銃所持者と一緒に住むと殺されるリスクが上昇photo-pixabayより使用ニューヨークの地下鉄で銃を乱射した事件が先日報道され、パネェなと思っていたところで、タイミングよくAnnals of Internal Medicineというトップジャーナルから銃による殺人の論文が出ました。前回に引き続き、なんか物騒な話題で申し訳ありませんが。Studdert DM, et al.Homicide Deaths Among Adult Cohabitants of Handgun Owners in California, 2004 to 2016FREE A Cohort Study.Ann Intern Med . 2022 Apr 5. doi: 10.7326/M21-3762.アメリカで銃を購入する目的は、基本的に「自己防衛」のためです。ただ、諸刃の剣でもあり、銃を持っている家の人たちは殺人被害に遭いやすいという見解もあります。この後ろ向きコホート研究では、カリフォルニア州の住民約1,760万人をかなり長期間追跡し、合法的に銃を所持している人と同居することが、殺人被害のリスクを高めるかどうかを推定しました。銃を所持している人と同居した約60万人のうち、3分の2が女性でした。カリフォルニア州全体の殺人は2,293人で、殺人の割合は銃所持者と同居している人のほうがそうでない人よりも2倍高いという結果でした（調整ハザード比[aHR]：2.33、95％信頼区間[CI]：1.78～3.05）。家庭で発生した殺人だけを見てみると、銃所持者の同居人は、配偶者や親密なパートナーによって発砲される割合が7倍高いことがわかりました（aHR：7.16、95％CI：4.04～12.69）。犠牲者の84％が女性でした。アメリカに住んでいる知り合いに聞いたところ、銃を所持しているかどうか、というのは実際にはわからないこともあるそうです。となると、「隠れ銃所持者」もこの研究に含まれている可能性があります。女性は、ちょっと気性の荒い銃所持者の男性と一緒に住むのは、控えたほうがよいのかもしれません。とくに、ドメスティックバイオレンス傾向のある男性は、衝動的に発砲してしまうリスクが高そうです。

　StageII大腸がんの治療において、血中循環腫瘍DNA（ctDNA）を用いた治療方針の決定により無再発生存期間（RFS）を損なうことなく術後化学療法の使用を減少できることが、オーストラリア・Walter and Eliza Hall Institute of Medical ResearchのJeanne Tie氏らが行った多施設共同無作為化第II相試験「Circulating Tumour DNA Analysis Informing Adjuvant Chemotherapy in Stage II Colon Cancer trial：DYNAMIC試験」の結果、示された。StageII大腸がんにおける術後化学療法の役割については議論が続いている。術後にctDNAが存在する場合はRFSが非常に短いことを、存在しない場合は再発リスクが低いことを予測するが、ctDNA陽性者に対する術後化学療法の有用性は明らかになっていなかった。NEJM誌オンライン版2022年6月4日号掲載の報告。ctDNAの有無による術後化学療法vs.標準治療のRFSを比較　研究グループは2015年8月10日～2019年8月2日の期間に、オーストラリアの23施設において、StageII（T3またはT4、N0、M0）の結腸または直腸腺がんでR0切除が得られ、術後化学療法を実施可能なECOG PS 0～2の患者455例を、ctDNAの結果に基づき治療を行うctDNA群または標準治療群に、2対1の割合で無作為に割り付けた（それぞれ302例、153例）。　ctDNA群では、術後4週および7週時のいずれかでctDNAが陽性であった場合に、フルオロピリミジン単剤またはオキサリプラチンを含む2剤併用療法による術後化学療法を行い、標準治療群では従来の臨床病理学的所見に基づいた治療が行われた（いずれの群も、主治医による選択）。　有効性の主要評価項目は、2年RFS率（非劣性マージンは、群間差の95％信頼区間[CI]の下限が－8.5％）、主要な副次評価項目は術後化学療法の実施とし、ITT解析を行った。ctDNA群の標準治療群に対する非劣性を確認、術後化学療法はctDNA群で減少　追跡期間中央値37ヵ月（ctDNA群37ヵ月、標準治療群38ヵ月）において、術後化学療法を受けた患者の割合は、ctDNA群が標準治療群より少なく（15％ vs.28％、相対リスク：1.82、95％CI：1.25～2.65）、2年RFS率に関してctDNA群の標準治療群に対する非劣性が認められた（93.5％ vs.92.4％、絶対群間差：1.1％、95％CI：－4.1～6.2）。　3年RFS率は、術後化学療法を受けたctDNA陽性者で86.4％、術後化学療法を受けなかったctDNA陰性者では92.5％であった。

1 疾患概要■ 定義脳には神経細胞と神経線維以外に、それらを支持する神経膠細胞があり、この神経膠細胞から発生する腫瘍を総称して「神経膠腫（グリオーマ：glioma）」という。細胞の種類により星細胞腫（アストロサイトーマ：astrocytoma）、乏突起膠腫（オリゴデンドログリオーマ：oligodendroglioma）、上衣腫（エペンディモーマ：ependymoma）などに分類される。さらに病理診断上は悪性度に応じてグレード（grade）が1～4までの4つに分かれており、成人の神経膠腫はほとんどがグレード2以上のものであり、びまん性神経膠腫と呼ばれる。グレード4の神経膠腫は膠芽腫（グリオブラストーマ：glioblastoma）と呼ばれ最も予後不良である。グレード2とグレード3の神経膠腫をまとめて低悪性度神経膠腫（lower grade glioma）と呼ぶが、必ずしも悪性度が低いわけではない。■ 疫学「脳腫瘍全国集計調査報告（2005～2008）」では、原発性脳腫瘍のうち神経膠腫全体の頻度は26.9％であった1）。神経膠腫のなかでは、グレード4の膠芽腫が約半数を占め、グレード2、3のlower grade gliomaが約40％の頻度である。Lower grade gliomaのうち、星細胞腫系と乏突起膠腫系がおよそ2：1となっており、以前の統計に比べて乏突起膠腫の頻度が増加している。グレードが上がるにつれて発症年齢も上がっていき、年齢中央値はグレード2のびまん性星細胞腫で38歳、乏突起膠腫で42歳、グレード3の退形成性星細胞腫で49歳、退形成性乏突起膠腫で54歳、グレード4の膠芽腫で63歳となっている。男女比は、膠芽腫で1.39：1、lower grade gliomaで1.34：1と男性にやや多い。■ 病因1）遺伝的素因神経膠腫のほとんどは孤発性に発生し、遺伝的な素因により発症する遺伝性腫瘍はまれである。神経膠腫を生じうる遺伝性腫瘍として、以下のような疾患がある。リ・フラウメニ症候群：生殖細胞系列にTP53遺伝子の異常を有し、家族性にがんを多発する。リンチ症候群：生殖細胞系列にミスマッチ修復遺伝子の異常を有しており、神経膠腫のみならず大腸がん、子宮体がん、卵巣がん、胃がんなどのリスクを有する。ターコット症候群のtype1はリンチ症候群の亜型で、神経膠腫と大腸がんを合併する。2）遺伝子異常腫瘍細胞は、前駆細胞に遺伝子異常が生じ、その結果生物学的な性格の変化を来して発生すると考えられている。神経膠腫においては、腫瘍の組織型別および悪性度別に生じている遺伝子異常に共通性と相違が認められており、その種類や生じる時期により、異なるタイプと悪性度の神経膠腫が発生するのではないかとの仮説が提唱されている。主な神経膠腫の遺伝子異常を図1に示す。図1 神経膠腫の遺伝子異常画像を拡大するびまん性神経膠腫の発生初期に起こる遺伝子異常の代表的なものとして、イソクエン酸脱水素酵素（IDH）遺伝子変異があげられる。網羅的な遺伝子解析の結果、lower grade gliomaおよびグレード2、3の星細胞腫から悪性転化した二次性膠芽腫に非常に高頻度にみられることが明らかになった。このIDH遺伝子変異を持つ細胞にTP53遺伝子変異やATRX遺伝子変異が加わると星細胞腫へ、第1番染色体短腕（1p）および第19番染色体長腕（19q）の全体が共に欠失する（1p/19q共欠失）変異が加わると乏突起膠腫に進展していくという仮説が広く受け入れられている。IDH変異のない膠芽腫では、EGFR遺伝子の増幅、第10番染色体の欠失、TERT遺伝子プロモーター領域の変異などが腫瘍形成に関与していると考えられている。小児悪性神経膠腫において、ヒストンテールをコードする遺伝子変異（H3F3A K27M/G34Rなど）が高頻度に認められることが判明し、この変異がエピゲノム制御を介して腫瘍化に関わっていることが示唆される。毛様細胞性星細胞腫（pilocytic astrocytoma）や類上皮膠芽腫（epithelioid glioblastoma）に高率に認められるBRAF遺伝子変異（BRAF V600E）なども重要な遺伝子異常で、この遺伝子を標的とした分子標的薬による治療が開発されている。3）外的因子放射線照射は脳腫瘍の発生と関連性が深いと考えられており、照射後数年～数十年後に神経膠腫が発生する事例の報告がある。■ 症状神経膠腫の症状としては、（1）腫瘍による脳の圧迫や脳浮腫に由来する頭蓋内圧亢進症状、（2）発生部位の脳機能障害による局所症状、（3）腫瘍に起因する痙攣発作がある。（1）頭蓋内圧亢進症状：頭痛や嘔気・嘔吐の症状が出現し、進行すると意識障害を来す。（2）局所症状：腫瘍の部位により麻痺、感覚障害、失語症、視野障害、認知機能低下などのさまざまな高次脳機能障害が起こりうる。進行の早い膠芽腫では局所症状が起こりやすく、脳腫瘍全国集計調査報告では膠芽腫の初発症状のうち57％が局所症状である1）。（3）痙攣発作：腫瘍が発生源となる部分発作から、二次性全般化を来して全身の強直間代性発作を起こすこともある。特にlower grade gliomaで痙攣発作の頻度が高く、lower grade gliomaの初発症状のおよそ半数が痙攣発作である1）。■ 分類神経膠腫はグリア細胞起源であり、その分化組織型により星細胞腫系、乏突起膠腫系に分かれる。また、疾患予後を表す指標である組織学的悪性度は世界保健機関（WHO）のグレード分類で予後が良い方から悪い方へグレードIからIVに分類される。WHO脳腫瘍分類第4版（2007年改訂）では病理組織所見に基づいて分類され、星細胞腫系、乏突起膠腫系およびそれらの混合腫瘍に分類された（表1）。表1 成人神経膠腫の分類（WHO2007）画像を拡大する2016年にWHO脳腫瘍分類の改訂が行われ、腫瘍組織の遺伝子検査を加味した分類がされるようになった。神経膠腫においては、lower grade gliomaの70～100％の頻度でみられるIDH変異、乏突起膠腫系腫瘍の特徴である1p/19q共欠失を付記し、形態学的診断、悪性度、分子情報を統合したintegrated diagnosis（統合診断）が取り入れられた（表2）。表2 成人神経膠腫の分類（WHO2016）画像を拡大するまた、小児脳幹部に好発する神経膠腫ではヒストンの遺伝子変異などの異常が明らかにされて、びまん性正中神経膠腫（diffuse midline glioma、H3K27M-mutant）という分類が新設された。さらに、2021年にWHO分類の改定が行われ、成人びまん性神経膠腫は以下の3種類に統合された（表3）。グレードの記載はローマ数字からアラビア数字に変更された。表3 成人神経膠腫の分類（WHO2021）画像を拡大する（1）星細胞腫IDH変異型（グレード2、3、4）グレードは病理組織学的に決定されるが、遺伝子解析の結果CDKN2A/B遺伝子のホモ接合型欠失があればグレード4に分類される。（2）乏突起膠腫IDH変異型, 1p19q共欠失（グレード2、3）乏突起膠腫の診断にはこの遺伝子型が必須となり、グレードは病理組織学的に決定される。（3）膠芽腫IDH野生型（グレード4）IDH野生型で、［1］病理での微小血管増殖または壊死、［2］TERT遺伝子プロモーター領域の変異、［3］EGFR遺伝子増幅、［4］7番染色体増加かつ10番染色体の全欠失のいずれかを伴えば膠芽腫と診断される。IDH野生型のグリオーマでこれらの所見を伴わない場合には、小児型のびまん性神経膠腫を考慮することになるが、この分類では診断困難な腫瘍群が出てくることが課題である。■ 予後神経膠腫の予後はグレード、組織型により異なり、最も予後の悪い膠芽腫では標準治療　である放射線治療およびテモゾロミド化学療法の併用療法を行っても生存期間中央値は15～20.3ヵ月と予後不良である1、2）。脳腫瘍全国集計調査報告（2005～2008年）によると、神経膠腫の5年生存率は、グレード4の膠芽腫で16％、グレード3の退形成性星細胞腫で43％、退形成性乏突起膠腫で63％、グレード2のびまん性星細胞腫で77％、乏突起膠腫で92％である（表4）1）。表4 組織型・グレード別予後画像を拡大する2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 血液検査神経膠腫の有用な腫瘍マーカーは今のところない。悪性リンパ腫に対する腫瘍マーカーとして可溶性IL-2レセプターがあり、その他各種がんの腫瘍マーカーは転移性脳腫瘍の鑑別診断の補助となる。■ 髄液検査髄腔内播種がある場合、髄液細胞診で異型細胞が検出されることがある。■ 画像検査診断のためにはCT、MRIなどの画像検査が欠かせない。1）CT腫瘍の局在に加えて、腫瘍内の出血や石灰化の有無を確認する。神経膠腫で腫瘍内の石灰化があれば、乏突起膠腫を強く疑う。2）MRI腫瘍の詳細な解剖学的位置情報のみならず、多種類の撮像方法により、病巣の質的・生物学的情報も得ることができる。T2強調画像・FLAIR画像では、病巣の広がりと脳浮腫の領域を、T1強調画像ではガドリニウムによる造影検査を行うことで、血液脳関門の破綻のある腫瘍本体の局在情報が得られる。造影される神経膠腫は、膠芽腫をはじめとした高悪性度（high grade）の腫瘍を疑う。拡散強調画像では、腫瘍細胞密度の推定や急性期脳梗塞との鑑別を行う。拡散テンソル画像（diffusion tensor imaging）を用いて、錐体路、視放線、言語関連線維（弓状束や上縦束など）などの白質線維の描出が可能である。灌流画像により腫瘍の血流・血液量の評価が可能で、腫瘍の悪性度の推定や膠芽腫と悪性リンパ腫の鑑別に有用である。さらに、MR spectroscopy （MRS）では、病巣に含有される分子の成分解析を行い、腫瘍性成分の多寡、嫌気性代謝の有無などの情報が得られ、疾患の鑑別の一助となる。3）PET病巣の代謝活性を直接評価するためにPET検査が有用である。脳はブドウ糖代謝が高度であることから、一般に用いられるブドウ糖をトレーサーとするFDG-PET検査での検出力は低く、アミノ酸代謝を反映するメチオニンPETがより検出力に優れているが、現在まだ保険適用となっていないため自費での検査となる。アミノ酸をトレーサーとするフルシクロビン（18F）PETは2021年に初発悪性神経膠腫に対して薬事承認されたが、いまだ保険収載されておらず、使用できる段階にはない。■ 病理診断診断確定のためには、手術摘出検体（生検含む）を用いた病理組織診断が必要である。■ 遺伝子解析2016年のWHO脳腫瘍分類改訂第4版以降は、IDH変異や1p/19q共欠失などの遺伝子解析が診断確定に必須となる。IDH変異のうち、IDH1遺伝子のR132H変異は免疫染色で高精度に検出できるが、他のIDH変異はサンガーシークエンスやパイロシークエンスなどの解析が必要である。1p/19q共欠失は、FISH法、マイクロサテライト法、MLPA法などで解析を行うのが一般的である。現在、保険収載を目指した1p/19qのFISHプローブの開発が進められている。IDH変異、1p/19q共欠失含め神経膠腫の遺伝子解析は保険適用となっておらず、現在は主要施設において研究の一環として実施されているのが実情であり、今後の課題である。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）悪性神経膠腫に対する治療の柱は手術、放射線治療、化学療法であるが、腫瘍の組織型、グレードによりその選択は異なる。また、腫瘍治療電場療法（商品名：オプチューン）やウイルス療法（同：デリタクト）などの新規治療法が近年保険収載され、保険診療下に使用可能となった。初発膠芽腫の標準治療例について、図2に示す。図2 初発膠芽腫標準治療画像を拡大する■ 手術神経膠腫が疑われたら、原則としてまず手術による腫瘍摘出が行われる。摘出標本による病理学的確定診断が極めて重要であり、その結果により術後の補助療法の内容や適否が決定される。神経膠腫の手術は、膠芽腫においてもlower grade gliomaにおいても摘出率を上げることにより予後改善が見込めるという報告が多く、最大限の摘出が望ましい3、4）。ただし、手術合併症により症状を悪化させてしまうと患者QOLを大きく損なうばかりか、生命予後をかえって悪化させてしまうため、症状を悪化させない範囲での最大限の摘出（maximal safe resection）を目指すべきである。手術支援技術が発展してきたため、術中ナビゲーション、電気生理モニタリング、覚醒下手術、術中蛍光診断（5-ALA）、術中MRIなどを駆使した精度の高い手術が可能となってきている。■ 放射線治療神経膠腫への放射線治療は、腫瘍細胞の浸潤性性格から浸潤領域を含む領域に照射することが必要であるため、正常神経細胞の機能障害を最小限とするべく、局所分割照射が行われる。グレード4の膠芽腫には、手術に引き続き後述のテモゾロミド併用放射線治療を60Gy/30回分割（1回線量2Gy）で施行する。照射範囲は腫瘍周囲のT2高信号域に若干のマージンを加えた範囲とすることが一般的である。高齢者の膠芽腫に対しては、40Gy/15回分割の放射線治療の非劣性が示され、寡分割照射が推奨される5）。また、高齢者や脆弱なフレイル患者に対して25Gy/5回分割照射の40Gy/15回分割照射に対する非劣性が示され、さらなる照射期間の短縮が治療選択肢となり得る6）。グレード3の退形成性神経膠腫には、総線量54～60Gyが照射される。摘出術後に引き続き照射を行うことが標準的であるが、予後良好な因子を持つ退形成性乏突起膠腫に対しては、照射を待機する試験的な治療も臨床試験では検討されている。グレード2の低悪性度神経膠腫の場合は、摘出度、年齢、腫瘍径、組織型などにより高リスク（high risk）例では放射線治療を行うことが推奨される。低リスク（low risk）例では術後早期の放射線治療は行わず、慎重に経過をみることが提案される。■ 化学療法わが国で神経膠腫に対して保険適用のある薬剤は、テモゾロミド（TMZ）、ニムスチン（ACNU、商品名：ニドラン）、ベバシズマブ（bevacizumab；BEV、同：アバスチン）、カルムスチン（BCNUウエハー、同：ギリアデル）、プロカルバジン（PCZ、同：プロカルバジン）、ビンクリスチン（VCR、同：オンコビン）などである。1）膠芽腫テモゾロミド（TMZ）18歳以上70歳以下の成人初発膠芽腫患者に対しては、手術後TMZを放射線治療期間中、ならびに放射線終了後投与するStuppレジメンが強く推奨される7）。TMZはリンパ球減少を生じやすく、その結果ニューモシスチス肺炎などの日和見感染のリスクが高まるため、ST合剤などの予防処置を行う。神経膠腫においては、O6-methylguanine-DNA methyltransferase （MGMT）遺伝子プロモーター領域のメチル化があるとTMZがより有効である8）。高齢者の膠芽腫において、短期照射の放射線治療にTMZの上乗せが有効かどうか検証した第III相臨床試験において、TMZ併用の有効性が示された9）。特にMGMTメチル化のある高齢者膠芽腫に対してはTMZ併用が勧められる。ベバシズマブ（BEV）血管新生の主因となる血管内皮増殖因子（VEGF）を阻害するヒト化モノクローナル抗体で、2013年6月に悪性神経膠腫に対して薬事承認された。初発膠芽腫に対して、AVAglioとRTOG0825の2つの第III相臨床試験が報告され、どちらも無増悪生存期間は延長するが、全生存期間は延長させないという結果であった10、11）。わが国では保険診療下で初発膠芽腫でのBEVの使用が可能であるが、全生存期間の延長が示されないことから必ずしも推奨されない。術後の残存腫瘍や浮腫によりperformance status（PS）を下げている患者には、浮腫軽減効果の強いBEV併用が期待できる可能性がある。一方、TMZ治療後の再発膠芽腫に対しては、国内外での臨床試験で高い奏効割合、無増悪生存期間と症状改善効果が示され、BEV単独療法は再発膠芽腫に対する有力な治療法と考えられる12、13）。これまでのところ、他剤との併用による効果増強は示されておらず、単独投与が基本である。BCNUウエハー手術時に摘出腔壁に留置してくるニトロソウレア系BCNUの徐放性ペレット剤（ギリアデル）が、2013年1月に承認された。初発および再発悪性神経膠腫に対する欧米での第III相臨床試験の結果は、BCNUウエハー留置による全生存期間が、初発時では悪性神経膠腫に対し、再発時にはサブ解析にて膠芽腫に対し、有意な延長が認められた。逆に、初発時の膠芽腫に、また再発時の悪性神経膠腫全症例には有意差はみられなかった。一方、BCNUウエハーの使用による有害事象としては、術後の脳浮腫が約25％で認められたほか、摘出腔内ガス発生、髄液漏、創感染、けいれん発作などが生じる可能性がある。現在、日本臨床腫瘍研究グループ（JCOG）において、90％以上の摘出が見込まれる初発膠芽腫に対して術中ランダム化してBCNUウエハー留置の有効性を検証する第III相試験が行われている（JCOG1703）。2）グレード3神経膠腫グレード3神経膠腫に対しては、術後薬物療法が推奨される。退形成性星細胞腫に対して放射線治療に同時併用（concurrent）と維持療法（adjuvant）のTMZを併用するかどうかを検証したCATNON試験では、concurrent TMZは放射線治療単独に比べて無増悪生存期間（PFS）・全生存期間（OS）ともに差を認めなかったが、adjuvant TMZはPFS・OSともに有意に延長するという結果であった14）。退形成性乏突起膠腫（1p/19q共欠失腫瘍）に対する放射線治療単独と放射線治療とPCV療法（PCZ＋CCNU＋VCR）の併用療法を比較した欧米の2つの第III相試験において、PCV療法の併用がOSを有意に延長することが示された15、16）。わが国ではCCNUが未承認であるため、ACNUを代替薬として用いるPAV療法が行われている。また、放射線治療＋PCV療法と、放射線治療＋TMZを比較するCODEL試験が現在行われている17）。3）グレード2神経膠腫High riskのグレード2神経膠腫に対しては、放射線治療＋PCV療法の併用療法が放射線治療単独に比べてOSを延長することが示された18）。同じくhigh riskのグレード2神経膠腫に対するTMZ単独療法と放射線治療の第III相試験では、両群に差を認めなかった19）。■ 腫瘍治療電場療法（オプチューン）脳内に特殊な電場を発生させて腫瘍増殖を抑制する治療法で、交流電場腫瘍治療システム（オプチューン）を用いる。頭皮に電極パッド（transducer arrays）を貼り、中間周波の交流電場（Tumor Treating Fields）を持続的に発生させて腫瘍細胞の分裂を阻害する。初発テント上膠芽腫に対して、手術とTMZ併用放射線治療後、TMZ維持療法時にオプチューンを併用することで有意にPFS・OSが延長することが示され、2018年にわが国でも承認された20）。装着のために髪の毛を頻繁に剃り、約1.2kgの装置を常時持ち運びする必要が生じるため日常生活が制限される可能性がある。装着時間が長いほど治療効果が高まるが、接触性皮膚炎などの皮膚トラブルに注意が必要である。4 今後の展望■ ウイルス療法腫瘍溶解ウイルス療法（oncolytic virus therapy）とは、腫瘍細胞だけで増えるように改変したウイルスを腫瘍細胞に感染させ、ウイルスそのものが腫瘍細胞を殺しながら腫瘍内で増幅していくという新しい治療法である。ウイルスが直接腫瘍細胞を殺すことに加え、腫瘍細胞に対するワクチン効果も誘発する。2021年6月、世界初の脳腫瘍に対するウイルス療法として、テセルパツレブ（デリタクト）が承認されたが、薬剤の供給が間に合わずまだ普及はしていない。■ がん遺伝子パネル、がんゲノム医療2019年6月にがん遺伝子パネル検査としてOncoGuide NCCオンコパネル（シスメックス社）とFoundationOne CDxがんゲノムプロファイル（中外製薬）が保険収載され、それぞれ114遺伝子、324遺伝子の遺伝子変異などを解析することが可能となった。神経膠腫においてもがん遺伝子パネル検査を行い、遺伝子異常に応じた分子標的薬治療につなげるがんゲノム医療が進んでいくことが期待される。5 主たる診療科脳神経外科、脳脊髄腫瘍科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報日本脳腫瘍学会オフィシャルホームページ（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）がん情報サイト「オンコロ」（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報脳腫瘍ネットワーク（Japan Brain Tumor Alliance：JBTA）（患者とその家族および支援者の会）がんの子どもを守る会（患者とその家族および支援者の会）1）Brain Tumor Registry of Japan（2005-2008）. Neurol Med Chir（Tokyo）.2017;57:9-102.2）Wakabayashi T, et al. J Neurooncol. 2018;138:627-636.3）Sanai N, et al. J Neurosurg. 2011;115:3-8.4）Smith J.S, et al. J Clin Oncol. 2008;26:1338-1345.5）Roa W, et al. J Clin Oncol. 2004;22:1583-1588.6）Roa W, et al. J Clin Oncol. 2015;33:4145-4150.7）Stupp R, et al. N Engl J Med. 2005;352:987-996.8）Hegi M.E, et al. N Engl J Med. 2005;352:997-1003.9）Perry J.R, et al. N Engl J Med. 2017;376:1027-1037.10）Chinot O.L, et al. N Engl J Med. 2014;370:709-722.11）Gilbert M.R, et al. N Engl J Med. 2014;370:699-708.12）Friedman H.S, et al. J Clin Oncol. 2009;27:4733-4740.13）Nagane M, et al. Jpn J Clin Oncol. 2012;42:887-895.14）van den Bent M.J, et al. Lancet Oncol. 2021;22:813-823.15）Cairncross J.G, et al. J Clin Oncol. 2014;32:783-790.16）van den Bent M.J, et al. J Clin Oncol. 2013;31:344-350.17）Jaeckle K.A, et al. Neuro Oncol. 2021;23:457-467.18）Buckner J.C, et al. N Engl J Med. 2016;374:1344-1355.19）Baumert B.G, et al. Lancet Oncol. 2016;17:1521-1532.20）Stupp R, et al. JAMA. 2015;314:2535-2543.公開履歴初回2022年6月16日

処方薬の市販化促進を進めるため厚労省に調査を指示こんにちは。医療ジャーナリストの萬田 桃です。医師や医療機関に起こった、あるいは医師や医療機関が起こした事件や、医療現場のフシギな出来事などについて、あれやこれや書いていきたいと思います。この連載を読んでくれている友人から、「今年はMLBの話題が少ないね」と言われてしまいました。確かに少ないです。理由の一つはご存じのようにロサンゼルス・エンジェルスの絶不調です。約1ヵ月前は今年こそポストシーズンに行けるかもと思い、秋の“米国取材”の準備を始めていました。しかし5月後半から負けが続き、ジョー・マドン監督解任、14連敗とバッド・ニュースが続きました。6月9日（現地時間）は大谷 翔平選手の久しぶり“2刀流”の活躍で、なんとか連敗は止まったものの、その後も勝ったり負けたりとチームの調子は今ひとつです。観戦していると、野手陣の守備や走塁が日本の高校野球以下の時があって気になります（特にジョー・アデル外野手！）。この守りでは、甲子園でも1回戦止まりでしょう･･･。救いは、まだ残り100試合近くあることです。ポストシーズン進出を願って、エンジェルスとダルビッシュ有投手のいるサンディエゴ・パドレスの応援を続けたいと思います。さて、今回も前回に引き続き、規制改革推進会議答申で気になったことについて書いてみたいと思います。今回は、薬関連（処方薬の市販化、SaMD）についてです。欧米と比べ、まったく進んでいない医療用医薬品のOTC化規制改革推進会議は今年の答申、「規制改革推進 に関する答申～コロナ後に向けた成長の「起動」～」1）において、「患者のための医薬品アクセスの円滑化」の項目で、処方薬の市販化促進を進めるため、厚生労働省に次のように調査を指示しました。「厚生労働省は、医療用医薬品から一般用医薬品への転用に関する申請品目（要指導［一般用］新有効成分含有医薬品）について、申請を受理したもののいまだ「医療用から要指導・一般用への転用に関する評価検討会議」で検討されていないものの有無を確認するとともに、令和2年度以前の申請に対していまだ結論が出されていないものについて、（ア）その件数、（イ）申請ごとに、その理由、（ウ）（イ）のうち厚生労働省及びPMDAの事業者に対する指摘に対して事業者によって適切な対応が行われていないために審査が進まないとするものについては当該指摘の内容、（エ）申請ごとに、当該申請品目の成分に関して、海外主要国における一般用医薬品としての販売・承認状況及び承認年度を調査する。」国はかねてからセルフメディケーションを推進すると言っているのに、緊急避妊薬や抗潰瘍薬など、欧米と比べ医療用医薬品のOTC化がまったく進んでいないことに業を煮やした上での対応と言えます。実際、米国などに旅行に行くと、日本では市販されていない医薬品がOTCとして普通に売られていることに驚くことがあります。だからといって大きな薬害が起こった、という報道は聞いたことがありません。日本の医療用から要指導・一般用への転用が、他国と比べて慎重過ぎて大きく遅れているのは確かなようです。日本OTC医薬品協会が“塩漬け品目”を調査実は、同様の指示は昨年の答申の中の「重点的に取り組んだ事項」で、「一般用医薬品（スイッチOTC）選択肢の拡大」として掲げられていましたが、検討はその後も進んでいませんでした。今回の規制改革推進会議の議論の過程では、2022年4月27日に開かれた「医療・介護・感染症対策ワーキング・グループ」で　スイッチOTCの選択肢拡大について議論されています。この場では、日本OTC医薬品協会が、新規性を有する品目における審査状況の調査結果（いわゆる“塩漬け品目”の実態）を報告。それを受け、厚労省による実態調査の早急な実施を22年度の答申に盛り込むことが提案され、今回の答申に至ったのです。同調査は、「スイッチOTC等新規性を有する品目について承認申請を行ったものの審査が開始されていないまたは審査中のまま停止している品目（塩漬け品目）」の実態を明らかにする目的で、同協会加盟者に実施されました。回答した16社から得られた結果によると、スイッチOTC（これまでにない医療用成分を配合する医薬品で厚労省の「医療用から要指導・一般用への転用に関する評価検討会議の審議対象）では10～15年経過が1品目、5～10年経過が4品目、5年以内が1品目あったとのことです。さらに報告では、これまでに評価検討会議でスイッチOTC化を拒否された項目と論点が示され、「いわゆる『塩漬け品目』では、これまでに拒否された理由と共通するような照会事項が多いと推測される」と、通り一遍の否決理由を批判しました2）。4年前にはプロトンポンプ阻害薬を巡り学会と内科医会で意見分かれる塩漬け品目の存在は、厚労省の「意図的な無為」によって生じていると考えられます。理由の一つとして言われるのは、スイッチOTCが増えることで医療機関の患者数が減ることを嫌う、日本医師会や診療所開業医からの反対です。かつてこんなことがありました。2018年3月に開かれた厚労省の「医療用から要指導・一般用への転用に関する評価検討会議」において、スイッチOTCの候補として要望があった成分のうち、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾールなどプロトンポンプ阻害薬（PPI）3成分について、日本消化器病学会と日本臨床内科医会で意見が大きく分かれたのです。日本消化器病学会は3成分のOTC化を「可」とし、「14日以内の短期使用であれば特段注意すべき点はなく、OTCとすることに問題はない」としました。一方、日本臨床内科医会は「不可」とし、理由としてPPIの有害事象や重大疾患のマスク作用、薬物相互作用の懸念などを挙げ、「これらの問題点を薬剤師がきちんと理解し販売できるか、購入数の制限がきちんと担保されるか、という第1類医薬品の販売体制も問題」と反対しました。ちなみにこの時、日本医師会常任理事の鈴木 邦彦氏（当時）も、「PPIはあまりに強力な薬。安易にOTC化するべきでない」と強く反対しています。結局、PPIはその後もOTC化されず、先述の日本OTC医薬品協会の塩漬け品目に掲載されるに至ったわけです。開業医や日本医師会の反対は「リフィル処方」に似た構造専門学会等がOKを出しているのに、開業医や日本医師会が「危ない。薬剤師に任せられない」と反論する状況、似たような話を最近どこかで聞きませんでしたか？ そうです、2022年診療報酬改定で導入されたリフィル処方を巡る動きです。リフィル処方については、「第105回　進まないリフィル処方に首相も『使用促進』を明言、日医や現場の“抵抗”の行方は？」でも書いたように、現場の開業医たちの反対がことのほか強いようです。そこから透けて見えるのは、患者の再診回数減少に対する危機感です。スイッチOTCはリフィル処方よりも深刻かもしれません。再診どころか初診すら減る可能性があるからです。仮にPPIがスイッチOTC化されれば、消化性潰瘍や逆流性食道炎の初診患者が激減するでしょう。ただ、患者にとっては薬局で薬を買うだけで治るならば、そうしたいのが山々でしょう。国にとってもセルフメディケーションで十分対応できる病気ならば、保険診療の頻度を減らし、医療費を抑えたいというのが本音でしょう。今回の規制改革推進会議の調査指示をきっかけに、厚労省の日本医師会などに対する“忖度”が解消され、医療用医薬品から一般用医薬品への転用が加速するかもしれません。厚労省の調査結果を待ちたいと思います。SaMDは緩く迅速に承認しようという流れ規制改革推進会議の答申で気になった薬関連のもう一つは、SaMD（Software as a Medical Device：プログラム医療機器）についてです。答申では「質の高い医療を支える先端的な医薬品・医療機器の開発の促進」の項で、SaMDの承認審査制度の見直しや、審査手続きの簡素化、SaMDに関する医療機器製造業規制などの見直しを求めています。例えば、機械学習を用いるものは、SaMDアップデート時の審査を省略または簡略できるよう提言、2022年度中の結論を求めています。全体として、「緩く迅速に承認しよう」という方針に見えます。しかし、本連載の「高血圧治療用アプリの薬事承認取得で考えた、『デジタル薬』が効く人・効かない人の微妙な線引き」でも書いたように、こと「治療用」のSaMDについては、拙速で承認を急ぐよりもその効果や有用性の検証をもっと厳密に行い、効く人と効かない人の線引きをきちんとすることのほうが重要ではないでしょうか。ところで、治療用のSaMDは、処方しても通常の薬剤と異なり、薬剤師や薬局の介入は基本的にはありません。患者がアプリをスマートフォンなどにインストールして、プログラムをスタートさせるだけです。ゆえに、リフィル処方やスイッチOTCのような「診察回数が減る」「薬剤師に任せられない」といった問題は起こらないでしょう。その意味では、開業医や日本医師会にとってSaMDはそれほどやっかいな存在ではないはずです。しかし、よくよく考えると、SaMDがどんどん進化していけば「医師もいらない」ということになりかねません。もし、国がそんな未来までを見据えてSaMDに前のめりになっているとしたら、それはそれで恐ろしいことです。参考1）規制改革推進に関する答申 ～コロナ後に向けた成長の「起動」～／規制改革推進会議2）医療用医薬品から要指導・一般用医薬品への転用（スイッチOTC化）の促進／日本OTC医薬品協会

　第63回日本神経学会学術大会にて、症候性I型脊髄性筋萎縮症（spinal muscular atrophy：SMA）の乳児を対象にエブリスディの有効性および安全性を検討した、FIREFIS試験の3年間の新たな成績が発表された。　SMAは、脊髄の運動神経細胞が選択的に障害されることによって、体幹や手足の近位部優位の筋力低下や筋萎縮などの症状が現れる。新生児～乳児期（生後0～6ヵ月）に発症するI型は重症型で、一人で坐位を保つことができず、無治療の場合は、1歳までに呼吸筋の筋力低下による呼吸不全の症状をきたす。また、治療をせず、人工呼吸器の管理を行わない状態では、90％以上が2歳までに死亡する。　今回発表されたFIREFISH試験は、I型SMAの乳児（登録時点で月齢1～7ヵ月）を対象にエブリスディの有効性と安全性を評価している。試験は用量設定パートと用量設定パートで選択された用量の安全性有効性評価パートの2パートで構成されている。プールされた母集団には承認用量を3年以上投与した乳児が含まれている。今回の長期成績は、非盲検継続投与期間1年間の成績を含む、3年間の成績である。エブリスディを投与した乳児のうち推定91％が3年後に生存していた。また、BSID-III（Bayley Scales of Infant and Toddler Development - Third Edition）の粗大運動スケールの評価で、エブリスディを投与した評価可能な乳児48名のうち32名で、24ヵ月目以降、支えなしで座位を少なくとも5秒間保持する能力を乳児が維持していた。さらに、4名が新たにその能力を獲得した。嚥下能力に関しても、エブリスディを投与した乳児のほとんどが、36ヵ月目まで経口摂取と嚥下の能力を維持していた。　主な有害事象は、発熱（60％）、上気道感染（57％）、肺炎（43％）、便秘（26％）、鼻咽頭炎（24％）、下痢（21％）、鼻炎（19％）、嘔吐（19％）および咳嗽（17％）。主な重篤な有害事象は、肺炎（36％）、呼吸窮迫（10％）、ウイルス性肺炎（9％）、急性呼吸不全（5％）および呼吸不全（5％）であった。肺炎を含む有害事象の発現および重篤な有害事象の発現は経時的に低下し、12ヵ月の投与期間毎に約50％ずつ減少し、投与開始1年目から3年目の間に78％減少していた。全体として、有害事象および重篤な有害事象は基礎疾患を反映したものであり、休薬や投与中止に至った薬剤関連の有害事象は認められなかった。　今後の展開について、FIREFISH試験の5年間の追跡と並行して、リアルワールドデータを集める臨床研究も立ち上がっている。

　中等症の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に対して、ファビピラビル、カモスタット、シクレソニド吸入剤による併用治療により入院期間を短縮したことが、単施設非盲検無作為化比較試験で示された。国際医療福祉大学成田病院の寺田 二郎氏らが、Lancet Discovery ScienceのeClinicalMedicine誌オンライン版2022年6月3日号で報告した。ファビピラビル、カモスタット、シクレソニド吸入の併用は入院期間を短縮　本試験は、COVID-19肺炎患者の重症化抑制に関するファビピラビル＋カモスタット＋シクレソニド吸入剤の多剤併用療法の有効性を検討する第III相試験である。国による予防接種推進前である2020年11月11日～2021年5月31日に、国際医療福祉大学成田病院において参加者を登録し、ファビピラビル単剤治療群とファビピラビル＋カモスタット＋シクレソニド吸入剤の多剤併用治療群に無作為に割り付けた。主要評価項目は入院期間。本試験はAMED（国立研究開発法人日本医療研究開発機構）助成によるもの。　ファビピラビル＋カモスタット＋シクレソニド吸入剤の多剤併用療法の有効性を検討した主な結果は以下のとおり。・参加者は121例で、ファビピラビル単剤治療群56例、併用治療群61例だった。・入院期間中央値は、ファビピラビル単剤治療群11日（95%CI：11～12）、併用治療群10日（同：9～11）で、併用療法群が有意に短かった（HR：1.67、95％CI：1.03～2.7、p＝0.035）。・退院率は、中等症Iの患者（HR：2.01、95%CI：1.13～3.61）と60歳以下の患者（HR：2.92、95%CI：1.37～6.19）において有意に高かった。・試験開始4、8、11、15、29日目の体温、酸素使用量、呼吸数、酸素飽和度、重症度、人工呼吸器装着、ECMO使用、ICU管理、他の併用薬などの臨床所見の変化について、有意差は認められなかった。・有害事象発現率は、ファビピラビル単剤療法群57.1%、併用療法群55.7%と同等で、両群ともCOVID-19肺炎により1例ずつ死亡した。　著者らは「中等症のCOVID-19肺炎患者において、ファビピラビル、カモスタット、シクレソニド吸入の併用は安全性を懸念することなく入院期間を短縮し、早期退院に繋がることが期待される」と結論した。また、サブグループ解析結果から「これらの併用は重症患者には最適ではなかったが、若年層（60歳以下）や酸素療法を必要としない重症度の低い患者には、より有益な治療である」としている。

　アロマターゼ阻害薬（AI）抵抗性のエスロトゲン受容体（ER）陽性/HER2陰性進行・再発乳がん患者を対象としたAKT阻害薬capivasertibの第II相FAKTION試験について、新たな解析結果を米国臨床腫瘍学会年次総会（2022 ASCO Annual Meeting）で英国・Velindre Cancer CentreのRobert Hugh Jones氏が発表した。　今回の発表では、全生存期間（OS）データと次世代シークエンス（NGS）などを用いたゲノムバイオマーカー解析の結果が報告された。・対象：閉経後のER+/HER-の進行・再発の乳がん患者で、前治療としてのアロマターゼ阻害薬（AI）が無効となった患者・試験群（Capi群）：capivasertib 400mgを4日間投与3日間休薬で1日2回経口投与（28日を1サイクルとして1サイクル目の15日目から開始）＋フルベストラント500mg（1サイクル目の15日目に負荷用量を追加）　69例・対照群（プラセボ群）：プラセボ＋フルベストラント500mg 　71例・評価項目：［主要評価項目］ITT集団における無増悪生存期間（PFS）［副次評価項目」ITT集団における全生存期間（OS）、奏効率（ORR）、クリニカルベネフィット率（CBR）、安全性、PI3K/AKT/PTENシグナル伝達経路の遺伝子変異の有無別のPFS、ORR、CBR　主な結果は以下のとおり。・データカットオフ（2021年11月）時点での追跡期間中央値はCapi群58.5ヵ月、プラセボ群62.3ヵ月だった。・ITT集団におけるPFS中央値は、Capi群10.3ヵ月vs.プラセボ群4.8ヵ月、HR：0.56（95％信頼区間［CI］：0.38～0.81、p＝0.002）だった。・ITT集団におけるOS中央値は、Capi群29.3ヵ月vs.プラセボ群23.4ヵ月、HR：0.66（95％CI：0.45～0.97、p＝0.035）だった。・新たな安全性シグナルは報告されなかった。・NGSまたはddPCR、パイロシークエンス法を用いたゲノム追加解析が実施され、PI3K変異、AKT1 E17KもしくはPTEN不活性化変異を有するサブグループ（76例）と、上記変異のないサブグループ（64例）に分けて副次評価解析が行われた。・前回解析では上記の変異を有する患者はITT集団の42％だったの対し、追加解析の結果は54％となり、前回解析で変異なしとされた20の腫瘍（25％）で変異が確認された。・シグナル伝達経路に変異を有するサブグループにおけるPFS中央値はCapi群12.8ヵ月vs.プラセボ群4.6ヵ月、HR：0.44（95％CI：0.26～0.72、p＝0.0014）、OS中央値は38.9ヵ月vs.20.0ヵ月、HR：0.46（95％CI：0.27～0.79、p＝0.005）だった。・シグナル伝達経路に変異のないサブグループにおけるPFS中央値はCapi群7.7ヵ月vs.プラセボ群4.9ヵ月、HR：0.70（95％CI：0.40～1.25、p＝0.23）、OS中央値は26.0ヵ月vs.25.2ヵ月、HR：0.86（95％CI：0.49～1.52、p＝0.60）だった。　ITT集団におけるフルベストラントへのcapivasertibの追加を支持するOSデータが示された。Jones氏は、サブグループ解析の結果、PI3K/AKT/PTENシグナル伝達経路に遺伝子変異を有する患者におけるcapivasertib追加のベネフィットが示されたが、800例以上を対象に進行中の第III相CAPItello-291試験での解析結果が待たれるとした。

英国の50万人ほどの匿名化情報を集めている医学データベースUK Biobankの参加男性およそ21万人を調べたところ356人がそうとはほとんどが知らずに性染色体（X染色体かY染色体）を余分に有しており、不妊などの生殖不調、2型糖尿病、動脈硬化や血栓症などをより被っていました1,2）。UK Biobankの男性が一般に比べてより高学歴で健康的というバイアスを考慮すると世間の男性では約500人に1人がXかY染色体を余分に有するようです。X染色体が1つ多い病態はクラインフェルター症候群として知られ、UK Biobankの性染色体過剰男性365人のうち213人がそうであり、残り143人はY染色体が1つ過剰でした。それらの性染色体異常が発見に至っていたのはわずかで、X染色体過剰（XXY）の診断率は4人に1人に満たない23％、Y染色体過剰（XYY）の診断率はたった1％未満（0.7％）でした。カルテ情報で行く末を調べたところXXYの男性は生殖困難をより生じており、性的成熟（思春期）の遅れが3倍、子供ができないことが4倍多く認められました。また、男性ホルモン・テストステロン血中濃度が低いことも示されました。対照的にXYY男性の生殖機能はどうやら正常です。ただしXYYの男性もXXYの男性と同様に病気がちであり、XYYかXXYだと静脈血栓症が約6倍、慢性閉塞性肺疾患（COPD）が約4倍、2型糖尿病・肺塞栓症（PE）・動脈硬化がいずれも約3倍多く生じていました。性染色体過剰の害は他の国でも調べられており、たとえばデンマークのXXY男性832人を検討したところ今回の試験と同様に静脈血栓症、PE、COPD、2型糖尿病、動脈硬化をより生じていました3）。英国での先立つ研究ではXXY男性の糖尿病、PE、慢性下気道疾患での死亡率がより高いことが確認されています4）。性染色体過剰でそれらの病気が生じやすくなる仕組みはよくわかっていません。また、過剰な性染色体がXであれYであれ生じやすくなる病気がなぜ似通うのかも不明です。代謝、血管、呼吸器のそれらの病気は仕組みがどうあれ性染色体過剰の診断を足がかりにして予防できる可能性があります。しかし相当数の男性が性染色体過剰であるにもかかわらず残念ながらそうと気付けることは今回の研究が示しているとおり稀です2）。男性のX染色体過剰は思春期の遅れや不妊でたまに判明しますが、ほとんどは無自覚なままです。Y染色体過剰の男性は身長がより高くなる傾向があるだけで他にこれといった身体的特徴はありません。見た目では発見しにくい染色体異常を検診で早くに検出すれば病気を未然に防ぐ手立てを講じうるようになるかもしれず、そういった可能性も含め、世間の男性の染色体異常をより手広く検出することにどれほどの価値があるかをこれから調べる必要があります。当然ながら女性にも性染色体異常はあり、X染色体が余分なトリプルX症候群は女性の1,000人に1人に認められ、言語発達の遅れや知能指数（IQ）が低い等の困難と関連しうることが示されています5）。参考1）Zhao Y,et al.Genet Med. 2022 Jun 9;S1098-3600. 00777-8. [Epub ahead of print]2）One in 500 men carry extra sex chromosome, putting them at higher risk of several common diseases / Eurekalert3）Bojesen A, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2006 Apr;91:1254-60. 4）Swerdlow AJ, et al.J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90: 6516-6522.5）Otter M, et al. Eur J Hum Genet. 2010 Mar;18:265-71.

　既治療のHER3陽性、転移を有する乳がん（mBC）患者を対象とした、HER3標的抗体薬物複合体（ADC）patritumab deruxtecan（HER3-DXd）の日米多施設共同非盲検第I/II相試験（U31402-A-J101）の結果、HR+/HER2-およびHER2+、そしてTNBC患者において、HER3-DXdの有効性と安全性が示された。米国・ダナファーバーがん研究所のIan E. Krop氏が米国臨床腫瘍学会年次総会（2022 ASCO Annual Meeting）で発表した。　本試験では用量漸増フェーズ（HER3-DXd 1.6～8.0mg/kgを3週に1回静脈内投与）と用量設定フェーズを順に実施（HER2+12例を含む66例）。続いて行った用量拡大フェーズでは、HER3-high（膜陽性率≧75％）とHER3-low（膜陽性率25～75％）を定義し、サブタイプ別にそれぞれ用量が決められた。HER3-highのHR+/HER2-（6.4mg/kg：31例、4.8mg/kg：33例）、TNBC（6.4mg/kg：31例）、HER3-lowのHR+/HER2-（6.4mg/kg：21例）として、それぞれ3週に1回静脈内投与した。有効性および安全性は3つのフェーズのプール解析により評価された。・対象：進行/切除不能または転移を有するHER3陽性乳がん患者（用量漸増＆用量設定フェーズでは2～6ラインの化学療法歴および≧2の進行病変、用量拡大フェーズでは進行病変に対する1～2ラインの化学療法歴）・有効性の評価：サブタイプ別に実施（HR+/HER2-：113例、TNBC：53例、HER2+：14例）・安全性の評価：HER3-DXd4.8mg/kg投与群（48例）、6.4mg/kg投与群（98例）、全例（182例）について実施　主な結果は以下のとおり。・ベースライン時点の年齢中央値はHR+/HER2-：55歳、TNBC：59歳、HER2+：58歳、日本からの参加は71％、87％、100％、進行病変への治療歴数中央値は6.0（2～13）、2.0（1～13）、5.5（2～11）と濃厚な治療歴を有していた。・2021年8月16日のデータカットオフ時点で、追跡期間中央値は31.9ヵ月、治療期間中央値は5.9ヵ月だった。・サブタイプ別の確定奏効率（ORR）は、HR+/HER2-：30.1％（95％信頼区間［CI］：21.8～39.4）、TNBC：22.6％（95％CI：12.3～36.2）、HER2+：42.9％（95％CI：17.7～71.1）だった。・サブタイプ別の奏効持続期間（DOR）中央値は、7.2ヵ月（95％CI：5.3～NE）、5.9ヵ月（95％CI：3.0～8.4）、8.3ヵ月（95％CI：2.8～26.4）だった。・サブタイプ別の無増悪生存期間（PFS）中央値は、7.4ヵ月（95％CI：4.7～8.4）、5.5ヵ月（95％CI：3.9～6.8）、11.0ヵ月（95％CI：4.4～16.4）だった。・治療中止に関連したTEAEは、4.8mg/kg投与群で10.4％、6.4mg/kg投与群で8.2％、全例で9.9％だった。・治療関連のILDは、4.8mg/kg投与群で2.1％、6.4mg/kg投与群で7.1％、全例で6.6％で発生したが、多くがGrade1～2（4.4％）だった。・≧Grade3の好中球減少症、血小板減少症、白血球減少症は4.8mg/kg投与群に比べ6.4mg/kg投与群で多くみられたが、用量調整により管理可能であり、治療中止には関連しなかった。　ディスカッサントを務めたフランス・Eugene Marquis CenterのVeronique C. Dieras氏は、予後不良の濃厚な治療歴を有する患者群においてHER3-DXdはサブタイプによらず有望な活性を示したとし、最適用量やHER3発現状況の影響等について、さらなる研究が必要とコメントした。

　子宮頸がん検診の間隔は、ヒトパピローマウイルス（HPV）の1次検査を受けることで、検査の方法を問わず延長が可能で、25～49歳の女性では検査陰性から5年まで延長でき、50～59歳の女性は5年以上に延長の可能性もあるが、個別受診再勧奨による再検査で陽転した女性では従来どおり3年の間隔を保持する必要があることが、英国・キングス・カレッジ・ロンドンのMatejka Rebolj氏らHPV pilotの調査で示された。研究の成果は、BMJ誌2022年5月31日号に掲載された。英国134万例の観察研究　研究グループは、子宮頸がんの1次スクリーニングが陰性の女性における、Grade3以上の子宮頸部上皮内腫瘍（CIN3+）および子宮頸がんのリスクに関して、年齢別、検査法別のエビデンスの更新を目的に観察研究を行った（英国公衆衛生庁［イングランド］などの助成を受けた）。　解析には、2013～16年に英国で実施されたHPVスクリーニングの1回目と2回目のパイロット検査の実際のデータが使用された（追跡は2019年に終了）。134万1,584例の女性が解析の対象となった。　子宮頸がん検診には、HPV検査または液状化検体細胞診検査が用いられた。細胞診によるスクリーニングを受けた女性は、高Gradeの異常が認められた場合、または境界型か低Gradeの異常で、HPVトリアージ検査が陽性の場合に、コルポスコピーによる検査が勧められた。　HPV検査によるスクリーニングで陽性となった女性は、細胞診トリアージ検査で少なくとも境界型の異常がみられた場合、またはHPV陽性が持続し、細胞診で少なくとも境界型の異常が発現したため1次スクリーニングから12ヵ月か24ヵ月後に再HPV検査（早期の個別受診再勧奨［early recall］による）を受けたのち、コルポスコピーによる検査が勧められた。　主要アウトカムは、HPV検査陰性後のCIN3+および子宮頸がんの検出とされた。HPV mRNA検査とHPV DNA検査で検出能に差はない　24～59歳の女性では、1回目の検診で134万1,584例のうち30万677例がHPV検査を受け、70万6,820例は細胞診検査を受けた。CIN3+は、HPV検査で5,313例、細胞診検査では8,232例が検出され（検査1,000件当たり17.67 vs.11.65、補正後オッズ比[OR]：1.55、95％信頼区間[CI]：1.50～1.61）、子宮頸がんはそれぞれ259例および441例で発見された（0.86 vs.0.62、1.38、1.18～1.61）。　24～59歳の女性における2回目の検診時のCIN3+検出率は、1回目の検診でHPV検査を受け陰性だった女性が、細胞診検査で陰性だった女性よりも低く（検査1,000件当たり1.21 vs.4.52、補正後OR：0.26、95％CI：0.23～0.30）、子宮頸部の中間期がんのリスクも同様の結果であった（10万人年当たり1.31 vs.2.90、補正後ハザード比[HR]：0.44、95％CI：0.23～0.84）。これは、英国子宮頸がん検診プログラムの検診間隔3年を、少なくとも5年に延長できることを示す。　また、HPV検査陰性から5年後の2回目の検診において、50～59歳の女性で初めてCIN3+が検出されるリスクは、24～49歳の女性における検査陰性から3年後の2回目の検診時に比べて低かった（検査1,000件当たり0.57 vs.1.21、補正後OR：0.46、95％CI：0.27～0.79）。これは、50歳以上では、5年という現在の検診間隔を延長でき、50歳未満では3年の検診間隔が望ましいことを示唆する。　一方、HPVのスクリーニング検査が陽性で細胞診検査で異常がなく、個別受診再勧奨でHPV検査陰性の女性では、2回目の個別受診再勧奨による検査でCIN3+が検出される割合が、1次スクリーニング検査でHPV陰性であった女性よりも高かった（検査1,000件当たり5.39 vs.1.21、補正後OR：3.27、95％CI：2.21～4.84）。　検査法の比較では、HPV mRNA検査（APTIMA）とHPV DNA検査（cobasまたはRealTime）で、1回目の検査におけるCIN3+（補正OR：1.04、95％CI：0.96～1.12）および子宮頸がん（0.95、0.67～1.34）の検出能に差はなく、1回目の検査が陰性だった場合の2回目の検査におけるCIN3+（1.05、0.73～1.50）の検出能もほぼ同等であった。　著者は、「これらのデータは、検査法の種類や年齢を問わず、現在の検査間隔は延長可能であることを示唆するものである」としている。

　転移を有するHR+/HER2-乳がんにおいて、CDK4/6阻害薬による治療で増悪した後、内分泌療法を別の薬剤に切り替えてribociclibを投与することにより、無増悪生存（PFS）に有意なベネフィットが得られたことが、無作為化試験で示された。米国・エモリー大学Winship Cancer InstituteのKevin Kalinsky氏が米国臨床腫瘍学会年次総会（2022 ASCO Annual Meeting）で発表した。　HR+/HER2-転移乳がんの標準療法であるCDK4/6阻害薬と内分泌療法との併用で増悪した患者において、内分泌療法を切り替えてCDK4/6阻害薬を継続する治療が有用である可能性が観察研究で示唆されているが、前向き無作為化試験は報告されていない。今回、多施設無作為化第II相試験であるMAINTAIN試験の結果が報告された。・対象： CDK4/6阻害薬＋内分泌療法で増悪したHR+/HER2-転移乳がんの男性もしくは閉経後女性・試験群（ribociclib併用群）：ribociclib＋増悪前と異なる内分泌療法※60例・対照群（プラセボ群）：プラセボ＋増悪前と異なる内分泌療法※59例※アロマターゼ阻害薬を投与しフルベストラントを投与していなかった患者にはフルベストラント、フルベストラントを投与していた患者にはエキセメスタン・評価項目：［主要評価項目］PFS（無作為化から増悪または死亡までの期間）［副次評価項目］全奏効率、クリニカルベネフィット率、安全性、腫瘍および血液マーカー　主な結果は以下のとおり。・データカットオフ時点（2022年1月4日）での追跡期間中央値は18.2ヵ月だった。・評価可能例は119例で、プラセボ群の1例以外は女性、増悪前に投与されていたCDK4/6阻害薬は、パルボシクリブ103例（87%）、ribociclib 14例（12%）、アベマシクリブ2例（2%）だった。・PFS中央値は、ribociclib併用群が5.29ヵ月（95%CI：3.02～8.12）で、プラセボ群2.76ヵ月（95％CI：2.66～3.25）に対して有意に延長した（HR：0.57、95%CI：0.39～0.95、p＝0.006）。・PFS率は、6ヵ月時点でribociclib併用群41.2％、プラセボ群23.9％、12ヵ月時点でribociclib併用群24.6％、プラセボ群7.4％だった。・内分泌療法別のPFS中央値は、フルベストラント投与患者（99例）ではribociclib併用群が5.29ヵ月とプラセボ群2.76ヵ月に対して有意に改善した（HR：0.60、95%CI：0.39～0.94）。エキセメスタン投与患者（20例）では、ribociclib併用群5.36ヵ月、プラセボ群3.06ヵ月（HR：0.41、95%CI：0.14～1.24）だった。・全奏効率は、ribociclib併用群20％、プラセボ群11％（p＝0.51）、クリニカルベネフィット率はribociclib併用群43％、プラセボ群25％（p＝0.06）だった。・ribociclib併用群におけるGrade3以上の主な治療関連有害事象は好中球減少症（40％）で、管理可能な安全性プロファイルを示した。　最後にKalinsky氏は、探索的解析として、フルベストラント投与患者ではESR1野生型のみにribociclib併用群のPFSベネフィットがみられたという結果を提示したが、「ESR1変異型の症例が少なく、またCCND1およびFGFR1の増幅を示す患者の割合が高く、これらのデータは仮説を生み出すものだ」と述べた。

　進行非小細胞肺がん（NSCLC）に対する1次治療としてのニボルマブとイピリムマブ（NIVO＋IPI）の併用療法は、PD-L1の発現状態を問わず、化学療法と比較して長期的な生存効果を示すことがCheckMate 227試験の5年間追跡結果から示された。この結果は米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2022）において、米国・Johns Hopkins Kimmel Cancer CenterのJulie R. Brahmer氏が発表した。CheckMate 227試験の5年追跡結果でNIVO＋IPI群でのOS改善が継続　CheckMate 227試験の主な5年間追跡結果は以下のとおり。・最小フォローアップは61.3ヵ月であった（データカットオフ2022年2月15日）。・PD-L1≧1％は1189例、PD-L1

連載でおなじみのデルぽん先生がまたまた放つ、笑撃的コミックエッセイ!!CareNet.comの「Dr.デルぽんの診察室観察日記」で連載が続く現役の皮膚科医、デルぽん先生。4コマ漫画という手法で皮膚科の日常を面白おかしく綴ったデビュー作『皮膚科医デルぽんのデルマな日常』から2年、待望の第2弾が発売されました!!『デルマな日常』が皮膚科の仕事内容を伝える〈基礎編〉だったのに比べ、本書では、もう少し込みいった内容の〈事件編〉といったところでしょうか。とはいえ皮膚科の特性で、命に関わるような大事件はめったに起こりません。ただ、老若男女が押しかける皮膚科ならではの小事件、小ネタは尽きることがありません。たとえば「カミソリでヒゲを剃ったら腫れてきて…」と訪れた患者さんのケースでは切開したところ、中に結構な大きさの小石が入っていたとか、「先週からアゴが腫れてきて…」と訴えた患者さんの様子を見て大きな病院を紹介したら「外歯瘻」という厄介な病気だったとか。私たちが皮膚科に抱くイメージは水虫やイボ、ウオノメといったところですが、こんな珍しい症例もあるのだと驚かされます。たわいない、命がどうのこうのという深刻な事件ではないけれど、日常に潜む危険はいろいろある。皮膚科のお医者さんはそんな現場を知っている唯一の存在、と改めて気付かせてくれる一冊です。著者・デルぽんより発刊のご挨拶前作から2年。新たに描き下ろした研修医時代の思い出エピソードも加えて、ブログやメディアに掲載していた漫画たちを続編として一冊の本にまとめました！前作同様、ゆるい医療あるある漫画や皮膚科あるある、皮膚科女医（一応）の日常と妄想をつめ込んでいます☆笑いあり、時にためになる実用ネタあり？！外来の待合室や医局に、はたまた当直室のお供に、一冊いかがでしょうか？画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。※ご使用のブラウザによりPDFが読み込めない場合がございます。PDFはAdobe Readerでの閲覧をお願いいたします。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。※ご使用のブラウザによりPDFが読み込めない場合がございます。PDFはAdobe Readerでの閲覧をお願いいたします。    皮膚科医デルぽんのデルマ医は見た!!定価1,430円（税込）判型A5判頁数128頁発行2022年6月著者デルぽん

ケアネットをご覧の皆さん、こんにちは。大阪大学の忽那です。この連載では、本連載「新興再興感染症に気を付けろッ！」、通称「気を付けろッ」は「新興再興感染症の気を付け方」についてまったりと、そして時にまったりと、つまり一貫してまったりと学んでいくコーナーです。さて、2年ぶりに連載が再開した「気を付けろッ！」ですが、いつの間にか私の所属も大阪大学に変わってしまいました（まあ変わったのもすでに1年前なんですが…）。冨樫義博先生（漫画家）が『HUNTER×HUNTER』（週刊少年ジャンプ）の連載再開に向けて動き出しているということで、私も頑張らなあかんな～と思い、筆を取った次第です。この連載とは別に『ちょっくら症例報告を書いてみよう』という連載も開始しましたので、こちらの連載の方はCareNet.comの担当者からは「最後に1つ書いて終わってください」と言われていますが、「いやいや、くつ王、連載やめへんで！　CareNet.comの連載2本持ちをしている文豪（＆遅筆）としてこれからも邁進してまいります」ということで今回は「サル痘」についてです。サル痘はアフリカ由来サル痘は、1970年にコンゴ民主共和国で初めてヒトでの感染例が報告されたサル痘ウイルスによる動物由来感染症です。サル痘という名前ですが、サルも感染することがあるというだけで、もともとの宿主はネズミの仲間のげっ歯類ではないかと考えられています。天然痘ウイルスやワクシニアウイルスと同じオルソポックスウイルスに属するサル痘ウイルスによる感染症であり、アフリカの異なる地域にそれぞれ別の系統が分布しています。コンゴ民主共和国などの中央アフリカのサル痘ウイルスよりも、ナイジェリアなどの西アフリカのサル痘ウイルスの方が病原性が低いことがわかっています。これまでに報告されているサル痘患者の大半はアフリカからのものですが、同様に近年、アフリカでサル痘患者が増えているとナイジェリアやコンゴ民主共和国などから報告されております。その理由として、天然痘の根絶後、種痘の接種歴のある人が減っていることでサル痘患者が増加してきているのではないかと懸念されています。アフリカ以外でも、まれに旅行や動物の輸入に関連したサル痘患者がアメリカ、イギリス、シンガポール、イスラエルなど海外でも散発的に報告されていました。ほかの感染症との鑑別とサル痘の主症状そんな中、2022年5月からイギリスを発端としてアフリカ以外の地域でサル痘の患者が急増しています。2022年6月2日現在、600人を超えるサル痘患者が30ヵ国から報告されています。これまでにわかっている確定例は大半が男性患者であり、20代～40代の比較的若い世代に多いことも特徴です。また、今回の感染者のうち、ゲイやバイセクシュアルなど男性とセックスをする男性、いわゆる男性同性間性的接触者（MSM）の間で発生したケースが多いことが指摘されています。表　サル痘、天然痘、水痘の特徴の違い画像を拡大する（文献5と6をもとに筆者が作成）サル痘は1980年に世界から根絶された「天然痘」に病態がとても良く似ており、症状だけでこれら2つの疾患を鑑別することは困難だと言われています。しかし、サル痘では人から人へ感染する頻度は天然痘よりも低く、また重症度も天然痘よりもかなり低いことが知られています。ヒトがサル痘ウイルスに感染すると約12日の潜伏期の後に発熱や発疹などの症状がみられます。アメリカにおける2003年のアウトブレイクの際にサル痘と診断された34人の患者では、以下の症状がみられました。●サル痘の主な症状発疹（97％）発熱（85％）悪寒（71％）リンパ節の腫脹（71％）頭痛（65％）筋肉痛（56％）この報告では発熱が発疹よりも2日ほど先行し、発熱は8日間、発疹は12日間続いたとのことです。通常、全身に発疹がみられますが、今回のアウトブレイクでは性器や肛門周辺にのみ発疹がみられた事例も報告されているようです。アフリカにおけるサル痘患者の致死率は約1〜10％とされていますが、先進国ではこれまでに死亡者は確認されていません。サル痘の皮疹は天然痘と非常に似ており、水疱がみられることが特徴です。同様に水疱がみられる水痘では、水疱の時期、痂皮になった時期などさまざまな時期の皮疹が混在しますが、サル痘や天然痘では全身の皮疹が均一に進行していくのが特徴です。天然痘と比べると、サル痘では首の後ろなどのリンパ節が腫れることが多いと言われています。診断は水疱内容物や痂皮などを検体として用いたPCR検査を行うことになります。サル痘が疑われた場合は、最寄りの保健所を経由して国立感染症研究所で検査が実施されます。サル痘の治療は治療は原則として対症療法となります。海外ではシドフォビル、Tecovirimat、Brincidofovirなど天然痘に対する治療薬が承認され、実際に投与も行われている国もありますが、わが国ではこれらの治療薬は現時点では未承認です。感染経路は、接触感染（サル痘ウイルスを持つ動物に噛まれる、引っかかれる、血液・体液・皮膚病変に接触する、サル痘に感染した人の体液・発疹部位）と飛沫感染（サル痘に感染した人の飛沫を浴びる）の2つと考えられています。今回のアウトブレイクでは、ゲイやバイセクシュアルなど男性とセックスをする男性（MSM）の間で発生したケースが多いことから、性交渉の際の接触が感染の原因になっているのではないかと疑われています。種痘（天然痘ワクチン）はサル痘にも有効です。コンゴ民主共和国でのサル痘の調査では、天然痘ワクチンを接種していた人は、していなかった人よりもサル痘に感染するリスクが5.2倍低かったと報告されています。しかし、1976年以降日本では種痘は行われていませんので、昭和50年以降に生まれた方は接種していません。院内感染対策については、サル痘患者における科学的研究はほとんどなく、そのほとんどがアフリカで実施されたものです。サル痘ウイルスの人から人への感染は、天然痘と同じメカニズム、すなわち飛沫または接触によって起こると考えられていますので、天然痘と同様に考え、標準予防策、接触予防策、飛沫予防策を行うことになります。なお、アメリカの疾病対策予防センター（CDC）は、サル痘ウイルスが空気感染する理論的なリスクがあるということで、可能な限り陰圧個室隔離の上で空気感染予防策を適用することを推奨しています。1）Rimoin AW, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2010;107:16262-16267.2）Traeger MW, et al. Lancet Infect Dis. 2022;S1473-3099.3）Sklenovská N,et al. Front Public Health. 2018;6:241.4）Huhn GD, et al. Clin Infect Dis. 2005;41:1742-1751.5）McCollum AM,et al. Clin Infect Dis. 2014;58:260-267.6）Frey SE, et al. N Engl J Med. 2004;350:324-327.

　世界中の小児・青少年の約1％が尋常性乾癬にさらされているというが、また1つ朗報がもたらされた。中等症～重症の尋常性乾癬を有する小児に対し、生物学的製剤イキセキズマブの投与について、108週の長期的な有効性と安全性が確認されたことを、米国・ノースウェスタン大学フェインバーグ校のAmy S Paller氏らが報告した。　患者報告に基づくアウトカム改善と客観的測定による完全な皮膚クリアランスが示され、得られた奏効率は試験期間中維持されていた。また安全性は、同一集団において以前に報告された所見と一致しており、イキセキズマブ治療の既知の安全性プロファイルと一致していたという。JAMA Dermatology誌2022年5月号掲載の報告。　研究グループは、中等症～重症の尋常性乾癬を有する小児におけるイキセキズマブの有効性と安全性を評価する多施設共同無作為化試験「IXORA-PEDS試験」を行った。　被験者は、6～18歳未満、中等症～重症の尋常性乾癬を有し、スクリーニング時およびベースラインにおいてPsoriasis Area and Severity Index（PASI）スコア12以上、static Physician's Global Assessment（sPGA）スコア3以上、乾癬の影響を受ける体表面積（BSA）が10％以上で、光線療法または全身療法の対象患者であり、局所療法ではコントロール不良の乾癬を有している患者を適格とした。　被験者は、体重ベース用量のイキセキズマブを4週ごとに投与する群またはプラセボ投与群に、2対1の割合で無作為に割り付けられた。12週間のプラセボとの比較検討後に、患者は48週間の非盲検下でのイキセキズマブ維持療法を受けた（12～60週）。その後に最終的に108週まで試験は延長された。またサブ試験として、60週以降のイキセキズマブ無作為化中止試験の評価が行われた。　108週時点の有効性のアウトカムは、ベースラインからの75％（PASI 75）、90％（PASI 90）、100％（PASI 100）改善の達成患者の割合、sPGAスコア0～1または0達成患者の割合、およびItch Numeric Rating Scaleスコアがベースラインから4ポイント以上の改善であった（いずれも対レスポンダーで算出）。安全性アウトカムは、有害事象（AE）の評価（治療関連の緊急的AE、重篤AE、とくに注目すべきAEなどを含む）、および症状を認める身体領域のベースラインからの改善などであった（いずれも対レスポンダーで算出）。　カテゴリーアウトカムに関する紛失データは、修正nonresponder imputation（NRI）法を用いて補完が行われた。データ解析はintention-to-treatを原則とし、2021年5月～10月に行った。　主な結果は以下のとおり。・総計171例（平均年齢13.5歳［SD 3.04］、女児99例［57.9％］）が、イキセキズマブ群（115例）またはプラセボ群（56例）に無作為に割り付けられた。・166例が維持療法期に組み込まれ、うち139例（83.7％）が108週の試験を完了した。・主要および副次エンドポイントは108週まで維持された。PASI 75を達成した患者割合は91.7％（86/94例）、PASI 90は79.0％（74/94例）、PASI 100は55.1％（52/94例）、sPGA0または1達成割合は78.3％（74/94例）およびsPGA0達成割合は52.4％（49/94例）であった。Itch Numeric Rating Scaleスコア4ポイント以上改善を報告した患者は55/70例（78.5％）であった。・108週時点で、爪乾癬の消失を報告した患者割合は68.1％（19/28例）、掌蹠乾癬の消失は90.0％（9/10例）、頭皮乾癬の消失は76.2％（63/83例）、性器乾癬の消失は87.5％（21/24例）であった。・試験期間の48週～108週の間に、炎症性腸疾患やカンジダ感染症の新規症例などは報告されず、新しい安全性に関する所見は認められなかった。

　モデルナ社の新型コロナワクチン（mRNA-1273ワクチン、商品名：スパイクバックス筋注）接種により一時期話題となった「モデルナアーム」。このモデルナアームの原因が遅発性大型局所反応（DLLR：delayed large local reaction）＊と言われるも詳細は不明であった。しかし、今回、自衛隊中央病院皮膚科の東野 俊英氏らはDLLRがIV型アレルギーを原因として生じるアレルギー性接触皮膚炎に類似している可能性があること、女性は男性より5.3倍も発症しやすいことなどを突き止めた。このようにモデルナアームの原因や発症しやすい対象者が特定できれば、今後、この副反応を回避する対応ができそうだ。本研究はJAMA Dermatology誌オンライン版2022年6月1日号に掲載されたほか、自衛隊中央病院のホームページでも報告している。＊ワクチン接種後、7日程度経過した後に接種部位周囲が赤くなったり、腫れたり、硬くなったりする副反応。痛みやかゆみ、灼熱感などを伴うこともある。モデルナアームの原因と言われるDLLR発生率は男性より女性で優位に高い　本研究は、モデルナ社ワクチンmRNA-1273（以下、ワクチン）接種後の性別と年齢およびDLLRの感受性との関連を調べるため、5人の経験豊富な皮膚科医が、2021年5月24日～11月30日に2回目接種のために新型コロナワクチン接種会場へ出向いた1,273例（4〜6週間前に初回投与接種）を対象にインタビューを実施し、ワクチン初回投与後にDLLRの症状を経験したかどうかを評価した。　モデルナアームの原因と言われるDLLRの感受性と性別や年齢との関連を調べた主な結果は以下のとおり。・本横断研究の対象者5,893例のうち男性は3,318例（56.3％、年齢中央値55歳[IQR：38～68歳]）、女性は2,575例（43.7％、年齢中央値50歳[IQR：34～67歳]）だった。・インタビューによると、747例（12.7％）がワクチン初回投与後にDLLR症状を経験したが、症状は軽度であったため、ワクチン禁忌とはみなされなかった。・DLLRの発生率は、男性（5.1％[170例]）よりも女性（22.4％[577例]）で有意に高かった（OR：5.30、95％信頼区間[CI]：4.42～6.34）。・その発生率を年齢層別でみると、18〜29歳で9.0％（81例、参照値）、30〜39歳で14.3％（129例、OR：1.68、95％CI：1.25～2.26）、40〜49歳で15.8％（136例、 OR：1.89、95％CI：1.41～2.53）、50〜59歳で14.9％（104例、OR：1.76、95％CI：1.29～2.40）、60〜69歳で12.6％（182例、OR：1.45、95％CI：1.10～1.91）であり、30歳以上での発生率は30歳未満と比較して有意に高かった。一方で、70歳以上での発生率は10.5％（115例、OR:1.19、95％CI：0.88～1.56）と18～29歳の発生率と有意差が認められなかった。・年齢調整後の発症平均時間（±SD）は、男性のほうが女性よりも有意に早かった（6.97 ±1.26日vs. 7.32±1.44日、β=0.345日、95％CI：0.105～0.586、p=0.005）。・一方で、発症時間と性別調整後の年齢との間に関連はなかった（β=0.003日、95％CI：-0.003〜0.009日、p=0.30）。・年齢調整後の症状の平均期間（±SD）は、男性のほうが女性よりも有意に短かった（4.83±3.27日vs. 5.98±4.43日、β= 1.535日、95％CI：0.901〜2.169日、p

　内分泌療法、CDK4/6阻害薬、化学療法による複数の治療歴があるHR+/HER2-転移乳がん患者に対して、抗TROP2抗体薬物複合体sacituzumab govitecan（SG）が、医師選択治療（TPC）に比べ有意に無増悪生存期間（PFS）を改善したことが、第III相TROPiCS-02試験で示された。米国・UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer CenterのHope S. Rugo氏が米国臨床腫瘍学会年次総会（2022 ASCO Annual Meeting）で発表した。　欧米では、SGは2種類以上の前治療歴を有する転移のあるトリプルネガティブ乳がんに対して承認されている。HR+/HER2-進行乳がんに対しては、第I/II相IMMU-132-01試験において、客観的奏効率（ORR）31.5％、PFS中央値5.5ヵ月、全生存期間（OS）中央値12ヵ月、管理可能な安全性プロファイルが確認されている。今回、HR+/HER2-転移乳がんに対する第III相TROPiCS-02試験の結果が報告された。・対象：HR+/HER2-の転移または局所進行した切除不能の乳がんで、転移後に内分泌療法またはタキサンまたはCDK4/6阻害薬による治療歴が1ライン以上、化学療法による治療歴が2～4ラインの成人患者・試験群：SG（1、8日目に10mg/kg、21日ごと）を病勢進行または許容できない毒性が認められるまで静注・対照群：TPC（カペシタビン、エリブリン、ビノレルビン、ゲムシタビンから選択）・評価項目：［主要評価項目］盲検下独立中央評価委員会によるPFS［副次評価項目］OS、ORR、奏効持続期間（DOR）、クリニカルベネフィット率（CBR）、患者報告アウトカム、安全性　主な結果は以下のとおり。・データカットオフ時点（2022年1月3日）で、SG群272例、TPC群271例であった。内臓転移例は両群共に95%、転移後の6ヵ月以上の内分泌療法歴は両群共に86%、CDK4/6阻害薬治療歴は12ヵ月以下ではSG群59%、TPC群61%、12ヵ月超ではSG群39%、TPC群38%、化学療法歴の中央値は両群共に3ラインだった。・PFS中央値はSG群5.5ヵ月、TPC群4.0ヵ月とSG群で改善し（HR：0.66、95％CI：0.53～0.83、p＝0.0003）、6ヵ月PFS率は順に46.1%、30.3%、12ヵ月PFS率は21.3％、7.1％であった。サブグループ解析では、化学療法歴3ライン以上、内臓転移あり、65歳以上を含めて、SG群のPFSベネフィットが示された。・OSは、SG群13.9ヵ月、TPC群12.3ヵ月で有意差はなかったが（HR：0.84、95%CI：0.67～1.06、p＝0.14）、今回は1回目の中間解析（全3回予定）であり、まだデータがmatureではなく現在フォローアップ中である。・ORRはSG群21%、TPC群14%（オッズ比：1.63、p＝0.03）、CBRはSG群34%、TPC群22%（オッズ比：1.84、p＝0.002）とどちらもSG群で高く、DOR中央値はSG群7.4ヵ月、TPC群5.6ヵ月であった。・Grade3以上の治療関連有害事象（TRAE）は全体でSG群74%、TPC群60%で、最も多かったのは好中球減少症（SG群51%、TPC群38%）と下痢（9%、1%）だった。SGの安全性プロファイルはこれまでの試験と同様であった。間質性肺疾患はSG群ではみられず（TPC群1%）、心機能不全および左室機能不全は両群共にみられなかった。 　今回の結果から、Rugo氏は「複数の治療歴があり治療選択肢が限られている乳がん患者において、SGは統計学的に有意で臨床的に意味のあるベネフィットを示し、可能な治療選択肢として考慮されるべき」と述べた。

第31回　英語で「軟膏」は？My skin rash really bothers me.（発疹に悩まされています）Apply this ointment to the affected area.（患部にこの軟膏を塗ってください）《例文1》How do I use the ophthalmic ointment?（眼軟膏はどのように使えばいいですか？）《例文2》This topical ointment is used for a skin infection.（この外用軟膏は皮膚感染症に使われます）《解説》“Topical agents”（外用薬）の中で、“cream” “lotion” “gel”は日本語でもカタカナでそのまま使われていますが、軟膏は“ointment”（オイントメント）と表現します。塗るという動詞は“apply”を使います。“ointment”には英語特有の破裂音である“t”が2回出てくるので、発音も練習してみてください。さらに、眼軟膏“ophthalmic ointment”となると、さらに発音難易度がアップします。「アフサルミック・オイントメント」と、破裂音の連発に加えて“th”や“l”が発音しにくく、しかもその“thal”の部分にアクセントが来ます。ただ、患者さんに対しては“eye ointment”と言えばよいのでご安心ください。「患部」は“affected area”、つまり「影響を受けた部位」と表現します。こちらもよく使う表現なので、覚えておくと役立ちます。講師紹介

関節リウマチの治療でよく知られる免疫調節薬2つ・J&J社のTNF 阻害薬・インフリキシマブ（infliximab）やBristol Myers Squibb社のCTLA-4活性化薬・アバタセプト（abatacept）が米国国立衛生研究所（NIH）主催のプラセボ対照無作為化試験（ACTIV-1 IM試験）でどちらも新型コロナウイルス感染症（COVID-19）入院患者の死亡を減らしました1）。COVID-19患者の免疫系は炎症を誘発するタンパク質を悪くすると過剰に解き放ち、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、多臓器不全、その他の死に至りうる合併症を招くことがあります。ACTIV-1 IM試験はそういう過度の免疫を抑制しうる薬剤で中等～重度COVID-19入院成人の回復が改善するかどうかや死亡を減らせるかどうかを調べることを目的として実施されました。NIHの舵取りのもとでCOVID-19治療/ワクチンの開発促進を目指す産官学の提携（ACTIV) の一環として2020年10月に始まった2）ACTIV-1 IM試験の被験者はいつもの治療に加えて免疫調節薬幾つかの1つまたはプラセボを投与する群に割り振られました。ほとんどの被験者にはいつもの治療としてステロイド・デキサメタゾンやギリアド社の抗ウイルス薬・レムデシビル（remdesivir）が投与されました。デキサメタゾンはおよそ85％、レムデシビルは約90％の被験者に投与されています。退院を指標とする回復までの期間が主要転帰（プライマリーエンドポイント）で、両剤ともその改善傾向をもたらしたものの残念ながらプラセボとの差は有意ではありませんでした。しかしながらより深刻で究極の転帰・死亡率の低下を両剤のどちらももたらしました。インフリキシマブ投与群518人の死亡率は10％、プラセボ群519人の死亡率は約15％（14.5％）であり、同剤投与群の死亡率はプラセボ群より率にして約41％（40.5％）少なくて済んでいました。アバタセプトも同様で、その投与群509人の死亡率は11％、プラセボ群513人の死亡率は15％であり、同剤投与群の死亡率はプラセボ群に比べて率にして約37％（37.4％）少なくて済んでいました。もう1つの試験薬cenicriviroc（セニクリビロック）は残念ながら無効で、同剤投与群への被験者組み入れは去年9月に打ち切りとなっています。cenicrivirocはAbbVie社の開発段階のCCR2/CCR5阻害薬です。インフリキシマブやアバタセプトと同様にCOVID-19入院患者の死亡を減らすことが試験で示されているEli Lilly社の免疫調節薬・バリシチニブ（baricitinib）は重度以上のCOVID-19患者に使用すべき治療選択肢の一つとすることが世界保健機関（WHO）のガイドラインですでに強く推奨されています3）。レムデシビルやデキサメタゾンなどのいつもの治療に加えて投与することで死亡率のかなりの低下が見込めるインフリキシマブやアバタセプトもCOVID-19入院患者の治療選択肢に仲間入りしうるとACTIV-1 IM試験のリーダーWilliam Powderly氏は言っています1）。参考1）Immune modulator drugs improved survival for people hospitalized with COVID-19 / NIH2）NIH Begins Large Clinical Trial to Test Immune Modulators for Treatment of COVID-19 / NIH3）Agarwal A,et al.. BMJ. 2020 Sep 4;370:m3379

　中外製薬は2022年6月3日、遺伝子変異解析プログラム「FoundationOne CDx がんゲノムプロファイル」について、チロシンキナーゼ阻害薬ダコミチニブ（製品名：ビジンプロ）およびブリグチニブ（製品名：アルンブリグ）の非小細胞肺がん、ならびにBRAF阻害薬エンコラフェニブ（製品名：ビラフトビ）およびMEK阻害薬ビニメチニブ（製品名：メクトビ）の悪性黒色腫の適応に対するコンパニオン診断として、6月2日に厚生労働省より承認を取得した。　下線部が今回の追加適応・活性型EGFR遺伝子変異非小細胞肺がん：アファチニブマレイン酸塩、エルロチニブ塩酸塩、ゲフィチニブ、オシメルチニブメシル酸塩、ダコミチニブ水和物・EGFRエクソン20 T790M 変異：オシメルチニブメシル酸塩・ALK融合遺伝子：アレクチニブ塩酸塩、クリゾチニブ、セリチニブ、ブリグチニブ・ROS1融合遺伝子：エヌトレクチニブ・METエクソン14スキッピング変異：カプマチニブ塩酸塩水和物・BRAF V600Eおよび V600K変異：悪性黒色腫 ダブラフェニブメシル酸塩、トラメチニブジメチルスルホキシド付加物、ベムラフェニブ、エンコラフェニブ、ビニメチニブ・HER2遺伝子増幅陽性乳がん：トラスツズマブ・KRAS/NRAS野生型結腸・直腸がん：セツキシマブ、パニツムマブ・高頻度マイクロサテライト不安定性結腸・直腸がん：ニボルマブ・高頻度マイクロサテライト不安定性固形がん：ペムブロリズマブ・腫瘍遺伝子変異量高スコア固形がん：ペムブロリズマブ・NTRK1/2/3融合遺伝子固形がん：エヌトレクチニブ、ラロトレクチニブ硫酸塩・BRCA1/2遺伝子変異卵巣がん：オラパリブ・BRCA1/2遺伝子変異 前立腺がん：オラパリブ・FGFR2融合遺伝子 胆道がん：ペミガチニブ