブ単独群おける1年全生存（OS）率の結果は、低・中・高TMB患者でそれぞれ、22.1％、26.0％、35.2％（OSは3.1ヵ月、3.9ヵ月、5.4ヵ月）であった。ニボルマブ・イピリムマブ併用群における1年OS率は低・中・高TMB患者でそれぞれ、19.6％、23.4％、62.4％（OSは3.4ヵ月、3.6ヵ月、22.0ヵ月）であった。　低・中TMBコホートに比べ、高TMBコホートでは、ニボルマブ単独群、ニボルマブ・イピリムマブ併用群ともに、ORR、PFS、OSが改善した。高TMBコホートにおける効果の増加は、ニボルマブ・イピリムマブ併用患者で顕著に見られた。また、いずれのTMBコホートにおいても、ニボルマブ・イピリムマブ併用群が優れていた。この試験結果は、高TMBはSCLC患者におけるニボルマブ±イピリムマブの効果予測バイオマーカーとなる可能性を示唆しており、カットオフ値の設定など今後の研究が必要となるであろう。■参考CHECKMATE032試験（Clinical Trials.gov）■関連記事ニボルマブの恩恵を受けるのは腫瘍変異が高い症例？：CheckMate026探索的研究

　11月8日、ヤンセンファーマ株式会社は、多発性骨髄腫治療薬のヒト抗CD38モノクロナール抗体ダラツムマブ（商品名：ダラザレックス点滴静注）が9月27日に製造販売の承認を取得したことを期し、多発性骨髄腫に関するメディアセミナーを都内で開催した。　ダラザレックスは、再発または難治性の多発性骨髄腫（以下「MM」と略す）の治療薬で、現在の適応条件では併用療法で使用される予定である。※本剤は11月22日に薬価収載（100mg5mL1瓶 5万1,312円、400mg20mL1瓶 18万4,552円）され、発売された。寛解と再発を繰り返す多発性骨髄腫　はじめに伊藤 博夫氏（同社オンコロジー事業本部 事業本部長）が、「ダラツムマブは、米国食品医薬品局（FDA）から画期的治療薬指定をもらった治療薬で、早いスピードで承認・発売された。日本でも使用できるようになったことで、今後も、迅速に患者さんに治療薬を届け、安全に使用できるよう副作用情報なども提供していきたい」と挨拶した。　続いて鈴木 憲史氏（日本赤十字社医療センター 血液内科・骨髄腫アミロイドーシスセンター長）を講師に迎え「多発性骨髄腫」をテーマに疾患の概要とダラツムマブの効果について説明が行われた。　MMは、骨髄の形質細胞ががん化し、正常な免疫グロブリンを作らず、異常な免疫グロブリンを過剰産生するために、貧血、腎障害、骨病変、高カルシウム血症などのさまざまな症状を引き起こす。2012年の推定罹患患者数は人口10万人あたり男性5.7人、女性5.1人（男女計5.4人）で、現在も年間7千人前後の患者が推定され、年々増加傾向にあるという。　主な症状としては、造血抑制を原因とする貧血、白血球・血小板減少、骨破壊を原因とする高カルシウム血症、病的・圧迫骨折、脊髄圧迫症状、M蛋白を原因とする免疫グロブリンの低下、腎障害などがみられる。外来診療の場で、「腰痛を訴え、こうした症状も同時に訴える患者がいたら本症を疑うべき」と同氏は言う。　MMの治療では、自家造血幹細胞移植のほか、初期治療として、ボルテゾミブ、レナリドミド、デキサメタゾンの3剤併用、レナリドミド、デキサメタゾンの2剤併用療法が行われている。治療薬もプロテアソーム阻害薬、免疫調整薬と増え、治療薬の増加に比例して患者の生存期間も延長している。しかし、MMでは、いったん寛解するものの、腫瘍細胞を完全になくすことは困難であり、再発することも多く、予後もよいとは言えないのが現在の状況であるという。多発性骨髄腫の治療に新戦力　MMの治療戦略として、いかに微小残存病変（MRD）を陰性にさせ、“Therapy off”にするかがポイントとなる。そのため、体内で多発する遺伝子転座の発生をいかに抑制するかが治療のカギとなる。　MMでは、CD38が免疫細胞の形質細胞に高発現し、有用な治療標的とされている。開発されたダラツムマブは、ヒトCD38に結合し、補体依存性細胞傷害活性、抗体依存性細胞傷害活性などの作用で腫瘍の増殖を抑制すると考えられ、CD8陽性細胞傷害性T細胞・CD4陽性ヘルパーT細胞、免疫抑制細胞に影響を及ぼすとされている。　「腫瘍をしっかりと減らし、免疫をつけることができるのがダラツムマブの特徴」と同氏は言う。また、免疫機構が働くことで、「予後の改善にも期待が持てる」と語る。　ダラツムマブでは、2つの臨床試験が行われ、POLLUX試験では、再発または難治性のMM患者（n=569）をDRd（ダラツムマブ、レナリドミド、デキサメタゾン）群とRd（レナリドミド、デキサメタゾン）に分け、無増悪生存期間を評価した。その結果、DRd群はRd群に比べ細胞増殖および死亡のリスクを59％低下させたほか、24ヵ月時点でMRD陰性もDRd群はRd群に比べ大幅に高かったことが示された。また、CASTOR試験では、再発または難治性のMM患者（n=498）をDVd（ダラツムマブ、ボルテゾミブ、デキサメタゾン）群とVd（ボルテゾミブ、デキサメタゾン）に分け、無増悪生存期間を評価した。その結果、DVd群はVd群に比べ細胞増殖リスクを69％低下させたほか、約19ヵ月時点でMRD陰性も先の試験同様にDVd群はVd群に比べ大幅に高かったことが示された。　副作用については、好中球減少症、貧血、血小板減少症、下痢、上気道感染症などが報告されたが重篤なものはなかったという。ただ、ダラツムマブ（ダラザレックス）が点滴薬のために「鼻水、せき、寒気などのアレルギー様の症状が現れる“インフュージョン・リアクション”と呼ばれる症状が現れることもあり、症状によっては注意が必要」と同氏は指摘する。　今後の治療の展望では、ダラツムマブの出現で臨床症状の改善、通院の利便性、服薬への安全性が改善され、患者ニーズをさらに満たしていくと説明するとともに同氏は、「生存期間の延長を現在の段階とすれば、次の段階では早期の新薬適応で治療を、次の段階でMMの寛解を、そして予防まで進めることを期待したい」と抱負を語り、セミナーを終えた。

　米国・ブリガム＆ウィメンズ病院のPaul M Ridker氏らは、CANTOS試験の2次解析の結果、「カナキヌマブ投与3ヵ月後の高感度C反応性蛋白（hsCRP）値低下の大きさは、治療継続により最も恩恵が得られそうな患者を特定する簡単な臨床的手段（clinical method）といえるかもしれない」との見解を示すとともに、「カナキヌマブ投与後の炎症反応が低いほど予後良好であることが示唆された」ことを報告した。ヒト型抗ヒトIL-1βモノクローナル抗体のカナキヌマブは、心筋梗塞既往患者を対象としたCANTOS試験において、脂質に影響せず炎症と心血管イベントを抑制することが示されている。しかし、どの患者集団で最も有益なのか、またhsCRP値の低下が個々の患者で臨床的有益性と関連するかどうかは不明であった。Lancet誌オンライン版2017年11月13日号掲載の報告。CANTOS試験の2次解析で検討　CANTOS試験は、心筋梗塞の既往歴があるhsCRP値2mg/L以上の患者1万61例を対象に、カナキヌマブ（50mg、150mg、300mg）またはプラセボの4群に割り付け、標準治療に加えそれぞれを3ヵ月に1回皮下投与した時の、心血管イベント抑制効果を検討した無作為化二重盲検比較試験である。　研究グループは、事前に規定されていた2次解析として、心血管イベント減少とhsCRP低下との関連性を検証した。具体的に、治療中のhsCRP値からみた、カナキヌマブの主要有害心血管イベント（MACE）発生率、心血管死亡率および全死因死亡率に対する影響を、hsCRP値達成と関連するベースライン要因を調整した多変量モデルを用いて評価した。また、残余交絡因子に対処するため複数の感度解析も行った。　追跡期間中央値は3.7年であった。hsCRP値2mg/L未満達成で主要有害心血管イベントが25％減少　ベースラインの臨床的特徴からは、カナキヌマブ治療が心血管系のベネフィットをもたらすのか否かがうかがわれる患者集団は特定されなかった。しかしながら、カナキヌマブ投与群において、初回投与後3ヵ月時にhsCRP値が2mg/L未満を達成した患者は、プラセボ群と比較しMACEの発生が25％減少し（多変量補正後ハザード比[HRadj]：0.75、95％信頼区間[CI]：0.66～0.85、p＜0.0001）、一方、hsCRP値が2mg/L以上の患者では有意な減少は確認されなかった（HRadj：0.90、95％CI：0.79～1.02、p＝0.11）。　また、hsCRP値2mg/L未満を達成したカナキヌマブ群の患者は、心血管死亡率（HRadj：0.69、95％CI：0.56～0.85、p＝0.0004）および全死因死亡率（HRadj：0.69、95％CI：0.58～0.81、p＜0.0001）がいずれも31％減少したが、hsCRP値2mg/L以上の患者では有意な減少は認められなかった。　事前に規定された副次心血管エンドポイント（不安定狭心症のための緊急血行再建術による入院を追加）の解析、hsCRP値低下の中央値・hsCRP値50％以上低下・hsCRP値低下率の中央値に基づいた感度解析、投与量別解析、hsCRP目標値に達した患者における治療効果を算出する因果推論法を用いた解析においても、同様の結果が確認された。

　セリチニブ（商品名：ジカディア）750mg空腹時投与は、未治療の進行ALK陽性NSCLCに優れた効果を示すものの、下痢、悪心嘔吐などの消化器症状が発現する。ASCND-8は、ALK陽性NSCLCに対し、セリチニブ450または600mgを低脂肪食と服用した群と、750mgの空腹時服用を比較した無作為化オープンラベル試験。第18回世界肺癌（WCLC）では、未治療患者における有効性の中間解析と、安全性のアップデート結果について、韓国・Yonsei Cancer CenterのCho BC氏が発表した。　ASCND-8試験の対象は、StageIIIB～IVのALK陽性NSCLC患者（脳転移は許容）で既治療・未治療を含む。24ヵ国70施設から267名の患者が登録され、セリチニブ450mg＋低脂肪食群、600mg群＋低脂肪食群、750mg群空腹時投与群に均等に割り付けられた。セリチニブ450mg群＋低脂肪食群は89例、600mg群＋低脂肪食群は87例、750mg群空腹時投与群は91例である。　登録267例中、安全性は265例で分析され、有効性は未治療の121例のみで分析された。全体の追跡期間は14.3ヵ月、有効性評価の対象となる初回治療患者の追跡期間は9.7ヵ月であった。主要評価項目は独立第3者評価機関（BIRC）評価による奏効率（ORR）と奏効期間（DOR）。副次評価項目は、治験担当医によるORRとDOR、BIRCと治験担当医による再発までの期間、DCR、無増悪生存期間（PFS）、および全生存期間である。　主要評価項目であるBIRC評価のORRはセリチニブ450mg＋低脂肪食群78.0％、650mg＋低脂肪食群75.0％、750mg群空腹時服用群70.0％であった。BICR評価のDORはそれぞれ16.4ヵ月、未到達、10.4ヵ月であった。PFSはそれぞれ17.6ヵ月、未到達、10.9ヵ月であった。　薬剤暴露については450mg＋低脂肪食群が3群の中で最も高く、投与量減量は450mg＋低脂肪食群が3群の中で最も低かった。　薬剤関連有害事象（AE）頻度は3群でそれぞれ22.5％、29.1％、22.2％と同等であった。AEプロファイルも3群で同様であったが、消化器毒性は450mg＋低脂肪食群で顕著に少なかった。450mg＋低脂肪食群の消化器毒性は主にGrade1であり、消化器毒性による治療中断も450mg＋低脂肪食ではみられなかった。　セリチニブ450mg＋低脂肪食群は、750mg空腹時投与群と比べ、減量および中断が少なく治療強度が高く、また消化器AEも少なかった。一方、ORR、DCR、TTRなど有効性は以前の試験と同等の効果を示した。これらの結果から、セリチニブ450mgと低脂肪食の服用は、未治療のALK陽性NSCLCへの新たな治療選択肢となり得ると、Cho BC氏は述べた。■参考ASCEND-8（Clinical Trials.gov）■関連記事アレクチニブ耐性の日本人進行NSCLCへのセリチニブの有効性は（ASCEND-9）／日本肺癌学会2017セリチニブ、ALK陽性肺がん1次治療に国内適応拡大セリチニブALK陽性肺がんの1次治療に適応拡大：FDAALK陽性NSCLCの1次治療、セリチニブでPFS延長／Lancet

第41回：終末期を支える5つの薬剤監修：表題翻訳プロジェクト監訳チーム 終末期を過ごす形態は、大きく分けて4種類あると思います。入院医療では、一般病棟か緩和ケア病棟か。在宅医療では、自宅か施設か。緩和ケア病棟やDPC病棟は包括医療費なので、呼吸困難に対するオプソ内服や口腔内分泌に対するアトロピン点眼薬など、日本では保険外使用になっている下記に述べるような医薬品が比較的使いやすい環境です。一方、在宅の看取りに関しては、ケア提供者の経験や熱意が大きく影響します。家族にとっては初めての体験ばかりなので、現状に対する不安よりも、見えない今後に対する不安が大きいことが多いです。こうした点で、実際に身内を自宅で看取ったことのある家族は、大きな力になります。これからの時代は、政策的に施設看取りが求められている印象です。非DPC病棟や在宅医療でも、終末期医療に対する薬が「保険外使用だから」と使いにくい状況が改善されることを望みます。 以下、Am Fam Physician.3月15日号1)より終末期に関わる症状は、急性症状を治療するよりも予防するほうが容易であることが多いため、症状を予防する対策を立てるべきである。嚥下機能が低下してきたら、薬剤は舌下や皮下、直腸坐薬に切り替える。薬は少量から開始し、目的の効果が出るまで増量すべきである。適切な症状コントロールにより、終末期を安静にかつ尊厳を持って、快適に過ごすことができる。疼痛は、最期の1ヵ月頃に50％程度の人に現れる。身体的な痛みだけでなく、精神的、社会的、スピリチュアル面も考慮に入れるべきである。オピオイドは終末期の呼吸困難感や痛みを緩和に用いられる（Evidence rating B：オピオイドを呼吸困難に使用すべき）。せん妄は治療しうる病態により起こることもあり、その病態を特定して治療可能なら治療すべきである。せん妄に対しては、ハロペリドールやリスペリドンが効果的である（Evidence rating C）。嘔気･嘔吐に対しては、原因に即した薬物治療が行われるべきである。予期できる嘔気に対してはベンゾジアゼピンが効果的で、とくにオンダンセトロンは化学療法や放射線治療に伴う嘔気に対し効果的であり、消化管通過障害による嘔気にはデキサメサゾンやハロペリドールを使用すべき（Evidence rating B）であるが、オクトレオチド酢酸塩の効果は限定的である。便秘は痛みや吐き気、不安感、せん妄を引き起こすので、便秘の予防は終末期ケアのとても大切な部分であり、緩下剤を大腸刺激性下剤と併用して使うのが望ましい。熱を下げることは、患者の要望とケアの目標に基づいて行うべきである。口腔内の唾液分泌があると、呼吸する時に呼吸音が大きくなることがあり、死期喘鳴といわれる終末期によくみられる症状である。このことを事前に伝えておくと、家族や介護者の不安は軽減する。また、抗コリン薬は口腔内の分泌を緩やかにするといわれているが、質の高い研究はない。アトロピン点眼薬は、口腔気道分泌液を抑えることができる（Evidence rating C）。終末期を支える代表的な5つの薬剤を以下に挙げる。焦燥感や嘔気を抑えるハロペリドールの舌下熱を下げるアセトアミノフェンの坐薬不安を抑えるロラゼパムの舌下痛みや呼吸困難を抑えるモルヒネの舌下口腔内分泌を抑えるアトロピン点眼薬の舌下※Evidence rating B=inconsistent or limited quality patient-oriented evidence、Evidence rating C=consensus, disease-oriented evidence, usual practice, expert opinion, or case series.※本内容は、プライマリケアに関わる筆者の個人的な見解が含まれており、詳細に関しては原著を参照されることを推奨いたします。 1） Albert RH. “End-of-Life Care: Managing Common Symptoms” Am Fam Physician. 2017 Mar 15;95:356-361.

　2017年11月5日、厚生労働省は都内において、「新型インフルエンザ対策に関する研修」を開催した。当日は、新型インフルエンザの疫学、治療ガイドライン、感染対策、行政の動向について4名の演者による講演が行われた。急がれるH7N9ワクチン　はじめに「鳥インフルエンザの疫学について」をテーマに小田切 孝人氏（国立感染研インフルエンザウイルス研究センター WHOインフルエンザ協力センター センター長）が、鳥インフルエンザの動向、最新の知見を解説した。　インフルエンザAタイプは人獣共通感染症であり、野生のツルやカモなどの水禽類が宿主となっている。このタイプは、ヒト、トリ、ブタ間でも感染し、現在トリではH5N1、H5N6、H7N9、H9N2が、ブタではH1N2v、H3N2vがヒトに感染することがわかっている。とくに患者数が多かったH5N1は、その数が減少する傾向にあるものの、高病原性ゆえに致命率は53％と高いという。　問題は、突然変異によるパンデミックポテンシャルをウイルスが持っていることであり、トリがこうしたウイルスを獲得していないかどうか、常に監視する必要があると警告する。　ワクチンについては、世界保健機関（WHO）がインフルエンザウイルスのリスト化とワクチン株の保存を行い、日本、米国、英国の施設で新型インフルエンザワクチン製造株を作製・提供を実施しており、中国でも開発中であるという。　その中国では、2013年より鳥インフルエンザ H7N9が流行。2017年8月31日時点で、1,531例の感染例（うち死亡604例）と高い致命率（39.5％）が報告された。また、旅行など人の移動が感染拡大を助長したこと、高齢者の感染例が多いことも報告された（H5N1は青年に多かった）。　H7N9は、飛沫感染する例も動物実験で報告され、ワクチンの開発が急がれているが、予防接種の免疫獲得が低いことや免疫細胞に認識されないなどの問題があり、現在も研究が続けられている。　最後に、日本で中国のようなアウトブレイクが起きるかどうかについて、「わが国の検疫対応をみると発生しないだろう」と現状からの予測を語り、レクチャーを終えた。新型インフルエンザには抗ウイルス薬の使用をためらわない　次に川名 明彦氏（防衛医科大学校 感染症・呼吸器内科 教授）が、「成人の新型インフルエンザ治療ガイドライン改訂の方向性について」をテーマに解説を行った。　2014年3月に現在の治療ガイドラインが発行され、現在は改訂（第2版）の最終段階であり、12月中には最新のガイドラインが発行されるとの見通しを述べた。　ガイドラインで示される治療の範囲は、入院診療の治療がメインとなり、とくに意識障害、肺炎の有無別による治療にページが割かれるという。また、予想される新型インフルエンザの臨床像は、過去のインフルエンザの事例、鳥インフルエンザの重症例、季節性インフルエンザの重症例などから検討され、インフルエンザ肺炎の中でも原発性、混合性、二次性の大きく3つに分けた治療が記されるという。　現在、日本で使用できる抗ウイルス薬には、オセルタミビル（商品名:タミフル）、ザナミビル（同:リレンザ）、ラニナミビル（同:イナビル）、ペラミビル（同:ラピアクタ）の4種がある。治療では、米国疾病管理予防センター（CDC）の原則に沿い、早期投与が勧められているほか、入院患者、2歳以下の小児、65歳以上の高齢者、循環器や代謝異常などの既往症、免疫抑制状態、妊婦（出産後2週間以内も含む）、病的肥満（BMI 40以上）、長期療養施設に入所など、ハイリスク患者には可能な限り早期に投与するとしている。　症状が、軽症、中等症、肺炎合併がない場合の新型インフルエンザの治療では、季節性インフルエンザと同じ治療としつつ、肺炎を合併した場合は、できるだけ早く抗ウイルス薬の投与を示している。とくに重症例ではペラミビルの選択、増量や投与期間の延長、ファビピラビル（同:アビガン）との併用も考慮するとしている（ただしファビピラビルは妊婦または妊娠している可能性のある婦人へは投与しない）。　新型インフルエンザ肺炎への細菌感染の合併例については、頻度の高いものとして肺炎球菌、黄色ブドウ球菌などのウイルス細菌混合性肺炎と、緑膿菌、アシネトバクターなどの二次性細菌性肺炎を挙げ、入院を要する症例ではただちに抗菌薬療法を開始する。そして抗菌薬の選択はガイドラインを参考に行い、病原体確定後に、より適切な抗菌薬へde-escalationすることとしている。その他の薬物療法として副腎皮質ステロイド薬は、ウイルス性肺炎では喘息合併に限り重症化を抑制するほか、細菌性肺炎では敗血症性ショック時の相対的副腎不全に低容量で有効とされている。また、マクロライド系薬は、細菌性肺炎の重症化例で予後を改善するとの報告がある。　肺炎時の呼吸管理では、人工呼吸を躊躇しないで使用するほか、悪化または改善がみられない場合は、特殊な人工呼吸法（ECMO）の導入やより専門的な施設への転送をするとしている。　インフルエンザ肺炎の重症度評価では、PSI、A-DROP、CURB-65などの市中肺炎の重症度評価法よりも、重症度が過小評価されることに注意が必要と指摘する。　最後に、川名氏は「“新型インフルエンザ”の病態は未知であるが、病原性の高いインフルエンザの出現を想定し、準備する必要がある。ガイドラインも、出現時にはウイルスの特徴に応じてただちに再検討する必要がある」とまとめ、レクチャーを終えた。感染対策は手指衛生と予防接種が大事　次に加藤 康幸氏（国立国際医療研究センター 国際感染症センター国際感染症対策室 医長）が、「感染対策について」をテーマに解説を行った。　インフルエンザの院内感染の特性は、新型も季節性も、新生児、骨髄移植患者、長期療養型病棟で致死率の高い流行を起こすことがあり、医療従事者においては患者からの感染と患者の感染源になるという2つのリスクがあると説明する。そして、新型インフルエンザ流行時には、感染被害の軽減と封じ込めの同時進行が必要であり、過去の拡大例を検証すると、医療従事者から患者への飛沫感染対策は重要であるという。　そして、医療機関における具体的な感染対策としては、「感染源対策」「患者・職員の健康管理」「感染経路の遮断」の3つが必要とされ、CDCの推奨でも予防接種、患者との接触を減らす、標準予防策の順守、飛沫予防策の順守、訪問者の制限なども掲げられ、実践されることが期待される。　とくに飛沫感染対策・咳エチケットとして、医療機関の入口での注意の掲示、1m以上の距離を隔てた待合用の座席、待合室の手近な場所への手指衛生設備の設置などが必要となる。同様に、医療スタッフへの指導では、個人防護具（手袋、ガウン、シールド付きサージカルマスクなど）の装着・脱着の研修は有効であるという。　最後に加藤氏は「院内感染対策では、手指衛生と（患者、医療従事者の）予防接種の2つが有効とされている。新型インフルエンザの対策も、季節性インフルエンザの延長にあると考え、流行に備えてもらいたい」と語り、解説を終えた。新型インフルエンザではWeb情報も活用を！　最後に、厚生労働省の海老名 英治氏（健康局結核感染症課 新型インフルエンザ対策推進室 室長）が「行政動向について」をテーマに、新型インフルエンザ対策の法令、ワクチンの備えに関して説明を行った。　新型インフルエンザへの対策は、水際での侵入阻止と早期封じ込めによる感染拡大の抑制と流行規模の平坦化、それと同時にワクチンの開発、生産、接種によって流行のピークを下げること、医療への負荷を減らすことであるという。　2012年5月に「新型インフルエンザ等対策特別措置法」が公布され（施行は2013年6月）、流行時の各種対策の法的根拠が明確化された。具体的には、体制整備として国・地方公共団体の行動計画や訓練、国民への啓発のほか、流行発生時の対策本部の設置、特定接種の指定などが決められ、「新型インフルエンザ等緊急事態」発生の際の措置では、外出自粛要請、興行場等の制限などの要請・指示、住民への予防接種の実施、医療提供体制の確保、緊急物資の運送の要請・指示などの規定が挙げられる。　また、国のインフルエンザ対策として、時間軸で海外発生期、国内発生早期、国内感染期、小康期の4つに区切り、各段階で（1）実施体制、（2）サーベイランス・情報収集、（3）情報提供・共有が行われると説明を行った。　現行の被害想定はいずれも最大数で、罹患者を人口の25％、医療機関受診者を約2,500万人、入院者を約200万人、死亡者を約64万人、欠勤者を従業員の約40％とし、抗インフルエンザウイルス薬の備蓄は人口の45％を目標としている（2017年7月時点の有識者会議で、全人口の25％が罹患するとして再検討されている）。また、「これら抗ウイルス薬の備蓄方針、季節性インフルエンザとの同時流行時の規模や重症患者への倍量・倍期間治療、予防投与についても、省内の厚生科学審議会で継続的に審議されている」と説明する。　最後に海老名氏は、「審議会などの新しい情報も厚生労働省のウェブサイトなどを通じて日々発信しているので、新型インフルエンザの対策ではこれらも参考に準備をしていただきたい」と述べ、説明を終えた。■参考厚生労働省　インフルエンザ（総合ページ）内閣官房　新型インフルエンザ等対策厚生労働省　セミナー当日の配布資料

　急性虚血性脳卒中で、症状が現れてから6～24時間が経過しているが臨床的障害と梗塞体積の重症度が一致しない患者については、標準的治療だけでなく、血栓除去術を合わせて行ったほうが90日後の障害アウトカムが良好であることが明らかにされた。米国・エモリー大学のR.G.Nogueira氏らが、206例を対象に行った無作為化試験で示された。虚血性脳卒中発症後6時間超の血栓除去術については、これまでそのベネフィットは明らかにされていなかった。NEJM誌オンライン版11月11日号掲載の報告。90日後の質調整mRSを比較　研究グループは2014年9月～2017年2月にかけて、急性虚血性脳卒中を発症し、頭蓋内内頸動脈または中大脳動脈近位部に閉塞があり、6～24時間前には症状がなかった、臨床的障害と梗塞体積の間の重症度にミスマッチが認められた患者206例を登録して試験を行った。ミスマッチの基準は年齢（80歳未満または80歳以上）で定義した。　被験者を無作為に2群に割り付けて、一方には血栓除去術と標準的治療を（血栓除去群107例）、もう一方には標準的治療のみを行った（対照群99例）。　主要エンドポイントは、90日時点における有用性加重mRS：modified Rankin Scale（範囲：0［死亡］～10［症状または障害なし］）での平均障害スコアと、mRSで定義した機能的自立（スコア0/1/2、スコア範囲は0～6で高得点ほど障害が重度であることを示す）の患者割合との複合だった。平均障害スコア、機能的自立患者の割合ともに血栓除去群で良好　試験は開始後31ヵ月で、事前規定した中間解析の結果に基づき中止となった。　90日時点における有用性加重mRSによる平均障害スコアは、対照群3.4だったのに対し、血栓除去群は5.5と有意に高かった（ベイズ解析による補正後群間差：2.0ポイント、95％確信区間[credible interval]：1.1～3.0、優越性事後確率＞0.999）。90日時点の機能的自立患者の割合も、対照群13％に対し、血栓除去群は49％と高率だった（同：33ポイント、同：24～44、同＞0.999）。　一方、頭蓋内出血の発症率は、対照群3％に対し血栓除去群は6％で有意な差はなかった（p＝0.50）。90日死亡率も、それぞれ18％、19％で有意な差はなかった（p＝1.00）。

　OAK試験は、非小細胞肺がん（NSCLC）の2～3次治療における抗PD-L1抗体atezolizumabとドセタキセルを比較した第III相試験である。横浜で行われた第18回世界肺癌会議（WCLC）では、兵庫県立がんセンターの里内美弥子氏が、OAK試験の2年の結果と長期生存患者の特徴について発表した。　OAK試験では850例の既治療NSCLC患者が、atezolizumabとドセタキセル群に1対1で割り付けされ、6ヵ月以上追跡されている。無作為割り付け時から24ヵ月以上生存している患者を長期生存例（LTS）、それ未満の患者を非長期生存例（Non-LTS）として、それぞれの成績を分析した。　2年全生存（OS）率はatezolizumab群31％、ドセタキセル群21％と、atezolizumab群で高かった。LTS患者の割合をみると、atezolizumab群では28％、ドセタキセル群では18％であった。LTS患者は、女性、非扁平上皮がん、PS良好例で多くみられた。　LTS患者の組織別の2年OS率をみると、非扁平上皮がんでは、atezolizumab群35％、ドセタキセル群24％であった。扁平上皮がんでは、atezolizumab群20％、ドセタキセル群12％であり、いずれもatezolizumabで高かった。　LTS患者のPD-L1発現状況別の2年OS率をみると、もっともPD-L1発現が高いTC3 or IC3群（PD-L1陽性：腫瘍細胞の50％以上または免疫細胞10%以上）においては、atezolizumab群43％、ドセタキセル群17％、TC2/3 or IC2/3群（PD-L1陽性：腫瘍細胞または免疫細胞の5%以上）においては、atezolizumab群35％、ドセタキセル群23％、TC1/2/3 or IC1/2/3群（PD-L1陽性：腫瘍細胞または免疫細胞の1%以上）においては、atezolizumab群32％、ドセタキセル群24％、TC0 and IC0群（PD-L1陽性：腫瘍細胞と免疫細胞の1%未満）においては、atezolizumab群30％、ドセタキセル群18％であった。いずれの発現状況でもatezolizumabがドセタキセルに比べて高かったが、atezolizumabではとくにPD-L1高発現群で良好な傾向にあった。　各群のLTSとNon-LTS患者の奏効率（ORR）を比較すると、atezolizumab群はそれぞれ39％と14％、ドセタキセル群ではそれぞれ32％と9％であり、いずれもLTS患者で高かった。　atezolizumab群でbeyondPD治療を受けた割合は、LTS患者では62％、Non-LTS患者では45％であった。LTS患者には早期にPDとなった症例も含まれており、長期生存とbeyondPD治療の関連が示唆される。　atezolizumabのGrade3～4の治療関連有害事象（TRAE）の発現はLTS患者で39％、Non-LTS患者で38％と、LTS患者で大幅に治療期間が長いにも関わらず同等であった。TRAEによる治療中止はLTS患者で8％、Non-LTS患者でも8％であった。　atezolizumabはドセタキセルに比べ、優れた2年生存を示し、このベネフィットは組織型、腫瘍縮小効果、PD-L1発現を問わず一貫していた。■参考OAK試験（Clinical Trials.gov）■関連記事非小細胞肺がんへのatezolizumab、OAK試験の日本人解析／日本肺癌学会2017抗PD-L1抗体atezolizumab、非小細胞肺がんのOSを延長／Lancet

第9回　日本の肺がん患者さんを一人でも多く助けたい近年の肺がん治療の分野で大きな変化をもたらしてている企業の1つであるアストラゼネカ。肺がんにおける世界の開発状況も含め、アストラゼネカ・グローバル医薬品開発担当エグゼクティブバイスプレジデント兼チーフメディカルオフィサー　Sean Bohen氏に単独インタビューした。FLAURA試験の結果について、欧米の臨床医の反響はどのようなものですか？アストラゼネカ・グローバル医薬品開発担当エグゼクティブバイスプレジデント兼チーフメディカルオフィサー　Sean Bohen氏臨床医および治験担当医は、FLAURA試験によって示された、主要評価項目であるPFSの50％リスク減という結果を説得力あるものと受け取ったようです。興味深いことに、副次的評価項目のOSは、イベント到達率は現時点まだ25％にもかかわらず、生存曲線は2群間で既にはっきりと離れています。ESMOでの発表からあまり時間が経っていないにもかかわらず、米国NCCNのガイドラインでは、FLAURA試験結果を基に、最近、オシメルチニブをEGFR変異肺がんの1次治療に組み入れました。エビデンスレベルの分類はカテゴリー2Aと、高く評価されています。FLAURA試験OSデータ発表の予定は？OSデータの取得はイベントの蓄積状況によりますので、今のところ時期は定かではありませんが、2019年中に発表できることを期待しています。FLAURAは1次治療の試験ですので、PD後の治療がOSデータに大きなインパクトを与えます。後治療への適格患者さんは非常に多くおり、幸いにもオシメルチニブ群の患者さんは長期生存する方が多くみられます。一方で、この有効性がOSに到達するまでの期間を長くしています。オシメルチニブは1次治療で有望な結果が出ました。しかし、一方でオシメルチニブが耐性になると現在は手段がありません。オシメルチニブの耐性対策として他剤併用などの試験は行っていますか？画像を拡大するsavolitinib関連のトライアルが発表された第18回世界肺癌学会当社のパイプラインにはsavolitinibというMET阻害薬があります。MET増幅はEGFR阻害薬の耐性に特徴的なメカニズムですので、オシメルチニブとsavolitinibの併用は科学的に合理性があります。今回の世界肺癌学会では、オシメルチニブとこのsavolitnibuをEGFR変異陽性でMET増幅を有する患者さんを対象にした第I相b試験のTATTON trialの結果が発表され、期待できる有効性が示されました。また、savolitinibとの併用は、同様の患者さんを対象にゲフィチニブでも行われています。EGFR-TKIとMET-TKIの併用がオシメルチニブによる獲得耐性を治療できるのか、あるいはこの2剤の併用が、耐性獲得そのものを抑制できるのか、この試験には2つの問いがあります。まだ答えは出ていませんが、発展的なテーマだといえます。そのほかのオシメルチニブの試験について教えていただけますか？手術可能なEGFR変異NSCLC患者さんの術後補助療法として、ADAURA試験が進行中です。Stage IIIでは、術後補助療法を行っても多くの患者さんが再発してしまうという問題がありますが、腫瘍を切除したEGFR変異の患者さんにオシメルチニブを加えることで、再発を防ぐ、あるいは遅らせることができるかを検討しています。そうすることができれば、患者さんの貴重な時間をより延長できます。また、このセッティングでは治療が長期にわたる患者さんもおられます。そういった患者さんはQOLの維持が非常に重要な課題となってきますので、忍容性の高い薬剤を用いることが重要です。つまり、オシメルチニブの特性を生かせる分野だと思います。貴社の抗PD-L1抗体durvalumabのPACIFIC試験の結果が大きな反響を呼んでいます。この試験の対象となった手術不能なStage IIIのNSCLCでの問題はどのようなものでしょうか？画像を拡大するPACIFIC試験が発表されたESMO2017切除不能Stage III NSCLCにおける標準療法は化学放射線同時併用療法（CCRT）です。しかし、この治療法の成績は芳しくなく、治癒または長期生存が得られる患者さんは15％程度です。CCRTについては、強化放射線療法、化学療法の強化、放射線と化学療法の逐次投与など、幾多の研究がなされたものの、生存率向上につながる成果は得られず、過去約20年間にわたり、ほとんど進展はありませんでした。このため、CCRTの終了後の標準療法（SOC）は経過観察に留まっています。観察だけなのであれば、患者さんの再発までの期間をできるかぎり延長する治療を提供することができないか、との考えから実施したのがPACIFIC試験です。CCRT後のSOCである経過観察に対し、durvalumabによる維持療法が生命予後を改善するか、。というテーマに対し、試験結果はご存じのとおりで、durvalumab群は、進行と死亡のリスクを有意に減らしました。OSデータはまだ未到達ですが、良好な傾向が見られており、今後も試験を継続していきます。PACIFIC試験からは多くの学びがありました。durvalumabの安全性についても評価を行い、高い忍容性と毒性の低さを確認することができました。治療が長期におよぶセッティングにおいては、これらの要素は重要です。今回の試験で確認できたdurvalumabの安全性プロファイルは、durvalumabがより幅広い状況下で使用される可能性を示しています。durvalumabは今後どのような試験が行われる予定ですか？ 他薬剤との併用などを含め教えていただけますか？非小細胞肺がんではMYSTIC試験があります。この試験はStage IVの1次治療で、durvalumabまたはdurvalumab＋抗CTLA-4抗体tremelimumabと標準化学療法であるプラチナダブレットの治療成績を比較したものです。本年（2017年）、主要評価項目の1つであるPFSの結果を発表しました。エンドポイントを達成することはできませんでしたが、免疫チェックポイント阻害薬ではより重要視されるOSを別の主要評価項目として試験を継続中であり、来年の上半期には結果を発表できる予定です。また、Stage IVの1次治療では、durvalumab単独またはdurvalumab＋tremelimumabと標準化学療法の併用と、標準化学療法単独を比較したPOSEIDON試験も進行中です。さらに、中国を中心にStage IVのPD-L1発現患者の1次治療としてdurvalumab単独と標準化学療法を比較したPEARL試験が進行中です。一方、腫瘍を切除した患者さんに対する免疫チェックポイント阻害薬の効果も検討しています。durvalumabの術後補助療法の有効性についてNational Cancer Institute of Canadaが主体となって研究を行っています。この試験はdurvalumabまたはdurvalumab±tremelimumab術後アジュバントと化学療法によるアジュバントの比較をみるもので、現在患者登録中です。小細胞肺がんでは、進展型の1次治療でdurvalmab単独またはdurvalmab＋tremelimumabと標準化学療法（エトポシド＋シスプラチン/カルボプラチン）の併用と標準化学療法単独を比較したCASPIAN試験が進行中です。肺がん治療薬の開発計画について教えていただけますか？AstraZenecaにとってオンコロジーは戦略的に非常に重要な疾病領域であり、とくに、肺がん領域は、durvalumab、tremelimumab、前述のsavolitinibをはじめ多くのパイプラインが控えています。また、重要な開発基盤の1つにがん細胞のDNA損傷修復不全をもたらすPARP阻害薬があり、まだ早期開発段階ながら、今後、肺がんにおいても臨床化の機会があるかも知れません。抗PD-1、PD-L1薬で多くの患者さんを助けられるようになりましたが、まだ十分とは言えません。免疫腫瘍の分野でも、免疫システムをより有効に活用する抗CD-73抗体、TLR７、アデノシンをターゲットとした小化合物などの多くのパイプラインがあります。貴社にとって日本市場の重要性は？日本は、アストラゼネカが持続的な成長を維持していくうえで、非常に重要な国です。当社にはオンコロジーをはじめ、5つの成長基盤があり、その1つを日本としています。日本は、5つの成長基盤に掲げられている唯一の国です。日本の重要性はビジネス観点からも多くあげられますが、サイエンスの観点からも示すことができます。たとえば、オシメルチニブの対象となるEGFR変異NSCLCは、欧米よりも日本をはじめとするアジアではるかに多く患者さんがおり、当社が果たす貢献が大きい地域といえます。以前は、患者さんのリクルートがネックとなり、日本がグローバル試験に参加できないことがありました。しかし、最近のFLAURAやPACIFICでは、日本も主要国の1つとしてグローバル試験に組み込まれるようデザインされており、以前のようにローカルで別の試験を行う必要はなくなりました。実際、日本はオシメルチニブのグローバル第I相・第II相試験から参加し、その結果、日本は米国での承認からわずか4ヵ月の差で承認を取得しました（米国2015年11月、日本2016年3月）。また、オシメルチニブは、第I相試験から承認まで4年未満と非常に短期間での開発を実現しましたが、その過程において、日本から多くの患者さんがリクルートされ、開発を後押ししました。当社のゴールはグローバルと日本の申請を同時に行うことですが、そのゴールに限りなく近付いています。当社は、新たな治療を待ち望む日本の患者さんを待たせてはいけないと思っています。そして、より多くの患者さんを助けることができるよう、1日も早い申請を目指して開発を進めていきます。参考MYSTIC試験（Clinical Trials.gov）TATTON試験（Clinical Trials.gov）ADAURA試験（Clinical Trials.gov）POSEIDON試験（Clinical Trials.gov）CASPIAN試験（Clinical Trials.gov）Canadian Cancer Trials Group IFCT1401試験（Clinical Trials.gov）

　好酸球性心筋炎は致死性の急性炎症心臓疾患である。この疾患に関する大規模な症例研究や臨床試験は、これまでに報告されていない。米国カリフォルニア大学サンディエゴ校のMicela Brambatti氏ら研究グループは、過去のデータベースから組織的に証明された好酸球性心筋炎を系統的に見直し、好酸球性心筋炎の臨床的な特徴、治療および予後について調査した。Journal of American College of Cardiology誌2017年11月7日号に掲載。好酸球性心筋炎のシステマティックレビュー、組織学的に証明された179例が対象に　本研究では、好酸球性心筋炎の原因となった状態（特発性、過敏性、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、好酸球性症候群関連好酸球性心筋炎など）に応じて、組織学的に証明された好酸球性心筋炎の頻度、臨床的な特徴、診断に至る所見、治療戦略を明らかにすることを目的とした。著者らは、MEDLINEとEMBASEで2017年6月までに発表された好酸球性心筋炎に関する症例報告443例をスクリーニングした。続いて264例を同定し、組織学的に証明された好酸球性心筋炎で入院となった179例を主要な解析に組み入れた。平均年齢41歳、院内死亡率は22.3％で過敏性心筋炎が最多　平均年齢の中央値は41歳（四分位範囲：27～53歳）で、男女の割合は同様であった。小児（16歳以下）の症例は10.1％であった。受診時の主要な症状として、息切れが59.4％で、末梢血の好酸球増加は75.9％で認められた。左室駆出率（LVEF）の平均中央値は35％（四分位範囲：25～50％）。好酸球性心筋炎と最も高頻度に関連が認められたのは、過敏性心筋炎と好酸球性多血管性炎性肉芽腫症で、それぞれ、34.1％と12.8％を占めた。一方、特発性もしくは原因疾患を特定できないものが35.7％を占めた。ステロイドは77.7％の患者に投与された。一時的な機械的循環サポート（n=30）は16.8％の症例で使用された。院内死亡は22.3％（n=40）で、最も死亡率が高かったのは過敏性心筋炎によるものであった（36.1％、p＝0.026）。正確な病態の把握、予後の改善には多施設レジストリが必要　報告バイアスの影響で、死亡率が高く見積もられている可能性はあるが、好酸球性心筋炎は急性期において予後不良であり、関連する病態は約65％の症例で報告されていた。著者らは、エビデンスに基づいた治療や院内死亡率の改善を図るには、この疾患に限定した試験や多施設のレジストリが必要であるとまとめている。（カリフォルニア大学アーバイン校 循環器内科　河田 宏）関連コンテンツ循環器内科　米国臨床留学記

　医学雑誌から著者に対しては、ICMJE様式にのっとってCOIの開示を求めている。その一方で、医学雑誌の編集者のCOIはあまり開示されていない。そこへ切り込んだ調査結果である。　米国医学雑誌は超有名なものばかり52誌を取り上げ、総計713名の編集者を対象にした個人宛の謝金額と研究費支払いに関する調査結果である。米国では、法律で企業から医学研究者への支払い明細を報告する義務があるので、そのデータベースを用いた。　医学雑誌編集者の51％が、医薬品・医療機器メーカーから金銭を受け取っていた。また、20％は研究費の支払いを受けていた。New England Journal of Medicine（NEJM、2016年インパクトファクター＝72.4）では年平均で約15,000円（個人宛）・0円（研究費）なのに、JAMA（同インパクトファクター＝44.4）では年平均で約73万円（個人宛）・970万円（研究費）のように、年間の金銭授受額がかなり違うのには驚いた。もちろん、中央値や75％値はほぼ0円なので、超多額の金銭を受け取っている編集者が少数いたのだろう。　なお、NEJMまたはJAMAで個人宛謝金の年間最高額は約900万円であった（編集者総数は51名）。それに対して、循環器専門雑誌であるJournal of the American College of CardiologyまたはCirculation誌では個人宛謝金は年間最高12.5億円にも達しており（編集者総数は52名）、にわかに信じがたい数字だった。逆に、病理専門雑誌であるAmerican Journal of PathologyまたはAmerican Journal of Surgical Pathology誌では最高9,000円と小額だった（編集者総数は14名）。専門領域（subspecialties）によって、メーカーからの謝金や研究費の支払い額には格差が非常に大きかった。　優秀な編集者を選出しようとすると、どうしてもメーカーとの関係が強い研究者が多くなる。かといって業績のない研究者を選出するのは不適当である。これはある意味ジレンマであるともいえる。それでは、どのように改善すればよいだろうか。PMDAの専門委員では、年間50万円以上受け取っていると名前が開示される。また、年間500万円以上受け取っていると当該審査に関与できない。これらの例から考え、編集者のCOIはすべて雑誌上で公開し、企業とのCOIが多大だと編集長（editor in chief）になれないような規則が必要ではないだろうか。編集長はすべての論文審査に責任を負うので、当該論文だけ審査をしないということは不可能だからである。