既治療のHER2陽性進行乳がんに高い有効性を示すトラスツズマブ デルクステカン（T-DXd）のリスクとして間質性肺疾患（ILD）がある。本剤の第I/II相試験で発現したILDの特徴を解析したところ、承認用量ではほとんどの場合、低Gradeで、治療開始から12ヵ月以内に発現し、12ヵ月を超えるとリスクが低下することがわかった。米国・マウントサイナイ医科大学のCharles A. Powell氏が、欧州臨床腫瘍学会乳がん（ESMO Breast Cancer Virtual Congress 2021、2021年5月5～8日）で報告した。　本研究では、2015～18年に登録された2つの第I相試験（DS8201-A-J101、DS8201-A-A104）および第II相DESTINY-Breast01試験において、承認用法・用量でのT-DXd単剤療法（5.4mg/kg、3週間ごと）を受けたHER2陽性進行乳がん患者の胸部画像と臨床データを独立判定委員会が後ろ向きにレビューし、薬物関連と判定したILDを報告した（データカットオフ：2020年6月8日）。　主な結果は以下のとおり。・解析対象は245例（第I相：61例、第II相：184例）、T-DXd治療期間中央値は9.7ヵ月（範囲：0.7〜40.3）だった。・38例（15.5％）に薬物関連ILDが発現し、ほとんどがGrade1または2（30例、12.2％）だった。Grade3および4が1例（0.4％）ずつ、Grade5が6例（2.4％）だった。・最初にILDが発現するまでの期間の中央値は5.6ヵ月（範囲：1.1〜20.8）で、38例中37例（97％）が12ヵ月以内に発現した。・患者の42％が12ヵ月以上治療されたが、12ヵ月以降にILDを新規に発現するリスクは低かった。・独立判定委員会の評価では、44件中27件（61％）のILDの発現時期は、治験医師による報告よりも早かった（中央値の差：52日、範囲：1〜288）。・Grade2～4の24件中14件（58.3％）、Grade5の6件中3件（50％）で全身性ステロイドを投与された。ILD発現から全身性ステロイドの投与開始までの期間の中央値は25.0日（範囲：1～87）だった。・44件中43件は、改訂された毒性管理ガイドラインを臨床試験で使用した2019年12月15日より前に発現していた。　これらの結果から、高GradeのILDを防ぐには、早期発見および最新のガイドラインによる適切な管理が重要であると結論した。

　米国で、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）ワクチン「Ad26.COV2.S COVID-19」（Janssen/Johnson & Johnson製）を接種後、血小板減少症を伴う脳静脈洞血栓症（CVST）という深刻なイベントを呈した当初の12例について、その臨床経過や検査結果、臨床アウトカムが報告された。米国疾病予防管理センター（CDC）のIsaac See氏らが、ワクチン有害事象報告制度（Vaccine Adverse Event Reporting System：VAERS）の報告書などを基にケースシリーズを行い明らかにしたもので、12例は年齢18～60歳未満で、全員が白人女性、接種から発症までの期間は6～15日で、11例の初期症状が頭痛だった。調査時点で、3例が死亡している。Ad26.COV2.Sワクチンは、2021年2月、米国食品医薬品局（FDA）から緊急使用許可を得て、4月12日までに約700万回が接種された。そのうち6例で、血小板減少症を伴うCVSTが確認されたことを受け、4月13日に接種が一時的に中止されている。JAMA誌オンライン版2021年4月30日号掲載の報告。VAERS報告書や診療録、医師への聞き取りを基に調査　血小板減少症を伴うCVSTの発生は、欧州において、チンパンジーのアデノウイルスベクターを用いたChAdOx1 nCoV-19ワクチン（Oxford/AstraZeneca製）接種後の、まれで重篤な症状として報告されており、そのメカニズムは自己免疫性ヘパリン起因性血小板減少症と類するものが提唱されている。　研究グループは、Ad26.COV2.Sワクチンを接種後、血小板減少症を伴うCVSTを呈し、2021年3月2日～4月21日にVAERSに報告のあった12例について、その臨床経過や画像・臨床検査結果、アウトカムについて、VAERS報告書や診療録を入手し、また医師への聞き取りを行い調査した。12例中7例に1つ以上のCVSTリスク因子あり　12例は米国内11州から報告され、年齢は18～60歳未満で、全員が白人女性だった。うち7例に、肥満（6例）、甲状腺機能低下症（1例）、経口避妊薬服用（1例）といった1つ以上のCVSTリスク因子があった。全例で、ヘパリン投与歴はなかった。　Ad26.COV2.Sワクチン接種から症状が現れるまでの期間は6～15日で、11例の初発症状が頭痛であった。残る1例は当初は腰痛を、その後に頭痛症状を認めた。　12例中7例に脳内出血が、また8例に非CVST血栓症が認められた。　CVSTの診断後、6例が初回ヘパリン治療を受けた。血小板最小値は9×103/μL～127×1033/μLだった。また、酵素結合免疫吸着測定法（ELISA）スクリーニングを受けた11例全例で、ヘパリン血小板第4因子HIT抗体が陽性だった。　12例全例が入院し、うち10例は集中治療室（ICU）で治療を受け、4月21日時点で3例が死亡、3例がICUで治療継続中、2例が非ICUで入院治療を継続、4例が退院した。　研究グループは、「このケースシリーズは、米国におけるAd26.COV2.Sワクチンの接種再開時の臨床ガイダンスに役立つと同時に、Ad26.COV2.Sワクチンと血小板減少症を伴うCVSTとの潜在的な関連性の調査に役立つだろう」と述べている。

　現在、世界中でCOVID-19ワクチンの接種プログラムが進められており、ワクチンが及ぼす臨床効果の研究は急務である。今回、英スコットランド・エディンバラ大学のEleftheria Vasileiou氏らが、BNT162b2 mRNAワクチン（商品名：コミナティ、Pfizer/BioNTech）およびChAdOx1 nCoV-19（別名：AZD1222）ワクチン（Oxford/AstraZeneca）の大規模接種とCOVID-19入院との関連を調査した。その結果、COVID-19ワクチンの大規模な初回接種は、スコットランドにおけるCOVID-19入院リスクの大幅な減少と関連していた。Lancet誌2021年5月1日号に掲載。　研究者らは、COVID-19-EAVEIIデータベースの早期パンデミック評価と強化サーベイランスを使用して、前向きコホート研究を実施した。データベースには、940の一般診療所で登録された540万人（スコットランド人口の約99％）のワクチン接種、プライマリケア、リアルタイムRT-PCR検査、および入院患者記録などが紐付けられている。COVID-19入院は、COVID-19を主な原因とする入院、または調査期間中にSARS-CoV-2陽性が判明してから28日以内の入院として評価された。なお、調査期間前に陽性と診断された患者は分析から除外された。　主な結果は以下のとおり。・2020年12月8日～2021年2月22日の調査期間中に、18歳以上の成人133万1,993例（30％）がワクチンの初回接種を受けた。平均年齢は65.0歳（SD：16.2）だった。・3万3,834例が、期間中にワクチンの2回目接種を受けた。・ワクチン接種率は併存疾患の数と共に増加し、併存疾患なしの接種率21.2％に対し、5つ以上の場合は80.0％に増加した。・ワクチン接種後28～34日でのCOVID-19入院に対する効果推定値は、BNT162b2 mRNAワクチンの初回接種を受けた患者では91％（95％CI：85～94）、AZD1222ワクチンの場合は88％（95％CI：75～94）であり、分析を80歳以上に限定した場合でも同様の結果（BNT162b2 mRNAワクチン88％［95％CI：76～94］、AZD1222ワクチン81％［95％CI：72～89］）だった。・両ワクチンのプール分析での年齢層別の効果推定値は18～64歳で92％（95％CI：82～97）、65～79歳で93％（95％CI：73～98）、80歳以上では83％（95％CI：72～89）だった。　研究者らは、「今回の結果から、BNT162b2 mRNAまたはAZD1222ワクチンの初回接種が、COVID-19による入院リスクの大幅な減少に関連していることがわかった。これは、われわれの知る限り、ワクチンがCOVID-19入院に及ぼす影響を評価する最初の全国的な人口レベルの研究だ」と結論している。

　山火事による大気汚染の短期間曝露と、アトピー性皮膚炎（AD）およびかゆみを有する患者の受診機会の増加には関連性が認められることを、米国・カリフォルニア大学のRaj P. Fadadu氏らが横断研究によって明らかにした。大気汚染は世界的な公衆衛生上の課題で、近年の山火事による悪化も深刻になっている。しかし、山火事と大気汚染、および炎症性皮膚疾患との関連は明らかにされていない。著者は、「今回の結果は、大気の質の悪化とスキンヘルスの関連の理解を深めることに寄与するものであり、医療の専門家による皮膚疾患患者のカウンセリングと公衆衛生の実践に参考となるだろう」と述べている。JAMA Dermatology誌オンライン版2021年4月21日号掲載の報告。　研究グループは、山火事に関連した大気汚染とADまたはかゆみを有する患者のクリニック受診との関連、およびAD患者への処方との関連を評価する横断研究を行った。2018年11月に発生したCalifornia Camp Fire（カリフォルニアの歴史上、最も致命的で最も破壊的な山火事とされる）による大気汚染と、山火事の発生源から175マイル（約282km）離れたサンフランシスコの3次医療機能を有する大学病院システム下の皮膚科クリニック受診との関連を評価した。　山火事の発生前、延焼中、鎮火後に受診（2018年10月～2019年2月）したADまたはかゆみを有する小児および成人患者を対象とし、サンフランシスコ近郊で大規模な山火事の発生がなかった2015～16年の同時期の受診患者と比較した。データ分析は2019年11月1日～2020年5月30日に実施した。山火事関連の大気汚染は、火災の状態、PM2.5の濃度、衛星観測に基づく煙流濃度の3つの指標で特徴付け、評価した。　主要評価項目は、ADまたはかゆみの週当たりの受診回数。副次評価項目は、成人AD患者の塗布薬および服用薬の週当たりの処方数とした。　主な結果は以下のとおり。・計4,147例の患者（平均年齢44.6［SD 21.1］歳、女性2,322例［56％］）に関する8,049件の受診内容について解析が行われた。・温度、湿度、患者の年齢、および小児患者についてはクリニックでの総患者数で補正後、California Camp Fire延焼中のADに関する受診率は、山火事が発生していない週（lag 0）の受診率に対して、小児患者1.49倍（95％信頼区間[CI]：1.07～2.07）、成人患者は1.15倍（1.02～1.30）であった。・California Camp Fire延焼中のかゆみに関する補正後受診率比は、小児患者1.82（95％CI：1.20～2.78）、成人患者1.29（0.96～1.75）であった。・PM2.5濃度の週当たり平均10μg/m3の上昇で、小児のかゆみによる週当たりのクリニック受診は7.7％（95％CI：1.9～13.7）増加した。・lag 0と比較したCalifornia Camp Fire延焼中における、成人の内服薬の補正後処方率比は1.45（95％CI：1.03～2.05）であった。

　2021年2月11日の本サイト論評で新型コロナ感染症に対する回復期血漿療法の意義・有効性を2021年1月までに発表された論文をもとに中間報告した。しかしながら、2月から3月にかけて回復期血漿療法に関する重要な論文が相次いで発表され、本療法に対する世界的評価が定まった感がある。それ故、本論評では、回復期血漿療法を再度とり上げ、本療法が新型コロナ感染症におけるウイルス増殖の抑制、感染後の重症化阻止に対して有用であるか否かを再度議論するものとする。　本論評でとり上げたJaniaudらの論文（Janiaud P,et al. JAMA. 2021 Mar 23;325:1185-1195.）は、回復期血漿療法に関するメタ解析の結果を報告したもので、2021年1月29日までに報告された10個のランダム化対照試験（RCT）を解析対象とし、観察研究は除外された。RCTは、インド、アルゼンチン、バ－レ－ン、中国、オランダ、スペイン、英国で施行されたものを含む。これらの対象論文には4個の査読終了後の正式論文に加えPress releaseを含む6個の非査読論文が含まれる。4個の正式論文における総対象者数は1,060例（回復期血漿群：595例、対照群：465例）であった。非査読論文にあって最大のものは英国のRECOVERY Trial（Randomized Evaluation of COVID-19 therapy）で総対象者数は11,558例（回復期血漿群：5,795例、対照群：5,763例）であり、他の5個の非査読論文の総対象者数は316例（回復期血漿群：155例、対照群：161例）であった。すなわち、Janiaudらのメタ解析の対象者の89％はRECOVERY Trialに登録された症例であり、その解析結果はRECOVERY Trialの結果によって決定されたものと考えなければならない。それ故、本論評では、2021年3月10日に非査読論文としてmedRxivに掲載されたRECOVERY Trialの結果について解説する（The RECOVERY Collaborative Group. medRxiv.）。　RECOVERY Trialは、英国177の医療施設で施行されている非盲検RCTであり、現在までに、デキサメタゾン、ヒドロキシクロロキン、ロピナビル/リトナビル、アジスロマイシン、トシリズマブに関する治験結果を報告している。RECOVERY Trialで使用された回復期血漿は、ELISA法によりS蛋白特異抗体が高くウイルスに対する中和抗体価が100倍以上の高力価のものであり、ランダム化から出来る限り早期に投与された（初回：137.5mL、2回目：初回より少なくとも12時間あけて翌日に137.5mLを投与）。対象者の8％で酸素投与なし、87％で酸素投与のみ、5％で侵襲的人工呼吸管理が導入されていた。すなわち、対象者の大部分はWHO分類による非重篤患者であった（WHO COVID-19 Clinical management (Ver.1.4) , 2021年1月25日）。Primary outcomeとして、ランダム化から28日目までの死亡率、Secondary outcomesとして、入院期間、ランダム化以降にECMOを含む侵襲的補助呼吸管理あるいは腎/腹膜透析が導入された症例の割合が評価された。興味深いPost-hoc analysisとして、従来株（D614G株）と英国変異株（B.1.1.7）に対する回復期血漿の効果が検討された。従来株感染者は、2020年12月1日までにランダム化された症例、英国株感染者は、それ以降にランダム化された症例と仮定された。　ランダム化から28日目における死亡率は、回復期血漿群、対照群で共に24％であり全く同一であった（Primary outcome）。従来株感染者と英国変異株感染者の死亡率も回復期血漿群と対照群で有意差を認めなかった（Post-hoc analysis）。すなわち、ウイルスの種類によらず回復期血漿療法は無効で新型コロナ感染症患者の死亡を抑制しなかった。Secondary outcomesの評価項目でも両群間で有意差を認めた指標は存在しなかった。以上の結果は、年齢、性、症状持続期間、対象患者のランダム化時のS蛋白に対するIgG抗体価、基礎治療としてのステロイド投与の有無、ランダム化時の呼吸管理の差異などの背景因子を補正しても変化せず、回復期血漿療法の臨床的有効性を全面的に否定するものであった。RECOVERY Trial以上の大規模試験を施行することは不可能、かつ、無意味であり、回復期血漿療法に関する最終結論として、本療法は無効と判断すべきである。　この大規模RECOVERY Trialの結果を受け、世界各国での回復期血漿療法に関する多くの治験は中止されつつある。RECOVERY TrialのPress releaseを受け、2021年2月4日、米国FDAは回復期血漿療法の適用を厳密化し、それを施行するにあたり以下の点を遵守することを臨床現場に要請した（New York Times, 2021年3月22日）；（1） S蛋白に対する高力価の抗体を有する血漿のみを使用すること、（2） 主たる対象は免疫不全を有する感染者に限定すること、（3） 免疫不全を認めない感染者に対しては感染早期の投与のみに限定すること。本邦にあっては、回復期血漿療法は保険適用外治療として去年の早い段階で承認されているが、RECOVERY Trialを中心とした世界の趨勢を鑑み、その適用に関し早急に見直す必要がある。2021年4月2日、武田薬品工業は、新型コロナ感染症患者血漿から精製した高濃度免疫グロブリン製剤（CoVIg-19 Plasma Alliance）の第III相ITAC試験（二重盲検化RCT）の結果をPress releaseで公表した（ミクスonline, 2021年4月5日）。ITAC試験は、世界10ヵ国、63施設が参加して施行されたものであり、発症12日以内の新型コロナ感染症患者600例が対象として登録された。治験計画として、抗ウイルス薬レムデシビルにCoVIg-19 Plasma Allianceを追加したレジメンが新型コロナ感染症の制御に有効であるかどうかが解析された。残念なことに、上記のレジメンの有効性は証明されず、ITAC試験の結果はRECOVERY Trialの結論を支持するものであった。　最後に、回復期血漿療法がまったく無意味な治療法であるかどうかについて考察してみたい。この考察のために、S蛋白に対するIgG monoclonal抗体であるCasirivimabとImdevimabの抗体カクテル（REGN-COV）に関する最新の第III相治験結果（REGN-2069 Trial）を紹介したい（Roche. Media & Investor Release, 2021年4月12日）。REGN-2069 Trialは、IgG monoclonal抗体カクテルREGN-COVの皮下投与が新型コロナ感染症患者との濃厚接触に起因する家族内感染リスクを81％、無症候性感染から有症候性感染への移行リスクを31％軽減させることを示した。回復期血漿療法はS蛋白を標的としたPolyclonal抗体治療と考えることができるので、家族内感染に関してREGN-COVカクテルと同様の効果を発揮する可能性がある。その意味で、新たな治験が必要ではあるが、回復期血漿療法を家族内感染に対する予防法の1つとして位置付けることが可能ではないかと論評者は考えている。しかしながら、REGN-COVカクテルは皮下投与で外来治療ができる簡便な方法であるのに対し、回復期血漿は入院で点滴投与が必要であり実際面で非常に制限が多く、REGN-COVカクテル療法を凌駕する方法ではないことを忘れてはならない。

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なんとも不気味で良いのか悪いのか現時点ではわかりませんが、新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）ゲノム配列は場合によるとレトロトランスポゾンの働きでヒト感染細胞のゲノムに紛れ込めるようです1）。ヒトゲノムに存在する可動領域・レトロトランスポゾンはほとんどの細胞で発現が抑制されています。しかし、SARS-CoV-2を含むコロナウイルスに感染した細胞ではレトロトランスポゾンの発現が亢進します2）。RNAウイルスの幾つかはそのレトロトランスポゾンに繋がり、連れ立って感染細胞のゲノムに収まりうることが10年以上前から示唆されています3,4）。そして最近の研究によるとSARS-CoV-2のゲノム（RNA鎖）の断片もレトロトランスポゾンと連結可能です2）。SARS-CoV-2のゲノム断片は数あるレトロトランスポゾンの1つ・LINE1ととくに融合体（キメラ）を形成しやすく2）、LINE1を過剰発現したヒト細胞にSARS-CoV-2を感染させたところSARS-CoV-2のゲノム配列が感染細胞のゲノムから検出されました5）。すなわちSARS-CoV-2のRNAゲノムの一部はLINE1が過剰発現しているとDNAに置き換わってヒトゲノムに紛れ込めるようです。これらの結果は培養細胞での実験に基づくものです。今後の課題として感染患者の細胞ではどうなのかを検討する必要があります。そのような研究で感染者のゲノムからSARS-CoV-2のゲノム配列が確かに検出されたら次はその意義が調べられるでしょう。たとえばヒトゲノムに紛れ込んだSARS-CoV-2ゲノムの欠片は感染患者に認められている自己免疫病態・ギラン・バレー症候群6）などの長引く後遺症の引き金になっているのかもしれません5）。一方、悪いことばかりではなさそうで、ヒトゲノムに納まったウイルスDNAは感染防御を引き出してくれる可能性があります。20年以上前のNatureに掲載された報告ではリンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（LCMV）のRNAがDNAに置き換わってマウス体内に長く存在し続けることが示されており、著者はそういうウイルス起源DNAがワクチンのような働きをするのではないかと推測しています7）。もしヒトゲノムに統合されたSARS-CoV-2の配列が発現して抗原の役割を担うなら免疫が絶えず刺激され続けて感染防御の砦を築けるかもしれません5）。しかしそれは諸刃の剣で、上述したような自己免疫疾患などの事態の火種になる恐れもあります。参考1）Further evidence supports controversial claim that SARS-CoV-2 genes can integrate with human DNA / Science.2）Yin Y,et al.Front Cell Infect Microbiol.2021 Feb 25;11:609160.［Epub ahead of print］3）Horie M,et al. Nature. 2010 Jan 7;463:84-7.4）Geuking MB, et al.Science.2009 Jan 16;323:393-6.5）Zhang L, et al.Proc Natl Acad Sci USA.2021 May 25;118:e2105968118.［Epub ahead of print］6）Dalakas MC,et al. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2020 Jun 9;7:e781.［Epub ahead of print］7）Klenerman P, et al. Nature. 1997 Nov 20;390:298-301.

　2年にわたる新型コロナウイルス感染症の流行という異例の社会環境の中で、本年度の初期臨床研修がスタートした。感染症流行下で患者さんの診療控えなどもあり、臨床研修病院では初期臨床研修医の教育に例年にない苦労があると聞く。　さて、初期臨床研修医の基本的臨床能力の向上について、研修先の施設間で差は生まれるのであろうか。JAMEP（Japan Institute for Advancement of Medical Education Program）が開発した、初期臨床研修医の客観的な臨床能力を測る基本的臨床能力評価試験（GM-ITE: General Medicine In-Training Examination）の解析結果から、大学病院で研修を受けた初期臨床研修医は、市中病院で研修を受けた初期臨床研修医よりもGM-ITE合計スコアが、低い傾向にあることが報告されてきている。しかながら、基本的臨床能力を構成するいくつかの要素のうち、どの要素に差があるのか、その詳細については明らかになっていない。そこで、順天堂大学医学部 医学教育研究室 西崎 祐史氏らは、GM-ITEの結果を用い、この疑問を解決するべく観察研究を実施した。全国1万 5,188人の初期臨床研修医のデータを解析　西崎氏らは、日本全国1万 5,188人の初期臨床研修医のGM-ITEスコアを用い、初期臨床研修医の基本的臨床能力と研修医が所属する研修病院との関連性について、詳細な検討を行った。具体的には、基本的臨床能力を構成する4分野である、「医療面接・プロフェッショナリズム」、「症候学・臨床推論」、「身体診察・臨床手技」、「疾病各論」について、大学病院に所属する研修医と市中病院に所属する研修医との間にGM-ITEスコアに違いがあるかどうかを評価した。　その結果、「医療面接・プロフェッショナリズム」の分野については、大学病院および市中病院に所属する初期臨床研修医の間に、GM-ITEスコアの差は認められなかった。その一方で、「症候学・臨床推論」、「身体診察・臨床手技」、「疾病各論」においては、大学病院で研修を受けた初期臨床研修医は、市中病院で研修を受けた初期臨床研修医よりもGM-ITEスコアが、低いことが分かった。特に研修医1年次の「身体診察・臨床手技」においては、他の分野と比較して顕著な差を認めた。　西崎氏らは結論として、本邦の初期臨床研修医が受ける研修プログラムは日本全国で標準化されるべきであると述べている。特に、大学病院で研修を受けた研修医は市中病院で研修を受けた研修医と比較して、「身体診察・臨床手技」の分野でGM-ITEスコアが低いことが明らかになったことから、本分野における革新的な教育プログラムの開発が必要であると論じている。

　術後放射線療法を伴う乳房温存術が、放射線療法を伴わない乳房切除術より生存率が高いことがコホート研究で示されているが、独立した効果なのか、選択バイアスの結果なのかは不明である。今回、スウェーデン・Capio St Goran's HospitalのJana de Boniface氏らは、重要な交絡因子である併存疾患および社会経済的状態の補正後も、乳房温存術の生存ベネフィットがみられるかどうか検討した。JAMA Surgery誌オンライン版2021年5月5日号に掲載。　本研究は、前向きに収集されたスウェーデンの全国的なデータ（National Breast Cancer Quality Registerからの全国的な臨床データ、National Board of Health and WelfareのPatient　Registersからの併存疾患データ、Statistics Swedenからの個人レベルの教育と収入のデータ）を使用したコホート研究。スウェーデンで2008～17年にT1-2 N0-2の浸潤性乳がんと診断され手術を受けたすべての女性を対象に、放射線療法ありの乳房温存術、放射線療法なしの乳房切除術、放射線療法ありの乳房切除術の3群に分け、全生存率（OS）と乳がん特異的生存率（BCSS）を比較した。　主な結果は以下のとおり。・計4万8,986例のうち、放射線療法ありの乳房温存術が2万9,367例（59.9％）、放射線療法なしの乳房切除術が1万2,413例（25.3％）、放射線療法ありの乳房切除術が7,206例（14.7％）で、観察期間中央値は6.28年（範囲：0.01～11.70）だった。・全死亡は6,573例、乳がんによる死亡は2,313例で、5年OSが91.1％（95％CI：90.8～91.3）、5年BCSSが96.3％（95％CI：96.1～96.4）だった。・放射線療法なしの乳房切除術を受けた女性は、年齢が高く、教育レベルと収入は低かった。・乳房切除術を実施した2つの群では、放射線療法の有無に関係なく併存疾患の負荷が大きかった。・すべての共変量の補正後、OSおよびBCSSは、放射線療法ありの乳房温存術に比べ、放射線療法なしの乳房切除術（OSのハザード比[HR]：1.79、95％CI：1.66～1.92、BCSSのHR：1.66、95％CI：1.45～1.90）および放射線療法なしの乳房切除術（OSのHR：1.24、95％CI：1.13～1.37、BCSSのHR：1.26、95％CI：1.08～1.46）で有意に悪かった。　本研究では、これまで測定されていなかった併存疾患および社会経済的状態の補正後も、放射線療法を伴う乳房温存術が、乳房切除術（放射線療法の有無に関係なく）より生存率が高いことが示された。著者らは「どちらの治療も妥当な選択肢であれば、乳房切除術が乳房温存術と同等と見なされるべきではない」と結論している。

　新型コロナ感染症の重症化は生体の過剰免疫反応に誘発されたサイトカイン・スト－ムに起因する。サイトカイン・スト－ムの形成にはIL-6関連細胞内シグナル伝達系の賦活が重要な役割を担うと考えられており、IL-6受容体拮抗薬の効果を検証するために多数の試験が施行されてきた。しかしながら、期待とは裏腹に新型コロナ感染症の重症化に対するIL-6受容体拮抗薬の効果を肯定する論文と否定する論文が混在し、IL-6受容体拮抗薬の効果が確実だと断定できないのが現状である。本論評では、2021年2月下旬にNEJM に同時に掲載されたIL-6受容体拮抗薬の効果を肯定する論文（REMAP-CAP Investigators. N Engl J Med. 2021 Feb 25. [Epub ahead of print]）と否定する論文（Rosas IO,et al. N Engl J Med. 2021 Apr 22;384:1503-1516.）をとり上げ、なぜこのような正反対の結果が得られたのか、その原因について考察する。　新型コロナ重症肺炎に対するIL-6受容体拮抗薬（トシリズマブ、商品名：アクテムラ）の効果を肯定した最初の論文は、イタリアにおける後ろ向き観察研究TESEO Trialであった（Guaraldi G,et al. Lancet Rheumatol. 2020 Aug;2:e474-e484.）。この解析では、静注、皮下注の別なくトシリズマブ投与は、重症肺炎患者における入院2週間以内の累積死亡率を62％低下させることが示された。中等症以上の肺炎患者を対象としたフランスの多施設ランダム化非盲検対照試験CORIMUNO-19 Trialでは入院後4週までの死亡率に有意差を認めなかったものの2週までの死亡率はトシリズマブ群で有意に低かった（Hermine O,et al. JAMA Intern Med. 2021 Jan 1;181:32-40.）。米国の多施設観察研究STOP-COVID Trialは、ICU入院の重症～重篤肺炎患者を対象としたものである（Gupta S,et al. JAMA Intern Med. 2021;181:41-51.）。この解析では、ICU入院2日以内の早期にトシリズマブを投与すると4週後の死亡リスクが29％低下すると報告された。英国での多施設ランダム化非盲検対照試験REMAP-CAP Trialは、ICU入院の重篤肺炎患者を対象として2種類のIL-6受容体拮抗薬（トシリズマブ群: 353例、サリルマブ［商品名：ケブザラ］群: 48例）の効果を解析したものであり、対照群として402例が登録された（REMAP-CAP Investigators. N Engl J Med. 2021 Apr 22;384:1491-1502.）。本試験では、全対象の93％で何らかのステロイドが基礎治療として導入されていた。IL-6受容体拮抗薬はICU入院1日以内に静脈投与されており、その結果として、IL-6受容体拮抗薬は、ICU入院3週目までの心肺機能支持療法の必要日数、病院内死亡率、3ヵ月後の死亡率において有意な改善効果を示した。4月29日現在、正式論文として出版されていないが英国の大規模RECOVERY Trial（多施設ランダム化非盲検対照試験、トシリズマブ群: 2,022例、対照群: 2,094例）でもIL-6受容体拮抗薬によって4週間以内の死亡率が有意に低下すると報告された（RECOVERY Collaborative Group. medRxiv.）。RECOVERY Trialにおいては、基礎治療としてのステロイドが全対象の82％に投与されていた。　トシリズマブの効果を否定した最初の論文は、イタリアから報告された（Salvarani et al. JAMA Intern Med. 2021;181:24-31.）。この試験は、前向き多施設ランダム化非盲検対照試験で中等症の急性呼吸不全/ARDSを呈した肺炎患者を対象としたものであり、ランダム化は症状発現から8日以内に行われ、トシリズマブはランダム化から8時間以内に投与された。本試験では、トシリズマブの効果を認めず、2週、4週以内の死亡率はトシリズマブ群と対照群でほぼ同一であった。米国における多施設ランダム化二重盲検対照試験BACC Bay Tocilizumab Trialでは、中等症～重症の肺炎患者を対象としてインフォ－ムド・コンセント取得3時間以内にトシリズマブが投与された。4週目までに挿管に至った、あるいは、死亡した患者の割合は、トシリズマブ群と対照群で有意差を認めなかった。英国、米国など世界9ヵ国62施設が参加して施行された国際的多施設ランダム化二重盲検対照試験COVACTA Trialでは、重症肺炎患者を対象とし、トシリズマブ群：294例、対照群：144例が登録された（Rosas IO,et al. N Engl J Med.2021 Apr 22;384:1503-1516.）。本試験では、退院までの日数はトシリズマブ群で有意に短かったが、4週目までの死亡率には両群間で有意差を認めなかった。本試験における基礎治療としてのステロイドは全対象の24％のみにしか投与されておらず、REMAP-CAP Trial、RECOVERY Trialに比べ明らかに少なかった。　REMAP-CAP Trial（IL-6受容体拮抗薬の効果を肯定）とCOVACTA Trial（IL-6受容体拮抗薬の効果を否定）における試験計画には種々の差が存在する。たとえば、対象患者のエントリ－基準（対象患者の重症度など）、IL-6受容体拮抗薬の投与時期、Primary endpointの内容ならびに判定時期、試験の盲検性（二重盲検か非盲検か）などが異なっている（Angriman F,et al. Lancet Respir Med. 2021 Apr 27. [Epub ahead of print]）。しかしながら、論評者は、両試験の差の中で最も重要なものは基礎治療としてのステロイドの導入頻度だと考えている（REMAP-CAP Trial: 93％、COVACTA Trial: 24％）。　新型コロナ感染症における重症化の最も重要な機序であるサイトカイン・スト－ムの発生にはIL-6関連シグナル伝達経路の賦活化が重要である。コロナウイルスが生体細胞に感染し細胞のACE2を占有すると、ACE2のリガンドであるアンギオテンシンII（AT）はACE2ではなくType 1アンギオテンシン受容体（AT1R）と結合する経路に流入する（AT-AT1R複合物の形成）。AT-AT1R複合物は、細胞膜に存在するタンパク分解酵素ADAM-17を賦活化し、細胞膜に付着しているTNFα、IL-6受容体α（IL-6Rα）を膜から切断、可溶性TNFα、可溶性IL-6Rα（sIL-6Rα）を産生する。可溶性TNFαは転写因子NF-кBを活性化し、TNFα、IL-1、IL-6、IL-8など多様な炎症性サイトカインを産生する。すなわち、可溶性TNFαは、NF-кBを活性化、活性化されたNF-кBはTNFαを再度産生するという“positive feed back回路”を形成する。本論評では、この回路をTNFαル－プと定義する。一方、sIL-6RαはIL-6と結合し、種々の細胞において転写因子STAT3を活性化する。STAT3はNF-кBとの物理的結合などの機序を介してNF-кBの活性を上昇させる（STAT3とNF-кBのcross talk）。このようなSTAT3を介するNF-кBの活性化はIL-6 amplifier（IL-6アンプ）と呼称される（Hirano T, et al. Immunity. 2020 May 19;52:731-733.）。IL-6アンプは、NF-кBの活性化によって細胞遊走因子（ケモカイン）を含む多様な炎症性サイトカイン（TNFα、IL-1、IL-6、IL-8など）の持続的過剰産生を惹起する。それ故、IL-6アンプはNF-кBの活性化を持続させる“positive feed back回路”の1つと考えることができる。以上のTNFαル－プとIL-6アンプは互いに連携しており、サイトカイン・スト－ムの主たる発生機序として重要である。IL-6アンプを阻止するためには、可溶性IL-6Rαの効果を抑制すればよく、IL-6受容体拮抗薬が最もシンプルかつ有効な手段である。しかしながら、IL-6受容体拮抗薬はTNFαル－プの一部を抑制するもののすべてを抑制する訳ではなく、TNFαル－プの確実な抑制のためにはTNFα阻害薬の投与が必要である（Feldmann MJ,et al. Lancet. 2020 May 2;395:1407-1409.）。TNFαル－プとIL-6アンプの同時抑制には、これら2つの経路に対して“扇の要”として作用するNF-кBの活性を、たとえば、低用量ステロイドなどによって阻害すればよい。　以上の分子生物学的機序を基礎として、IL-6受容体拮抗薬が新型コロナ感染症の重症化阻止に有効であると報告したREMAP-CAP Trial、RECOVERY Trialとそれらとは逆に無効と報告したCOVACTA Trialの意味する内容について考察する。有効と報告した前2つの試験では、対象の82～93％に基礎治療としてステロイドが投与されていた。すなわち、REMAP-CAP Trial、RECOVERY Trialは、IL-6アンプとTNFαル－プに対して“扇の要”として作用するNF-кB活性をステロイドによる基礎治療によって抑制したものであり、IL-6ル－プ単独の効果を見たものではない。言い換えれば、REMAP-CAP Trial、RECOVERY TrialからはIL-6受容体拮抗薬が単独で新型コロナ感染症の重症化阻止に真に有効であるとは結論できない。一方、無効と報告したCOVACTA Trialでは基礎治療としてステロイドが投与されていた対象の割合は24％と低いものであった。すなわち、COVACTA Trial は、ほぼ純粋にIL-6アンプの効果を観察したものであり、COVACTA Trialの結果は、IL-6受容体拮抗薬の単独投与が新型コロナ感染症におけるサイトカイン・スト－ムに起因する病態の重症化を有意に抑制するものではないことを示唆する。以上の考察より、現時点では、IL-6受容体拮抗薬自体の新型コロナ感染症重症化阻止作用は否定的と考えなければならず、IL-6受容体拮抗薬の臨床的効果発現のためには、ステロイド（低用量）の併用が必要であるものと推察される。これに関する明確な機序は不明であるが、IL-6受容体拮抗薬の効果発現には、IL-6アンプに加えTNFαル－プの同時抑制が必要、あるいは、IL-6受容体拮抗薬とステロイドとの間に本論評で考察した機序以外の相加/相乗効果が存在するのかもしれない。今後、IL-6アンプの抑制、TNFαル－プの抑制、あるいは、両者の同時抑制を意識した確実な臨床試験を期待するものである。

第37回　調和平均値とは？通常、私たちが使う平均値は、「平均年齢」「平均身長」「平均体重」で用いるように、データをすべて足し合わせ、データの個数（人数）で割って求める平均値です。これを「算術平均値」（Arithmetic average）と言います。前回は、「幾何平均値」（Geometrical average）について解説しました。では、「調和平均値」（Harmonic average）とは、どのような平均値なのでしょうか。今回は、調和平均値について解説します。■調和平均値（Harmonic average）調和平均値は、n個のデータがあるとき個々のデータの逆数をとり、これらの算術平均値を求め、算術平均値の逆数をとった値です。調和平均値は、データの逆数に意味があるときによく用いられます。逆数に意味があるとは、たとえば、ある距離を移動したときの「時速x＝30km/時」であるとき、その逆数は 「1/x＝1/30」です。これは「1km進むのに要した時間」に当たるため、「逆数に意味がある」ということになります。■調和平均値の計算式表に時速の調和平均を求めてみましょう。各時速を上から順に x1, x2, x3,とし、前述の計算式に代入します。 となり、調和平均値は、20km/時ということになります。■調和平均値に関する留意点上記の事例は、合計180kmを9時間かけて走ったので、平均は180km÷9＝20km/時と考えられます。この考え方が調和平均です。余談になりますが、音の調和を「ハモる」といいますね。2つの音が調和する（ハモる）かどうかは、2つの音の周波数の比率で決まります。その関係から、比率の平均を調和平均（ハーモニック平均）と呼びます。■さらに学習を進めたい人にお薦めのコンテンツ統計のそこが知りたい！第36回　幾何平均値とは？「わかる統計教室」第3回　理解しておきたい検定セクション2　量的データは平均値と中央値を計算せよ

　鎌状赤血球症の小児/成人患者における血管閉塞性の疼痛エピソードの治療では、ポロキサマー188はプラセボと比較して、非経口オピオイド鎮痛薬の最終投与までの期間を短縮しないことが、米国・ジョンズ・ホプキンズ大学のJames F. Casella氏らが行った「EPIC試験」で示された。研究の成果は、JAMA誌2021年4月20日号で報告された。12ヵ国66施設のプラセボ対照無作為化第III相試験　研究グループは、鎌状赤血球症患者における血管閉塞性の疼痛エピソードに対するポロキサマー188の有効性を再評価する目的で、国際的な二重盲検プラセボ対照無作為化第III相試験を実施した（米国・Mast Therapeutics, Inc.の助成による）。　2013年5月～2016年2月の期間に、12ヵ国66施設で、年齢4～65歳、鎌状赤血球症（ヘモグロビンSS、鎌状赤血球、S-β0サラセミア、S-β+サラセミア）と診断され、非経口オピオイド鎮痛薬による治療を要する血管閉塞性の急性疼痛エピソード（4時間以上持続する中等度～重度の疼痛）で入院となった患者が登録された。　被験者は、ポロキサマー188（負荷投与量100mg/kg/時を静脈内投与後、30mg/kg/時を12～48時間持続注入）の投与を受ける群またはプラセボ群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。　388例（平均年齢15.2歳、女性176例［45.4％］）が無作為化の対象となり、ポロキサマー188群に194例、プラセボ群に194例が割り付けられた。15日の時点でフォローアップができたのは357例（92.0％）、30日時にフォローアップができたのは368例（94.8％）だった。16歳未満では明らかな有害性　無作為化の時点から非経口オピオイド鎮痛薬の最終投与までの平均時間（主要評価項目）は、ポロキサマー188群が81.8時間、プラセボ群は77.8時間であり、両群間に有意な差は認められなかった（群間差：4.0時間、95％信頼区間[CI]：－7.8～15.7、幾何平均比：1.2、95％CI：1.0～1.5、p＝0.09）。　年齢と試験薬の有意な交互作用（p＝0.01）に基づき年齢別の解析を行ったところ、16歳未満では、非経口オピオイド鎮痛薬の最終投与までの平均時間は、ポロキサマー188群の88.7時間に比べ、プラセボ群は71.9時間と有意に短かった（群間差：16.8時間、95％CI：1.7～32.0、幾何平均比：1.4、95％CI：1.1～1.8、p＝0.008）。　ポロキサマー188群で頻度が高かった有害事象は高ビリルビン血症（12.7％ vs.5.2％）などであり、プラセボ群で高頻度の有害事象は低酸素症（5.3％ vs.12.0％）などであった。1件以上の重篤な有害事象が発現した患者は、ポロキサマー188群が33.9％、プラセボ群は29.8％だった。　著者は、「ポロキサマー188は、鎌状赤血球症患者における血管閉塞性疼痛の期間を短縮しなかった。既報の他の第III相試験では、16歳未満で明らかな有益性を認めたのに対し、本試験では有害性が示された」とまとめている。

　有効率95％と報告されているファイザー/ビオンテック社製COVID-19ワクチン（BNT162b2）だが、英国で確認された変異株（B.1.1.7）および南アフリカで確認された変異株（B.1.351）に対する実社会での有効率はどの程度なのか？ カタール・Weill Cornell MedicineのLaith J. Abu-Raddad氏らが、変異株への感染および重症化に対する同ワクチンの有効性を検証したコホート研究結果を、NEJM誌オンライン版2021年5月5日号のCORRESPONDENCEに報告した。　カタールでは、2月23日～3月18日にゲノム解析された症例の50.0％がB.1.351、44.5％がB.1.1.7により引き起こされていた。また3月7日以降はゲノム解析されたほぼすべての症例が、B.1.351またはB.1.1.7のいずれかへの感染であった。同ワクチンの接種は2020年12月21日に開始され、2021年3月31日時点で計38万5,853人が少なくとも1回のワクチン接種を受け、26万5,410人が2回の接種を完了している（訳注：カタールの総人口は約280万人）。　ワクチン接種状況、PCR検査結果、および臨床的特徴に関するデータは、流行開始以来蓄積されている全国的なCOVID-19データベースより抽出された。　主な結果は以下のとおり。・B.1.1.7への感染に対するワクチンの推定有効率は、2回目接種後14日以上で89.5％（95％信頼区間[CI]：85.9～92.3）であった（ワクチン2回接種群：PCR陽性50例 vs. PCR陰性465例、ワクチン非接種群：16,354例 vs.15,939例）。・B.1.351への感染に対するワクチンの推定有効率は、2回目接種後14日以上で75.0％（95％CI：70.5～78.9）であった（ワクチン2回接種群：179例 vs. 698例、ワクチン非接種群：19,396例 vs.18,877例）。・B.1.1.7およびB.1.351への感染が優勢である中、SARS-CoV-2感染による重症、重篤、および致命的な病態に対する2回目接種後14日以上における有効率は非常に高く、97.4％（95％CI：92.2～99.5）であった（ワクチン2回接種群：3例 vs.109例、ワクチン非接種群：1,692例 vs.1,586例）。・全国コホートの抗体陰性者の感染率と比較したnegative case-control designによる有効率は、B.1.1.7に対して87.0％（95％CI：81.8～90.7）、B.1.351に対して72.1％（95％CI：66.4～76.8）と推定され、上記結果が確認された。　著者らは、B.1.1.7およびB.1.351が国内で優勢の状況の中で、BNT162b2は感染および重症化に対して有効であったとまとめている。ただし、とくにB.1.351への感染に対する有効率は同ワクチンの臨床試験やイスラエル・米国からの実社会での報告（＞90％）よりも約20％低かったと指摘。カタールでは、3月31日時点で、ワクチンを1回接種した6,689例と、2回接種した1,616例でブレークスルー感染が確認されている。また、ワクチン接種者におけるCovid-19による死亡も7例報告されている（1回接種後5例、2回接種後2例）。そのうえで、B.1.351感染に対しても、入院または死亡につながる最も深刻な感染に対する有効率は90％を超える強力なものであったとしている。

鼻咽頭スワブが鼻から抜けなくなった1例いらすとやより使用いやがる人に無理やり鼻咽頭スワブを突っ込んで新型コロナウイルスの検査をしたり、あろうことか空港では肛門から長いスワブを突っ込んだり、一体どうなってんだ的な検査を行っている国もあるようですが……。Gaffuri M, et al.An Unusual Retained Choanal Foreign Body: A Possible Complication of COVID-19 Testing With Nasopharyngeal SwabEar Nose Throat J . 2021 Feb 26;145561321993933.この症例報告はイタリアのものです。本文には何度か「非協力的な患者」という用語が出てきますが、認知力に問題があるとはいえ、鼻咽頭を無理やり突っ込むのはさすがに日本では問題になりそうです。鼻咽頭スワブによる新型コロナウイルスの検査が行われたのは、ダウン症の濃厚接触者の37歳男性です。施設でクラスターが発生したため、濃厚接触者として検査を受けに来たのです。処置中、頭を急に動かしたため、スワブが左鼻腔内にズボっと入ってしまい、しかもボキッと折れてしまいました。プラスチック製だと、折れる可能性は確かにありますね。かなり奥に入って折れたためか、肉眼的に見えない状況でした。医師は焦ります。どうにかして抜かないといけませんが、もしも鼻腔後壁を突き破っていたら…と思うとまずは画像検査を行わないといけません。しかし、この医師の肝っ玉の強いところは、画像検査前に逆の右鼻からササっと2回目の鼻咽頭スワブを行ったところです。外科的処置が必要になるにしても、とりあえず彼がコロナかどうかみておこう、というわけです。メンタル強いな……。単純Ｘ線写真では、折れたスワブの先は見つかりませんでした。そこで、鼻咽頭スコープを使って、スワブの先端がないか探すことにしました。……あった！！鼻中隔と上鼻甲介の尾の間に挟まれる形で、スワブの先がありました。ディスポの鼻咽頭スコープを使って観察したのですが、どうも容易には摘出できそうにないことがわかりました。その後、男性は新型コロナウイルス陽性であると判明し、手術室に移動して処置が行われました。把持する鉗子が必要だったので、鉗子チャネルがある内視鏡が必要でした。というわけで、気管支鏡を使って摘出処置が行われました。そして、スワブの先が摘出されました。ヤッター！鼻出血やその他合併症はなく、しばらく様子を見てからCOVID-19病棟に入院になったそうです。――こういう症例報告をみると、唾液PCRが広く普及してよかったなぁと思います。イタリアにおける4,876人の鼻咽頭スワブ検査のうち、鼻腔に合併症を起こした症例は8人（0.16％）です1)。きわめてまれな合併症ですが、8人のうち3人が鼻咽頭スワブの断裂です。無理矢理突っ込まないことは当然として、愛護的に検査しないとコワイということがわかります。1）Fabbris C, et al. Am J Otolaryngol. 2021 January-February; 42(1): 102758.

　イタリア・東ピエモンテ大学のLorenza Scotti氏らは、すべてのRAAS系阻害薬（ARB、ACE阻害薬）と認知症発症（任意の認知症、アルツハイマー病、血管性認知症）との関連を調査するため、メタ解析を実施した。Pharmacological Research誌2021年4月号の報告。　MEDLINEをシステマティックに検索し、2020年9月30日までに公表された観察研究の特定を行い、RAAS系阻害薬と認知症リスクとの関連を評価した。ARB、ACE阻害薬と他の降圧薬（対照群）による認知症発症リスクを調査または関連性の推定値と相対的な変動性を測定した研究を抽出した。研究数および研究間の不均一性に応じて、DerSimonian and Laird法またはHartung Knapp Sidik Jonkman法に従い、ランダム効果プール相対リスク（pRR）および95％信頼区間（CI）を算出した。同一研究からの関連推定値の相関を考慮し、線形混合メタ回帰モデルを用いて検討した。　主な結果は以下のとおり。・15研究をメタ解析に含めた。・ACE阻害薬ではなくARBの使用により、認知症（pRR：0.78、95％CIMM：0.70～0.87）およびアルツハイマー病（pRR：0.73、95％CIMM：0.60～0.90）リスクの有意な低下が認められた。・ARBは、ACE阻害薬と比較し、認知症リスクの14％低減が認められた（pRR：0.86、95％CIDL：0.79～0.94）。　著者らは「ACE阻害薬ではなくARB使用による認知症リスク低下が示唆された。認知症予防効果に対するARBとACE阻害薬の違いは、独立した受容体経路に対する拮抗作用のプロファイルまたはアミロイド代謝に対する異なる影響による可能性がある」としている。

　転移を有するトリプルネガティブ（TN）乳がん患者において、新規の抗体薬物複合体（ADC）sacituzumab govitecan（SG）は化学療法単剤と比較して、無増悪生存（PFS）期間および全生存（OS）期間を有意に延長した。ただし、骨髄抑制と下痢の発現頻度は、SGのほうが高かった。米国・マサチューセッツ総合病院がんセンターのAditya Bardia氏らが、7ヵ国88施設で実施した無作為化評価者盲検第III相試験「ASCENT試験」の結果を報告した。SGは、乳がんの多くに発現しているヒト栄養膜細胞表面抗原2（Trop-2）を標的とするsacituzumabを、イリノテカンの活性代謝物SN-38（トポイソメラーゼI阻害薬）と独自の加水分解性リンカーを介して結合させた抗Trop-2 ADCで、これまで第I/II相試験で転移のある上皮がんにおける有効性、安全性が評価され、第III相試験実施を後押しする結果が得られていた。NEJM誌2021年4月22日号掲載の報告。転移を有するTN乳がん患者で脳転移はない468例、SGと化学療法単剤を比較　研究グループは、2ライン以上の化学療法歴がある再発/難治性の転移を有するTN乳がん患者を、SG群（10mg/kgを21日サイクルのday1、8に点滴投与）、または化学療法群（主治医選択によりエリブリン、ビノレルビン、カペシタビン、ゲムシタビンのいずれか単剤を投与）に、1対1の割合で無作為に割り付け追跡評価した。　主要評価項目は、脳転移のない患者におけるPFS（盲検化中央判定）で、副次評価項目は、OS、PFS（治験責任医師判定）、客観的奏効率（ORR）、安全性であった。　2017年11月～2019年9月に529例を登録。このうち、脳転移のない患者は468例（SG群235例、化学療法単剤群233例）で、年齢中央値は54歳、全例にタキサン使用歴があった。PFSはSG群5.6ヵ月、化学療法単剤群1.7ヵ月、OSはそれぞれ12.1ヵ月、6.7ヵ月　PFS期間中央値は、SG群5.6ヵ月（95％信頼区間[CI]：4.3～6.3、イベント166件）、化学療法単剤群1.7ヵ月（1.5～2.6、150件）であった（病勢増悪または死亡のハザード比[HR]：0.41、95％CI：0.32～0.52、p＜0.001）。　OS期間中央値は、SG群12.1ヵ月（95％CI：10.7～14.0）、化学療法単剤群6.7ヵ月（5.8～7.7）であった（死亡のHR：0.48、95％CI：0.38～0.59、p＜0.001）。ORRは、SG群35％、化学療法単剤群5％であった。　Grade3以上の主な治療関連有害事象は、好中球減少症（SG群51％、化学療法単剤群33％）、白血球減少症（10％、5％）、下痢（10％、1％未満）、貧血（8％、5％）、発熱性好中球減少症（6％、2％）であった。有害事象による死亡は各群3例報告されたが、SG投与に関連した死亡は認められなかった。

第23回　高齢糖尿病患者の骨折リスク、骨粗鬆症にどう対応する？Q1 糖尿病患者で骨折リスクが高くなる要因は？糖尿病患者では、糖尿病のない人と比べて骨折のリスクが高くなります。インスリン作用不足や糖化最終産物の蓄積による骨質の低下や、バランス感覚の悪化や視力低下による易転倒性などが要因として考えられています。血糖コントロール不良で推移している人は骨粗鬆症を併発しやすくなります。HbA1c値が7.5～8.0％以上のコントロール不良の糖尿病患者では、HbA1c値が7.5％未満のコントロール良好群と比較して骨折のリスクが1.6倍上昇していました。インスリン使用者では1.8倍上昇していたと報告されています1）。HbA1c 値が7.5％以上のコントロール不良の状態で、腎症や網膜症などの合併症を有し、さらにインスリン治療を必要とする糖尿病患者では骨折リスクが上昇すると考えられ、骨粗鬆症の検査を行うことが推奨されます。Q2 どのように骨折リスクを判定しますか？自分でできる骨折リスクの判定方法として、FRAX®（fracture risk assessment tool）があります（表）。この評価法は、2008年2月にWHO（世界保健機関）が発表しました。インターネットでアクセスし、指定された質問項目に答えると自動的に算出されます。今後10年以内に骨粗鬆症による主要骨折を起こす可能性が15％以上の場合には、リスク大と判断し薬物治療の開始が推奨されます。この評価法は40～90歳の方を対象としていますが、75歳以上の方は、年齢のみで高リスクと判断されてしまうため、参考程度とします。なお、罹病期間が5～10年の2型糖尿病患者では、実際の骨粗鬆症性骨折の発生はFRAX®値の1.2倍、10年以上の罹病期間を有する場合には1.5倍を呈していました。大腿骨近位部骨折の発症は5年未満でも1.4倍、10年以上では2.1倍と報告されています2）。罹病期間の長い2型糖尿病患者は、FRAX®で算出された骨折リスクよりもさらに骨折しやすいと考えられます。画像を拡大するQ3 どのように骨粗鬆症を診断しますか？骨粗鬆症の診断には骨密度検査が必須であり、さらに測定部位と方法が重要です。通常は大腿骨近位部（頚部または全体）と腰椎（L2-L4）の骨密度をDXA法（dual-energy X-ray absorptiometry）で測定して判断します。しかし、DXA装置を有する医療機関は限られており、手軽に計測できない場合も多いです。そのため、手を用いたMD（microdensitometry）法や、踵で測定する定量的超音波測定法、小型のDXA装置で橈骨のみ測定する検査などが利用されています。ただしこれらはあくまでもスクリーニング検査であり、実際の体幹部DXAでの診断と乖離を認める場合も少なくありません。リスクを要する患者さんに対しまずは簡易的な検査を行い、異常を指摘された場合にさらなる精査としてDXAを施行することが望ましいでしょう。治療効果の判定は、6ヵ月～1年に一度、体幹部DXAによる骨密度測定を施行します。機種により若干の誤差が生じるため、同一の装置・機種で追跡し、同一部位による判定が望ましいです。高齢糖尿病患者では動脈硬化による腹部大動脈の石灰化や椎体の変形等が椎体骨密度に反映されてしまい、実際より高い骨密度の計測値を示すことがあるため、DXAを施行すると同時に椎体のX線撮像を行うことも重要です。無症状の新規椎体骨折、いわゆる「いつのまにか骨折」の出現がないか確認することも必要です。Q4 どのように骨粗鬆症の薬物療法の開始を判断し、治療薬を選択しますか？ 糖尿病患者において骨折予防のための薬物治療を開始する場合は、原発性骨粗鬆症に対する薬物治療開始基準（図）を参考にします。骨折の既往が無くても、1）大腿骨近位部骨折の家族歴を有すること、2）FRAX®での10年以内の骨折（主要骨折）確率が15％以上であることの2項目を満たす時には薬物治療開始が推奨されます。これに加え、「糖尿病の罹病期間が長く、HbA1c 値が7.5％以上のコントロール不良の状態を呈し、インスリン治療を必要とする場合」は薬物治療の開始を考慮して良いと考えます。画像を拡大するポリファーマシーの患者さんに骨粗鬆症治療薬を追加する場合には、慎重に検討する必要があります。ADLが低下し寝たきり状態の方や、認知症の合併により服薬管理が困難な方は、原則として新規導入を見合わせています。ただし、ADLが良好ならば、年齢に関係なく、転倒や骨折のリスクが高い場合は積極的に骨粗鬆症治療を行うべきと考えます。1年に一度のビスホスホネート注射製剤や、6ヵ月に一度の抗RANKL（receptor activator of nuclear factor κB ligand）抗体製剤などの導入は、ポリファーマシー対策にもなります。なお、ビスホスホネート製剤や抗RANKL抗体製剤等は、腎機能低下例や透析施行例では使用できない場合があるため、薬剤開始前に腎機能評価を行います。高齢者糖尿病の腎機能評価は、筋肉量の影響を受けにくい血清シスタチンC値を参考にします。シスタチンC値＞1.5 mg/Lを呈する場合は、ビスホスホネート製剤の新規導入は原則禁忌と考えています。その場合には選択的エストロゲン受容体調節薬（SERMs：Selective Estrogen Receptor Modulators）等の使用を検討します。活性型ビタミンD3製剤は、転倒予防効果が期待できる上、比較的管理しやすいため広く使用されています。既存骨折を認めずADLの良好な方であれば良い適応と考えられますが、腎機能の低下した患者さんでは用量の調整が必要です。尿中Ca/Cr比＞0.3の場合には減量を考慮します。スポット尿で簡単に計測できるため、6ヵ月に一度程度確認することを推奨しています。ビスホスホネート製剤の長期臨床投与成績を示した報告では、6～9年程度継続しても安全性には問題がないとされています3, 4）。しかし、ビスホスホネート製剤による骨密度増加効果は、腰椎では長期に持続するものの、大腿骨近位部では3～5年でプラトーに達すると言われています。そのため、まずは5年くらい経過観察し、加療中に大腿骨近位部骨折や椎体骨折などを来たした時や、骨量の増加が期待できない時は抗RANKL抗体製剤などへの変更を考えるのが良いでしょう。一方、アメリカのガイドラインでは、既存の骨折がなく大腿骨近位部の骨密度が骨粗鬆症領域を脱した場合には、ビスホスホネート製剤を休薬して経過観察し、2～3年毎に再評価するよう提示しています5）。骨吸収抑制薬のビスホスホネート製剤や抗RANKL抗体製剤などは、長期使用によって顎骨壊死や非定型骨折のリスクが増加することが指摘されています。ただし骨粗鬆症に対する経口ビスホスホネート治療に関連する顎骨壊死の発生率は1年間で人口10万人当たり0.2人程度とも言われます。しかも口腔衛生管理を適切に行うことで発症を予防できます。抜歯やインプラントなど顎骨に直接影響を及ぼす処置をする場合には、処置前後2～3ヵ月休薬して様子を見ます。非定型骨折は、ビスホスホネート製剤の使用にてその発症の相対リスクが上昇するといわれています。しかし、非定型骨折の頻度は、大腿骨近位部骨折の1％程度にとどまり、その絶対リスクはビスホスホネート製剤投与に伴う大腿骨近位部骨折およびその他の骨折リスクの減少と比較して、非常に小さいとも報告されています6）。薬物使用による骨折発症予防のベネフィットと、有害事象発症のリスクのバランスを考えながら、個々の患者さんにとって適正な治療方針を選択すべきと考えます。1）Schneider AL, et al. Diabetes Care 2013; 36: 1153-1158.2）Leslie WD, et al. J Bone Miner Res 2018; 33: 1923-1930.3）Eriksen EF, et al. Bone 2014; 58: 126-135.4）Black DM, et al. J Bone Miner Res 2015; 30: 934-944.5）Alder RA, et al. J Bone Miner Res 2016; 31: 16-35.6）Black DM, et al. N Eng J Med 2020; 383: 743-753.

　経皮的冠動脈インターベンション（PCI）を受ける患者の抗血小板療法は、血小板機能検査等に基づいた選択により、標準治療と比較して複合および個々のイベントに対する有効性が改善され、安全性についても良好な結果を得られることが、米国・フロリダ大学のMattia Galli氏らによるシステマティックレビューおよびメタ解析で明らかにされた。PCIを受ける患者の抗血小板療法については、検査等に基づいた抗血小板療法の選択が標準治療と比較して転帰の改善に有用かどうか、依然として議論の余地があった。Lancet誌2021年4月17日号掲載の報告。システマティックレビューとメタ解析で有効性および安全性を評価　研究グループは、2020年8月20日～10月25日の期間に、MEDLINE（PubMed経由）、Cochrane、EmbaseおよびWeb of Scienceを用い、PCIを受ける患者において血小板機能検査または遺伝子検査に基づいた（ガイド下）抗血小板療法と標準抗血小板療法を比較した無作為化比較試験および観察研究を、言語は問わず検索した。2人の研究者が独立して研究の適格性を評価し、データを抽出するとともにバイアスリスクを評価した。リスク比（RR）および95％信頼区間（CI）は、研究間の不均一性（I2）に従い、ランダム効果モデルまたは固定効果モデルを用いて算出した。　主要評価項目は、試験で定義された主要有害心血管イベント（MACE）および、あらゆる出血であった。主な副次評価項目は、全死因死亡、心血管死、心筋梗塞、脳卒中、probable/definiteステント血栓症、および大出血/小出血とした。約2万例のデータの解析で、ガイド下抗血小板療法は予後改善に関与　3,656報がスクリーニングされ、無作為化比較試験11件および観察研究3件、計2万743例が解析対象となった。　標準抗血小板療法と比較してガイド下抗血小板療法は、統計学的に有意ではないものの、MACE（RR：0.78、95％CI：0.63～0.95、p＝0.015）および出血（0.88、0.77～1.01、p＝0.069）の減少と関連していた。　また、心血管死（RR：0.77、95％CI：0.59～1.00、p＝0.049）、心筋梗塞（0.76、0.60～0.96、p＝0.021）、ステント血栓症（0.64、0.46～0.89、p＝0.011）、脳卒中（0.66、0.48～0.91、p＝0.010）、および小出血（0.78、0.67～0.92、p＝0.0030）は、標準抗血小板療法と比較し、ガイド下抗血小板療法で減少した。　全死因死亡および大出血のリスクは、ガイド下抗血小板療法と標準抗血小板療法の間に差はなかった。治療成績は治療法によって異なり、escalation治療では安全性が低下することなく虚血性イベントが有意に減少し、de-escalation治療では有効性が低下することなく出血が有意に減少した。

　転移を有する乳がん（MBC）の治療はこの10年で大きく進歩している。フランス・Gustave RoussyのThomas Grinda氏らが、全国的コホートであるESME（Epidemio-Strategy-Medico-Economical）-MBCのデータを用いて、2008～17年におけるMBCの全生存期間（OS）の変化をサブタイプ別に評価した結果、HER2陽性患者では改善し続けていることが示された。ESMO Open誌2021年4月22日号に掲載。　ESME-MBCでは、フランスのがんセンター18施設で2008年以降に治療を開始したすべてのMBC患者のデータを収集している。この研究では、全体（2万446例）およびサブタイプごとのOSを調査した。サブタイプ別の患者数は、ホルモン受容体陽性（HR+）/HER2陰性（HER2-）患者が1万3,590例、HER2陽性（HER2+）患者が3,919例、トリプルネガティブ（TNBC）患者が2,937例。MBC診断年などの共変量で多変量解析を実施し、経年的なOS改善の可能性、MBC診断後に新規上市薬剤が投与された割合を評価した。　主な結果は以下のとおり。・コホート全体の追跡期間中央値は65.5ヵ月（95％CI：64.6～66.7）だった。・MBC診断年は、OSにおける強力な独立予後因子であった（2008年に対する2016年のハザード比[HR]：0.89、95％信頼区間[CI]：0.82～0.97、p＝0.009）。この効果はHER2+患者（同HR：0.52、95％CI：0.42～0.66、p＜0.001）の改善の影響が大きく、TNBC患者（同HR：0.93、95％CI：0.77～1.11、p＝0.41）やHR+/HER2-患者（同HR：1.02、95％CI：0.91～1.13、p＝0.41）においては持続的な効果はなかった。・MBC診断年にかかわらず、HER2+患者における新規抗HER2薬が投与された割合は非常に大きかったが（2016年以降、患者の70％超がペルツズマブを投与されていた）、HR+/HER2-患者におけるエベロリムスとエリブリン、TNBC患者におけるエリブリンが投与された割合はどれも3分の1未満だった。　著者らは「おそらく、実臨床への浸透度が高い主要な抗HER2薬の上市に関連してHER2+MBC患者のOSが劇的に改善したが、他のサブタイプでは改善はみられなかった」と述べている。なお、CDK4/6阻害薬が投与された割合は急速に増加しているが、このコホートではまだその影響を評価できないという。

新型コロナウイルス感染症（COVID-19）を切り抜けた人のいったいどれほどが認知機能障害を呈するかははっきりしていませんが、思考・集中・記憶が困難になることは確かにあり、そのような耐え難い尾を引く（long-haul）後遺症は悪くすると何ヵ月も続きます1）。退院に向けてリハビリに取り組むCOVID-19入院患者の神経や精神を検査した報告では調べた57人のほとんど46人（81％）に認知機能障害が認められ、計画や取り仕切ることなどに必要な遂行機能や注意の欠陥がとくに多く生じていました2）。認知機能障害は入院患者に限りません。米国のノースウェスタン大学病院にはCOVID-19神経副作用を専門とするNeuro COVID-19 Clinicと呼ばれる診療所があり、去年5月の開設以来400人以上を手当てしています1）。それらの外来データを調べたところ、神経症状が6週間以上続く100人目までの患者で不特定な認知異常“脳のもやもや（brain fog）”の訴えは最も多く81人（81％）に認められました3）。COVID-19に伴う認知機能障害の原因はわかっておらず、脊髄液やその他の検体を使って炎症やその他の異常の手がかりを探る研究が始まっています。原因の研究の一方で治療法の検討も始まっています。たとえば体を動かしたり頭を使うゲームがその一つで、COVID-19を経た患者48人の試験ではパズルのような頭脳ゲームが有望な成績を収めています1）。研究者は無作為化試験を始めるつもりです。ADHD（注意欠如・多動症）小児の治療に医師が処方するビデオゲームEndeavorRxの米国FDA承認4）を得たAkili Interactive社のデジタル治療の取り組みも進んでおり、COVID-19に伴う認知機能障害患者100人が参加する試験で検討されます1）。去年の6月に承認されたAkili 社のADHDゲーム治療は操作棒（マルチスティック）を使って障害物を避けつつ目標（アイテム）を回収することで注意の改善を目指します。その改善はADHD小児300人以上が参加した無作為化試験で裏付けられています5）。また、親や医師の評価も教育用の別のゲームをした対照群より良好でした。ゲームのようないわゆる脳トレは万能ではありませんが、注意や切り盛りする処理能力の構築に役立つことが裏付けられつつあります。注意や処理能力の障害はCOVID-19後遺症のどうやら核をなしており、インターネットやアプリを介したゲーム訓練は長引くCOVID-19症状でどうにもならないと悲観にくれる人の前途を照らすでしょう1）。参考1）COVID-19 ‘brain fog’ inspires search for causes and treatments / Science 2）Jaywant A,et al. Neuropsychopharmacol. 2021 Feb 15:1-6.［Epub ahead of print］3）Graham EL, et al. Ann Clin Transl Neurol. 2021 Mar 23.［Epub ahead of print］4）FDA Permits Marketing of First Game-Based Digital Therapeutic to Improve Attention Function in Children with ADHD / PRNewswire5）Kollins SH, et al. Lancet Digit Health. 2020 Apr;2:e168-e178.