難治性院外心停止（OHCA）患者において、心停止状態での早期搬送/体外循環式心肺蘇生法（ECPR）/侵襲的診断と治療から成るケアバンドルは、標準的な蘇生法と比較して、180日後の神経学的アウトカム良好での生存率を改善しないことが、チェコ・カレル大学のJan Belohlavek氏らが実施した単施設無作為化臨床試験「Prague OHCA試験」の結果、示された。OHCAはアウトカムが不良であり、心停止状態での搬送/ECPR/即時侵襲的戦略の有益性については不明であった。JAMA誌2022年2月22日号掲載の報告。180日後の神経学的アウトカム良好の生存を比較する単施設無作為化試験　研究グループは、2013年3月1日～2020年10月25日の間に、心原性と推測されるOHCAに対して継続的に蘇生術を受けている18～65歳の成人256例を登録（自己心拍再開がなく5分以上二次心肺蘇生を受けており、心臓センターでECPRが利用できる場合に、登録が可能であった）。侵襲的戦略群と標準戦略群に、層別化（男性≦45歳、男性＞45歳、女性≦45歳、女性＞45歳）して無作為に割り付けた。患者は、死亡または180日目まで観察された（追跡調査終了日2021年3月30日）。　侵襲的戦略群（124例）では、機械的胸部圧迫を開始した後、心肺蘇生術継続中に心臓センターのカテーテル室に直接搬送し、途中または到着時に自己心拍再開が得られなかった場合は体外生命維持装置（ECLS）開始後、侵襲的診断と治療（冠動脈、肺または大動脈血管造影と、経皮的冠動脈インターベンション）を行った。標準戦略群（132例）では、その場で通常の二次心肺蘇生を継続し、自己心拍再開が得られた場合に病院への搬送が開始され、侵襲的戦略を行うこととした。一部の患者では、標準戦略群から侵襲的戦略群へのクロスオーバーが認められた。　主要評価項目は、無作為化から180日後の神経学的アウトカム良好（脳機能カテゴリー［CPC］スコア1～2と定義）を有する生存とした。副次評価項目は、30日後の神経学的回復（最初の30日以内の任意の時点でCPC 1～2と定義）、30日後の心臓回復（最低24時間、薬理学的または機械的心臓補助が不要と定義）などであった。　なお、本試験は、事前に規定された無益性の基準を満たした時点で、データ安全性モニタリング委員会の勧告により中止された。侵襲的戦略と標準戦略で、主要評価項目および副次評価項目に有意差なし　256例（年齢中央値58歳、女性44例［17％］）中、256例（100％）が試験を完遂した。　主要解析において、侵襲的戦略群39例（31.5％）および標準戦略群29例（22.0％）が、180日後まで生存かつ神経学的アウトカムが良好であった（オッズ比[OR]：1.63［95％信頼区間[CI]：0.93～2.85］、群間差：9.5％［95％CI：－1.3～20.1］、p＝0.09）。　30日後の神経学的回復は、侵襲的戦略群38例（30.6％）、標準戦略群24例（18.2％）で確認され（OR：1.99［95％CI：1.11～3.57］、群間差：12.4％［95％CI：1.9～22.7］、p＝0.02）、心臓回復はそれぞれ54例（43.5％）および45例（34.1％）で確認された（OR：1.49［95％CI：0.91～2.47］、群間差：9.4％［95％CI：－2.5～21］、p＝0.12）。　出血は、侵襲的戦略群のほうが標準戦略群より多く発現した（31％ vs.15％）。　著者は研究の限界として、単施設での試験で登録に限界があり、治療戦略のクロスオーバーが許可されていたことなどを挙げたうえで、「本試験は、臨床的に重要な差を検出するには検出力不足であった可能性がある」と述べている。

乱発投稿される偽論文　筆頭著者まさかの真意photo-ACより使用医学論文の世界では有名な話ですが、SNSをやっていない人はあまりご存じないかもしれません。以下の論文をご存じでしょうか？出版されていないので、正式には刊行されていませんが、アクセプトされた後に掲載料を支払っていないまま、ということです。Elm U, et al.Cyllage City COVID-19 Outbreak Linked to Zubat ConsumptionAmerican Journal of Biomedical Science & Research. DOI:10.34297/AJBSR.2020.08.001256（出版されず）これは「ショウヨウシティにおけるCOVID-19感染拡大とズバット消費量の関係」というタイトルです。ショウヨウシティとは、ポケットモンスターXYの舞台、カロス地方の都市の名前です。2020年3月に投稿された論文ですが、この内容は、カロス地方ではCOVID-19患者がすでに420人発生しており、死亡者が7人いるというもので、どうやらその原因としてズバットの消費量が関係しているのではないかという内容です。まぁウソですよ、この論文は。筆頭著者にいたっては、ワカバタウンでポケモンの研究をしているウツギ博士になっていますし。要は、架空の著者・架空の内容・架空の文献を引用するというすべてウソの論文を投稿したわけです。そんなことは、これを書いた真の著者（Matan Shelomi）もわかっているのです。ハナから偽論文を作ったわけです。彼の真意は1つです。「まさかこんな偽論文をアクセプトしちゃうようなハゲタカジャーナルはないよな？」ということです。そう、査読していますと書いていながら、ひどい質の論文をホイホイ載せてしまう、悪質な医学誌を炙り出そうというわけです。そして、見事に引っかかってしまったジャーナルがあった……という顛末です。投稿からわずか4日後、同誌の編集者から「好意的な査読コメントがあった」と連絡があり、出版に至りました。ほかにもポケモン関連の論文をいくつか投稿しているのですが、彼の論文には必ず、「この論文を出版する雑誌は査読を行っていないので、ハゲタカジャーナルです」といった文章が入っています。雑誌サイドは、そもそも論文など読んでいないということです。いいですね、ハゲタカジャーナルホイホイ。これからも投稿し続けてほしいです。

　英国のがん患者の前向きコホートにおいて、新型コロナワクチン3回目接種前後のオミクロン株への中和抗体価を調べたところ、多くの患者が接種前には検出不可能だったが、接種後に検出可能な患者が大幅に増加したことが示された。そのうち固形腫瘍患者では3回目接種で90%の患者が抗体価の検出が可能だったが、血液腫瘍患者では検出可能が56%でB細胞除去療法を受けた症例や進行例の多くは検出不可能だったという。英国・The Francis Crick InstituteのAnnika Fendler氏らが、Lancet誌オンライン版2022年1月25日号のCORRESPONDENCEに報告した。　本研究の対象は、がん患者の前向き縦断コホートであるCAPTURE研究の参加者199例（固形腫瘍115例、血液腫瘍84例）。ファイザーのBNT162b2（33％）、アストラゼネカのChAdOx1（67％）のいずれかを2回接種後、全員が3回目としてBNT162b2を接種した。199例のうち179例（固形腫瘍115例中100例、血液腫瘍84例中79例）は3回目接種前のサンプルと合わせて評価した。2回目と3回目接種の間隔の中央値は176日（四分位範囲[IQR]：166～188）だった。199例中23例は2回目接種前に新型コロナ感染歴があったがオミクロン株の感染はなかった。デルタ株およびオミクロン株に対する中和抗体価は、3回目接種の11日前（IQR：0〜78）および23日後（19〜29）の中央値で評価した。中和抗体の評価は、抗体価の検出限界値の40を境界に検出不可能もしくは検出可能とした。　主な結果は以下のとおり。・オミクロン株への中和抗体価が検出可能な患者の割合は、固形腫瘍患者では3回目接種前37%から接種後90％、血液腫瘍患者では3回目接種前19％から接種後56％と増加した。・多変量ロジスティック回帰分析によると、3回目接種後のオミクロン株への中和抗体価の検出可能な患者は、固形腫瘍と血液腫瘍で差がみられた（血液腫瘍に対する固形腫瘍のオッズ比[OR]：7.51、95％CI：4.05～14.63、p＜0.001）が、年齢、性別、1回目・2回目のワクチンの種類）には差がみられなかった。・血液腫瘍患者での多変量ロジスティック回帰分析では、12ヵ月以内の抗CD20モノクローナル抗体治療、および3回目接種から28日以内のブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）阻害薬治療が、オミクロン株への中和抗体価の検出不可能と有意に関連していた（OR：0.04、95％CI：0.003～0.21、p＝0.0074）。・2回目接種後にデルタ株に感染した4例について評価したところ、感染前はオミクロン株やデルタ株への中和抗体価が検出不可能だったが、デルタ株感染後にオミクロン株およびデルタ株への中和抗体価が検出可能となったことから、2回接種とデルタ株感染でオミクロン株への免疫応答が誘導されたことが示唆された。

　うつ病と収入との関係については、逆相関が認められるといわれている。しかし、富とうつ病との関連はあまりわかっていない。米国・ボストン大学のCatherine K. Ettman氏らは、富とうつ病との関係についてこれまでの文献から何がわかっているかについて調査するため、スコーピングレビューを実施した。Brain and Behavior誌オンライン版2022年2月8日号の報告。　2020年7月19日までの報告を、Medline（PubMed経由）、Embase、PsycINFO、PsycArticles、EconLit、SocINDEXより検索した。抽出された96文献をレビューした。文献の主な特徴は、発行年、サンプルサイズ国、研究デザイン、うつ病の定義、富の定義、富とうつ病の関係であった。詳細なチャートレビューには、32の縦断研究を含めた。　主な結果は以下のとおり。・うつ病の定義は、全体的に比較的標準的な方法で行われていた。・一方、富の定義と測定は、研究により大きく異なっていた。・フルレビュー研究の多く（56件、58％）および縦断チャートレビュー研究の半数（16件、50％）は、富とうつ病との関係に逆相関が認められると報告していた。・縦断チャートレビューにおいて、以下の影響が示唆された。（1）マクロ経済のイベントがうつ病に影響（2）富の状態は、ライフコース全体のうつ病に影響（3）失業などのストレスに直面した際の、富のうつ病保護作用（4）富の認識、相対的な比較、社会的地位などの主観的または心理社会学的因子が、富とうつ病との関係を変化（5）貯蓄は状況により異なるが、うつ病の軽減が期待　著者らは「これらの調査結果より、メンタルヘルスに関する検討などを行う上で、富を考慮するべきであることが示唆された」としている。

1 疾患概要■ 概念・定義外陰部に好発する難治性炎症性疾患である。男性の陰茎部に生じるbalanitis xerotica obliterans、女性の外陰部にみられるkraurosis vulvaeやhypoplastic dystrophyと呼ばれる疾患も本症と同義である。■ 疫学性差は男女比が1：9と、圧倒的に女性の罹患者が多い。初経前と閉経後の2つの年齢層に発症のピークがある。男性例は30～50歳の壮年層に発症頻度が高い。■ 病因不明であるが、Borrelia burgdorferi感染の関与が示唆されたことはあるが、菌体が同定された報告は無く、現在では否定的と考えられている。■ 症状女性外陰部の病変は、象牙色調の浸潤を触れる硬化性または萎縮性の紅色局面が主体で、びらん、水疱、紫斑、出血を伴うことがある（図1）。図1 女性外陰部の硬化性苔癬大陰唇から膣口にびらん、苔癬化、脱色素斑が混在する。劇痒と形容される強い瘙痒感や、灼熱感を訴えることが多い。約3割で肛門周囲にも病変がみられ、外陰部から肛門周囲にかけて「8の字型」と称される連続病変を呈することがある（図2）。図2 外陰部から肛囲までの8の字病変肛門部では萎縮した白色調の病変が広がり、さまざまな程度で色素脱失や色素沈着が混在することが多い。同部の皮膚粘膜境界部に生じた場合には、尿道口や腟口部の狭窄を来たしうる。経過中に瘢痕を生じやすく、進展すると癒着による小陰唇の消失や陰核包皮の癒着・閉鎖、陰核の埋没などを来す。通常は腟や子宮頸部などの粘膜部位は侵さないが、辺縁の皮膚病変からびらん、亀裂、腟口部の狭窄が進展した場合には、自発痛や排尿痛、性交痛を生じることがある。その一方、高齢者では無症状の場合もあり、健診で初めて指摘されることもある。男性例は、成人では包皮、冠状溝、亀頭部、小児では通常包皮に生じる。女性例に比べて瘙痒が主症状になることは少なく、陰茎や肛囲の病変はまれである。高度の包茎や癒着による尿道口の狭小化のため、排尿異常を生じることがある。■ 分類性差を問わず、ほとんどが外陰部のみに限局する。外陰部以外の病変が併存することや、外陰部外のみの症例もあるが、諸外国と比べてわが国では極めてまれである。■ 予後長期の罹患に伴って上皮系悪性腫瘍（ほとんどが有棘細胞がん）が本症の5～11％で出現し、最も予後に影響する。また、溶血性貧血、白斑、自己免疫性水疱症のような自己免疫疾患や臓器特異的な自己抗体が検出される症例が、おのおの全体の2割と4割に合併することが知られており、予後に関わるものもある。中でも甲状腺疾患が12％、次いで白斑が6％と多い。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 諸検査1）皮膚生検と病理組織学的所見病理組織学的に不全角化を伴う過角化、毛孔性角栓を伴う様々な厚さの表皮肥厚や液状変性を認め、完成期には萎縮して表皮突起が平坦化する。直下の真皮浅層では、毛細血管拡張やリンパ球を主体とする炎症細胞浸潤に加え、膠原線維が均一化した無構造物「硝子様均質化（ヒアリン化, hyalinization）」が特徴的である（図3）。生検組織の蛍光抗体直接法では、免疫グロブリンや補体の沈着は通常認めない。図3 外陰部硬化性苔癬の病理組織像過角化、表皮突起の不規則化と消失、真皮上層の毛細血管拡張とヒアリン化、リンパ球浸潤を特徴とする。2）血液学的所見一般血液・生化学検査は正常であることが多く、本疾患の診断や病勢把握に有益な保険適応内のバイオマーカーは存在しない。上述のように、10～30％に自己免疫異常（抗甲状腺抗体、抗BP180抗体など）を認めることがある。■ 鑑別疾患外陰部カンジダ症を含む股部白癬、扁平苔癬、乳房外パジェット病、粘膜類天疱瘡、限局性強皮症（モルフェア）、白斑、円板状ループスエリテマトーデスなどを鑑別する必要がある。■ 合併症進行すると尿道狭窄や性交障害など、排尿や外陰部の機能障害を来すことがある。女性外陰部の硬化性苔癬では7～11％、また表皮が肥厚した病変では約30％に有棘細胞がんが出現するとの報告がある（図4）。図4 有棘細胞がんを合併した女性外陰部の硬化性苔癬右大陰唇から小陰唇の病変部内に隆起性の腫瘤を認める。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 治療目標ほとんどの症例が難治であり、各種治療に難渋することが多い。長期にわたって症状のコントロールが不良な症例では局所発癌の頻度が高まるため、通常の治療に抵抗する場合は、まず症状の緩和とその維持を目指す。■ 治療内容1）初期治療局所へのステロイド外用剤が第1選択である。外陰部は他の部位と比べて薬の吸収率が良いものの（42倍 vs. 0.14～13倍：前腕内側の吸収率を1とした場合）、治療効果を優先して、欧米やわが国のガイドラインでは強めのステロイド外用剤の使用が推奨されている。掻爬行為によって症状が悪化するため、抗ヒスタミン薬などを併用して瘙痒のコントロールを行うこともある。2）治療後期症状が軽快したのちも無治療ではなく、保湿剤による外陰部の保護を継続することで、再燃やそのピークが抑えられる場合が多い。3）治療抵抗例保険適応外ではあるが、ステロイド外用に加えてタクロリムス含有軟膏の併用や、局所への光線療法が奏効する場合もある。男性の場合、既存の包茎が症状の遷延化を招くことが多いため、症状に応じて専門科への紹介を考慮する。4）合併症への治療硬化性苔癬における外科的治療は、悪性腫瘍合併例の病変部切除や尿道口狭窄例の尿道拡張術や尿道再建手術などに限って行う。4 今後の展望■ 治療外用療法が基本となるため、ステロイド以外の抗炎症作用ならびに免疫抑制効果をもつ外用剤が期待されている。上述したタクロリムス外用や活性型ビタミンD3外用剤、局所紫外線療法の奏効例が報告されている（本邦保険適用外）。全身療法ではシクロスポリンやバリシチニブ（JAK阻害薬）の内服が奏効した報告がある。■ 診断本症の確定診断には皮膚生検による病理組織所見の確認が必須であるが、女性の罹患者が多く、病変部がプライベートパーツであることから、生検が困難な症例も少なくない。患者血清中の細胞外基質extracellular matrix protein 1（ECM1）に対するIgG抗体を用いた血清診断が、非侵襲的かつ経過中の病勢の把握に有用バイオマーカーになる可能性が指摘されている。いまだ本抗体の病的意義は不明であり、今後の検討が待たれる。5 主たる診療科皮膚科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報日本皮膚科学会　硬化性萎縮性苔癬　診断基準・重症度分類・診療ガイドライン（医療従事者向けのまとまった情報）1）長谷川 稔ほか. 日皮会誌. 2016;126:2251-2257.2）強皮症・皮膚線維化疾患の診断基準・重症度分類・診療ガイドライン作成委員会．全身性強皮症・限局性強皮症・好酸球性筋膜炎・硬化性萎縮性苔癬の診断基準・重症度分類・診療ガイドライン 2017. 金原出版;2017.3）Lewis FM, et al. Br J Dermatol. 2018;178:839-853.4）Kirtschig G, et al. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2017;31:e81-e83.5）Oyama N, et al. Lancet. 2003;362:118-123.公開履歴初回2022年3月2日

　スピロノラクトンの使用とがんリスクに関連はあるのか。米国・マイアミ大学ミラー医学部のKanthi Bommareddy氏らは、メタ解析（452万8,332例のデータを包含）で関連を調べ、がんリスク増大との関連は認められず、前立腺がんについてはリスク低下との関連が認められたことを示した。著者は、「しかしながら、エビデンスの確実性は低く、若年者や、にきびあるいは多毛症を有するなど、多様な集団を対象としたさらなる検討が必要である」と述べている。　スピロノラクトンは、もともとは心不全、高血圧症、浮腫の治療薬として承認されたが、にきび、化膿性汗腺炎、男性型脱毛症、多毛症の治療に適応外使用されるのが一般的となっており、米国FDAから腫瘍発生に関連する公式の警告が発せられている。JAMA Dermatology誌オンライン版2022年2月9日号掲載の報告。　研究グループは、スピロノラクトンによる治療を受けた患者において、がんの発症、とくに乳がんと前立腺がんの発症をプールし、解析した。　発刊から2021年6月11日までのPubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Scienceを検索。選択試験の適格条件は、スピロノラクトンを投与された18歳以上の男女におけるがん発生について報告した、英語で書かれた論文とした。　筆者である2人のレビュアーがそれぞれ試験の選択とデータ抽出を行い、Newcastle-Ottawa Scaleを用いてバイアスリスクを評価。包含試験はランダム効果メタ解析法を用いて統合し、がん発生（乳がんと前立腺がんにフォーカス）を評価した。　主な結果は以下のとおり。・7試験が適格基準を満たした。サンプルサイズは1万8,035例～230万例にわたり、被験者は総計452万8,332例で、平均年齢62.6～72.0歳。性別による層別化のない試験では、女性が17.2～54.4％を占めていた。・全試験ともバイアスリスクは低いとみなされた。・スピロノラクトンの使用と乳がんリスクに、統計学的に有意な関連性はみられなかった（リスク比[RR]：1.04、95％信頼区間[CI]：0.86～1.22、エビデンスの確実性：とても低い）。・スピロノラクトンの使用と前立腺がんリスク低下に、関連性がみられた（RR：0.79、95％CI：0.68～0.90、エビデンスの確実性：とても低い）。・スピロノラクトンの使用と卵巣がんリスクに、統計学的に有意な関連性はみられなかった（RR：1.52、95％CI：0.84～2.20、エビデンスの確実性：とても低い）。・また、膀胱がん（RR：0.89、95％CI：0.71～1.07、エビデンスの確実性：とても低い）、腎臓がん（0.96、0.85～1.07、エビデンスの確実性：低い）、胃がん（1.02、0.80～1.24、エビデンスの確実性：低い）、食道がん（1.09、0.91～1.27、エビデンスの確実性：低い）についても、統計学的に有意な関連性はみられなかった。

本連載では、がん治療時におさえておくべき心毒性・心血管リスクとその対策について、4名のエキスパートを迎え、2021年4月より第1回～第8回まで総説編として現在のがん治療における心毒性トピックを解説してきました。近年の分子標的薬や免疫チェックポイント阻害剤など新しいがん治療薬が開発される中で、心血管系合併症（心毒性）に対して診療を行う腫瘍循環器学は、今後ますます注目される領域です。今年の春より実際の心毒性症例に基づく症例問題を掲載する予定ですが、その前に、肺がん、乳がん、消化器がん、造血器腫瘍、放射線の治療に携わるCareNet.com会員医師（計1,051名）を対象に行った『心毒性に対するアンケート』（実施期間：2021年８〜9月）の結果をご紹介しながら、実臨床で苦慮されている点をあぶり出していきたいと思います。（表1）CareNet.comにて行ったアンケートの結果画像を拡大する（表2）上記を基に向井氏が作成画像を拡大するがん治療における心毒性は心不全、虚血性心疾患、高血圧症、不整脈、血栓塞栓症に分類されますが、実臨床で腫瘍医の先生方がお困りの疾患はやはり、第一位は心不全、第二位は血栓塞栓症でした。実際に腫瘍循環器外来に院内から紹介される疾患も同様の結果ではないでしょうか。心不全については、第2回アントラサイクリン心筋症（筆者：大倉 裕二氏）、第3回HER2阻害薬の心毒性（筆者：志賀 太郎氏）がそれぞれの心筋症の特徴やその対応の詳細な解説をしています。今、上記の表の結果を踏まえ、少し振り返ってみましょう。アントラサイクリン心筋症ではやはり、「3回予防できる」という言葉が強く印象に残りました。現在さらに新しいがん治療において心不全を呈する可能性の高い治療も増加しており、腫瘍循環器領域において治療に関する新たなエビデンスが確立することが期待されていますさらに、第二位の血栓塞栓症は、第8回がんと血栓症（草場 仁志氏）で解説しました。がん関連血栓症はがんの増殖・転移と深い関係があり、がん診療の各ステージにおいて最も頻度が高く、常に頭に置く必要のある代表的な心毒性です。過去の研究から胃がんと膵臓がんは血栓塞栓症の高リスク因子と報告されているが、アンケートの結果から、実地診療でも消化器領域と肝胆膵領域で血栓塞栓症への関心が高いことがうかがわれました。2018年にがん関連血栓症の中で、静脈血栓塞栓症に対して直接経口抗凝固薬のエビデンスが確立され、抗凝固療法は大きく変化しています。その一方で、動脈血栓塞栓症に対するエビデンスは未だ不足しており治療に関しても未だ不明な点が少なくありません。（図１）は、外来化学療法中の死亡原因を示しています。第一位はがんの進展によるものですが、第二位はがん関連血栓塞栓症でした。そして、抗凝固療法における出血の合併症など腫瘍循環器医が対応すべき多くの問題が残っています。（図1）画像を拡大する1）Khorana AA, et al. J Thromb Heamost. 2007;5:632-634.講師紹介

米国のマサチューセッツ総合病院の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）入院患者およそ2千人（1,902人）の電子カルテ情報を遡って調べたレトロスペクティブ試験結果によると、その入院時に新たに診断された糖尿病（NDDM；newly diagnosed diabetes mellitus）はたいてい一過性らしく、退院後間もなくおよそ正常な血糖値に多くの場合回復するようです1,2）。1,902人のうち約3人に1人（594人）に糖尿病が認められ、それらのうち77人（全被験者1,902人の4％、糖尿病患者594人の13％）の糖尿病は入院前には認められなかったもの、すなわちNDDMでした。NDDMのそれら77人のうち入院中に死亡した10人と消息が絶えた3人を除く64人のその後を調べたところ約1年時点（中央値323日）で半分に近い26人（41％）の血糖値は糖尿病の水準未満（正常か前糖尿病レベル）に落ち着いていました。追跡された64人のうち39％（25/64人）はインスリン投与頼りで退院しましたが約1年後のインスリン投与患者は僅か5人（7.8％）に減っていました。それに8割方のHbA1cは7％以下になっていました（HbA1c測定患者41人中33人）。NDDMの77人の半数近い33人（43％）は入院前の記録で前糖尿病が見つかっており、そのような前糖尿病患者の高血糖は比較的軽度でした。一方、入院前に医療と縁遠かったNDDM患者はより重度の高血糖を呈しました。それら所見によると、COVID-19入院患者の新たな糖尿病は新たに発症したものか単に新たに把握されたものか多くの場合不明瞭かもしれず、新たに発症した糖尿病というより新たに診断に至った糖尿病と捉えるほうがより適切なようです。実際今回の研究ではそう位置づけられています。NDDMに至った経緯はどうあれNDDM患者は入院前からの糖尿病患者に比べてC反応性タンパク質（CRP）等の炎症マーカーの値が高く、集中治療室（ICU）をより必要としました。それらに加えてNDDM患者の血糖値は退院後に改善していることも踏まえるとNDDMの後ろ盾はどうやら炎症反応であり、インスリンを分泌するβ細胞の破壊ではなくインスリンに細胞が反応し難くなるインスリン抵抗性がCOVID-19入院に伴うNDDMの主因らしきことを物語っています。ただし、インスリン不足を意味する糖尿病性ケトアシドーシス（DKA）が糖尿病を新たに生じた患者と以前からの糖尿病患者の両方で多いことが複数の試験で示されており、インスリン抵抗性のみならず急なインスリン欠乏もまたNDDMの片棒を担いでいるかもしれません。今回の報告でのDKA発現率はNDDM患者では6.5％、以前からの糖尿病患者では11％であり、著者によると同等（comparable）でした。今回の報告はCOVID-19入院時のNDDMを長く追跡した研究のさきがけの一つであり、更なる試験で検証が必要です。また、COVID-19で急な高血糖が生じる仕組みを掘り下げていかねばなりません。参考1）Cromer SJ,et al. J Diabetes Complications. 2022 Feb 4:108145. [Epub ahead of print]2）Newly diagnosed diabetes in patients with COVID-19 may simply be a transitory form of the blood sugar disorder / Eurekalert

　2021年に国内で初めて、リキッドバイオプシーを用いた固形がんに対する包括的ゲノムプロファイリングが保険承認された。現在、リキッドバイオプシーを用いた血中循環腫瘍DNA（ctDNA）を解析し術後の微小残存腫瘍（MRD）を検出することで術後の再発リスクを評価するというCOSMOS試験が進行中だ。　MRD測定は造血器腫瘍分野における予後予測に広く使われており、固形がんにおける予後予測にも使えるのではないかと検討されていた。COSMOS試験は国立がん研究センターを中心としたがん臨床研究の基盤であるSCRUM-Japanのプロジェクトの1つであり、大腸がん、胃がん、膵がん、肝臓がん、メラノーマ患者を対象としている。　2022年2月に行われた第19回日本臨床腫瘍学会学術集会（JSMO2022）では中村 能章氏（国立がん研究センター東病院 消化管内科）が大腸がん患者を対象としたCOSMOS-CRC-01試験の中間解析結果を発表した。［COSMOS-CRC-01試験］・対象：切除可能なステージ0～IIIの大腸がん患者・術前、術後28日、3ヵ月ごと術後1年、6ヵ月ごと術後2～5年間測定・Guardant Reveal（未承認）を用いてゲノム異常とエピゲノム異常を同時解析　主な結果は以下のとおり。・2020年1月～2021年4月に501例が登録され、そのうちステージIIまたはIIIの根治切除を受けた93例を解析した（追跡期間中央値：15.6ヵ月）。年齢中央値70（34～88）歳、61％が男性、ステージIIとIIIがほぼ同数であった。・術前ctDNA解析が成功した89例のうち、11例（12％）にゲノム異常、11例（12％）にエピゲノム異常、53例（60％）に両方の異常が認められ、計75例（84％）がctDNA陽性と判定された。・術後28日時点のctDNA解析は93例全例で成功し、2例（2％）にゲノム異常、14例（15％）にエピゲノム異常、7例（8％）に両方の異常が認められ、計23例（25％）でctDNA陽性となった。・ゲノム解析においては、APC、BRAF、CTNNB1、KRAS、PIK3CA、TP53といった大腸がんにおいて重要な遺伝子変異が認められ、これら遺伝子変異の腫瘍分画（血中に遊離しているセルフリーDNA全体におけるctDNAの割合）の最低値は0.03％、またエピゲノム異常の腫瘍分画の最低値は0.006％だった。・今回のデータカットオフ日（2021年11月30日）時点で、93例中12例に再発が認められ、うち6例（50％）では術後28日時点でctDNAが陽性だった。また再発した12例のうち、術後2回以上の血液解析が行われた11例では、うち10例（91％）が術後いずれかの時点でctDNAが陽性だった。・術後ctDNAが陽性となった時点から再発までの期間の平均値は6.6ヵ月だった。・術後28日時点でのctDNA陰性例の1年無病生存期間（DFS）が93％だったのに対し、陽性例は同83％だった。　中村氏は「今回の結果は、血液のゲノム・エピゲノム解析が、補完的に術後MRDを検出することを示した。追跡期間が短く、対象者も少ないために今回の結果は限定的であるが、組織採取を必要としないリキッド検査の利点は大きく、6ヵ月前という早い時期に再発を予測でき、リスクの高低によって術後の化学療法を変更できる可能性もある。今後のさらなる追跡によって本検査の有用性を明らかにしたい」としている。

　双極性障害治療で用いられる薬物は、患者の認知機能に影響を及ぼす可能性がある。双極性障害患者は、寛解状態でも神経認知機能障害が認められる場合が少なくない。名古屋大学の山口 亞希子氏らは、薬物治療中の安定期双極性障害外来患者の日常機能、とくに運転パフォーマンスについての検討を行った。Psychiatry and Clinical Neurosciences誌オンライン版2022年1月17日号の報告。　対象は、実臨床で薬物療法中の双極性障害外来患者58例および性別、年齢がマッチした健康対照者80例。ドライビングシミュレーターを用いて3つの運転タスク（道路追跡、車両フォロー、急ブレーキ）および3つの認知機能タスク（Continuous Performance Test、Wisconsin Card Sorting Test、Trail-Making Test）で評価した。症状評価には、ヤング躁病評価尺度、構造化ハミルトンうつ病評価尺度、BDI-IIベック抑うつ質問票、自記式社会適応度評価尺度、スタンフォード眠気尺度を用いた。　主な結果は以下のとおり。・双極性障害患者の道路追跡、車両フォローの運転パフォーマンスは、人口統計学的因子で調整した後、健康対照者と比較し、有意な低下が認められた。これらのパフォーマンスは、一般的に重なり合っていた。・双極性障害患者の広範な神経認知機能は、健康対照者と比較し、有意に低かった。車両フォローの運転パフォーマンスと注意力の持続との負の相関のみが認められた。・多くの患者は単剤療法ではなく、併用療法がおこなわれていたが、運転パフォーマンスとの関連は認められなかった。　著者らは「薬物療法中の安定期双極性障害患者は、健康対照者と比較し、運転パフォーマンスが損なわれていることが示唆されたが、運転パフォーマンスの重なり合う部分は、双極性障害患者の運転パフォーマンスが常に悪い状態であることを示しているわけではない。双極性障害患者の運転適性を判断するうえで、注意力は有用な臨床的特徴であると考えられる」としている。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）のワクチンを接種した成人では、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）のデルタ変異株（B.1.617.2）が優勢となった時期には、ワクチンの感染防御効果が低下しており、変異株別の感染防御効果の違いとは別個に、mRNAワクチンの有効率は経時的に減少する可能性があることが、米国疾病予防管理センターのAmadea Britton氏らの調査で示された。研究の成果は、JAMA誌オンライン版2022年2月14日号に掲載された。米国のtest-negativeデザインの症例対照研究　本研究は、デルタ変異株が優勢となる以前の時期（前デルタ期：2021年3月13日～5月29日）と、その後の優勢となった時期（デルタ優勢期：2021年7月18日～10月17日）で、症候性SARS-CoV-2感染症とワクチン接種以降の日数の関連の評価を目的とする、test-negativeデザインを用いた症例対照研究である（米国疾病予防管理センターの助成を受けた）。　解析には、米国のIncreasing Community Access to Testing（ICATT）の6,884のCOVID-19検査施設のデータが用いられた。これらの検査施設で、2021年3月13日～10月17日の期間に、COVID-19様疾患を呈する患者181万4,383例が核酸増幅検査（NAAT）を受けた（20歳以上：163万4,271例、12～19歳：18万112例）。　ワクチンは、2つのmRNAワクチン（BNT162b2［Pfizer-BioNTech製］、mRNA-1273［Moderna製］、2回接種で完全接種）と、1つのアデノウイルスベクターワクチン（Ad26.COV2.S［Janssen/Johnson&Johnson製］、1回接種で完全接種）の3種が使用された。ワクチン接種者は、検査の14日以上前に完全接種を終了した集団が解析に含まれた。　主要アウトカムは、症候性感染症とワクチン接種の関連とされ、スプライン法に基づく多変量ロジスティック回帰分析によって算出されたオッズ比（OR）で評価された。12～19歳も成人と同様の結果　解析に含まれた181万4,383例（20～44歳59.9％、12～19歳9.9％、女性58.9％、白人71.8％）のうち、39万762例（21.5％）が検査陽性（症例群）で、142万3,621例（78.5％）は検査陰性（対照群）であった。　20歳以上の成人の完全接種者は、BNT162b2ワクチンが30.6％、mRNA-1273ワクチンが19.9％、Ad26.COV2.Sワクチンが4.5％で、45.0％は未接種者であった。　20歳以上では、BNT162b2ワクチンの2回目接種後14～60日の症候性感染症とワクチン完全接種のOR（初期OR）は、前デルタ期が0.10（95％信頼区間[CI]：0.09～0.11）と、デルタ優勢期の0.16（0.16～0.17）と比較して小さく、接種後の時間の経過（14～111日）とともに上昇していた（ORの月ごとの変化　前デルタ期：0.04［95％CI：0.02～0.05］、デルタ優勢期：0.03［0.02～0.03］）。これは、ワクチン接種以降に、症候性感染症とワクチン完全接種の関連性が経時的に減弱したことを示す。　同様に、mRNA-1273ワクチンの初期ORは、前デルタ期の0.05（95％CI：0.04～0.05）からデルタ優勢期には0.10（0.10～0.11）へと上昇し、接種以降に経時的（14～266日）な増加が認められた（ORの月ごとの変化　前デルタ期：0.02［95％CI：0.005～0.03］、デルタ優勢期：0.03［0.03～0.04］）。　また、成人でのAd26.COV2.Sワクチンの初期ORは、前デルタ期が0.42（95％CI：0.37～0.47）、デルタ優勢期は0.62（0.58～0.65）であったが、接種以降に、経時的に有意な増加はみられなかった。　一方、12～19歳の完全接種者は、BNT162b2ワクチンが33.7％、mRNA-1273ワクチンが3.7％、Ad26.COV2.Sワクチンが1.0％で、61.5％は未接種者だった。　12～15歳では、BNT162b2ワクチンの症候性感染症とワクチン完全接種の初期ORは、デルタ優勢期が0.06（95％CI：0.05～0.06）で、接種後14～127日に、月ごとに0.02（95％CI：0.01～0.03）ずつ上昇し、16～19歳では、初期ORはデルタ優勢期が0.10（0.09～0.11）で、接種後14～231日に、月ごとに0.04（0.03～0.06）上昇した。16～19歳におけるmRNA-1273ワクチンのデルタ優勢期の初期ORは0.06（0.04～0.08）、14～203日の月ごとのOR上昇は0.03（0.02～0.05）であり、Ad26.COV2.Sワクチンの初期ORはデルタ優勢期が0.46（0.30～0.62）で、経時的な変化はみられなかった。　著者は、「これらの知見は、ワクチンの変異株別の感染防御効果の違いとは別個に、mRNAワクチンの有効率は時間の経過とともに着実に減少する可能性があるとの見解と一致する」としている。

検索データベースの違いを知る前回は“CONNECTED PAPERS”を用いて、われわれのリサーチ・クエスチョン（RQ）の「Key論文」1）であるコクラン・システマティック・レビュー（SR：systematic review）以降に出版された関連研究論文について概観しました。今回からは、これらの関連研究を個別に見ていきたいと思います。前回、「Key論文」1）以降に出版された、糖尿病性腎疾患患者における低たんぱく食療法の臨床効果を検証したランダム化比較試験（randomized controlled trial：RCT）を対象とした非コクランSR5編の結果を表にまとめて比較しました（連載第16回参照）。O（アウトカム）である推定糸球体濾過量（eGFR）低下速度の変化のメタ解析の結果が、個々のSR論文によって異なることに疑問を持たれた読者の方もいらっしゃると思います。これらの差異はそれぞれのSR論文の対象論文検索戦略（検索日、使用したデータベース、検索式、など）の違いに依るところが大きいと考えられます。下の表は、これら5編のSRの検索日、使用したデータベース、eGFR低下速度の変化というOのメタ解析に組み入れたRCT数、および解析対象患者数をまとめたものです。画像を拡大するISRCTNInternational Standard Randomized Controlled Trial NumberUMIN-CTRUniversity Hospital Medical Information Network-Clinical Trials RegistryCNKIChina National Knowledge Infrastructure個々の非コクランSRの“Methods”に記述されている論文検索戦略をよく読んで比較してみると、検索日はもちろん違いますが、使用したデータベースもかなり異なることがわかります。以下に、個別の論文（1次情報）（連載第3回参照）を調べるときに有用な代表的な検索データベースの違いを整理してみました。画像を拡大するMEDLINE、 EMBASEはこれまで取り上げた上記5つすべての非コクランSRで、CENTRALはひとつのSR4）以外すべてで使用されています。非コクランSR3編2-4）では米国の臨床試験登録データベースであるClinicalTrials.govも検索されています。 わが国から発信された非コクランSR3）ではClinicalTrials.govに加えて、日本の国立大学病院医療情報ネットワーク（University Hospital Medical Information Network：UMIN）が運営する臨床試験登録システムやGoogle Scholarも使用しています。一方、中国からの非コクランSR5）では、中国の電子ジャーナル検索データベース（CNKI、VIP Information、Wanfang Data）が使用されており、解析組み入れRCT数と解析対象患者数が突出して多いことが見て取れます。1）Robertson L, et al. Cochrane Database Syst Rev.2007 Oct. 17:CD002181.DOI: 10.1002/14651858.CD002181.pub22）Pan Y, et al. Am J Clin Nutr. 2008 Sep;88:660-6.3）Nezu U, et al. BMJ Open. 2013 May 28;3:e002934.4）Zhu HG, et al. Lipids Health Dis. 2018 Jun 19;17:141.5）Li XF, et al. Lipids Health Dis.2019 Apr 1;18:82.6）Li Q, et al. Diabetes Ther. 2021 Jan;12:21-36.

　一般的な日本人を対象とした痛み止めの使い過ぎによる頭痛（MOH）の有病率に関する調査は十分に行われていない。新潟・糸魚川総合病院の勝木 将人氏らは、MOHの有病率およびその特徴を明らかにするため、アンケート調査を実施した。また、クラスタリングを実施し、MOHのサブグループ化を行った。Neurological Sciences誌オンライン版2022年1月19日号の報告。　新潟県・糸魚川市において、COVID-19のワクチン接種後の待機時間を利用して15～64歳の住民を横断的に調査した。MOHの定義は、1ヵ月当たり15回以上の頭痛、過去3ヵ月間で1ヵ月当たり10日または15日以上の鎮痛薬の使用とし、自己報告により情報を収集した。ウォード法およびK-means＋＋法を用いて、MOHのクラスタリングを行った。　主な結果は以下のとおり。・有効回答者5,865例中、MOHの有病率は2.32％（136例）であった。・MOHは、女性および中年期により多く認められた。・鎮痛薬の併用（多くはOTC薬）は、頻繁に認められた。・MOH患者は、非MOH患者と比較し、日常生活の身体活動の悪化、中等度～重度の疼痛、片頭痛が認められた。・MOH患者136例は、3つのクラスターに分類された。・クラスタリングの重要な因子は、急性薬物使用の年齢および頻度であった。　著者らは「本研究は、日本で初めて実施されたMOHの有病率調査である。MOHの特徴は、世界各国の報告と同様であった。適切な頭痛治療に関する知識の習得は、重要であると考えられる。急性薬物使用の年齢および頻度は、既知の臨床サブタイプとは別に、社会的観点からのサブタイプのグループ化を行ううえで重要である可能性が示唆された」としている。

　がん治療における3剤の先発バイオ医薬品のバイオシミラーに関する31試験をメタ解析したところ、バイオシミラーの試験のほうが先発品の主要試験に比べ、平均症例数が多く、無作為化、二重盲検化された試験が多かった。また、すべてのがん種で先発品と有効性が同等であることが示された。米国・Brigham and Women's HospitalのDoni Bloomfield氏らが、JAMA Oncology誌オンライン版2022年2月3日号で報告した。　本研究では、がん治療における先発バイオ医薬品とそのバイオシミラーにおける有効性もしくは代替指標を比較した英語論文と要旨を、Embase、PubMed/MEDLINE、ClinicalTrials.govで、2021年4月18日まで系統的に検索した。母集団の大きさ、盲検化、無作為化などの試験特性について、バイオシミラーでの試験と先発品の主要試験を比較した。さらに、バイオシミラーとその先発品について、無増悪生存期間などの代替指標に対する相対的変化のリスク比を推定した。　主な結果は以下のとおり。・3剤の先発品のバイオシミラーに関する31試験（計1万2,310例）が本研究の対象となった。・7つのサブグループすべてにおいて、有効性の代替指標に関してバイオシミラーは先発品と差がなかった。・バイオシミラーの試験は先発品の試験（6試験、1,811例）と比べて、平均症例数が多く（397例vs.302例）、単試験/観察研究より無作為化試験が多く（100％［31/31］vs.50％［3/6］）、非盲検試験より二重盲検試験が多かった（84％［26/31］vs.17％［1/6］）。

　世界中のガイドラインにおいて、認知症のBPSDや不眠の治療に対し、ベンゾジアゼピンやZ薬などのベンゾジアゼピン受容体アゴニスト（BZRA）の使用が制限下で推奨されている。オランダ・Center for Specialized Geriatric CareのDirk O. C. Rijksen氏らは、認知症ナーシングホームの入居者に対するBZRAの使用率と適切性についての評価を行った。Journal of Alzheimer's Disease Reports誌2021年12月9日号の報告。　2016～18年に実施した向精神薬使用に関する2つの介入研究より、BZRA使用に関して事後分析を実施した。対象は、24のオランダ介護組織の認知症特別ケアユニットに入居している患者1,111例。継続的および頓服のBZRAの使用率と患者の症状との関連を評価した。継続的なBZRA使用の適切性（適応症、投与量、投与期間、認知症や睡眠障害の治療ガイドラインに準じた評価）について評価した。　主な結果は以下のとおり。・BZRAの使用率は39.2％（95％信頼区間[CI]：36.3～42.0）、そのうち継続的な使用は22.9％、頓服使用は16.3％であった。・継続的なBZRA使用患者における適応症は、抗不安薬としての使用19.0％、睡眠薬としての使用44.8％であった。・不適切な適応に対するBZRAの使用は、攻撃性/興奮に対する抗不安薬の使用（継続的：75.7％、頓服：40.3％）、夜間の興奮に対する睡眠薬の使用（継続的：40.3％、頓服：26.7％）であった。・適切な適応症に対する継続的なBZRA使用は、他のすべての項目については適切に使用されていなかった。・ほとんどの使用において、評価期間および使用期間は4週間超であった。　著者らは「BZRAは、認知症ナーシングホームの入居者に対して頻繁に使用されていた。使用されていた患者の大部分は、ガイドラインに従っておらず、推奨期間を超えて使用されており、タイムリーな評価が行われていなかった。エビデンスに基づくガイドラインと日常診療との不一致を考慮すると、不適切なBZRA使用の要因を明らかにするための調査が求められる」としている。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）ワクチンのSARS-CoV-2感染予防効果について、英国・Health Security AgencyのVictoria Hall氏らが、医療従事者約3万6,000例を対象に行った前向きコホート試験の結果、BNT162b2（Pfizer-BioNTech製）の2回接種の有効率はChAdOx1 nCoV-19（AstraZeneca製）と比べて高率だが短期間であり、6ヵ月を過ぎると大きく低下することが示された。また、感染者の獲得免疫は、感染後1年で減衰するものの、ワクチン接種によって1年以上高率のままであることも示された。NEJM誌オンライン版2022年2月16日号掲載の報告。ワクチンと既感染による感染予防効果を検証　SARS-CoV-2への感染とワクチン接種による免疫獲得と感染予防の期間と有効性を明らかにするため、研究グループは、英国内でルーチンのポリメラーゼ連鎖反応（PCR）検査を受けていた医療従事者3万5,768例を対象に前向きコホート試験を行った。　ワクチン初回接種から10ヵ月以内のワクチン有効性と、既感染による獲得免疫について、感染確定者のワクチン接種の有無別、また既感染で階層化することで評価した。　既感染の有無、ワクチンの種類と接種間隔、人口統計学的特性、および職場におけるSARS-CoV-2曝露で補正を行ったCox回帰モデルを用いて評価した。BNT162b2ワクチン、接種後約中央値201日後の有効性は51％　被験者3万5,768例のうち、SARS-CoV-2既感染者は27％（9,488例）だった。被験者のワクチン2回接種率は97％と高く、うちBNT162b2ワクチン2回接種を6週間以上の長期間隔で接種した人は78％、同6週間未満の短い間隔で接種した人は9％、ChAdOx1 nCoV-19ワクチンを接種した人は8％だった。　2020年12月～2021年9月に、SARS-CoV-2初回感染は2,747件、SARS-CoV-2再感染210件が報告された。　非感染・BNT162b2ワクチンの長期間隔接種者の補正後ワクチン有効率は、2回目接種後14～73日は85％（95％信頼区間[CI]：72～92）であったが、2回目接種から中央値201日後（四分位範囲：197～205）は51％（95％CI：22～69）だった。同有効性は、接種間隔が長期の場合と短期の場合では有意な差はなかった。　ChAdOx1 nCoV-19ワクチン接種者では、2回接種後14～73日の補正後ワクチン有効率は58％（95％CI：23～77）と、BNT162b2ワクチン接種群に比べかなり低率だった。　既感染による獲得免疫は、ワクチン未接種者では1年後に低下したが、18ヵ月以上前の感染者でもワクチン接種を行うことで、有効性は90％以上を維持し続けていた。

第6回　特発性冠動脈解離（SCAD）による急性心筋梗塞急性心筋梗塞の原因に動脈硬化以外の原因もあるのですか？そうなんです。「非動脈硬化性心筋梗塞」の発症原因の1つに特発性冠動脈解離（SCAD）があります。今回は近年に報告が目立つSCADを見ていきましょう。≪医療略語アプリ「ポケットブレイン」より≫【略語】SCAD【日本語】特発性冠動脈解離【英字】spontaneous coronary artery dissection【分野】循環器【診療科】循環器内科・心臓血管外科・救急【関連】非動脈硬化性心筋梗塞・若年性心筋梗塞実際のアプリの検索画面はこちら※「ポケットブレイン」は医療略語を読み解くためのもので、略語の使用を促すものではありません。若年女性の急性心筋梗塞と聞くと、筆者は冠攣縮や凝固異常の病態を連想してしまいます。しかし、近年は特発性冠動脈解離（SCAD：spontaneous coronary artery dissection）による若年女性の急性心筋梗塞の報告が目立ちます。この背景には、冠血管内超音波（IVUS：intravascular ultrasound）や光干渉断層法（OCT：Optical Coherence Tomography）の普及に伴い、冠動脈内の観察が容易になり、特発性冠動脈解離を診断しやすくなったと推測されます。特発性冠動脈解離の病因は妊娠、結合組織異常、女性ホルモン、動脈炎、冠攣縮、動脈硬化、薬物中毒、過度の運動などが指摘され、50歳未満の女性の急性心筋梗塞は、その24.2％～35％が特発性冠動脈解離であったとする報告があります。特発性冠動脈解離は通常の冠動脈造影では動脈硬化性病変との鑑別が困難で、IVUS、OCTによりはじめて特発性冠動脈解離と診断される症例もあるようです。以下のグラフは国内の年齢別急性心筋梗塞の発症人数に関するグラフです。調査期間は2020年1月～12月の1年間、448医療機関、1,153万人のデータから急性心筋梗塞患者（ICD10コード：I21）を分析しました。表）年齢別、急性心筋梗塞の発症人数［調査期間：2020年1月～12月］画像を拡大するその結果、対象期間の急性心筋梗塞は総数8万254人、そのうち女性は2万2,986人（28％）と圧倒的に男性のほうが急性心筋梗塞を発症しやすい傾向が読み取れます。今度は女性だけに注目し、急性心筋梗塞総数に対する50歳以下の発症割合をみると5.1％でした。これは女性の急性心筋梗塞発症者の20人に1人は50歳以下であるということを示しています。筆者は動脈硬化リスクのない女性の胸痛に対し、急性心筋梗塞の鑑別順位を低く見積もりがちでした。しかし、上記の結果や特発性冠動脈解離による非動脈硬化性の心筋梗塞が存在することを踏まえると、若年女性で動脈硬化リスクがない患者さんでも、胸痛を呈した場合には先入観にとらわれず、急性心筋梗塞をしっかり鑑別する必要性を感じました。1）森 隆浩ほか. 日内会誌. 2015;104:2563-2570.2）坂田 鋼治ほか. 心臓. 2015;47:85-90.3）下野 洋和ほか. 心臓. 2018;50:742-749.

ケアネットをご覧の皆さま、こんにちは。大阪大学の忽那です。この連載では、臨床医が症例報告を書くことについて考えてみたいと思います。連載を読んでちょっとでも皆さまが症例報告を書くお役に立てましたら幸いです。前回は「自分が得た知識・経験を共有することの意義」について述べました。今回は症例報告をすることによる自身のキャリアにとってのメリットについて述べたいと思います。症例報告を積み重ねると「専門家」になる「症例報告なんて大した実績にならないし、自分のキャリアにとって無駄なんで…」なんて思っていませんか。症例報告が実績にならないというのは大きな誤解です。もちろん症例報告だけでアカデミックな地位が得られるわけではありませんが、自分の専門性を高めるためには大いに役に立ちます。私の人生最初の症例報告は、「回帰熱」という珍しい輸入感染症の症例でした。Kutsuna S, et al. The first case of imported relapsing fever in Japan. Am J Trop Med Hyg. 2013;89:460-461.〔被引用数：17〕「回帰熱ってなんやねん」と思われたかと思いますが、数日間熱が続いた後、1週間くらいの無熱期があり、また数日間発熱し…という発熱を繰り返す珍しい感染症です。記録が残っている範囲では、この報告が最初の日本での回帰熱の報告になります（ちなみに日本ではこれまでに2例の回帰熱が報告されており、どちらも私が診断しています）。このような珍しい症例報告をすると、何が起こるかというと、ときどき症例相談が舞い込んでくることになります。「この周期性発熱の患者さん、回帰熱の可能性ないですか？」「回帰熱の検査ってどこでできるんですか？」とかそういう相談です。こうした相談を受けていると、そのうち「回帰熱のことは忽那に相談すればいい」という流れになります。回帰熱なんて激レアな感染症なので、そんなに活躍の場はありませんが、とりあえず「誰も診たことがない疾患を診たことがある」というのは大きなアドバンテージです。症例報告は連鎖するさて、回帰熱の症例報告の影響は回帰熱だけに留まりません。たとえば私が書いた症例報告をインターネットでみつけた患者さん自身が「私も熱を周期的に繰り返してるんですが、回帰熱じゃないですか？」と受診されたことがありました。この方は回帰熱ではなく最終的に「成人発症PFAPA症候群」というこれまた日本初の症例ということがわかりました。Kutsuna S, et al. The first case of adult-onset PFAPA syndrome in Japan. Mod Rheumatol. 2016;26:286-287.〔引用数：19〕ここから私の興味は周期性発熱にも波及することになります。また、輸入感染症の世界にも足を踏み入れることになった私は、とりあえず自分の経験した珍しい輸入感染症の症例をひたすら報告していきました。当時はこれが自分の将来にどういう影響を与えるかなんてことはもちろん考えずに書いていました。その中に、「ジカウイルス感染症」の報告があります。Kutsuna S, et al. Two cases of Zika fever imported from French Polynesia to Japan, December 2013 to January 2014. Euro Surveill. 2014;19:20683.〔被引用数：212〕ジカウイルス感染症という、当時まったく不明であった蚊媒介感染症による輸入例を“Eurosurveillance”というヨーロッパCDCの学術誌に報告したものです。これも当時は日本第1例目と2例目だったわけですが、報告した当初は「また忽那がマニアックな症例報告を書いとるわ…ホンマしょーもない…」くらいに思われていたわけです。しかし、この後ブラジルでジカウイルス感染症がアウトブレイクし、「妊婦さんが感染すると児が小頭症になることがある」ということがわかりジカウイルス感染症は世界な注目を集めます。私の“Eurosurveillance”の報告は、日本最初の報告であったというだけでなく、尿からジカウイルスを検出したのが世界で初めてということもあって、尿検体を使った診断という点でも評価されました。症例報告で被引用数が200超えというのはなかなかではないでしょうか。こうした症例報告を経て、私は蚊媒介感染症の専門家としての確固たる地位を固めていったわけです（自分で言う）！症例報告は連鎖して、それがいつしか大きな円となり専門性へと繋がることがあるということですね。症例報告は医師の職務経歴書ということで、たかが症例報告、されど症例報告です。症例報告とは、自分はこういう症例を経験してきました、という言わば自己紹介のようなものであり、症例報告が自分自身のキャリアを形成していくことがあります。そして、その症例報告から派生して、別の症例報告に繋がることもあるし、それらの症例報告が繋がることでより広いカテゴリーでの専門性を身に付けることも可能になります。自分が経験した症例を報告することで発生するポジティブ・フィードバックを期待して、ガンガン症例報告していきましょう!!

　統合失調症は再発率が高い疾患である。再発は、患者だけでなくその家族にとっても大きな影響を及ぼすが、生物心理社会学的および精神医学的要因を見直すことで、改善する可能性がある。統合失調症の再発に影響を及ぼす潜在的なリスク因子を明らかにすることは、医師、患者およびその家族の意識を向上させるために役立つと考えられる。医師は、患者を診察し、マネジメントや教育を行い、再発を抑制することが求められる。インドネシア・エアランガ大学のMargarita M. Maramis氏らは、統合失調症患者の再発発生に影響を及ぼす生物心理社会学的および精神医学的要因について、分析を行った。International Journal of Social Psychiatry誌オンライン版2021年12月28日号の報告。　インドネシア・東ジャワの3施設Soetomo Academic Hospital Surabaya（33.2％）、Menur Hospital Surabaya（32.7％）、Radjiman Wediodiningrat Mental Hospital Lawang（34.1％）より統合失調症患者226例を対象とし、横断的観察分析研究を実施した。生物心理社会学的および精神医学的要因を含む33因子のデータを収集し、二変量および多変量ロジスティック回帰分析を行った。　主な結果は以下のとおり。・1年間の再発率は、59.73％であった。・統合失調症の再発に有意な影響を及ぼした因子は以下の12因子であった。　●妊娠中の母親における身体的疾患歴（p＜0.001、B＝27.31、95％信頼区間[CI]：3.96～188.52）　●トリガーの存在（p＜0.000、B＝6.25、95％CI：2.61～14.96）　●ネガティブな信念（p＜0.000、B＝4.94、95％CI：2.10～11.61）　●遺伝的要因（p＜0.001、B＝4.84、95％CI：1.93～12.10）　●洞察（p＜0.003、B＝4.27、95％CI：1.62～11.27）　●1年間のGAFスケール（p＜0.015、B＝3.79、95％CI：1.30～11.09）　●治療反応（p＜0.006、B＝3.68、95％CI：1.45～9.36）　●家族の理解（p＜0.011、B＝3.23、95％CI：1.31～7.93）　●頭部外傷歴（p＜0.029、B＝3.13、95％CI：1.13～8.69）　●薬剤の副作用（p＜0.028、B＝2.92、95％CI：1.12～7.61）　●薬物使用歴（p＜0.031、B＝2.86、95％CI：1.10～7.45）　●職業（p＜0.040、B＝2.40、95％CI：1.04～5.52）　著者らは「統合失調症の再発リスクを予測する生物心理社会学的および精神医学的要因の12因子が特定された。これらの因子は、介護や再発予防を目指すうえで、患者およびその家族の心理教育を行う際、取り入れるべきであろう」としている。

　プラチナ製剤を含む化学療法による1次治療後に再発した子宮頸がん患者の治療において、完全ヒトプログラム細胞死1（PD-1）阻害モノクローナル抗体cemiplimabは単剤の化学療法と比較して、全生存期間が延長し、無増悪生存期間への効果は明確ではないものの、客観的奏効率や奏効期間も良好であることが、米国・カリフォルニア大学アーバイン校のKrishnansu S. Tewari氏らが実施した「EMPOWER-Cervical 1/GOG-3016/ENGOT-cx9試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2022年2月10日号に掲載された。全生存期間を評価する国際的な無作為化第III相試験　研究グループは、再発・転移を有する子宮頸がんの治療におけるcemiplimabの有効性と安全性の評価を目的に、日本を含む14ヵ国が参加する非盲検無作為化第III相試験を実施し、2017年7月～2020年8月の期間に患者の登録を行った（Regeneron PharmaceuticalsとSanofiの助成を受けた）。　対象は、年齢18歳以上、プラチナ製剤を含む化学療法による1次治療後に病勢が進行した再発・転移を有する子宮頸がん患者で、プログラム細胞死リガンド1（PD-L1）の発現の有無は問われなかった。　被験者は、cemiplimab（350mg、3週ごと、静脈内投与）の投与を受ける群、または担当医が選択した単剤化学療法（ペメトレキセド、トポテカン、イリノテカン、ゲムシタビン、ビノレルビンのいずれか）を受ける群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要エンドポイントは全生存期間とされ、無増悪生存期間や安全性の評価も行われた。　本試験は、予定されていた2回目の中間解析（追跡期間中央値16.8ヵ月）で、扁平上皮がんにおける有効性に関する事前に規定された基準に則り、中止となった。死亡リスクが31％低減、奏効率と奏効期間は2倍以上に　608例の女性患者が登録され、2つの群に304例ずつが割り付けられた。全体の年齢中央値は51歳（範囲22～87）で、473例（77.8％）が扁平上皮がん、135例（22.2％）は腺がんまたは腺扁平上皮がんであった。また、259例（42.6％）が再発病変に対する全身治療を2ライン以上受けており、296例（48.7％）はベバシズマブによる治療歴を有していた。　治療期間中央値は、cemiplimab群が15.2週（範囲1.4～100.7）、化学療法群は10.1週（1.0～81.9）で、全体の追跡期間中央値は18.2ヵ月（6.0～38.2）だった。　全生存期間中央値は、cemiplimab群が12.0ヵ月と、化学療法群の8.5ヵ月に比べ有意に延長した（ハザード比[HR]：0.69、95％信頼区間[CI]：0.56～0.84、両側検定のp＜0.001）。化学療法群の全生存期間中央値は、トポテカンの6.5ヵ月からイリノテカンの11.9ヵ月までの幅が認められた。　組織型別の全生存期間中央値は、扁平上皮がん（11.1ヵ月vs.8.8ヵ月、HR：0.73、95％CI：0.58～0.91、両側検定のp＝0.006）および腺がん/腺扁平上皮がん（13.3ヵ月vs.7.0ヵ月、0.56、0.36～0.85）のいずれにおいても、cemiplimab群で良好であった。　また、無増悪生存期間中央値は、両群間に大きな差はなかったものの、有意差がみられ、cemiplimab群で良好であった（HR：0.75、95％CI：0.63～0.89、両側検定のp＜0.001）。扁平上皮がん（0.71、0.58～0.86、同p＜0.001）では有意差があったが、腺がん/腺扁平上皮がん（0.91、0.62～1.34）では差がなかった。　客観的奏効率は、cemiplimab群が16.4％（95％CI：12.5～21.1）と、化学療法群の6.3％（3.8～9.6）に比し、有意に優れた（両側検定のp＜0.001）。cemiplimabの投与を受けた患者のうち、腫瘍細胞のPD-L1の発現が1％以上の患者の客観的奏効率は18％で、発現が1％未満の患者でも11％であった。また、奏効期間中央値は、cemiplimab群が16.4ヵ月（95％CI：12.4～未到達）、化学療法群は6.9ヵ月（5.1～7.7）だった。　Grade 3以上の有害事象は、cemiplimab群が45.0％、化学療法群は53.4％で発現した。最も頻度の高いGrade 3以上の有害事象は、貧血（cemiplimab群12.0％、化学療法群 26.9％）、尿路感染症（5.0％、2.8％）、好中球減少（1.0％、9.0％）であった。治療中止の原因となった有害事象は、それぞれ26例（8.7％）および15例（5.2％）で発現した。免疫関連有害事象の発現率は、15.7％および0.7％だった。　著者は、「この試験では、腫瘍細胞のPD-L1の発現が1％未満の患者でも客観的奏効が得られた。PD-L1の発現状況の評価が可能な患者が少なく、cemiplimab治療の奏効におけるPD-L1の役割をどう解釈するかは、評価が難しい問題ではあるが、PD-L1陰性例にもcemiplimabが奏効する患者が存在する可能性があることが示唆される」としている。