COVIDは11月現在、まだ世界で猛威を振るい続けている。なかでも状況が深刻なのは米国であるが、かの国から興味深い報告がなされた（掲載されたのは珍しくBMJ［英国の雑誌］なのであるが…）。COVID-19の感染が確認された成人患者情報が68の病院のICUから集められ、合計5,019人の「集中治療を要した」COVID患者のデータが解析された。このうち14％が心肺停止となったとされ、このあたりの数値は武漢からの報告ともおおむね一致している（武漢のCOVID専属治療施設での重症例の心肺停止の頻度が20～25％程度であった）。院内心停止が発生した患者は高齢かつ、併存疾患が多く、ICU病床数の少ない病院に入院している傾向にあり、心停止の際にモニターでよく見られたパターンはPEA（無脈性電気活動：50％）とasystole（心静止：24％）であったただ、自分が最も注目すべき点として挙げたいのは、こうした院内心肺停止症例で蘇生行為を受けたのが57％にとどまったというところである。自分の経験でも米国の医療施設では、事前にDNRのオーダーが出ていない限り必ず蘇生行為が行われるので、それだけadvance care planning（ACP）が重症例に対して積極的になされていたと考えられる。それを裏付ける、という訳でもないのだが、蘇生行為を受けて助かり、退院までこぎ着けることができた患者はわずか12％にすぎなかった。このときの生存率は年齢によって異なり、若年者にfavorableな結果であったというのもこれまでの報告と一致している（45歳未満の患者の21％が生存しているのに対し、80歳以上の患者の生存率は3％）。こうした非常に大規模な研究により、COVID重症例での対応が徐々に明確になってきている。たとえば、PEAやasystoleが心肺停止の際に多くみられたということは、主に心臓以外の要因で亡くなる方が多いということが示唆される。また、今回のデータからも、重症COVIDで患者さんを拝見させていただく場合に（とくに高齢者や背景疾患が存在する方）、かなり早い時期からACPの議論を始めておく必要性は強調される。

　昭和大学の岩波 明氏らは、成人の注意欠如多動症（ADHD）に対するグアンファシン徐放性製剤（GXR）の長期における安全性、有効性の評価を行った。BMC Psychiatry誌2020年10月2日号の報告。　本研究は、日本で行われた成人ADHDに対するGXRの非盲検長期第III相延長試験である。対象は、二重盲検試験から延長された成人ADHD患者150例および新規に登録された41例。1日1回のGXR投与を50週間継続した（開始用量：2mg/日、維持用量：4～6mg/日）。主要アウトカムは、治療による有害事象（TEAE）の頻度と種類とした。副次的アウトカムは、成人用ADHD評価尺度ADHD-RS-IV日本語版の合計スコアおよびサブスコア、コナーズの成人期ADHD評価尺度（CAARS）、臨床全般印象度の改善度（CGI-I）、患者による全般印象度の改善度（PGI-I）、QOL、実行機能の0週目からの変化とした。　主な結果は以下のとおり。・191例中180例（94.2％）で1つ以上のTEAEが認められ、38例（19.9％）がTEAEにより治療を中止した。・ほとんどのTEAEの重症度は、軽度から中等度であり、重度のTEAEは2例であった。また、死亡例は認められなかった。・患者の10％以上で認められた主なTEAEは、傾眠、口渇、鼻咽頭炎、血圧低下、頭位性めまい、徐脈、倦怠感、便秘、めまいであった。・ADHD-RS-IV合計スコアおよびサブスコア、CAARSサブスコアの有意な改善が認められた（p＜0.0001）。また、CGI-I、PGI-Iスコアが大きく改善した患者の割合は増加した。　著者らは「成人ADHDに対するGXRの長期使用に、重大な安全上の懸念は見当たらなかった。また、GXR長期使用後、患者のADHD症状、QOL、実行機能の有意な改善が認められた」としている。

　藤田医科大学の岸 太郎氏らは、双極性障害患者に対し抗精神病薬や気分安定薬を中止した場合と継続した場合の再発率を比較するため、二重盲検ランダム化プラセボ対照試験のランダム効果モデルメタ解析を実施した。Psychological Medicine誌オンライン版2020年10月13日号の報告。　2020年5月22日までに報告された研究を、言語制限なしで、Embase、PubMed、CENTRALデータベースよりシステマティックに検索した。独立した研究者が研究を評価し、データを抽出した。リスク比（RR）と有用性または有害性の治療必要数（NNTB/NNTH）を算出した。主要アウトカムは、6ヵ月時点での気分エピソードの再発率とした。副次的アウトカムは、抑うつエピソードおよび躁状態/軽躁状態/混合性エピソードの再発率、6ヵ月時点でのすべての原因による中止とした。また、これらのアウトカムの評価は、1、3、9、12、18、24ヵ月目に行われた。　主な結果は以下のとおり。・アリピプラゾール、アセナピン、divalproex、アリピプラゾール長時間作用型注射剤（LAI）、リスペリドンLAI、ラモトリギン、リチウム、オランザピン、パリペリドン、クエチアピンを使用した研究22件（5,462例）が抽出された。・平均研究期間は、64.50±69.35週であった。・抗精神病薬を継続した場合、すべての評価時点において、あらゆる気分エピソード、抑うつエピソード、躁状態/軽躁状態/混合性エピソードの再発率が低く、すべての原因による中止率も低下した。・6ヵ月時点での再発率およびすべての原因による中止率のRRは以下のとおりであった。　●あらゆる気分エピソード：0.61（95％CI：0.54～0.70、NNT：5）　●抑うつエピソード：0.72（95％CI：0.60～0.87、NNT：13）　●躁状態/軽躁状態/混合性エピソード：0.45（95％CI：0.36～0.57、NNT：6）　●すべての原因による中止：0.71（95％CI：0.61～0.82、NNT：6）　著者らは「症状が安定した双極性障害患者に対する薬物療法の継続は、最大24ヵ月間の再発を抑制することが示唆された。1ヵ月以上の薬物治療の中止は、再発リスクを有意に上昇させた。しかし、6ヵ月間薬物療法を中止した患者のうち47.3％は再発しなかった」としている。

　消化性潰瘍全般の国内有病率は減少傾向を示す。しかし、NSAIDs服用患者や抗凝固薬、抗血小板薬服用患者の潰瘍罹患率は増加の一途をたどるため、非専門医による予防対策も求められる。これらの背景を踏まえ、今年6月に発刊された『消化性潰瘍診療ガイドライン2020』（改訂第3版）では、「疫学」と「残胃潰瘍」の章などが追加。また、NSAIDs潰瘍と低用量アスピリン（LDA：low-dose aspirin）潰瘍の予防に対するフローチャートが新たに作成されたり、NSAIDsの心血管イベントに関する項目が盛り込まれたりしたことから、ガイドライン作成委員長を務めた佐藤 貴一氏（国際医療福祉大学病院消化器内科 教授）に、おさえておきたい改訂ポイントについてインタビューを行った(zoomによるリモート取材）。消化性潰瘍診療ガイドライン2020で加わった内容　消化性潰瘍診療ガイドライン2020では、主に治療や予防に関する疑問をCQ（clinical question）28項目、すでに結論が明らかなものをBQ（background question）61項目、今後の研究課題についてFRQ（future research question）1項目に記載し、第2版より見やすい構成になっている。CQとFRQにはそれぞれ「出血性潰瘍の予防」「虚血性十二指腸潰瘍の治療法」に関する内容が加わった。佐藤氏は、「NSAIDs潰瘍やLDA潰瘍の治療、とくに予防においてはフローチャートに基づき、プロトンポンプ阻害薬（PPI）による適切な対応をしていただきたい」と話した。　続いて、高齢者診療で慢性胃炎、他剤の副作用回避のために処方されることが多いPPIやヒスタミン2受容体拮抗薬（H2RA）の長期処方時に注意すべきポイントについては、「PPI服用による、肺炎、認知症、骨折などの有害事象が観察研究では危惧されているが、昨年報告された3年間にわたるPPIとプラセボ投与の大規模無作為化試験1）で有意差が見られたのは腸管感染症のみだった。とはいえ、必要以上に長期にわたってPPIを投与するのは避けるべき」と漫然処方に対し注意喚起した。一方で、H2RAは、せん妄など中枢神経系の副作用が高齢者でみられることが報告され注意が必要なため、「PPIやH2RAの有害事象を今後のガイドラインに盛り込むかどうか検討していきたい」とも話した。消化性潰瘍診療ガイドライン2020で強く推奨された服用例　H.pylori陰性、NSAIDsの服用がない患者で生じる特発性潰瘍は増加傾向を示し、2000～03年の潰瘍全体の中の頻度は約1～4％であったのが、2012～13年には12％となっている。同じくLDA服用者において、Nakayama氏ら2）が2000～03年と2004～07年の出血性潰瘍症例を比較した結果、 LDA服用者の比率が9.9%から18.8% へと有意に増加（p=0.0366）していたことが明らかになった。この背景について、同氏は「LDA服用例に消化性潰瘍や出血性潰瘍の予防がなされていなければ、それらの患者はさらに増加する恐れがある。LDA服用例の出血性胃潰瘍症例は2000年代前半より後半で有意に増加したと報告されている」とし、「すでに循環器内科医の多くの方はPPIを用いた潰瘍予防を行っている。今後は消化性潰瘍既往のある患者はもちろん、既往のない場合は保険適用外のため個別の症状詳記が必要になるが、高齢者にはPPI併用による潰瘍予防策を講じていただきたい」と話した。消化性潰瘍診療ガイドラインでは、抗血小板2剤併用療法（DAPT）時にPPI併用による出血予防を行うよう強く推奨している。消化性潰瘍診療ガイドライン2020でおさえておきたい項目　今回の消化性潰瘍診療ガイドライン2020の改訂でおさえておきたいもう1つのポイントとして、「BQ5-13：NSAIDsは心血管イベントを増加させるか？」「CQ5-14：低用量アスピリン（LDA）服用者におけるCOX-2選択的阻害薬は通常のNSAIDsより潰瘍リスクを下げるか？」の項目がある。NSAIDsの心血管イベントの有害事象については、これまでナプロキセン（商品名：ナイキサン）服用者のリスクが低いとされてきた。しかし、今回の文献検討では必ずしもそうではなかったと同氏は話した。「潰瘍出血のNSAIDsとLDA服用例で、セレコキシブ（商品名：セレコックス）＋PPI群とナプロキセン＋PPI併用群の上部消化管出血再発を比較したRCT3）では、セレコキシブ群で再発率が有意に低く心血管イベントの発生には差を認めなかったため、LDA服用の心血管疾患例でNSAIDs併用投与時にはセレコキシブ＋PPIが有用」と説明。また、セレコキシブの添付文書には心血管疾患者への投与は禁忌とあるが、これは冠動脈バイパス術の周術期患者のみに該当し、そのほかの心血管患者は慎重投与であることから、個々の患者の状態に応じた柔軟な治療選択を提唱した。消化性潰瘍診療ガイドライン2020の治療フローチャート　このほか、消化性潰瘍の治療フローチャートには治療に残胃潰瘍、特発性潰瘍の診断が消化性潰瘍診療ガイドライン2020に追加された。残胃潰瘍とは、外科的胃切除術後の残胃に生じる潰瘍を示す病態だが、現時点では有病率のデータはない。同氏は「近年では残胃で潰瘍を経験するなど実臨床で遭遇する機会が増えているため、新たに章立てしフローチャートに追加した。胃亜全摘術後の胃と小腸の吻合部分の潰瘍は吻合部潰瘍として知られており、これまで吻合部潰瘍が取り上げられていた。しかし、吻合部だけでなく、残胃内に潰瘍が生じることが多いため、今回取り上げた。その中にはNSAIDs潰瘍もあるが、ピロリ陽性、陰性の潰瘍もある」とコメントした。　最後に佐藤氏は「日常診療において、ピロリ菌除菌時に処方される薬剤、とくにクラリスロマイシンは併用注意薬や併用禁忌薬が多い。そのため、患者の紹介を受けた際には常用薬に該当薬剤が含まれていないか注意しながら治療選択を進めている」と、消化器潰瘍の診察時ならではの見逃してはいけないポイントを話した。

　インドで行われた第II相多施設共同非盲検無作為化試験の結果、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）回復期患者の血漿を用いた治療は、COVID-19の重症化や全死因死亡の抑制と関連しないことが、インド・Indian Council of Medical ResearchのAnup Agarwal氏らにより報告された。2020年10月現在、COVID-19回復期血漿療法に関しては、複数の小規模ケースシリーズと1つの大規模観察試験（3万5,000例超）および3つの無作為化試験が発表されている。観察試験では臨床的有益性が示唆されたが、試験は早期に中止され、また死亡への有益性を確認することはできていなかった。BMJ誌2020年10月22日号掲載の報告。回復期患者血漿200mLを24時間間隔で2回投与　研究グループは、インドの成人で中等度COVID-19患者への回復期血漿治療の有効性について検討した。2020年4月22日～7月14日に、インド国内39ヵ所の公的および民間病院で、COVID-19が確認された18歳以上の患者464例を対象に試験を行った。被験者は、室内気でPaO2（動脈血酸素分圧）/FiO2（吸入酸素濃度）が200～300mmHg、または呼吸数24/分超かつ酸素飽和度93％以下だった。　235例（介入群）に標準的治療＋回復期患者血漿投与を、229例（対照群）に標準的治療のみを行った。介入群には、回復期血漿200mLを24時間間隔で2回投与。中和抗体の出現と値の測定は事前に規定されていなかったが、試験終了時に保存検体の解析が行われた。　主要アウトカムは、試験登録後28日時点における重症（PaO2/FiO2＜100mmHg未満）への進行または全死因死亡の複合だった。重症化・全死因死亡発生率は両群ともに18～19％と同等　試験登録後28日時点における主要複合アウトカムの発生は、介入群44例（19％）、対照群41例（18％）と両群で有意差はなかった（リスク差：0.008、95％信頼区間[CI]：－0.062～0.078）。リスク比は1.04（95％CI：0.71～1.54）だった。　結果を踏まえて著者は、「本試験は一般化可能性が高く、回復期血漿投与は検査体制が限られている現実の状況下で行われた」と述べるとともに、「回復期血漿投与を受ける側および提供する側双方の中和抗体価の先験的測定が、今後、COVID-19治療における回復期血漿の役割を明らかにする可能性はある」と提案している。

ワクチンで予防できる疾患ヒトパピローマウイルス（human papilloma virus：HPV）ワクチンは、HPV感染と感染によって発症する疾患を予防する。その代表が子宮頸がんである。HPV感染は、女性では、子宮頸がんのほか、肛門がん、膣がん、外陰部がん、口腔咽頭がん、肛門性器疣贅（尖圭コンジローマ）、男性では、肛門がん、陰茎がん、口腔咽頭がん、肛門性器疣贅の原因となる。HPVはヒトのみに感染する2本鎖DNAウイルスで、性交渉によって感染する。HPV感染はほとんどが一時的で典型的には12ヵ月以内に消失するが、12ヵ月を超えて感染が持続した場合に、数年の経過でがんを発症することがある1）。HPVには200種類以上のジェノタイプがあり、ジェノタイプによって、がんの発症リスクと発症する疾患が異なる（表1）。子宮頸がんの発症リスクが高い高リスクなジェノタイプは16型と18型がよく知られている。子宮頸がんの組織型のうち、扁平上皮がん、腺がん、腺扁平上皮がんは、約70％が、高リスク群である16型と18型が原因となる。そのほかのジェノタイプ、31, 33, 45, 52, 58型を加えると、約90％を占める2,3）。表1　HPVジェノタイプと関連疾患画像を拡大する子宮頸がんは、持続的なHPV感染によって、前がん病変である子宮頸部上皮内腫瘍（cervical intraepithelial neoplasia：CIN）やadenocarcinoma-in-situを経て発症する。CINは、組織学的にCIN1、CIN2、CIN3の3つに分類され、がんの発症リスクと関連している。CIN1やCIN2は通常がんへ進行することはまれで、正常組織へ戻るほうが多いと報告されている。CIN1からCIN3への進行は1年で1％程度だが、CIN2からCIN3への進行は2年以内に16％、5年以内に25％と上昇する。さらに、子宮頸がんやadenocarcinoma-in-situへの進行は、CIN2とCIN3は、CIN1と比較すると4.2倍のリスクがある。異形成が重度になるほどがん発症のリスクは高まる8）。ワクチンの概要（効果・副反応・生または不活化・定期または任意・接種方法）1）ワクチンの効果HPVワクチンには2価ワクチン（Cervarix）、4価ワクチン（Gardasil）、9価ワクチン（Gardasil 9、2020年に日本承認されたものは商品名をシルガード9という）の3種類が存在する。それぞれカバーするHPVの型が異なり、2価ワクチンは16, 18型、4価ワクチンは6, 11, 16, 18型、9価ワクチンは6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58型をカバーする（表2）。16, 18型は子宮頸がんの原因の約70％を占め、31, 33, 45, 52, 58型で約20％を占めるため、9価ワクチンでは子宮頸がんの原因の約90％をカバーできる。表2　HPVワクチンとカバーするHPVジェノタイプ画像を拡大するHPVワクチン接種により、HPV感染、子宮頸がんの前がん病変であるCIN2〜3、adenocarcinoma-in-situ、尖圭コンジローマ、肛門感染が減少することが示されてきた9）。前がん病変を確認した後に子宮頸がんが発症するまで放置するのは非倫理的であり、こうした病変は切除される。よって、がんに進行する前段階であり外科的治療の対象となる高悪性度の前がん病変の発生がエンドポイントに設定された。これまで、子宮頸がんの減少を直接示した報告はなかったが、本稿執筆中（2020年10月）に子宮頸がんが減少することを示した研究が発表された10）。若年女性に対する4価ワクチンの効果を検討した“FUTUREII”というランダム化比較試験では、15〜26歳の女性に4価ワクチン接種を行ったところ、48ヵ月の追跡期間で、プラセボと比較して、HPV16型または18型に関連したCIN2〜3、adenocarcinoma-in-situを含む前がん病変発症が98％減少した。CIN2単独では100％、CIN3では97％、adenocarcinoma-in-situでは100％の有効率が示された11）。また、10〜30歳の女性を対象とした、4価ワクチンの効果を検討したスウェーデンのコホート研究では、ワクチン接種者と非接種者を比較した場合、年齢補正後の子宮頸がんの発生率比は、0.51（95％ CI,0.32-0.82）、暦年・居住地や親の特徴を追加補正した後の子宮頸がん発症率比は、0.37（95％ CI,0.21-0.57）であり、初めて子宮頸がんが減少することが示された。4価ワクチンを17歳未満で接種した方が、17〜30歳で接種した場合よりも、子宮頸がんの発症が減少した10）。27〜45歳女性に対する4価ワクチンの研究では、予防効果は、CIN≧2の高度異形成は83.3％、尖圭コンジローマは100％と高く、接種後少なくとも10年間の予防効果が示された12）。9価ワクチンについては、16〜24歳の女性において、9価ワクチンと4価ワクチンの効果を48ヵ月追跡し比較した研究で、ワクチン接種前のHPV感染の有無に関わらず、高悪性度の子宮頸部や外陰部および膣の疾患（CIN、adenocarcinoma-in-situ、子宮頸がん、外陰上皮内腫瘍、膣がんを含む）の累積罹患率は100万人あたり14人と同等であった。また、9価ワクチンでカバーできる高悪性度の31, 33, 45, 52, 59型関連疾患（CIN, adenocarcinoma-in-situ, 子宮頸がん, 外陰上皮内腫瘍, 膣がんを含む）の罹患率については、9価ワクチンは100万人年あたり0.1人で、4価ワクチンは100万人年あたり1.6人であり、9価ワクチンの有効率は96.7％と高いことが示された13）。2）ワクチンの副反応主に報告されているワクチン接種後の有害事象は、注射部位の疼痛、腫脹、紅斑、掻痒感、全身症状は、頭痛、発熱、悪心、めまい、倦怠感などである14）。9価ワクチン接種者15,776例では、頭痛2,090例（13.2％）、発熱955例（6.1％）、失神36例（0.2％）が報告され、重篤な副反応は少なく0.1％未満であった15）。また、2009〜2015年にワクチン有害事象報告システムに報告された4価ワクチンの副反応は、合計60,461,220回接種のうち19,720例（0.03％）報告され、失神が100万接種あたり47例、体位性頻脈症候群（postural orthostatic tachycardia syndrome：POTS）やギラン・バレー症候群が100万接種あたり約1例、複雑性局所疼痛症候群（complex regional pain syndrome：CRPS）が100万接種あたり0.28例報告された16）。日本では、副反応としてCRPS、POTSに類似する病態、記憶障害や見当識障害などの高次脳機能障害や認知機能障害の報告が相次ぎ、それらは2014年に入り、HPVワクチン関連神経免疫異常症候群（HPV vaccine associated neuropathic syndrome：HANS）と呼ばれるようになった。HPVワクチンと、副反応と報告された症状との因果関係を調べる目的で行われた名古屋スタディでは、中学3年生〜大学3年生の女性約7万人を対象にアンケートを実施し、月経不順、疼痛、倦怠感、記憶障害、歩行困難、四肢の脱力を含む24の症状に関してワクチン接種者と非接種者とで比較したところ、症状発現に差はなく、ワクチンとそれらの症状との因果関係は示されなかった17）。接種スケジュールわが国では、HPVワクチンは2013年4月に定期接種化されたが、その後、副反応の報告が相次ぎ、同年6月に接種の積極的な勧奨が一時差し控えとなった。しかし、現在でも、A類の定期接種ワクチンに含まれている。画像を拡大する日本では、小学6年生〜高校1年生相当の女性に2価または4価ワクチンの3回接種が推奨されている。接種のタイミングは、2価ワクチンでは、初回接種、初回接種後1ヵ月、6ヵ月、4価ワクチンでは、初回接種、初回接種後2ヵ月、6ヵ月となっている。最近では、2020年7月21日に9価ワクチンであるシルガード9が、日本で製造販売承認された。9価ワクチンは、いまだ日本では定期接種化されていない（2020年10月現在）。画像を拡大する世界保健機関（World Health Organization：WHO）や米国予防接種諮問委員会（Advisory Committee on Immunization Practices：ACIP）は図3のように9〜14歳の男女全員に最低6ヵ月あけて2回のワクチン接種（0、6〜12ヵ月）を推奨している（男性は4価と9価ワクチンのみ承認）。12〜15ヵ月以上はあけないこと、5ヵ月以内に2回目を接種した場合は、初回から少なくとも6ヵ月あけて3回目の接種を行うことを推奨している18）。HIV、悪性腫瘍、造血幹細胞移植後、固形臓器移植後、自己免疫性疾患、免疫抑制薬使用中などの免疫不全者や、15歳以上の場合には、3回接種（0、1〜2、6ヵ月）が推奨されている。当初は、すべての対象者に3回接種が推奨されていたが、9〜14歳の場合、2回接種（0、6ヵ月）と3回接種（0、1〜2、6ヵ月）では免疫原性に差がないことが示されたため、2014年にWHOは2回接種に推奨を変更した19-22）。最近では、子宮頸部の高悪性度病変の発症をエンドポイントとしたコホート研究が報告され、16歳以下で4価ワクチンを接種開始した女性において、1〜2回接種は、3回接種と同等にCIN3以上の高悪性度病変に対する有効性が示されている23）。また、2価または4価ワクチンで接種を開始した場合に、9価ワクチンでシリーズを終了することは可能となっている。ただし、2価または4価ワクチンを3回接種終了後に9価ワクチンを追加接種することは推奨されていない24）。27〜45歳については、HPVワクチン接種の推奨はない。ただし、感染していない型のHPVに対する新規感染を予防するメリットはあり、実際CIN、尖圭コンジローマを有意に減少されることは示されている25）。接種のメリットがある場合は、医師と話し合いの上、接種を行うことが考慮できるとなっている。図3　米国予防接種諮問委員会（ACIP）やWHOにおけるHPVワクチン接種スケジュール画像を拡大する日常診療で役立つ接種ポイント接種は、筋注で行う。まれに、失神の報告があることから、失神による転倒や怪我を予防するため、ワクチン接種は座位または臥位で実施し、接種後は座位で15分間経過観察するよう推奨されている。注意点は、妊婦に対する安全性は確立していないこと、接種の禁忌は、HPVワクチンでのアナフィラキシーの既往、出芽酵母（Saccharomyces cerevisiae）のアレルギーがある。今後の課題・展望WHOは2030年までにすべての国で、子宮頸がんの罹患率を100,000人年あたり4人未満、子宮頸がんの死亡率を30％減少させることを目標として掲げている。そのため、諸外国ではHPVワクチンプログラムが立ち上げられ、HPVワクチンの接種が積極的に行われている。オーストラリアでは、2019年10月の報告で、子宮頸がんの発症率は、2014年で100,000人年あたり7.4人だが、2020 年までに 100,000人年あたり6人未満、2028 年までに 100,000人年あたり4人未満に減少し、2066年には 100,000 人年あたり1人未満という非常にまれながんになることが予想されている26）。一方、日本は、2017年の子宮頸がんの罹患率は、100,000人年あたり16.9人で、ワクチン接種率は1％未満といった現状である27）。最近、オーストラリアの研究グループは、日本が2013年6月から現在に至るまで、HPVワクチン接種を差し控えたことによる、子宮頸がん罹患数や死亡数への影響について報告した。1994〜2007年に生まれた女性（2002年生まれ以降の女性の20歳までのワクチン接種率は1％未満）に関して、生涯における子宮頸がん罹患数が80,200〜82,100人、死亡数が16,500〜16,800人のところ、もし、2013年のワクチン接種の差し控えがなく接種率が70％で維持されていた場合、罹患数は52,900〜57,500人、死亡数は10,800〜11,800人となり、それぞれ24,600〜27,300人、5,000〜5,700人減少すると推定された。また、今後2020年以降の接種率が70％に回復し、キャッチアップも行った場合には、罹患数は64,000〜67,300人、死亡数は13,100〜13,800人となり、14,800〜16,200人の発症と3,000〜3,400人の死亡を防ぐことが可能であると推測した28）。9価ワクチンのシルガード9が承認され、ようやくHPVワクチンに対して、再度社会が動き始めたようだ。しかし、実際のところ、定期接種であることの周知や、積極的なワクチン接種までは進んでいない。早急に接種の積極的な勧奨を再開し、将来的には、子宮頸がんで苦しむ人がいなくなることを期待している。参考となるサイトこどもとおとなのワクチンサイト1）Joel M Palefsk. 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　左室駆出率（LVEF）の保たれた心不全（HFpEF）患者の治療において、経口可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）刺激薬praliciguatはプラセボに比べ、全身持久力の指標である最高酸素摂取量（peak VO2）を改善せず、6分間歩行検査（6-MWT）距離や換気効率にも有意な差はないことが、米国・タフツ医療センターのJames E. Udelson氏らが行った「CAPACITY HFpEF試験」で示された。研究の成果は、JAMA誌2020年10月20日号で報告された。HFpEFは、一般に一酸化窒素（NO）の欠乏で特徴付けられ、NO-sGC-サイクリックグアノシン一リン酸（cGMP）のシグナル伝達経路の増強は、HFpEFの治療標的となる可能性があるという。peak VO2を評価するプラセボ対照無作為化第II相試験　研究グループは、HFpEF患者の治療におけるpraliciguatの有効性と有害事象の評価を目的に、二重盲検プラセボ対照無作為化第II相試験を実施した（Cyclerion Therapeuticsの助成による）。　対象は、年齢45歳以上、心不全の診断を受け、LVEF≧40％、peak VO2＜80％であり、4つのNO欠乏状態（糖尿病、高血圧、肥満、高齢［70歳以上］）のうち2つ以上を有する患者であった。　被験者は、当初、praliciguatの3つの用量またはプラセボのいずれかを投与する群に無作為に割り付けられたが、試験開始早期にpraliciguat 40mg（毎日投与）とプラセボの比較試験に変更された。治療は12週間行われた。　有効性の主要エンドポイントは、8週間以上の治療を受けた患者におけるpeak VO2のベースラインからの変化とした。副次エンドポイントは、6-MWT距離および換気効率（運動時の二酸化炭素排出量［L/分］に対する換気量［L/分］の増加割合、数値が高いほど効率が悪い）のベースラインからの変化、心肺運動負荷検査（CPET）のレスポンダー（ベースラインから12週までに、peak VO2が1.5mL/kg/分以上改善した患者）の数であった。有害事象の主要エンドポイントは、治療関連有害事象（TEAE）の発生とした。3つの副次エンドポイントも有意差なし　2017年11月～2019年4月の期間に、米国とカナダの59施設で181例が登録された。平均年齢は70（SD 9）歳、75例（41％）が女性で、平均BMIは34であった。また、23例（13％）がLVEF≦50％、129例（71％）がNYHA心機能分類クラスIIで、59例（33％）に心不全による入院歴があり、31例（17％）は心房細動を有していた。最終フォローアップ日は2019年8月19日で、155例（86％）が試験を終了した。　peak VO2のベースラインからの変化は、praliciguat群が－0.26mL/kg/分（95％信頼区間[CI]：－0.83～0.31）、プラセボ群は0.04mL/kg/分（－0.49～0.56）であった。プラセボで補正した変化量の最小二乗平均値の群間差は－0.30mL/kg/分（－0.95～0.35、p＝0.37）であり、有意な差は認められなかった。　3つの副次エンドポイントにも、統計学的な有意差はみられなかった。すなわち、6-MWT距離の変化は、praliciguat群が41.4m（95％CI：8.3～74.5）、プラセボ群は58.1m（26.1～90.1）であり、プラセボで補正した変化量の最小二乗平均値の群間差は－16.7m（－47.4～13.9、p＝0.28）であった。換気効率の変化のプラセボで補正した変化量の最小二乗平均値の群間差は－0.3（－1.6～1.0、p＝0.65）、CPETレスポンダーのオッズ比は0.9（0.4～2.1、p＝0.82）だった。　TEAEについては、praliciguat群はプラセボ群に比べ、めまい（9.9％ vs.1.1％）、低血圧（8.8％ vs.0％）、頭痛（11％ vs.6.7％）の頻度が高かった。重篤なTEAEの頻度は、両群で同等であった（10％ vs.11％）。TEAEにより治療を中止した患者は8例（praliciguat群5例［5.5％］、プラセボ群3例［3.3％］）認められた。　著者は、「これらの知見は、HFpEF患者におけるpraliciguatの使用を支持しない」とまとめ、「HFpEF患者は、NO-sGC-cGMP経路が障害されている可能性があるとの考え方は強く支持されており、praliciguatによるsGC刺激に関する前臨床試験の強力なデータの存在を考慮すると、良好な臨床効果が得られなかった理由として、1）投与量が最適でない、2）患者選択ではNO-sGC-cGMPシグナルが障害されたHFpEF患者が同定されなかった、3）HFpEF患者では、NO-sGC-cGMPシグナルの障害は病態生理学的に重要な関連性がない、などが挙げられる」と指摘している。

　左室駆出率の保たれた心不全（HFpEF）181例を対象に、可溶型グアニリル酸シクラーゼ（sGC）刺激薬であるpraliciguatの運動耐容能に及ぼす効果を無作為化比較試験によって検証したCAPACITY HFpEF試験（Phase II）の結果が2020年10月20日、JAMA誌に公開された。結果として、praliciguatの12週間にわたる投与は、最大酸素摂取量をはじめとした運動耐容能を改善するには至らなかった1）。　HFpEFにおいて多くみられる糖尿病、高血圧、肥満患者や高齢者においては、酸化ストレスの増大によって血管内皮機能障害が生じ、一酸化窒素（NO）の生物学的利用能低下から内皮細胞に接する血管平滑筋細胞や心筋細胞などにおける環状グアノシン3’,5’-1リン酸（cGMP）の産生が減少する。これによりプロテインキナーゼG（PKG）の活性は低下し、血管弛緩反応の低下、心筋肥大・線維化などが生じる2）。HFpEF患者の心筋生検標本を用いた検討においては、cGMPならびにPKG活性の低下が報告されていることからも3）、HFpEFの治療標的としてNO-cGMP-PKG経路が注目されてきた。　アンジオテンシン受容体・ネプリライシン阻害薬（ARNI）であるサクビトリル/バルサルタンは、sGC刺激薬と同様に膜結合型グアニリル酸シクラーゼ（pGC）の活性化を介して細胞内のcGMPを増加させる薬剤であるが、HFpEFを対象にして行われたPARAGON-HF試験では、予後を改善させるには至らなかった4）。これまでに、血管拡張作用を有する薬剤を用いたHFpEFに対する無作為化比較試験では、いずれもプライマリエンドポイントに有意な結果が得られていない。その原因として、併存症の存在により病態が多様であることのほかに、HFpEFにおける左室圧・容積曲線の特性から、血管拡張薬を用いた際の1回心拍出量増加が、左室駆出率の低下した心不全（HFrEF）のように得られにくく、むしろ血行動態を悪化させてしまうことが考えられている5）。　NO-cGMP-PKG経路の障害は、HFrEFにおいても生じており、全身ならびに冠動脈における血管平滑筋細胞に影響を及ぼし、前・後負荷増大だけでなく心筋虚血を増悪させている可能性が考えられている6-8）。実際に、ARNIやsGC刺激薬であるvericiguatはHFrEFの予後を改善することが報告されている9,10）。冠動脈疾患の合併も少なく、血管拡張薬によって血行動態の改善が得られにくいHFpEFでは、sGC刺激薬の効果が十分に得られなかった可能性が考えられる。ただし、12週間という短期投与では、左室拡張機能を改善させるには不十分であった可能性も否定できない。　CAPACITY HFpEF試験においては、NO-cGMP-PKG経路の障害が疑われる糖尿病、高血圧、肥満、70歳以上の高齢のうち、2つ以上を満たす患者がエントリーされたとはいえ、平均年齢が70～71歳と比較的若年であり、冠動脈疾患の合併も40％以下と少なく、N末端プロ脳性ナトリウム利尿ペプチド（NT-proBNP）値も300pg/mL以下の症例が全体の56％を占めていた。こうした症例においては、NO-cGMP-PKG経路の障害が比較的軽度であった可能性もある。今後は、sGC刺激薬のレスポンダーを検出するためにも、NO-cGMP-PKG経路の障害を反映する簡便なバイオマーカーの開発が望まれる。引用文献1）Udelson JE, et al. JAMA. 2020;324:1522-1531.2）Emdin M, et al. J Am Coll Cardiol. 2020;76:1795-1807.3）Komajda M, et al. Eur Heart J. 2014;35:1022-1032.4）Solomon SD, et al. N Engl J Med. 2019;381:1609-1620.5）Schwartzenberg S, et al. J Am Coll Cardiol. 2012;59:442-451.6）Kubo SH, et al. Circulation. 1991;84:1589-1596.7）Ramsey MW, et al. Circulation. 1995;92:3212-3219.8）Katz SD, et al. Circulation. 2005;111:310-314.9）McMurray JJ, et al. N Engl J Med. 2014;371:993-1004.10）Armstrong PW, et al. N Engl J Med. 2020;382:1883-1893.

今年初めの調査によると米国成人の今や5人に1人（21％）がFitBit（フィットビット）等の活動量計や多機能腕時計（スマートウォッチ）を身に付けています1）。そのような体調記録ウェアラブル装置（wearable fitness devices）のデータを新型コロナウイルス感染（COVID-19）同定に役立てることを目的の1つとして今春3月に始まった米国での試験（DETECT）の最初の解析で有望な結果が得られました2,3）。試験は基本的に来る者拒まずで、それらの体調記録に加えて自覚症状と検査結果を収集するスマートフォンアプリMyDataHelpsをダウンロードした米国在住成人なら誰でも参加できます。6月7日までに試験に参加した今回の解析対象成人30,529人のうち3,811人（12.5％）にCOVID-19が疑われる症状が認められ、それら有症者のうち54人は検査で感染が確認されたと報告し、279人は感染していなかったと報告しました。データ解析の結果、睡眠や運動量はどうやらCOVID-19の影響を受けると示唆され、それらに加えて心拍数情報も加味した有症者のCOVID-19判定は8割が正解（80％ prediction accuracy）でした。DETECT試験は進行中で、やがては10万人以上が参加する予定です。有症者のCOVID-19判定の精度改善に加え、無症状の人の感染同定も可能にすることをScripps Researchの研究チームは目指しています。COVID-19流行を食い止めるには感染者を早期に発見して必要な対策を早めに講じる必要がありますが、世に出回っている検査は発症前や無症状の感染者をしばしば見落とします。そのような現状を打破すべく、感染をむしろより拡げる恐れがある発症前や無症状の感染者をいち早く同定する予想法の開発を最終的な目標としていると今回の報告の筆頭著者Giorgio Quer博士は言っています。Quer博士はDETECT試験を立ち上げた米国研究所Scripps Researchの人工知能（AI）分野のリーダーです。DETECT試験への参加者は米国のどの州からも集まっており、感染集中地域を早期に突き止める広域の流行食い止め対策にも貢献すると研究者は考えています。試験は広がりを見せており、患者と直に接していて感染の恐れが大きい医療従事者や交通機関従業員のデータを集める取り組みも始まっています4）。参考1）About one-in-five Americans use a smart watch or fitness tracker/Pew Research Center2）Quer G, et al. Nat Med. 2020 Oct 29. [Epub ahead of print]3）Early results from DETECT study suggest fitness trackers and smartwatches can predict COVID-19 infection/Scripps Research4）Scientists partner with San Diego transit and health workers to study wearable devices for detecting COVID-19/Scripps Research

　ペットを飼うことについては、多くの集団において病気に対するポジティブな影響が報告されているが、認知症患者における身体的および心理的ウェルビーイングとの関連はよくわかっていない。英国・マンチェスター・メトロポリタン大学のCarol Opdebeeck氏らは、ペットを飼うことが認知症患者に及ぼす影響について調査を行った。Journal of Applied Gerontology誌オンライン版2020年10月7日号の報告。認知症に対するポジティブな影響はペットを飼うことより世話をしているかと関連　本研究には、Improving the experience of Dementia and Enhancing Active Life（IDEAL）研究より、軽度～中等度の認知症在宅患者1,542例のベースラインデータを使用した。ペットの所有およびその世話と、自己報告による歩行、孤独感、うつ病、QOLとの関連を調査するため、回帰分析を用いた。　ペットを飼うことが認知症患者に及ぼす影響について調査した主な結果は以下のとおり。・共変量で調整後、ペットを飼うことは、前の週に3時間以上歩行した経験と関連が認められた。・犬を飼っていて、その世話をしている患者は、犬を飼っていない患者よりも、孤独を感じることが少なかった。・ペットを飼っているが、その世話をしていない患者は、ペットを飼っていない患者よりも、うつ病の増加およびQOL低下との関連が認められた。　著者らは「認知症患者に対するポジティブな影響は、ペットの世話をしているかどうかと関連していた」としている。

院外での心停止（OHCA：Out-of-Hospital Cardiac Arrest）の際、（1）そのまま現場にとどまって蘇生行為を続けるか、あるいは（2）専門施設への搬送を優先するのか（いわゆるScoop and Runと呼ばれる方式）、難しい判断を迫られることも多い。そうした現場のジレンマを解決すべく、北米で大規模調査（2万7,705例）のデータ解析が行われた（傾向スコアを活用し2群の重症度をある程度マッチさせた集団をこの研究では扱っている）。このデータベースでは、何らかの反応が得られるか、あるいは死亡の宣告まで現場での蘇生行為が継続された群が1万8,299例（66％：この数値は日本よりもかなり割合が高いように思われる）、搬送を優先させたScoop and Run群は9,406例であった（34％）。両群の生存率は、それぞれ8.5％と4.0％であった（リスク差4.6％［95％CI：4.0～5.1％］）。生存だけではなく、良好な神経学的予後をエンドポイントとした場合のリスク差も4.2％（95％CI：3.5～4.9％）であり、いずれもScoop and Run群にとって不利な結果であった。ただ、いくら大規模とはいえ後ろ向き研究の結果であり、この研究から決定的な推奨は出しにくい。また、Scoop and Run群の「生存患者の半数以上（61％）」は病院に到着する前に蘇生されていたこともわかっており、これらの患者をどう捉えるかというところも課題として残っている（専門施設での治療のメリットを得られる前にほぼ決着はついていた？）。いずれにせよ、OHCAに遭遇したら、蘇生行為は「なるべく早く開始し、人は呼べるだけ呼ぶ」という原則には変わりはない。その際に高いクオリティの蘇生行為を行うことができるのであれば（ACLSの有資格者がいる等）可能な限りそれを続けるべきであるし、そのまま救急隊員に引き継ぐこともできるであろう。また、現在はコロナウイルス感染という特異な状況下にあるが、そのエアロゾル感染を恐れて蘇生行為を控えることをしない（強制的にScoop and Runとしない）というところは大きなポイントではないかと思われる。

　フィラデルフィア染色体（Ph）陽性急性リンパ性白血病（ALL）成人患者の1次治療において、分子標的・免疫療法戦略に基づくダサチニブ＋ブリナツモマブによる、化学療法薬を用いない寛解導入・地固め療法は、分子遺伝学的奏効の達成割合および生存率が良好で、Grade3以上の毒性は少ないことが、イタリア・Sapienza University of RomeのRobin Foa氏らGIMEMA共同研究グループが実施した「GIMEMA LAL2116 D-ALBA試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2020年10月22日号に掲載された。Ph陽性ALL患者の予後は、ABL特異的チロシンキナーゼ阻害薬（TKI）の登場によって著明に改善し、全身化学療法併用の有無を問わず、ほとんどの患者で血液学的完全奏効が得られている。ダサチニブは複数のチロシンキナーゼを標的とするTKIであり、ブリナツモマブはB細胞のCD19とT細胞のCD3に二重特異性を有する遺伝子組み換えモノクローナル抗体である。ダサチニブ＋ブリナツモマブの分子遺伝学的奏効を評価　研究グループは、新たにPh陽性ALLと診断された成人（年齢の上限はない）を対象に、ダサチニブ＋ブリナツモマブの第II相単群試験を行った（Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancroなどの助成による）。　被験者は、寛解導入療法としてダサチニブ（140mg、1日1回）の85日間の投与を受けた後、地固め療法としてブリナツモマブ（28μg/日）の投与を2サイクル受けた（最大5サイクルまで許容された）。ブリナツモマブの各サイクルの投与前にデキサメタゾン（20mg）が投与された。ダサチニブは、ブリナツモマブ投与中および投与後も継続投与された（T315I変異陽性例を除く）。　主要評価項目は、治療後の骨髄における持続的な分子遺伝学的奏効（分子遺伝学的完全奏効、微小残存病変の定量化が不能な奏効）とした。ダサチニブ＋ブリナツモマブの分子遺伝学的奏効率は60％　2017年5月～2019年1月の期間に、63例（年齢中央値54歳［範囲24～82］、女性34例［54％］）が登録された。このうち98％（62/63例）で完全寛解が得られた。　ダサチニブによる寛解導入療法の終了時（85日）に、患者の29％（17/59例）で分子遺伝学的奏効が達成された。この割合は、ブリナツモマブの2サイクル投与後に60％（33/55例）まで上昇し、投与サイクル数が増えるに従ってさらに上昇した（3サイクル：70％［28/40例］、4サイクル：81％［29/36例］、5サイクル：72％［21/29例］）。　追跡期間中央値18ヵ月の時点で、全生存率は95％、無病生存率は88％であった。無病生存率は、IKZF1欠失に加え他の遺伝子異常（CDKN2AまたはCDKN2Bと、PAX5、あるいはこれら両方の異常［IKZF1plus］）を有する患者で低かった。ダサチニブによる寛解導入療法中に微小残存病変が増加した6例でABL1の変異が検出され、これらの変異はすべてブリナツモマブにより消失した。再発は6件発生した。　全体で、28例に60件の有害事象が発現した。Grade3以上の有害事象は21件であり、サイトメガロウイルス再活性化/感染症（6例）、好中球減少（4例）、持続性発熱（2例）、胸水（1例）、肺高血圧症（1例）、神経学的障害（1例）が含まれた。24例が同種造血幹細胞移植を受け、1例（4％）が移植関連で死亡した。　著者は、「患者アウトカムは年齢を問わずきわめて良好で、移植関連死が少なかった。予想に反して、サイトメガロウイルス再活性化の頻度が高かったが、この現象はダサチニブ投与例の以前の研究で報告されている」としている。

　米国・ニューヨークのマクマスター大学のSukrit Narulaらは、PURE（Prospective Urban Rural Epidemiology）試験のサブ解析から、血漿ACE2濃度が心血管疾患の新規バイオマーカーになることを報告した1）。周知のようにACE2は、古典的なレニン・アンジオテンシン系の降圧系のcounterpartとされるkey enzymeである。新型コロナウイルスであるSARS-CoV-2が、標的である肺胞上皮細胞に感染する際に、細胞表面にあるACE2を受容体として、ウイルス表面のスパイクタンパクと結合することが知られている。降って湧いたようなCOVID-19のパンデミックにより、にわかに注目を浴びているACE2であるが、本研究によりますます注目を浴びることになるのではないか。　Narulaらの解析によると、血漿ACE2濃度の上昇は、全死亡、心血管死亡、非心血管死亡と関係している。さらに、心不全、心筋梗塞、脳卒中、糖尿病の罹患率の上昇にも関係しており、年齢、性別、人種といったtraditional cardiac risk factorとは独立している。ここまで幅広い疾病に独立して関与しているとすると、あたかも人の運命を決定する「X因子」そのものであるかのようで、にわかには信じることができない。COVID-19でも、人種による致命率の差を説明する「X因子」の存在がささやかれていることから、一般人にも話題性が高いだろう。COVID-19とRA系阻害薬、高血圧との関係が取り沙汰されていることで、本研究でも降圧薬使用とACE2濃度との関係について検討されている（Supplementary Figure 1）。幸か不幸か、ACE阻害薬、ARB、β遮断薬、カルシウム拮抗薬、利尿薬のいずれの使用についても、有意差はつかなかった。血漿ACE2濃度は、血漿ACE2活性と同一であるとされるが、肺胞上皮細胞での受容体量との関係は不明である1）。したがって、単純にSARS-CoV-2の感染成立との関係を論ずることはできない。　COVID-19の「X因子」については、本年Gene誌に本邦のYamamotoらが、ACE遺伝子のI（挿入）/D（欠失）多型であるとする論文を発表している2）。欧米人と日本人で、ACE遺伝子多型に人種差があることで、COVID-19の致命率の差を説明できるのではないかと報告している。欧州の集団はアジアの集団よりもACE II遺伝子型頻度が低く、一方、高い有病率とCOVID-19による死亡率を有していた。何を隠そう、ACE遺伝子多型に人種差があることを、初めて報告したのは本稿の筆者である3）。自分の25年前の研究とこのように再会することになるとは、正直不思議な思いである。

第53回　アファチニブの用量調整と有効性：NJLCG1601出演：仙台厚生病院 呼吸器内科　中村 敦氏EGFR変異陽性肺がんにおける低用量アファチニブの第II相NJLCG1601試験の結果がOncologist誌20202年6月19日号に発表された。筆頭著者の仙台厚生病院　呼吸器内科　中村 敦氏に、試験実施にいたる背景や試験結果について聞いた。Atsushi Nakamura,et al. Phase II Study of Low-Dose Afatinib Maintenance Treatment Among Patients with EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer: North Japan Lung Cancer Study Group Trial 1601 (NJLCG1601) Oncologist. 2020 Jun 19. ［Epub ahead of print］

　第94回日本感染症学会総会・学術講演会（会長：館田 一博氏［東邦大学医学部 教授］）が、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の流行下、8月19日～21日の期日でインターネット配信との併用で東京にて開催された。　本稿では、特別企画「感染症を究める」より徳田 安春氏（群星沖縄臨床研修センター長）の「診察」の概要をお届けする。時にリスクとなる抗菌薬　「感染症です」と外来に訪れる患者はいない。その多くは「熱っぽい、だるい、寒気がする」などの訴えから医師が知識と経験を通じて総合的に診断をする。徳田氏の講演では、こうした診断の際に忘れがちなポイントや見落としやすい身体部位などについて症例を交え、レクチャーを行った。以下にレクチャーされた症例を抜粋して紹介する。　はじめに2つの表情の画像を並べ顔貌から読み取れる身体の不調を示し、“General appearance”から患者の全身状態を診る重要性を指摘した。　症例（1）では97歳・男性について、高齢者の無熱性肺炎について述べた。患者は平熱が35.4度で、診察時36.9度。主訴は「3日前からせきと痰」で、最終的に肺炎と診断された。高齢者の風邪診断では、患者の平熱のベースラインが異なるので、バイタル表では本人のベースライン体温にプラス１度の赤線を引くことで背後のリスクに気付くことができると説明した。　症例（2）では50歳・女性について、尿路感染症治療後に、バレーボールで左足首を痛め受診した。トンプソン検査は陽性で「アキレス腱断裂」と診断されたが、原因はバレーボールだけではなく、実は感染症治療で処方されたシプロフロキサシンに関連したアキレス腱断裂だったという症例を紹介した。フルオロキノロン系抗菌薬はよく使用される抗菌薬だが、もともと日本人では大動脈解離の発症頻度も多く、高用量、長期間の使用では注意が必要だと促した。　症例（3）では45歳・男性について、草野球で外傷性開放骨折を負い、術後7日後に急激な血圧低下により紹介された症例。患者の身体所見は「腫脹、発赤、発熱、圧痛」があり、びまん性に全身性の発赤があった。当初、手術部位感染（SSI）疑いで診療されたが、全身の発赤などからトキシクショック症候群（TSS）の合併もあると診断された。こうしたショックを伴う感染症について、「『急激に起こるショック』の感染症」（皮疹ないことあり）を示し、外来で想起できるように注意を促した。・「急激に起こるショック」の感染症」　“SMARTTT”S：SepsisM：MeningococcemiaA：Acute endocarditisR：RickettsiaT：Toxic shock syndromeT：Toxic epidermal necrolysis T：Travel-related infection普段診ない部位の身体所見は診断のカギになる　症例（4）では30歳代女性について、発熱、意識障害、肺炎、X線所見を提示し、髄膜刺激徴候、後部硬直があるという症例を説明した。身体診察でのケルニッヒ徴候検査の重要性を示し、普段の診療から診察し、経験を重ねておく大切さを伝えた。なお、この患者は、以前に交通外傷で脾摘後であり、髄液検査により肺炎球菌による髄膜炎の診断となった。　症例（5）では40歳代男性について、主訴として、咽頭痛、発熱、嚥下痛、よだれのほか喘息様の呼吸音があり、上気道の狭窄病変を示唆する所見があった例を提示した。患者の状態から挿管となったが、その際の注意点として上気道閉塞を塞がないために仰臥位にせず、座位で診察と挿管を施行するケースもあること、体位によっては、手技が患者にとって大きなリスクになることを説明した。患者はその後の診断で後咽頭腫瘍に伴う壊死性縦隔炎と診断され、手術対応となった。また、「咽頭痛で見逃してはいけない疾患」として次の5つの疾患を掲げ、生命予後に係わる疾患もあるので覚えておいてほしいと注意を促した。1　急性咽頭蓋炎2　後咽頭腫瘍3　扁桃周囲腫瘍4　レミエール症候群（内頸静脈の血栓性静脈炎）5　Ludwig angina（口腔底蜂窩織炎）6　無顆粒球症　症例（6）では20歳代男性について、主訴に2週間にわたる発熱、咳嗽、労作時の息苦しさなどがあった。口腔内のカンジタ所見から性生活歴を聴取し、男性同性愛者であることが判明した。諸検査によって、AIDSによるニューモスチス肺炎と口腔カンジタ症と診断し、ただちにST合剤とステロイド療法で呼吸状態は改善したという。患者の社会的背景の聴取の重要性も診断の一助となると指摘した。　症例（7）では60歳・男性について、3週間前から寝汗、AR雑音があり、爪下線状出血に加えオスラー結節とJaneway紅斑が足の裏にあり、眼底ではRoth斑が観察された。心エコーで疣贅を確認し、血液培養で腸球菌が検出されて感染性心内膜炎の診断がなされた。診断での目印の1つは「寝汗」であり、また、普段なかなか診ることのない足の裏の所見を診ることも大切だと説明した。

　緊張性・混合性尿失禁の女性に対する、骨盤底筋トレーニング（PFMT）への筋電図バイオフィードバックの併用は、24ヵ月後の尿失禁重症度の改善に対し効果が認められるというエビデンスはないことが示された。英国・Glasgow Caledonian UniversityのSuzanne Hagen氏らが、600例を対象に行った並行群間比較無作為化試験の結果明らかにしたもので、BMJ誌2020年10月14日号で発表した。これまでにコクランレビューでは併用の有益性が示される一方、メタ解析では有益性は認められないとの結果が示され、その後の2件の小規模単施設試験では治療直後の評価では有益性が認められるなどの報告が寄せられていた。今回の大規模試験の結果を踏まえて著者は、「PFMTへの筋電図バイオフィードバックのルーチンの実施は推奨すべきではない。PFMTの効果を最大化する他の方法を検討すべきだ」とまとめている。自宅でもPFMTと筋電図バイオフィードバックを使用　研究グループは2014年2月～2016年7月に、緊張性または混合性尿失禁を新たに発症した、18歳以上の女性600例を対象に試験を行った。　被験者を2群（各群300例）に分け、一方にはPFMT＋筋電図バイオフィードバックを（筋電図バイオフィードバック群）、もう一方にはPFMTのみ（対照群）を行った。　両群ともに、16週間で6回の失禁療法士（continence therapist）との対面療法を行った。筋電図バイオフィードバック群には、指導管理を伴うPFMTと自宅で行うPFMTに加え、筋電図バイオフィードバックを診察時と自宅で行った。対照群では、指導管理PFMTと自宅PFMTのみを行った。PFMTプログラムは、診察を重ねながら進行した。　主要アウトカムは、24ヵ月後の自己申告による尿失禁重症度で、国際尿失禁評価質問票簡易版「ICIQ-UI SF」（0～21）で評価した。副次アウトカムは、完治または改善、その他の骨盤底筋症状、質調整生存年などだった。24ヵ月後の重症度、両群で同等　24ヵ月後のICIQ-UI SFスコア平均値は、筋電図バイオフィードバック群8.2、対照群8.5で有意差はみられなかった（平均群間差：－0.09、95％信頼区間[CI]：－0.92～0.75、p＝0.84）。　筋電図バイオフィードバック群は、介入費用（平均群間差：121ポンド［154ドル、133ユーロ］、95％CI：－409～651、p＝0.64）、質調整生存年（－0.04、－0.12～0.04、p＝0.28）のいずれも両群で同等だった。　48例が有害事象を報告。そのうち23例が治療に関連したもしくは関連していた可能性があるものだった。（医療ジャーナリスト　當麻 あづさ）専門家はこう見る：CLEAR!ジャーナル四天王筋電図バイオフィードバックは女性尿失禁に対する骨盤底筋訓練に有効なのか？：多施設共同研究（解説：宮嶋 哲 氏）－1313 コメンテーター ： 宮嶋 哲( みやじま あきら ) 氏東海大学医学部外科学系泌尿器科学　主任教授

　新型コロナ感染症が中国・武漢において発生してから10ヵ月が経過した。この10ヵ月の間、感染症の分子生物学的/生理学的病態解明が進み、治療法に関しても抗ウイルス薬、ウイルス誘発免疫過剰状態（血栓過形成を含む）に対する多数の薬物に関する治験、ウイルスに対する不活化ワクチン、遺伝子工学的ワクチンの製造が驚くべきスピードで進行している。それらの結果として、新型コロナ感染症に対する有効な治療方針が整理されつつあり、同一施設における入院死亡率はパンデミック初期に比べ明らかに低下している（Horwitz L, et al. medRxiv. doi.org/10.1101/2020.08.11.20172775.）。初期治療に重要な抗ウイルス薬に関しては、種々の薬物が“篩（ふるい）”にかけられ、RNA-dependent RNA polymerase（RdRp）阻害薬であるレムデシビル（商品名：ベクルリー、Beigel JH, et al. N Engl J Med. 2020 Oct 8. [Epub ahead of print] , Wang Y, et al. Lancet. 2020;395:1569-1578.）ならびにファビピラビル（商品名：アビガン、Ivashchenko AA, et al. Clin Infect Dis. 2020 Aug 9. [Epub ahead of print], Cai Q, et al. Engineering (Beijing). 2020 Mar 18. [Epub ahead of print], 富士フイルム富山化学 9月23日付 News Release）が一定の効果を有することが確認された。一方、RdRpより上位で作用するウイルス―宿主細胞膜融合阻害薬であるクロロキン/ヒドロキシクロロキンならびに3-chymotrypsin protease阻害薬（Protease inhibitor）であるロピナビル/リトナビル（商品名：カレトラ、以下L/R合剤）の効果は確認されなかった。本論評においてはL/R合剤に焦点を合わせ、この薬物が臨床的効果を発揮できなかった理由について考察する。　抗ウイルス薬に関するメタ解析では、L/R合剤が新型コロナ患者の入院日数を短縮する可能性が示唆された（Siemieniuk RA, et al. BMJ. 2020;370:m2980.）。しかしながら、中国ならびに英国で施行された信憑性の高いRCTではL/R合剤の臨床的に意義のある有効性は確認されなかった（中国・LOTUS Study［Cao B, et al. N Engl J Med. 2020;382: 1787-1799.］対照群：100例、L/R群：99例、英国・RECOVERY Trial［RECOVERY Collaborative Group. Lancet. 2020 Oct 5. [Epub ahead of print]］対照群：3,424例、L/R群：1,616例）。　L/R合剤は、HIV-1（コロナと同様に1本鎖RNAウイルス）に対するキードラッグの1つとして、本邦では2000年12月に厚労省の薬事承認を受けたProtease inhibitorである。リトナビルは肝臓の薬物代謝酵素であるCYP3A4の活性を競合的に阻害しロピナビルの血中濃度を維持する。しかしながら、ロピナビルの95％以上は血漿タンパクと結合・不活化されるため、ロピナビルの生体内薬物活性はリトナビル共存下においても高く維持することは難しい。コロナウイルスが感染源である2002年のSARS、2012年のMERSが発生した時には、in vitroの検討でL/R合剤がSARS、MERSウイルスに対して感受性を有する可能性が示唆された。この時の検討結果（in vitro）では、ウイルス感染を50％抑制するL/R合剤の有効血中濃度（EC50）はSARSで17.1 μmol/L、MERSで6.6 μmol/Lであると報告された（日本小児科学会）。HIV-1を抑制するL/R合剤の血中濃度が7.2～12.1 μmol/Lであることを考慮すると（Lopez-Cortes LF, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2013;57:3746-3751.）、通常量のL/R合剤投与でMERSは抑制される可能性があるもののSARSの抑制は難しい。新型コロナに対するL/R合剤のin vitro EC50は26.1 μmol/Lであり（Choy KT, et al. Antiviral Res. 2020;178:104786.）、HIV-1を抑制する通常量のL/R合剤投与では到底到達できない濃度であることが理解できる。L/R合剤の投与量を増加すれば臨床的有効性が認められる可能性があるが、その場合には、生命を脅かす重篤な有害事象の発生が予想され臨床の現場で施行すべきものではない。以上のように、生体にとって安全な投与量が低く制限されていることがL/R合剤によって新型コロナ感染症を制御できなかった理由であり、L/R合剤が新型コロナウイルスに対して薬理学的にまったく無効であることを意味するものではない。 　結論として、現状のL/R合剤を用いたこれ以上の臨床治験は無意味である。今後HIV-1をターゲットとしたProtease inhibitorを用いて新型コロナに対する臨床治験を実施するならば、近年新たに開発されたダルナビル製剤（商品名：プリジスタ、シムツーザ）などの新型コロナに対するEC50の測定を含めたin vitroの検討とその基礎的/薬理学的結果を踏まえた臨床治験を計画すべきである。

●今回のPoint1）スコアだけで判断するのではなく、患者背景を意識したマネジメントを！2）再発予防も忘れずに！【症例】81歳女性、肺炎●受診時のバイタルサイン意識清明血圧139/75mmHg脈拍72回/分（不整）呼吸21回/分SpO296％（RA）体温36.9℃既往歴高血圧、心筋梗塞、心房細動内服薬タケルダ（一般名：アスピリン・ランソプラゾール配合剤錠）、リピトール（同：アトルバスタチン）、ラシックス（同：フロセミド）、エリキュース（同：アピキサバン）肺炎の重症度の判断みなさん、肺炎の重症度はどのように判断しているでしょうか？酸素化が悪くリザーバーマスクでの酸素投与を要する場合には、重症と判断することは可能ですが、指標は酸素投与量のみでは判断できませんよね。市中肺炎の重症度の指標としてCURB-65スコア（表1）、A-DROPスコア（表2）が有名です1）。A-DROPスコアは、わが国の高い平均寿命を考慮して年齢が修正されていますが、項目はほぼCURB-65スコアと同様です。A-DROPスコアでは、CURB-65スコアで呼吸数だった項目がSpO2になっていますが、必ず呼吸数は意識するようにしてください。意識障害の程度が項目に含まれているのも重要です。Sepsis-3で導入されたqSOFAでも呼吸数と意識状態は大事なバイタルサインでしたね2）。A-DROPスコアの5項目のうち、実臨床で軽視されがちなのが意識状態、そして脱水の有無でしょう。他の項目は簡単に評価できるのに対して、意識障害は発熱や認知症のせい、水分は摂れそうだから脱水はないだろうなどと考えてしまいがちですが、どちらも客観的な評価が必要です。普段の意識状態との比較、身体所見で脱水を示唆する所見を認めないかはきちんと確認しましょう。また、体温と重症度は比例せず、むしろ低い方が重症であることを覚えておきましょう。高熱だから重症、発熱を認めないから軽症というわけではありません。表1　CURB-65スコア画像を拡大する表2　A-DROPスコア画像を拡大する誤嚥性肺炎の重症度高齢者で多い肺炎の原因に誤嚥性肺炎が挙げられます。誤嚥性肺炎の重症度も市中肺炎と同様にCURB-65スコアやA-DROPスコアで評価してよいかというと注意が必要です。誤嚥性肺炎は嚥下機能障害などを認める患者に起こるが故に、患者背景に予後は大きく依存します。そのため、重症度評価は患者背景が含まれるPSI（Pneumonia Severity Index）スコア（表3）が有効とされます3、4）。PSIはA-DROPスコアと比較すると評価項目が多く、点数をつけるのは面倒と思うかもしれませんが、患者背景を意識しなければ適切な評価はできません。簡単に計算できるアプリケーション（MDCalc etc.）もあるので利用するとよいでしょう。表3　PSIスコア画像を拡大する軽症ならば帰宅？酸素投与が必要な症例は原則として入院となりますが、酸素需要がなく軽症であれば帰宅可能でしょうか。例えば本症例の81歳の女性が肺炎球菌性肺炎でA-DROPスコアが年齢のみの1点であれば帰宅は可能なのでしょうか。結論から言えば、スコアだけで判断することはできません。歩行可能で経口摂取が問題ない患者さんと、A-DROPスコアこそ1点であるものの食事が十分摂れず自身では動くことができない患者さんでは、対応が一緒のはずがないからです。また、既存の疾患によって複数の薬剤を内服している患者さんでは、食事摂取量によって、また抗菌薬投与によって薬剤の効果に変動がみられるかもしれません。高齢者総合的機能評価（comprehensive geriatric assessment：CGA）など患者さんの日常生活動作の評価だけでなく精神心理機能や社会経済因子、さらには服薬状況や事前指示取得など複数の項目を評価することが重要なのです。救急外来で診療をしていると多くの患者さんを対応し、軽症患者をなんとか帰宅させようとしてしまうものです。また、ベッド状況も厳しく入院の閾値は上がっているかもしれません。しかし、無理矢理帰して重症化して再受診となっては、入院期間はさらに延びてしまうでしょう。「急がば回れ」の精神で、初診時に先を見据えた適切な対応を行うことを心掛けましょう。1）日本呼吸器学会. 成人肺炎診療ガイドライン2017.2017.2）Singer M, et al. JAMA. 2016;315:801-810.3）Lanspa MJ,et al. J Hosp Med. 2015.10;2:90-96.4）Fine MJ, et al. N Engl J Med. 1997;336:243-250.

　10月5日（月）～16日（金）、Web開催された第63回日本糖尿病学会年次学術集会の緊急特別シンポジウム 「COVID-19～我が国の現状と糖尿病診療との関わり～」において、山﨑 真裕氏（京都府立医科大学大学院医学研究科内分泌・代謝内科学）が「COVID-19感染拡大下における糖尿病診療」と題して、外来における糖尿病患者の行動の変化、入院における糖尿病を持つCOVID-19患者の治療について講演した。COVID-19による2型糖尿病患者のストレス、生活習慣への影響を明らかに　糖尿病患者のストレスや血糖コントロールの悪化は、これまでの台風や地震などの災害時にも報告されてきた。同様にCOVID-19蔓延も糖尿病患者のストレスの要因であり、血糖コントロールや行動への影響が報告されている。　今回、山﨑氏らは2型糖尿病患者の生活習慣の変化を調査するため、自施設にてアンケート調査を実施。対象者は2020年4月16日～5月1日に来院予定であった564例で、電話診療を行った患者や来院しなかった患者などを除外し、最終的に203例（平均年齢67.4歳［男性：126例、女性：77例］、平均糖尿病歴は14.4年、経口薬の使用は170例、インスリンの使用は135例、運動習慣ありは133例）へ聞き取りを行った。調査項目は、ストレス、睡眠時間、運動量、食事量、間食、野菜摂取量、惣菜摂取量などで、 その変化をVASスコアで自己評価してもらった。　主な結果は以下のとおり。・ストレスが増加した方は41.2％、運動量が減った方は53.7％だった。・ストレスの増加と運動量の減少、食事摂取量・惣菜摂取量の増加が関連した。・運動量の減少と間食、惣菜摂取量の増加が関連した。・体重変化をストレスや睡眠時間などで分析したところ、運動量の減少と関連がみられた。・HbA1cの変化については睡眠時間の減少と間食の増加が関連し悪化していた。　これらの結果について同氏は「コロナ禍の下で外出回数の減少、外出への不安があり、自宅にいる時間が長くなった結果」とし、またサブ解析では「65歳未満と運動習慣のない患者において、運動量の減少での体重増加、間食や惣菜の増加で体重やHbA1cが増加した」と結論付けたが、「病院に来られなかった患者はもっと不安を感じていたのではないか。“全体として悪くなっている”という評価ではなく、悪くなっている人と良くなっている人がいることを踏まえ、個々の対応が必要。そして、コロナ禍後にどのようにつなげていくかが課題である」とコメントした。コロナ禍の入院患者の血糖コントロール、real-time CGMが有用　COVID-19の糖尿病合併例では、その他感染症と同様、厳密な血糖コントロール、低血糖リスクの回避が求められる。そのため血糖測定の頻度は通常より多くなり、それが医療者側の不安につながる。そこで同氏は改善策として遠隔で血糖値が確認できるよう自施設でreal-time CGMを導入した。その結果、持続インスリン静脈内投与をこまめに調節することで重症患者の血糖値を安定化させ、低血糖を起こさないようにコントロールすることができた。海外文献＊でも「血糖値を140～180mg/dlに保ちやすい、低血糖を予防できる、限られたpersonal protective equipment（PPE）の節約、Health care workerの接触の機会を減らす」可能性が示されており、糖尿病専門医としての責務を果たすため、今後もコロナ禍が続き入院患者増を予測される中で対応の検討が必要と話した。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）およびこれに関連するソーシャルディスタンスやロックダウンといった制限は、実質的かつ永続的なメンタルヘルスへの影響が懸念される。アイルランド・メイノース大学のMichael Daly氏らは、米国におけるCOVID-19パンデミック前後のうつ病有病率の変化について、調査を行った。Journal of Affective Disorders誌オンライン版2020年9月15日号の報告。　米国成人を対象とした2つの代表的な調査において、うつ病を検出するために、Patient Health Questionnaire-2（PHQ-2）を用いた簡易スクリーニングを実施した。パンデミック前のうつ病レベルは、2017～18年の全国健康栄養調査（NHANES）の成人サンプル5,075例より算出した。米国の代表的なサンプルであるUnderstanding America Studyより、2020年3月（6,819例）および4月（5,428例）のうつ病レベルを評価した。　主な結果は以下のとおり。・米国成人のうつ病有病率は、以下のとおりであった。　●2017～18年：8.7％、95％CI：7.6～9.8　●2020年3月：10.6％、95％CI：9.6～11.6　●2020年4月：14.4％、95％CI：13.1～15.7・65歳以上および黒人を除く調査したすべてのサブグループにおいて、うつ病レベルの統計学的に有意な増加が観察された。・若年成人（18～34歳）は、ほかの年齢層と比較し、うつ病有病率の顕著な増加が認められた。その増加率は、13.4ポイントであった。・2007/08年～2017/18年のNHANESよりうつ病の傾向を追加分析した結果と比較し、2020年4月のうつ病有病率の大幅な増加は、典型的な変動とは異なる可能性が高いことが示唆された。　著者らは「COVID-19パンデミックによりうつ病レベルは大幅に上昇しており、とくに若年成人において、メンタルヘルスへの影響に対する脆弱性が示唆された」としている。