透析中の自転車漕ぎ運動で心臓の調子が改善透析患者は年々増えており、2019年の調査では日本人のおよそ1,000人に3人（100万人当たり2,732人）が慢性透析患者でした1）。それら透析頼りの患者の死亡原因で最も多かったのは心不全であり、死亡原因の22.7％を占め、心不全に加えて脳血管障害と心筋梗塞も含む心血管疾患全般は死亡原因の約1/3の32.3％を占めました。慢性疾患患者の心血管疾患予防には運動が良いことが報告されています。血液透析頼りの末期腎疾患（ESRD）患者はとくにじっとしていがちであり、運動で心血管機能や体調の改善が期待できるでしょう。とはいえ透析に出向いて4時間透析を受けて帰宅することを多くの場合週に3回繰り返す患者がその他のことをする時間は非常に限られています2）。ではその長い透析の最中に運動してもらったらいいじゃないかということで実施されて好成績を収めた無作為化試験の結果が国際腎臓学会（ISN）発行のKidney International誌に掲載されました3）。試験は英国の血液透析センター3ヵ所で実施され、130人が参加しました。半数の65人は週3回の透析中に30分間自転車漕ぎ運動をしてもらい、残り半数はいつもの治療を受けました。6ヵ月後のMRI写真を調べたところ自転車漕ぎ運動をした患者の心臓の大きさは正常化しており、心臓の瘢痕が減っていました。血管にも良い影響を及ぼしたらしく大動脈硬化の指標が改善しました。また、自転車漕ぎ運動をした患者の入院はより減り、1人当たりの6ヵ月間の医療費はそうしなかった患者に比べて諸費用・装置導入や人件費（理学療法士の給与）差し引きで1,418ポンド少なくて済みました4）。透析の都度自転車漕ぎ運動をすれば否が応でも運動習慣を身につけることができ、長い透析がより有意義なものになるでしょう2）。透析中の自転車漕ぎ運動は心血管の調子を改善するようであり、果ては生存改善につながるかどうかを今後の試験で調べる必要があると著者は言っています。血栓症をAZ社ワクチンの非常に稀な副作用と欧州が判断～J&Jワクチンでも同様の血栓症が発生血小板減少を伴う普通じゃない血栓症をAstraZeneca社COVID-19ワクチンVaxzevria（AZD1222）の非常に稀な副作用と欧州医薬品庁（EMA）が結論しました5,6）。およそ2,500万人がAstraZenecaワクチン接種済みの欧州地域から主に自主的に3月22日までに報告された脳静脈洞血栓症（CVST）62例と内臓静脈血栓症（splanchnic vein thrombosis）24例を詳しく調べてEMAはその結論に至りました。欧州連合（EU）の薬剤安全性データベースEudraVigilanceに集まったそれら86例のうちおよそ5例に1例（18例）は死亡しています。その約2週間後の4月4日時点でのEudraVigilanceへのCVST報告数は3月22日までより3倍近い169例、内臓静脈血栓症は2倍以上の53例に増えています。とはいえ血小板減少を伴う血栓症は非常に稀であり、AstraZenecaワクチンのCOVID-19予防効果は副作用リスクを上回るとEMAは依然として考えています。先週紹介したヘパリン起因性血小板減少症（HIT）様の免疫反応を原因の一つとEMAは想定しています。心配なことにJ&JのCOVID-19ワクチンでも同様の血栓症が発生してEMAは調査を開始しています7）。また、AstraZenecaワクチンの別の安全性懸念・毛細管漏出症候群の調査も始まっています。毛細管漏出症候群は血管の液漏れを特徴とし、組織を腫らして血圧低下を招きます。参考1）新田孝作ほか. 透析会誌. 53：579～632,2020 2）Cycling study transforms heart health of dialysis patients / Eurekalert 3）Matthew P.M.et al. Kidney International. April 08, 2021. [Epub ahead of print]4）Daniel S. M.et al.Kidney International. April 08, 2021.[Epub ahead of print]5）AstraZeneca’s COVID-19 vaccine: EMA finds possible link to very rare cases of unusual blood clots with low blood platelets / EMA6）Blood Clots a Very Rare Side Effect of AstraZeneca Vaccine: EMA / TheScientists7）Meeting highlights from the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) 6-9 April 2021 / EMA

　IgE阻害薬オマリズマブ（商品名：ゾレア）はアトピー性皮膚炎、蕁麻疹などのそう痒症に有効である。がん領域におけるそう痒関連皮膚有害事象（paCAE）は、免疫チェックポイント阻害薬や抗HER2薬で多くみられる。これらの薬剤による難治性paCAEを伴うがん患者に対してオマリズマブを評価する多施設後ろ向き研究の結果が発表された。・対象：免疫チェックポイント阻害薬または抗HER2薬によるGrade2〜3の掻痒を有し、局所ステロイドと1つ以上の全身療法に抵抗性の患者・介入：オマリズマブを月1回投与・主要評価項目：paCAEのGrade0〜1への改善　主な結果は以下のとおり。・34例（女性50％、年齢中央値67.5歳）、がん治療関連paCAE（免疫チェックポイント阻害薬71％、抗HER2薬29％）に対するオマリズマブ投与を受けた。・対象は、すべて固形腫瘍（乳房29％、泌尿生殖器29％、肺15％、その他26％）で、64％に蕁麻疹が認められた。 ・オマリズマブの奏効は34例中28例（82％）に認められた。 ・paCAEの支持療法として経口コルチコステロイドを投与された患者の割合は、50％から9％に減少した（P

　乾癬性関節炎患者の治療において、ウパダシチニブはプラセボおよびアダリムマブと比較して、12週時に米国リウマチ学会（ACR）基準で20％の改善（ACR20）を達成した患者の割合が高いが、プラセボに比べ有害事象が高頻度にみられることが、英国・グラスゴー大学のIain B. McInnes氏らが行った「SELECT-PsA 1試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2021年4月1日号に掲載された。ウパダシチニブは、可逆的な経口ヤヌスキナーゼ（JAK）阻害薬で、関節リウマチの治療薬として承認されている。また、アダリムマブは、腫瘍壊死因子α阻害薬であり、関節リウマチおよび乾癬性関節炎の治療に使用されている。2種の用量を評価する国際的な二重盲検第III相試験　本研究は、非生物学的疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARD）の効果が不十分な乾癬性関節炎患者におけるウパダシチニブの有用性を、プラセボおよびアダリムマブと比較する24週の二重盲検第III相試験であり、日本を含む45ヵ国281施設が参加し、2017年4月～2019年12月の期間に実施された（AbbVieの助成による）。　対象は、年齢18歳以上、乾癬性関節炎と診断され、「乾癬性関節炎分類基準（Classification Criteria for Psoriatic Arthritis）」を満たし、過去または現在、尋常性乾癬に罹患している患者であった。　被験者は、ウパダシチニブ15mgまたは30mgを1日1回経口投与する群、プラセボ群、アダリムマブ40mgを隔週で皮下投与する群に、1対1対1対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要エンドポイントは、プラセボと比較した12週時のACR20の達成とした。ACR20は、圧痛・腫脹関節数の20％以上の減少、および他の5つの項目（疾患活動性の患者・医師による評価、質問票による身体機能の評価、患者による疼痛評価、高感度C反応性蛋白）のうち少なくとも3つの20％以上の改善と定義された。副次エンドポイントには、アダリムマブとの比較が含まれた。15mg群は、アダリムマブ群に対する優越性はない　1,704例が、少なくとも1回の実薬またはプラセボの投与を受けた。ウパダシチニブ15mg群が429例（平均年齢［SD］51.6±12.2歳、女性55.5％）、同30mg群が423例（49.9±12.4歳、55.8％）、プラセボ群が423例（50.4±12.2歳、49.9％）、アダリムマブ群は429例（51.4±12.0歳、51.7％）であった。　12週の時点で、ACR20を達成した患者の割合は、ウパダシチニブ15mg群が70.6％、同30mg群が78.5％、プラセボ群が36.2％、アダリムマブ群は65.0％であった。15mg群とプラセボ群の差は34.5ポイント（95％信頼区間[CI]：28.2～40.7、p＜0.001）、30mg群とプラセボ群の差は42.3ポイント（36.3～48.3、p＜0.001）であり、ウパダシチニブの2つの用量はいずれもプラセボ群に比べ有意に優れた。　また、15mg群とアダリムマブ群の群間差は5.6ポイント（95％CI：－0.6～11.8）、30mg群とアダリムマブ群との群間差は13.5ポイント（7.5～19.4、p＜0.001）であった。12週時のACR20達成割合に関して、ウパダシチニブの2つの用量はいずれも、アダリムマブ群に対し非劣性であった。優越性は、30mg群では認められたものの、15mg群ではみられなかった。　24週までの有害事象の発生率は、ウパダシチニブ15mg群が66.9％、同30mg群が72.3％、プラセボ群が59.6％、アダリムマブ群は64.8％であった。重篤な感染症は、それぞれ1.2％、2.6％、0.9％、0.7％に発現し、ウパダシチニブ群で多かった。肝障害は、15mg群が9.1％、30mg群が12.3％でみられたが、Grade3のアミノトランスフェラーゼ上昇の発生は全群で2％以下だった。　著者は、「ウパダシチニブの効果とリスクを明らかにし、その効果を乾癬性関節炎の治療に使用されている他の薬剤と比較するには、より長期で、より大規模な試験が求められる」としている。

第36回　幾何平均値とは？通常、私たちが使う平均値は、「平均年齢」「平均身長」「平均体重」などのように、データをすべて足し合わせ、データの個数（人数）で割って求める平均値です。これを「算術平均値」（Arithmetic average）と言います。では、「幾何平均値」（Geometrical average）とは、どのような平均値なのでしょうか。今回は、幾何平均値について解説します。■幾何平均値（Geometrical average）幾何平均値とは、「変化率の平均値」のことです。たとえば、ある医薬品の年間の処方量が1年後に2倍に伸び、その翌年にさらに前年の3倍に伸びたとします。その場合、1年あたりの平均伸び率のことを幾何平均値といいます。〔ここで算術平均値の計算を用いて、（2＋3）÷2＝2.5倍とするのは正しくありません！〕データ数がn個あった場合、n個の数値を掛け合わせ、そのn乗根をとることで得られます。ある疾患にとても有用性の高い医薬品Xの処方量が発売1年目から4年目までの処方量の伸長率を調べたところ、表のデータが得られました。処方量伸長率の幾何平均値を求めてみましょう。2年目の伸長率をx1、3年目の伸長率をx2、4年目の伸長率をx3として、前述の計算式に代入すると 以上より、処方量の年間の平均伸び率は2倍ということになります。■幾何平均値に関する留意点年平均2倍ずつ増えるということは、2年目の処方量は発売年からみて2倍、3年目は2×2＝4倍、4年目は2×2×2＝8倍となることを意味します。処方量を1年目d1、2年目d2、3年目d3、4年目d4とすると、各年の伸長率（x1、x2、x3）および幾何平均値は以下の式で求めることができます。つまり、伸長率の幾何平均値は最終年のデータ（8,000）を発売年のデータ（1,000）で割った値（8）の3乗根でも求めることができます。■さらに学習を進めたい人にお薦めのコンテンツ「わかる統計教室」第3回　理解しておきたい検定セクション2　量的データは平均値と中央値を計算せよ

第22回　うつ傾向、うつ病Q1 高齢者糖尿病とうつはどのような関係がありますか？糖尿病患者はうつ病や質問紙法で評価されるうつ傾向をきたしやすくなります。42の研究のメタ解析では、糖尿病患者は、約3割がうつ傾向を有し、約1割が面接法でうつ病と診断されます1）。1型、2型を問わず、糖尿病がない人と比べてうつ病の頻度が約2倍多くなっています1）。J-EDIT研究でも、高齢糖尿病患者の約39％は、GDS-15で評価したうつ傾向を有していました2）。うつ病があると糖尿病の発症は1.60倍で、一方、糖尿病があるとうつ病の発症リスクが1.15倍となり両者は双方向の関係があります3）。高齢糖尿病患者にうつ症状やうつ病が多い原因は高血糖、低血糖、糖尿病合併症、糖尿病治療、ADL低下、視力障害、尿失禁などが考えられます。糖尿病患者におけるうつ傾向は血糖コントロール状態と関連します。HbA1cが7.0％以上の糖尿病患者は、CES-Dで評価したうつ状態になりやすく、またうつ状態が再発しやすくなります4）。英国の追跡研究では、HbA1cが1％上昇するごとにうつ傾向のリスクが1.17倍になると報告されています5）。うつは血糖コントロールを悪化させ、さまざまな合併症を引き起こし、さらにうつを悪化させるという悪循環に陥る可能性もあります。一方、低血糖もうつ症状を増加させます。低血糖発作を起こした糖尿病患者はうつ病のリスクが1.73倍となりますが、この傾向は加齢とともに大きくなるとされています6）。J-EDIT研究でも、インスリン治療中でかつ低血糖の頻度が月1回以上あるとGDS-15で評価したうつ症状が多く見られました2）。一方、うつ病は重症低血糖のリスクになることが知られており7）、この両者も悪循環を形成しうることに注意する必要があります。糖尿病の合併症の中では神経障害による疼痛や身体の不安定さがうつ症状を引き起こします8）。また、糖尿病網膜症などによる視力障害、脳卒中、心血管障害などの大血管障害もうつのリスクとなります。糖尿病の治療状況自体もうつのリスクとなり得ます。逆に、社会的支援やボランティアなどの社会活動への参加、運動療法はうつに対し保護的に働きます。また、高齢者では肉親や友人との離別や死亡を意味するライフイベントが増加するとうつ病をきたしやすくなります。その他、女性、過去のうつ病の既往、社会的な孤立、家族関係の不良、介護環境の悪化もうつ傾向やうつ病発症の誘因となります。Q2 高齢者糖尿病にうつ（うつ傾向やうつ病）はどのような影響を及ぼしますか？うつは治療へのアドヒアランスを低下させ、血糖コントロール不良の原因となります。うつは高血糖のみならず、重症低血糖のリスクとなるため、治療に際しては十分な注意が必要です7）。うつがあると細小血管障害・大血管障害、要介護、死亡のリスクが高くなります。うつ傾向を合併した高齢糖尿病患者は、糖尿病もうつ傾向もない人と比べて、大血管症、細小血管症、要介護、死亡をそれぞれ2.4倍、8.6倍、6.9倍、4.9倍起こしやすく、うつ病を合併した場合も同様に糖尿病合併症、要介護、死亡をきたしやすいと報告されています9）。J-EDIT研究ではGDS-15が8点以上の糖尿病患者は年齢、性、HbA1c、収縮期血圧、non-HDL-C、HDL-Cを補正しても、脳卒中を2.56倍起こしやすいという結果が得られています2）。うつ病が脳卒中発症を増加させる機序は、1）視床・下垂体・副腎系の活性化によるコルチゾル増加や交感神経活性亢進、2）内皮細胞機能異常、3）血小板機能亢進、4）炎症マーカー増加などが考えられています。糖尿病患者におけるうつ病は認知症発症のリスクともなります10）。また、うつ病があるとフレイルのリスクは3.7倍、フレイルがあるとうつ病の発症は1.9倍起こりやすい11）ことが知られており、うつ傾向は心理的フレイルと呼ばれることもあります。糖尿病患者でうつ傾向やうつ病がある場合には認知機能障害やフレイルがないかをチェックすることが大切です。Q3 高齢者糖尿病ではどのようにうつを評価しますか？高齢者のうつ病ではうつの気分障害が目立たず、体重減少などの身体症状が前面に出るために、見逃されやすいことに注意する必要があります。うつ傾向は大うつ病とは異なり、一定期間持続する一定数以上のうつ症状を示し、GDS-15（高齢者うつスケール）などの質問票で評価します。一方、うつ病（大うつ病性障害）の診断はDSM-5に基づいて行います。うつ病は抑うつ気分、興味または喜びの喪失のいずれかがあてはまり、著しい体重減少（増加）または食欲低下、不眠または睡眠過多、易疲労感、精神運動制止または焦燥、無価値観・罪悪感、思考力・集中力の減退または決断困難、自殺企図の9項目中で5個以上満たすものを大うつ病と定義されます。スクリーニングツールとしてGDS-5、GDS-15、PHQ-9などが用いられていますが、GDS-5が簡便で使用しやすいと思います。GDS-5はうつ症状の評価に用いられますが、うつ症状と大うつ病の診断は必ずしも一致しないことに注意が必要です。うつ病の診断はDSM-5で行います。診断する際には、まず最初に物事に対してほとんど関心がない、楽しめないなど「興味・喜びの消失」や気分が落ち込む、憂うつになるなどの「抑うつ気分」の質問を行い、さらに食欲、睡眠などの質問をしていくとよいでしょう。不安・焦燥が強い、自殺念慮・企図がある、妄想、躁状態がみられる（既往がある）場合には早急に精神科専門医へのコンサルトが必要です。また、下記の治療で効果が得られない場合も精神科専門医へのコンサルトを行います。Q4 うつを合併した高齢者糖尿病はどのような治療を行いますか？うつ傾向、うつ病の対策では要因となる医学的要因を除去することが大切です。まず、低血糖を避けつつ、血糖をコントロールします。上記のように、低血糖は軽症でもうつ傾向を引き起こし、インスリン注射自体もうつの誘因となり得ます。したがって、2型糖尿病患者では可能な限りインスリンを離脱し、低血糖のリスクの少ない薬剤で治療することが大切です。一方で高血糖を下げることもうつの対策で重要です。軽度のうつ傾向であれば，心理的アプローチで医療スタッフによる傾聴やカウンセリングなどを行います。薬物療法単独と比較し、生活指導や心理療法を併用した方が治療効果は高まることが示されています12）。心理療法では認知行動療法が有効であるとされています。一般的に運動療法はうつ症状に対して有効であるとされ、運動を通して自信を取りもどし、他の人との関わりが増えることが利点です。運動教室やデイケアで運動療法を行うことで軽快するケースもあります。心理的アプローチで改善しない場合や中等度のうつ病の場合は抗うつ薬を使用します。実際に抗うつ薬による治療でうつだけでなく、血糖コントロールも有意に改善するという報告もあります13）。抗うつ薬ではまず、SSRI、SNRI、またはNaSSAが使用されます。SSRI やSNRI では服薬初期に嘔気・嘔吐の副作用が出やすいので，あらかじめそのことをお伝えし，必要であれば制吐薬を併用します。服薬初期に現れる副作用を乗り切れば，その後は問題なく服薬を継続できることが多いと思います。三環系抗うつ薬は不整脈、起立性低血圧、体重増加の関連が指摘されており、高齢者での使用は以前より少なくなっています。抗うつ薬は少量から開始し、忍容性を見ながら増量し、治療効果をみることが原則となります。通常量まで増量し、効果が得られない場合や自殺企図がある場合は精神科専門医への紹介が必要となります。糖尿病性合併症の有痛性神経障害はうつの原因になり得ます。両者は互いに影響を及ぼし、睡眠障害、移動度の低下、転倒、社会生活の制限をきたし、脳卒中、要介護のリスクを高めます（図1）。神経障害とうつを合併した患者では心理的アプローチ、フットケア、転倒予防を行います。また、セロトニン•ノルアドレナリン選択的再取り込み阻害薬(SNRI）のデュロキセチンはこうした患者に対してよい適応となります。神経障害に対してはカルシウムチャネルα2δ（アルファ2デルタ）リガンドのプレガバリンやミロガバリンも使用できますが、高齢者ではふらつき、転倒などに注意する必要があります。画像を拡大する1）Anderson RJ, et al. Diabetes Care 24:1069–1078, 2001.2）荒木 厚, 他.日本老年医学会雑誌52：4-10, 2015.3）Mezuk B, et al. Diabetes Care 31, 2383–2390, 2008.4）Maraldi C, et al. Arch Int Med 167: 1137-1141, 2007.5）Hamer M, et al. Psychol Med 41:1889-1896, 2011.6）Shao W, et al. Curr Med Res Opin 29:1609-1615, 2013.7）Katon WJ, et al. Ann Fam Med 11:245-250, 2013.8）Vileikyte L, et al. Diabetologia 52:1265-1273, 2009.9）Black SA, et al. Diabetes Care 26:2822-2828, 2003.10）Katon W et al. Arch Gen Psychiatry 69: 410–417, 2012.11）Soysal P, et al. Ageing Res Rev 36:78-87, 2017.12）Atlantis E, et al.BMJ Open 4, e004706,2014.13）Baumeister H, et al.Cochrane database Syst. Rev. 12, CD008381,2012.

　片頭痛は、最も一般的な神経疾患の1つである。片頭痛の病態生理には、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）が重要な役割を果たしている。中国・蘇州大学附属第一医院のZeya Yan氏らは、片頭痛に対するCGRP関連モノクローナル抗体eptinezumabの有効性、安全性をシステマティックに評価するため、メタ解析を実施した。The Journal of Headache and Pain誌2021年3月6日号の報告。　Medline、Embase、Cochrane Library、Clinicaltrials.govより、2020年9月までに公表された片頭痛に対するeptinezumabのプラセボ対照ランダム化比較試験（RCT）を検索した。データの評価には、Review Manager 5.3ソフトウエアを用いた。リスク比（RR）および標準平均差（SMD）は、ランダム効果モデルによる2分アウトカムおよび連続アウトカムを用いてそれぞれ分析した。　主な結果は以下のとおり。・4つのRCTより、2,739例をメタ解析に含めた。・有効性の主要評価項目は、平均月間片頭痛日数（MMD）のベースラインから12週目までの変化とした。・eptinezumab（30mg、100mg、300mg）は、プラセボと比較し、12週目のMMDの有意な減少が認められた（各々、p＝0.0001、p＜0.00001、p＜0.00001）。とくに300mgでその効果は高かった。・安全性の評価では、4つのRCTでの治療中に発現した有害事象（TEAE）を比較した。・TEAEは、eptinezumabとプラセボとの間で統計学的に有意な差は認められなかった。　著者らは「片頭痛に対するeptinezumabは、有効かつ安全な治療薬であり、とくに300mgでの有効性が高かった」としている。

　本邦では、80代あるいは90代の心房細動患者も少なくないが、最適な抗凝固療法は必ずしも明らかになっていない。85歳以上の超高齢者が約25％を占める、3万例超の日本人高齢非弁膜症性心房細動（NVAF）患者の大規模レジストリ（ANAFIE）の結果を、第85回日本循環器学会学術集会（2021年3月26日～28日）で井上 博氏（富山県済生会富山病院）が発表した。高齢NVAF患者での抗凝固療法の臨床転帰、DOACをワルファリンと比較　ANAFIEレジストリは、日本人高齢NVAF患者におけるリアルワールドでの抗凝固療法の使用状況と臨床転帰を調査するために実施された、多施設共同前向き観察研究。75歳以上のNVAF患者を登録、2年間の追跡調査が行われた。　脳卒中/全身性塞栓症（SEE）、大出血、および2年間の全死因死亡の発生率は、カプランマイヤー分析によって推定された。各イベントのハザード比は、治療群（抗凝固薬なし、ワルファリン[WF]、およびDOAC）間のCox比例ハザードモデルを使用して分析された。　75歳以上のNVAF患者を2年間追跡調査したANAFIEレジストリの主な結果は以下のとおり。・2016年10月～2018年1月に33,278例のNVAF患者が登録され、32,275例が解析対象とされた。・平均年齢は81.5歳、85歳以上は26.1％（8,419例）含まれた。男性：57.3％、平均CHA2DS2-VAScスコア：4.5、平均HAS-BLEDスコア：1.9、発作性心房細動：42.1％/持続性心房細動：16.5％/長時間持続性・永続性心房細動：41.4％であった。・92.4％が経口抗凝固薬による治療を受けていた（ワルファリン：25.5％、DOAC：66.9％）。・DOACの投与状況は通常用量（appropriate：17.7％、overdose：3.2％）、減量用量（appropriate：44.2％、underdose：16.8％）。・ワルファリンの平均至適範囲内時間（TTR）は75.5％であった。・平均追跡期間1.88年における各イベントの発生率は以下のとおり：　脳卒中/SEE（全体：3.01％、85歳未満：2.69％、85歳以上：3.91％）　大出血（全体：2.00％、85歳未満：1.80％、85歳以上：2.55％）　頭蓋内出血（全体：1.40％、85歳未満：1.28％、85歳以上：1.76％）　心血管死亡（全体：2.03％、85歳未満：1.39％、85歳以上：3.85％）　全死因死亡（全体：6.95％、85歳未満：4.89％、85歳以上：12.77％）　net clinical outcome（全体：10.14％、85歳未満：7.92％、85歳以上：16.44％）・転倒歴（登録前1年以内）、カテーテルアブレーション歴が、脳卒中/SEE、大出血および全死因死亡の独立したリスク因子であり、多剤併用は大出血および全死因死亡と関連していた。・ワルファリン群と比較して、DOAC群では出血性脳卒中および消化管出血を除く全てのイベントリスクが低く、抗凝固薬なし群では脳卒中/SEEおよび全死因死亡のリスクが高かった。　　これらの結果を受けて井上氏は、日本人高齢NVAF患者においてDOACは広く用いられており、良好にコントロールされたワルファリン投与群と比較して、脳卒中/SEE、大出血および全死因死亡リスクが有意に低かったとして発表を締めくくった。

第62回　オシメルチニブ以降の第3世代EGFR-TKI出演：Karmanos Cancer Institute Department of Oncology　長阪 美沙子氏EGFR変異陽性非小細胞肺がんにおいて、第3世代EGFR-TKIのオシメルチニブは、すでに1次治療のスタンダードであるが、実はそれ以外にも多くの第3世代EGFR-TKIが開発中である。昨年（2020年）末のJournal of Thoracic Oncology誌に同薬のレビューを発表した米国Karmanos Cancer Instituteの長阪 美沙子氏に解説いただいた。参考Nagasaka M, et al. Beyond osimertinib: The development of 3 rd-generation EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors. J Thorac Oncol. 2020 Dec 15

　転移を有する乳がん患者において、がん感受性遺伝子の生殖細胞系列変異の頻度や、これらの変異の臨床的関連性は不明である。今回、ドイツ・University Hospital ErlangenのPeter A. Fasching氏らは、転移を有する乳がん患者の前向きコホートで、BRCA1とBRCA2を含む乳がん素因遺伝子変異の頻度と変異患者の臨床的特徴を調べ、変異が転帰に及ぼす影響を検討した。Journal of Clinical Oncology誌オンライン版2021年3月29日号に掲載。　本研究の対象は、PRAEGNANTレジストリに登録された転移を有する乳がん患者2,595例。生殖細胞系列DNAのがん素因遺伝子変異を評価し、乳がん素因遺伝子変異の頻度を転移のない乳がん患者の前向きレジストリの結果と比較した。変異の状況について腫瘍の特徴、無増悪生存期間、全生存期間との関連を評価した。　主な結果は以下のとおり。・12の乳がん素因遺伝子の生殖細胞系列変異が271例（10.4％）に認められ、BRCA1もしくはBRCA2の変異が129例（5.0％）に認められた。・脳転移の割合は、BRCA1変異キャリア（27.1％）のほうが非キャリア（12.8％）より高かった。・本レジストリの患者（転移のある乳がん患者）は、転移のない乳がん患者に比べて変異の割合が有意に高かった（10.4％ vs.6.6％、p＜0.01）。・転移のある乳がん患者の無増悪生存期間や全生存期間に、変異による有意な変化はなかった。　著者らは、「転移のある乳がん患者において、変異キャリアと非キャリアの予後は類似していたが、腫瘍の特徴でみられた違いは治療および今後の分子標的療法の研究に影響する」としている。

　3月26～28日に開催された第85回日本循環器学会学術集会のガイドライン関連セッションにおいて、筒井 裕之氏（九州大学循環器内科学 教授）が「2021年JCS/JHFSガイドラインフォーカスアップデート版 急性・慢性心不全診療」を発表した。本講ではHFrEF治療に対する新規薬物の位置付けに焦点が当てられた。慢性心不全の薬物治療、アルゴリズムと保険適用薬３つに注目　今回のアップデート版は2017年改訂版を踏襲している。まず、筒井氏はアルゴリズムの仕様の変更点について説明。前回の治療アルゴリズムでは、薬物治療と非薬物治療を明確に分けず疾患管理や急性増悪時の対応が不十分であった。これを踏まえ、「薬物治療と非薬物治療を明確に分け、薬物治療から非薬物治療へ移行する際に薬物治療が十分に行われていたかどうかを確認する。疾患管理はすべての心不全患者に必要なため、緩和ケアを含め位置付けを一番下部から上部へ変更し、急性増悪した際には急性心不全のアルゴリズムに移行することを追記した」と話した。　薬物治療の内容で見逃せないのは、新しく保険適用となったHFrEFに対する治療薬のHCNチャネル遮断薬イバブラジン、アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬（ARNI）サクビトリル・バルサルタン、SGLT阻害薬ダパグリフロジンの3つである。ANRI、海外と国内で選択優先度が異なる　まず、特筆すべきは昨年発売されたサクビトリル・バルサルタンで、PARADIGM-HF試験と国内で実施されたPARALLEL-HF試験の結果に基づき慢性心不全治療薬として承認された。この薬剤の追加が反映されているのは心不全ステージCのHFrEF（LVEF＜40％）とHFmrEF（40≦LVEF＜50％）の場合。HFrEFでは基本薬（ACE阻害薬/ARB＋β遮断薬＋MRAから次のステップとしてACE阻害薬/ARBをARNIへ切り替え＋SGLT2阻害薬）と追加薬の2本立てに変更、注釈には“ACE阻害薬/ARB未使用で入院例への導入も考慮（ただし、保険適用外）”の旨が記載された。その理由として、「2019年NEJM誌で発表されたPIONEER-HF試験において、ACE阻害薬/ARBによる前治療がない患者を53％含むHFrEF入院患者に対するNT-proBNPの減少効果が示されたから。また、ACCコンセンサス2021UpdateではARNIの使用を優先し、ACE阻害薬/ARBはARNIが禁忌、不耐性などの患者でのみ考慮されるべきと記載されている。ただし、日本では保険適用の点を考慮して注釈に留めた」と説明した。　さらに、HFmrEFでの可能性については、わが国の患者も含まれているPARAGON-HF試験やPARADIGM-HF試験から示唆、追加された。これらのARNIの推奨やエビデンスレベルについてはアルゴリズムとは別の表で推奨クラスIに位置付けられ、一方のHFpEFへの投与は「推奨してもよい」IIbとなった。基本薬のSGLT2阻害薬、追加薬のイバブラジン　SGLT2阻害薬はDAPA-HF試験やその日本人サブグループ解析によって心不全への適用が認められた。また、EMPEROR-reduced試験での報告を受け、基本薬の位置付けでダパグリフロジンとエンパグリフロジンが認められた。だたし、エンパグリフロジンは国内では保険適用外である。　HFrEFの追加薬として記載されたイバブラジンは、同氏らが行ったJ-SHIFT試験でも安静時心拍数が有意に減少し、「イバブラジン群の主要評価項目のハザード比は0.67（33％のリスク低減）で、SHIFT試験と同様の有効性が示された」と今回の追加理由が解説された。非薬物療法のMitraClip（R）やカテーテルアブレーションの位置付け　経皮的僧帽弁接合不全修復術におけるMitraClip（R）の推奨については、2次性（機能性）僧帽弁閉鎖不全に対するエビデンスであるMITRA-FR試験とCOAPT試験の結果を反映している。これについて「両者の予後に対する効果には相違があったものの、COAPT試験のなかでHFrEFの心不全による入院や死亡が抑制されたことを反映し、推奨クラスをIIa、エビデンスレベルをBとした。一方で、器質性の場合は手術のエビデンスが確立しているため推奨クラスが異なる」と説明した。　カテーテルアブレーションについては、CASTLE-AF試験やCABANA試験を踏まえ、推奨レベルがIIbからIIaへ、エビデンスレベルがCからBへと上げられた。　このほか、今後期待される薬剤として記載されているvericiguat（sGC刺激薬）やomecamtiv mecarbil （心筋ミオシン活性化薬）の現状について説明し、「今後、正式な改訂版が公表される際に位置付けられる。EFによる分類なども改訂されているので本編をぜひご覧いただきたい」と締めくくった。＜フォーカスアップデート版に盛り込まれた主な改訂点＞1.総論：LVEFによるあらたな分類の提唱とHFmrEF、HFrecEFに関する記載の変更2.心不全治療の基本方針：心不全治療アルゴリズムの改訂3.薬物治療：Ifチャネル阻害薬（HCNチャネル遮断薬）、アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬（ARNI）、SGLT2阻害薬の項目の改訂、わが国における治験（J-SHIFT試験、PARALLEL-HF試験）をふまえた記載の追加4.非薬物治療：経皮的僧帽弁接合不全修復システムの記載の改訂5.併存症：心房細動 CASTLE-AF試験とCABANA試験をふまえた記載の改訂6.併存症：糖尿病 DAPA-HF試験、EMPEROR-Reduced試験等をふまえた記載の改訂7.手術療法：TAVIの低リスク試験 PARTER3試験、EVOLUT試験をふまえた記載の改訂、IMPELLA（R）の記載の改訂8.疾患管理：心不全療養指導士の記載の追加9.緩和ケア：緩和ケア診療加算の記載の追加10.今後期待される治療：vericiguat、omecamtiv mecarbilの記載改訂

　大うつ病性障害のない認知症患者の抑うつ症状の治療において、認知活性化療法やマッサージ/接触療法などを用いた非薬物的介入は、臨床的に意義のある症状の改善効果をもたらすことが、カナダ・セント・マイケルズ病院のJennifer A. Watt氏らの検討で示された。研究の成果は、BMJ誌2021年3月24日号で報告された。抑うつや孤立感、孤独感などの症状を軽減するアプローチとして、地域で患者に非薬物的介入を行う「社会的処方（social prescribing）」への関心が高まっている。また、非薬物療法（たとえば、運動）が認知症患者の抑うつ症状を低減することが、無作為化試験で示されている。一方、大うつ病性障害の診断の有無を問わず、認知症患者の抑うつ症状に関して、薬物療法と非薬物療法の改善効果を比較した研究は知られていないという。抑うつ症状の軽減効果をネットワークメタ解析で評価　研究グループは、認知症の神経精神病学的症状としての抑うつを経験するか、大うつ病性障害の診断を受けた認知症患者における抑うつ症状の軽減効果を、薬物療法と非薬物療法とで比較する目的で、系統的レビューとネットワークメタ解析を行った（カナダ・Alberta Critical Care Strategic Clinical Networkの助成による）。　2020年10月15日の時点で、5つのデータベース（Medline、Embase、Cochrane Library、CINAHL、PsycINFO）に登録された文献を検索した。また、灰色文献（grey literature）や、選出された研究の引用文献も調査した。対象は、認知症患者の抑うつ症状に関して、薬物療法または非薬物療法を、通常ケアまたはその他の介入と比較した無作為化試験とした。通常ケアは、「患者の要求や好みに基づく、医療（医師または看護師への受診）および社会的ケア（入浴などの日常生活動作の介助）の適切な利用」と定義された。　8人の研究者が2人1組で、個々の文献から集計レベルのデータを抽出し、Cochrane risk of bias toolを用いて個々の無作為化対照比較試験のバイアスのリスクを評価した。次いで、ベイズ流の変量効果ネットワークメタ解析と従来のペアワイズメタ解析を行い、コーネル認知症抑うつ尺度（CSDD）の標準化平均差と逆変換平均差を導出した。大うつ病性障害を有する患者の解析はできなかった　256件の試験（認知症患者2万8,483例）が系統的レビューに含まれた。試験の91％は平均年齢が70歳以上であり、73％は女性が50％以上を占めていた。個々の試験の知見をレビューする際の最大のリスクは、データの欠損であった。　抑うつ症状を経験し、大うつ病性障害の診断を受けていない認知症患者のネットワークメタ解析（213件の試験、2万5,177例、試験間分散［τ2］0.23［中等度］）では、以下の7つの非薬物的な介入法が、通常ケアと比較して抑うつ症状の低減効果が優れていた。　認知活性化療法（平均群間差：－2.93、95％信用区間：－4.35～－1.52）、認知活性化療法とコリンエステラーゼ阻害薬の併用（－11.39、－18.38～－3.93）、マッサージ/接触療法（－9.03、－12.28～－5.88）、集学的ケア（－1.98、－3.80～－0.16）、作業療法（－2.59、－4.70～－0.40）、運動と社会的交流と認知活性化療法の併用（－12.37、－19.01～－5.36）、回想法（－2.30、－3.68～－0.93）。　大うつ病性障害の診断を受けていない認知症患者における抑うつ症状の低減に関して、マッサージ/接触療法、認知活性化療法とコリンエステラーゼ阻害薬の併用、認知活性化療法と運動と社会的交流との併用は、いくつかの薬物療法と比較して改善効果が優れていた。これら以外では、薬物療法と非薬物療法の効果には、統計学的に有意な差は認められなかった。　大うつ病性障害を有する認知症患者の抑うつ症状の低減に関しては、介入の効果を比較した研究（22件、1,829例）では、臨床的および方法論的な異質性のため、ネットワークメタ解析を行うことはできなかった。　著者は、「薬物療法単独では、通常ケアを超える効果はないことも明らかとなった」としている。

新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）のスパイクタンパク質抗原を作るアデノウイルスを下地とするAstraZenecaのワクチンAZD1222を今年2月中頃に欧州で接種した49歳の健康な女性看護師が内臓・大動脈・脳静脈の血栓症や血小板減少を呈し、残念ながら治療の甲斐なく死亡しました。女性の治療にあたった医師らの病院で3月中旬までにさらに8人に同様の症状が認められ、AZD1222接種4～16日後に血栓症を呈し始めたそれらの9人の病態は血小板活性化抗体を原因とするヘパリン起因性血小板減少症（HIT）にはっきり似通っていました1）。HITは血小板第4因子（PF4）とヘパリンの複合体を認識する血小板活性化抗体によって生じる血栓促進性の血小板減少疾患です。9人のうち1人を除く8人は女性で、年齢は比較的若く22～49歳（中央値36歳）でした。7人は脳静脈血栓症、1人は肺塞栓症、最初の検出例である1人は上述の通り内臓や脳などの複数の組織に血栓症を呈し、9人中4人が亡くなりました。9人のうち4人の血清を調べたところどの人の血清もPF4存在下でヘパリンがなくとも血小板を強く活性化しました。誰も発症前にヘパリンを使っておらず、AZD1222接種者の血小板活性化抗体は複合体を形成していない単独のPF4にどうやら結合するようです。欧州医薬品庁（EMA）や世界保健機関（WHO）はAZD1222使用継続を支持していますが2,3）、欧州のいくつかの国やカナダでは血栓症の懸念を受けてその使用を控えています4,5）。9例の検討結果を今回報告した著者は、特に脳や腹部などでの“普通じゃない（unusual）”血栓症や血小板減少がワクチン接種からおよそ5～14日後に稀に生じることを知っておく必要があると言っています。また、その病態をvaccine induced prothrombotic immune thrombocytopenia（VIPIT) と呼ぶことを提案しています。いまのところAstraZenecaワクチンAZD1222でのみ認められているVIPITが生じたならリバーロキサバンやアピキサバンなどのヘパリン以外の抗凝固薬をまずは使ったらよさそうです1）。脳静脈洞血栓症（CVST）などの致死リスクがある血栓症に陥ったワクチン接種者には高用量免疫グロブリン静注が助けになりそうです。インフルエンザワクチンとナルコレプシーワクチンの稀な深刻な有害事象といえば10年以上前のH1N1（ブタ）インフルエンザワクチンPandemrix（AS03アジュバント添加）接種小児の慢性睡眠疾患・ナルコレプシー発現率上昇が思い出されます。発現率は投与1万8,400回あたり約1例と稀ですが、小児の発現がワクチン接種後にとくに増えました6）。AS03アジュバントとナルコレプシー発現率上昇の関連は否定されているものの7）10年以上経た今となってもPandemrixとナルコレプシーの関連性はいまだに結論がでていません8）。しかし疫学やワクチンの研究者などが集まってベルギーで3年前の2018年3月末に開催された検討会ではPandemrix接種後の一貫したナルコレプシーリスク上昇が認められていると結論され9）、同ワクチンとH1N1インフルエンザウイルスの相互作用に帰するナルコレプシーは恐らくあるようだと参加者は考えています8）。参考1）A Prothrombotic Thrombocytopenic Disorder Resembling Heparin-Induced Thrombocytopenia Following Coronavirus-19 Vaccination. Research Square. Posted 28 Mar, 20212）Statement of the WHO Global Advisory Committee on Vaccine Safety (GACVS) COVID-19 subcommittee on safety signals related to the AstraZeneca COVID-19 vaccine / WHO3）AstraZeneca COVID-19 vaccine: review of very rare cases of unusual blood clots continues / EMA4）AstraZeneca COVID Vaccine: Clotting Disorder Mechanism Revealed? / Medscape5）Germany suspends use of AstraZeneca’s Covid shot for the under-60s, dealing another blow to drugmaker / CNBC 6）Sarkanen TO, et al. Sleep Med Rev. 2018 Apr;38:177-186. 7）Weibel D, et al.Vaccine. 2018 Oct 1;36:6202-6211. 8）Why is it so hard to investigate the rare side effects of COVID vaccines? / Nature9）Edwards K, et al. Biologicals. 2019 Jul;60:1-7.

　乳がん術後補助療法としてのタモキシフェン標準用量20mgと比較して、1～10mgの低用量は非劣性であるか、また服用による副作用はどう変化するのか。スウェーデン・カロリンスカ研究所のMikael Eriksson氏らは、タモキシフェン療法による反応の指標としてマンモグラフィにおける乳腺濃度の変化を用い、用量別の効果と副作用について検討した。Journal of Clinical Oncology誌オンライン版2021年3月18日号掲載の報告。　研究者らは、スウェーデンのマンモグラフィスクリーニングプログラムに参加している40~74歳の女性を対象に、閉経状態によって層別化された6ヵ月の二重盲検6アーム無作為化プラセボ対照非劣性用量決定第II相試験（KARISMA試験）を実施。参加者はプラセボ、1、2.5、5、10、20mg投与群に無作為に割り付けられた。主要評価項目は、標準用量である20mg群におけるマンモグラフィによる乳腺濃度減少の中央値と同等の減少がみられた患者の割合。非劣性マージンは17％であった。副次評価項目は症状軽減、事後解析は閉経状態に応じて行われた。　主な結果は以下のとおり。・2016年10月1日から2019年9月30日までの間に全体で1,439例（閉経前：566例、閉経後：873例）の女性が登録され、ITT解析は1,230例が対象とされた。・20mg投与群で観察されたマンモグラフィ乳腺濃度の10.1％減少（中央値）と比較して、2.5、5、および10mg投与群で非劣性が確認された。ただし、この減少は閉経前女性に限定された。・投与用量別に有害事象の発現状況をみると、重度の血管運動神経症状（ほてり、冷汗、寝汗）は、20mg投与群と比較して、2.5、5、および10mg投与群で約50％減少した。　著者らはこの結果を受けて、今後はタモキシフェン2.5mg投与が原発性乳がんのリスクを低下させるかどうかを研究する必要があるとまとめている。

　公益財団法人川崎市産業振興財団 ナノ医療イノベーションセンター（iCONM）の副主幹研究員、内田 智士氏（京都府立医科大学准教授）らの研究グループは、ナノミセルを用いたCRISPR/Cas9の送達手法を開発し、世界で初めてRNAを基盤としたマウス脳内でのゲノム編集に成功したことを3月10日付けのプレスリリースで発表した。本研究の成果は2021年3月4日にJournal of Controlled Release誌に掲載された。　ゲノム編集技術は、遺伝子異常が原因の疾患に対して、ヒトの遺伝子を自由に改変することで異常が起こった遺伝子を修復し、永続的な効果が期待できる治療法である。その中でも2020年ノーベル化学賞を受賞したCRISPR/Cas9を用いた手法では、Cas9タンパク質とガイドRNA（sgRNA）を組み合わせることで、標的の遺伝子を認識し切断を行う。この手法では標的遺伝子ごとのタンパク質の設計は不要で、合成が容易なsgRNAの設計だけで切断箇所を自由に選択できるため、コストや手間を抑えることができる。　Cas9タンパク質とsgRNAの導入方法としては、アデノ随伴ウイルスを用いてCas9タンパク質とsgRNAを作る遺伝子を生体に送る方法やCas9タンパク質/sgRNA複合体をそのまま生体に送る方法がある。しかし、前者は搭載できる遺伝子のサイズの制限や非特異的な遺伝子の切断が課題となり、後者は経済的に高価な点や大量製造が困難な点が課題となる。　内田氏らの研究グループが開発した手法は、Cas9タンパク質のmRNAとsgRNAを1つのナノミセルに搭載して生体へ送るものである。mRNAをそのまま生体へ送ろうとすると細胞外で分解されてしまったり炎症反応を起こしてしまったりすることがあるため、ポリエチレングリコールとポリカチオンで構成されたナノミセルにmRNAとsgRNAを同時に搭載することで、安全かつ容易に生体に送達することができるようになったという。さらに、この手法では、搭載できる遺伝子サイズに制限がないほか、Cas9タンパク質の発現が一過性であるため非特異的切断も起こりにくいと考えられる。　今回の研究では、遺伝子編集が起こった場合にのみ特定の色の蛍光タンパク質が発現するような遺伝子改変マウスを用いて、脳内の遺伝子編集が起こったかどうかを蛍光観察によって評価した。その結果、Cas9タンパク質のmRNAとsgRNAを搭載したナノミセルをマウスの脳内に投与することで、神経細胞やアストロサイト、ミクログリアといった広範囲な細胞種で蛍光が確認され、遺伝子編集が行われたことが示された。本研究の成果について、内田氏は「今後はハンチントン病やアルツハイマー病といった神経系難治疾患への応用が期待される」と語った。

　プロバイオティクス（腸内細菌叢）は、脳腸軸の活性を通じて、気分障害や不安症に関連する症状を改善することが、多くの研究で報告されている。しかし、治療歴のないうつ病患者を対象としてプロバイオティクスの効果を検討した試験は行われていなかった。カナダ・クイーンズ大学のCaroline J. K. Wallace氏らは、治療歴のないうつ病患者10例を対象にプロバイオティクス投与前後の抑うつ症状の変化を調査するため、8週間オープンラベル試験を実施した。Frontiers in Psychiatry誌2021年2月15日号の報告。　対象患者は、カナダ・オンタリオ州キングストンの住民より募集した。プロバイオティクス製剤（Cerebiome）を3×109CFUで1日1回、8週間投与した。うつ症状は、検証済みの臨床尺度と自己報告アンケート（CAN-BINDプロトコール）を用いて評価した。データは、ベースライン時、4、8週目に収集した。　主な結果は以下のとおり。・感情障害の改善は、投与4週目で観察され、8週目まで持続した。・主観的な睡眠の質の改善は、8週目までに認められた。・プロバイオティクスに関連した有害事象は認められなかった。　著者らは「本研究では、治療歴のない中等度のうつ病患者に対するプロバイオティクスの有効性および忍容性が示唆されが、さらに包括的な研究を通じて、結論を導き出す必要がある」としている。

　高リスク患者の心血管イベント予測因子として、CAVI（cardio-ankle vascular index：心臓足首血管指数）の付加的有用性を検証したCAVI-J研究の結果を、三好 亨氏（岡山大学循環器内科）が第85回日本循環器学会学術集会（2021年3月26日～28日）のLate Breaking Sessionで発表した。本結果から、CAVIは心血管イベントの予測に役立つことが示唆された。　動脈硬化は心血管イベントの重要な予測因子であり、単一施設または小規模の研究では、CAVIと心血管イベント発症の関連が報告されている。今回、三好氏らは大規模前向きコホートで、心血管リスクのある患者においてCAVIが心血管イベントの予測に優れているかどうか、心血管イベントの予測でCAVIの追加が従来のリスク因子による予測能を改善するかどうかを検討した。CAVIは心血管リスクのある患者の心血管イベントリスクの評価に役立つ　CAVI-J研究は多施設前向きコホート研究で、40〜74歳の2型糖尿病、高血圧（JSH2014による高リスク）、メタボリックシンドローム、CKD（ステージ3）、冠動脈疾患または脳梗塞の既往のある患者を対象とした。主要アウトカムは、心血管死、非致死性脳卒中、非致死性心筋梗塞の複合心血管イベントであった。2013年5月～2014年12月に計3,026例が登録され、CAVIの測定日から5年間観察した。患者をCAVIにより五分位に分け（Q1：＜7.55、Q2：7.60～8.20、Q3：8.25～8.80、Q4：8.85～9.45、Q5：＞9.50）、検討した。　高リスク患者の心血管イベント予測因子としてCAVIの付加的有用性を検証したCAVI-J研究の主な結果は以下のとおり。・心血管イベントは計72例（心血管死13例、脳卒中44例、心筋梗塞25例）に発症し、累積発症率のカプランマイヤー曲線ではQ5がQ1に比べ有意に高かった（log-rank検定：p＜0.01）。・Q5ではQ1に比べて、複合心血管イベントの発症率が有意に高く（多変量調整ハザード比[HR]：3.31、95%信頼区間[CI]：1.26～8.71）、CAVIの1ポイント増分において有意に高かった（同：1.38、同：1.196～1.65）。・イベントのサブタイプ別にみると、心血管死（年齢・性別調整HR：1.63、95%CI：1.05～2.30）、脳卒中（同：1.49、同：1.15～1.87）、入院を伴う心不全（同：1.50、同：1.11～2.12）が有意にCAVIと関連していた。・心血管イベントの予測において、既知の心血管リスクによるモデルにCAVIを組み込んだ場合、グローバルカイ2乗スコアとNRI（Net reclassification index）は有意に増加したがC-staticの増加は有意ではなかった。　これらCAVI-J研究の結果から三好氏は、CAVIは心血管リスクのある患者の心血管イベントリスクの評価に役立つと述べた。

1 疾患概要■ 概念・定義アミロイドーシスは、βシート構造を豊富にもつ蛋白質がさまざまな病因により前駆蛋白となり、立体構造を変化させながら、重合、凝集を来すことによりアミロイド線維を形成し、細胞外間質に沈着することで臓器障害を生じる疾患の総称である。アミロイド前駆蛋白の種類により、障害される臓器が異なる。心アミロイドーシスとして、臨床的な心臓の障害を呈するのは、トランスサイレチン（transthyretin：TTR）を前駆蛋白とするATTRアミロイドーシスと免疫グロブリン軽鎖（L鎖）を前駆蛋白とするALアミロイドーシスが主な病型である（図1）。さらにATTRアミロイドーシスは、TTR遺伝子変異を認めない野生型ATTRアミロイドーシス（ATTRwt）とTTR遺伝子変異を認める遺伝性TTRアミロイドーシス（ATTRv）に分けられる。図1　心アミロイドーシスの病型分類画像を拡大する（日本循環器学会.2020年版 心アミロイドーシス診療ガイドライン.https://www.j-circ.or.jp/guideline/guideline-series/（2021年2月閲覧）.2020.p.11より引用）■ 疫学本症は従来まれな疾患と考えられてきた。しかし、後で述べる検査法の進歩により、とくにATTRwt心アミロイドーシスは、高齢者の心不全（高齢者心不全の数％の可能性）や大動脈弁狭窄症にある一定数存在することが明らかになり、日常臨床で比較的遭遇する疾患であると考えられるようになった。性差があり、高齢男性に多い。ATTRvアミロイドーシスの患者は、わが国は、ポルトガル、スウェーデンに次いで世界で3番目に多いと考えられている。数百人の患者が報告されているが、診断されていない患者も相当数いると考えられる。■ 病因TTRはおもに肝臓、一部脳の脈絡叢や網膜色素上皮細胞で産生される127個のアミノ酸からなる蛋白質であり、甲状腺ホルモンであるサイロキシンやレチノール結合蛋白を運搬する役割を担っている。TTRは、血中では四量体を形成することで安定して存在するが、何らかの原因で四量体が不安定となると解離し、単量体を形成しアミロイド線維の基質となる。TTRが不安定となる原因としては、TTR遺伝子変異が挙げられる。TTR遺伝子における140種類以上の変異型が報告されている。わが国では、30番目の アミノ酸であるバリンがメチオニンに変異するVal30Met変異型がもっとも高頻度に認められる。高齢者に多いTTR遺伝子変異を認めないATTRwtアミロイドーシスでは、単量体への解離がアミロイド線維形成に重要と考えられているものの、具体的な病態分子メカニズムについては不明な点が多い。■ 症状心アミロイドーシスの特異的な症状はなく、心不全による症状や不整脈や伝導障害による脳虚血症状などを認める。ATTRwtアミロイドーシスの主な障害臓器は、心臓に加え、腱や末梢神経が多い。手根管症候群や脊柱管狭窄症が心症状に数年先行して出現することが多く、診断の一助となる。ATTRvアミロイドーシスは、全身臓器障害による多彩な症候を認める（図2）。図2　ATTRv アミロイドーシスの多様な全身症状（日本循環器学会.2020年版 心アミロイドーシス診療ガイドライン.https://www.j-circ.or.jp/guideline/guideline-series/（2021年2月閲覧）.2020.p.23より引用改変）■ 予後ATTRwtアミロイドーシスは、確定診断からの生存期間の中央値は約3年半、ATTRvアミロイドーシスでは、未治療の場合は発症からの平均余命は10年程度と報告されている。2 診断　（検査・鑑別診断を含む）心アミロイドーシスの診断において最も重要なことは、原因不明の心不全や心肥大などにおいて本症を疑うことである（図3）。図3　心アミロイドーシス診療アルゴリズム画像を拡大する（日本循環器学会.2020年版 心アミロイドーシス診療ガイドライン.https://www.j-circ.or.jp/guideline/guideline-series/（2021年2月閲覧）.2020.p.62より引用）1）スクリニーング検査（1）心電図検査心房細動や伝導障害を認めることが多い。従来心アミロイドーシスの特徴といわれた低電位と偽心筋梗塞パターンの出現頻度は、ATTR心アミロイドーシスでは高くはないので注意が必要である。（2）心エコー左室壁の肥厚、心房中隔の肥厚、心房の拡大、左室心筋のgranular sparklingを認める。ドプラー検査では左室の拡張障害を認める。病期が進行すると左室長軸方向のストレイン値は心室基部から低下していくため、apical sparing（心基部の長軸方向ストレインが低下し、相対的に心尖部では保たれている所見）を認める。（3）採血検査高感度心筋トロポニンの持続高値が診断に有用である。重症度に応じて、B型ナトリウム利尿ペプチド（BNP）およびB型Na利尿ペプチド前駆体N端フラグメント（NT-proBNP）が上昇する。（4）心臓MRICine MRIによる肥大の確認と遅延造影 MRIにおける左室内膜下優位のびまん性（late gadolinium enhancement：LGE）が典型的な所見である。T1 mapping法による心筋性状の評価が、ほかの肥大心との鑑別に有用である（心アミロイドーシスではNative T1値高値、細胞外容積分画（ECV）高値）。2）二次検査（1）骨シンチグラフィ（99mTcピロリン酸シンチグラフィと99mTc-HMDPシンチグラフィ）99mTcピロリン酸シンチグラフィおよび99mTc-HMDPシンチグラフィが、ATTR心アミロイドーシスで高率に陽性になり、診断に有用である（図4）。実際には判断が困難な例も存在するが、高い感度、特異度で非侵襲的に本症を疑うことが可能である。図4　99mTc ピロリン酸シンチグラフィ画像を拡大する（2）M蛋白ALアミロイドーシスの除外診断のため、血液あるいは尿中のM 蛋白の有無を確認することも重要である。3）生検および病理診断によるアミロイドタイピング諸外国では、骨シンチの高い診断能のため、生検なしでATTR心アミロイドーシスの診断が可能とされているが、わが国では、現時点（2024年12月）で確定診断のためには組織へのアミロイド沈着の証明と病理学的なタイピングが必要である。心筋生検の陽性率は100％とされるが、その侵襲性の高さより、まずは腹壁脂肪吸引、皮膚生検、口唇唾液腺生検、胃・十二指腸などからの生検が行われるが、いずれの部位もアミロイドの検出は100％ではなく、1つの部位からの生検が陰性の場合は、他部位からの生検や繰り返しの生検、心筋生検を検討すべきである。とくにスクリーニングとして行われることの多い腹壁脂肪吸引は、ATTRwtアミロイドーシスでは陽性率が低いので注意が必要である。病理検査でアミロイドの沈着が証明された場合、各種抗体を用いた免疫染色によるタイピングが必須である。免疫染色でアミロイドタイピングの鑑別ができないときには、質量解析が有用である。4）遺伝子診断アミロイドタイピングでATTRアミロイドーシスと診断された場合、十分な配慮のもと遺伝子診断を行い、ATTRvかATTRwtかの確定診断を行う。5）診断基準アミロイドーシスに関する調査研究班が各学会のコンセンサスのもと作成したATTRwtおよびATTRvアミロイドーシスの診断基準を示す（図5）。図5　ATTRvおよびATTRwtアミロイドーシスの診断基準画像を拡大する（日本循環器学会.2020年版 心アミロイドーシス診療ガイドライン.https://www.j-circ.or.jp/guideline/guideline-series/（2021年2月閲覧）.2020.p.18-20.より引用）3 治療1）アミロイドーシスに対する一般的治療（1）心不全基本は利尿剤を中心とした治療である。左室駆出率の低下した心不全（HFrEF）で生命予後改善効果のあるβ遮断薬やACE阻害薬/アンギオテンシン受容体拮抗薬の効果は明らかでは無い。（2）不整脈心アミロイドーシスに伴う心房細動では塞栓症を来しやすく、禁忌でない限りCHADS2スコアに関係なく抗凝固療法を行うべきである。心房細動の心拍数管理に関して、ジギタリスは副作用を来しやすいため禁忌である。ベラパミルも変時作用や変陰力作用が強く出やすく、左室収縮性の低下した症例では禁忌である。完全房室ブロックなどの徐脈性不整脈を認めれば、恒久的ペースメーカーを植え込む。2）TTRアミロイドーシスに対する疾患修飾治療（図6）（1）TTR産生の抑制ATTRvアミロイドーシスに対して、異常なTTRの産生を抑える目的で、肝移植による治療が行われてきた。一方、TTRのほとんどが肝臓で産生されるため、遺伝子サイレンシングの手法を用いた遺伝子治療の良い標的と考えられる。ブトリシラン（商品名：オンパットロ）は、TTRメッセンジャーRNAを標的とし、遺伝子発現を抑制し、TTRの産生を阻害する低分子干渉RNA製剤である。現時点（2024年12月）では、トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチーに対し使用可能である。（2）TTR 四量体の安定化TTRを安定化させ、単量体になることを防ぐことで、TTRアミロイドーシスの進行が抑制されることが期待される。タファミジス（同：ビンマック）およびタファミジスメグルミン（同：ビンダケル）は、TTRのサイロキシン結合部位に結合し、四量体を安定化させる。ATTR-ACT試験において、ATTRwtおよびATTRvによる心アミロイドーシス患者に対して、全死因死亡と心血管事象に関連する入院頻度を減少し、トランスサイレチン型心アミロイドーシス（野生型および変異型）に対して適応拡大が行われた。心アミロイドーシス患者に投与する際の適正投与のための患者要件（資料）、施設要件、医師要件に関するステートメントが日本循環器学会より出されている。図6　ATTRアミロイドーシスに対する治療の進歩画像を拡大する図7　トランスサイレチン型心アミロイドーシス症例に対するビンダケル適正投与のための患者要件（1）野生型の場合ア心不全による入院歴または利尿薬の投与を含む治療を必要とする心不全症状を有することイ心エコーによる拡張末期の心室中隔厚が12mmを超えることウ組織生検によるアミロイド沈着が認められることエ免疫組織染色によりTTR前駆蛋白質が同定されること（2）変異型の場合ア心筋症症状および心筋症と関連するTTR遺伝子変異を有することイ心不全による入院歴または利尿薬の投与を含む治療を必要とする心不全症状を有することウ心エコーによる拡張末期に心室中隔厚が12mmを超えることエ組織生検によるアミロイド沈着が認められること4 今後の展望ATTR心アミロイドーシスに対するvutrisiran、ATTR心アミロイドーシスに対するTTR四量体安定化剤acoramidisの第III相試験の結果が報告され、今後の臨床現場での使用が期待されている。さらにATTRアミロイドを標的としたモノクロナール抗体などの試験が現在進行中である。5 主たる診療科循環器内科、脳神経内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報日本アミロイドーシス学会（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター　全身性アミロイドーシス（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）日本循環器学会　トランスサイレチン型心アミロイドーシス症例に対するビンダゲル適正投与のための施設要件、医師要件に関するステーテメント（医療従事者向けのまとまった情報）1）安東由喜雄 監修.　最新アミロイドーシスのすべてー診療ガイドライン2017とQ&A―. 医歯薬出版:2017.2）2020年版 心アミロイドーシス診療ガイドライン（2024年11月25日閲覧）3）佐野元昭 編. Heart View 11月号.Medical View:2020. 4）Ruberg FL, et al. J Am Coll Cardiol. 2019;73:2872-2891.5）Kittleson M, et al. Circulation. 2020;142:e7–e22.公開履歴初回2021年4月5日更新2024年12月26日

　有効な対応策が打ち出せない新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に対し、ワクチンの接種は重症化や死亡の予防に期待がもたれている。わが国でも2月から医療従事者にCOVID-19ワクチンの接種が行われている。　今後、一般向けに接種が拡大する中で、クリニックや病院などの医療機関ではどのような準備をし、どころからワクチンに関する情報を入手しているのか、3月11日にCareNet.comはWEBアンケートで会員医師500名にその現況を調査した。アンケートでは、0～19床と20床以上に分け、4つの質問に対して回答を募集した。76％の医療機関はワクチンを実施するまたはその予定　質問1として「勤務する病・医院ではCOVID19ワクチン接種を実施もしくは予定していまか」たずねたところ「実施するまたは実施予定」と回答した会員医師は76％、「実施予定はない」と回答した会員医師は24％だった。とくに0～19床の医療機関勤務の会員医師で「実施予定はない」が42％に対し、20床以上のそれでは「実施予定はない」が6％と規模の差で大きく分かれた。　質問2として「勤務する病・医院では、COVID19ワクチン接種のためにどのような準備を実施もしくは予定されているか（複数回答）」たずねたところ全体で「自分を含めたスタッフへの教育」（226名）、「接種専用部屋の設置」（213名）、「冷凍庫の用意」（210名）の順で多かった。とくに0～19床の医療機関勤務の会員医師では「接種実施予定がないため何もしていない」（105名）という回答が1位であり、ワクチン接種は比較的規模のある医療機関でなされることがうかがえた。　質問3として「COVID19ワクチンの接種関連情報を主にどこから入手しているか（3つまで選択）」とたずねたところ全体で「保健所などの行政機関」（266名）、「勤務先病院や医師会」（257名）、「CareNet.comなどのWEBサイト」（194名）の順で多かった。上位3つは病床数に関係なく同じであり、こうした社会情勢下では厚生労働省、保健所や行政機関からの連絡が第一義的にあり、速報性のある医療系WEBメディアで補完されている様子がうかがえた。　質問4では「COVID19の診療やワクチンの接種における当院の工夫」を自由記載でたずねたところ「職員がワクチン接種を受けた当日は特別休暇とする」、「患者向けの教育パンフレットの作成」、「アナフィラキシーショック対策として気管内挿管などの訓練、看護師への講義を実施」、「COVID19ワクチンに関するQ&Aを作成」、「職員全員へのワクチン接種訓練を実施」など患者、自院職員への啓発だけでなく、接種のエクササイズも実施している医療機関が見受けられた。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）で中等度～重度の低酸素血症患者において、ヘルメット型非侵襲的換気法は高流量経鼻酸素療法と比較して、28日間のうち呼吸補助が不要だった日数について有意差はないことが、イタリア・Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCSのDomenico Luca Grieco氏らによる無作為化試験「HENIVOT試験」の結果で示された。急性低酸素呼吸不全の初期治療に推奨されている高流量経鼻酸素療法は、COVID-19患者に広く適用されている。ヘルメット型非侵襲的換気法は最近提唱された急性低酸素呼吸不全の代替管理法だが、有効性に関するエビデンスはなく使用は限定的とされていた。結果を踏まえて著者は、「さらなる研究で、気管挿管の必要性など、その他のアウトカムへの影響も確認する必要がある」と述べている。JAMA誌オンライン版2021年3月25日号掲載の報告。28日間で呼吸補助が不要だった日数を主要アウトカムに評価　研究グループは、ヘルメット型マスクによる非侵襲的換気が高流量経鼻酸素療法単独と比較して、COVID-19患者の呼吸補助のない日数を増やせるか否かを評価するため、2020年10月～12月にイタリアの4つの集中治療室（ICU）で多施設無作為化臨床試験を実施した（フォローアップ終了は2021年2月11日）。対象は、COVID-19で中等度～重度の低酸素呼吸不全（動脈血分圧/吸気酸素濃度比が200以下）の患者109例。　参加者は、ヘルメット型非侵襲的換気（呼気終末陽圧10～12cm H2O、プレッシャーサポート10～12cm H2O）による継続治療を少なくとも48時間受け、その後に高流量経鼻酸素療法を受ける群（ヘルメット群：54例）、または高流量経鼻酸素療法（60L/分）のみを受ける群（高流量経鼻酸素群：55例）に無作為に割り付けられた。　主要アウトカムは、登録後28日間で呼吸補助が不要だった日数とした。副次アウトカムは、登録後28日以内で気管挿管を必要とした患者の割合、28日時点の評価で侵襲的人工換気が不要だった日数、60日時点の評価で侵襲的人工換気が不要だった日数、ICU内死亡率、入院中死亡率、28日死亡率、60日死亡率、ICU入室期間、および入院期間などであった。高流量経鼻酸素療法と有意差なし　無作為化を受けた110例のうち、109例（99％）が試験を完了した（年齢中央値：65歳［IQR：55～70］、女性21例［19％］）。　無作為化後28日間で呼吸補助が不要だった日数の中央値は、ヘルメット群20日（IQR：0～25）、高流量経鼻酸素群18日（IQR：0～22）であり、統計学的有意差はなかった（平均差：2日［95％信頼区間[CI]：－2～6］、p＝0.26）。　事前規定の9つの副次アウトカムのうち7つで有意差はなかったが、気管挿管率は、ヘルメット群が高流量経鼻酸素群よりも有意に低かった（30％ vs.51％、群間差：－21％［95％CI：－38～－3］、p＝0.03）。また、28日間で侵襲的人工換気を不要とした日数の中央値も、ヘルメット群が高流量経鼻酸素群よりも有意に多かった（28日［IQR：13～28］vs.25日［4～28］、平均群間差：3日［95％CI：0～7］、p＝0.04）。有意差はなかったが、院内死亡率はヘルメット群24％、高流量経鼻酸素群25％だった（絶対群間差：－1％［95％CI：－17～15］、p＞0.99）。

　香港大学のEsther W. Chan氏らは、救急での急性期興奮症状に対する最初の薬物療法として、オランザピンまたはハロペリドール筋注製剤の安全性および有効性に関して、ミダゾラムとの比較検討を行った。EClinicalMedicine誌2021年2月11日号の報告。　香港の6ヵ所の救急部を対象として、2014年12月～2019年9月にプラグマティックランダム化二重盲検アクティブコントロール試験を実施した。非経口の鎮静薬を必要とする急性期興奮症状を有する18～75歳の患者を、ミダゾラム筋注5mg群（56例）、オランザピン筋注5mg群（54例）、ハロペリドール筋注5mg群（57例）にランダムに割り付けた。主要アウトカムは、適切な鎮静を達成するまでの時間、各フォローアップ時点で適切な鎮静を達成した患者の割合とした。鎮静レベルの測定には、6レベルの検証済み尺度（ClinicalTrials.gov Identifier：NCT02380118）を用いた。　主な結果は以下のとおり。・ランダム化された206例中167例（平均年齢：42歳、男性：98例［58.7％］）を分析した。・各薬剤の鎮静を達成するまでの時間の中央値は、以下のとおりであった。　●ミダゾラム筋注5mg群：8.5分（IQR：8.0）　●オランザピン筋注5mg群：11.5分（IQR：30.0）　●ハロペリドール筋注5mg群：23.0分（IQR：21.0）・60分後で適切な鎮静を達成した患者の割合に差は認められなかった（各々：98％、87％、97％）。・ミダゾラムの鎮静を達成するまでの時間は、オランザピン（p＝0.03）およびハロペリドール（p＝0.002）と比較し、統計学的に有意な差が認められた。・有害事象の発生率は、3群間で同様であった。・ハロペリドール群において、ジストニア1例、心停止1例が報告された。　著者らは「ミダゾラム筋注は、オランザピンやハロペリドールと比較し、急性期興奮症状を有する患者において、早期の鎮静作用が認められた。ミダゾラムとオランザピン筋注は、ハロペリドールよりも、早期の鎮静作用が期待でき、心血管系および錐体外路系の副作用リスクが低いと考えられる」としている。