田中 知明 氏千葉大学大学院医学研究院細胞治療内科学 千葉大学医学部附属病院糖尿病・内分泌代謝内科はじめにグリーンランドや千葉県下でのエイコサペンタエン酸（EPA）の有効性を明らかにした疫学調査をきっかけに、わが国では魚油をエチルエステル化した高純度EPA製剤が開発され、1990年には「閉塞性動脈硬化症に伴う潰瘍、疼痛および冷感の改善」、1994年には「高脂血症」に対する医療用医薬品として臨床の現場に登場した。さらに、欧州、米国などで「高トリグリセライド血症」の効能・効果を有する医薬品として承認されていた高濃度オメガ3製剤（主成分としてEPA・DHAを含有）も2013年に国内で承認され、日常臨床に広く普及しつつある。これらオメガ3製剤の臨床応用におけるエビデンスとしては、高純度EPA製剤の冠動脈疾患に対する発症予防効果を検証した日本人対象の大規模臨床試験JELIS1）に加えて、Circulation、Lancetに報告されたイタリアのGISSI-Prevenzione Trial、GISSI-HF Trialなど、多くのエビデンスが蓄積されている。そこで、本稿ではオメガ3系多価不飽和脂肪酸製剤の臨床応用の骨格となる重要な大規模臨床試験とそのメタ解析におけるエビデンスを解説し、EPA製剤の各種ガイドラインにおける位置づけについて概説する。EPA製剤が推奨される各種ガイドライン本邦においてEPAに関してその臨床的有用性が明記されている各ガイドラインについて、表にまとめる。これまでの大規模臨床試験のエビデンス基づき、現在では『動脈硬化性疾患予防ガイドライン2012年版』、『循環器疾患における抗凝固・抗血小板療法に関するガイドライン（2009年改訂版）』、『心筋梗塞二次予防に関するガイドライン（2011年改訂版）』、『脳卒中治療ガイドライン2009』の4種類のガイドラインに医療医薬品としての有用性が推奨グレードとともに記載されている。以下に具体的内容とエビデンスグレードを記す。『動脈硬化性疾患予防ガイドライン2012年版』の第7章「治療法 B 薬物療法におけるステートメント」として、「高リスクの高LDL-C（low density lipoprotein cholesterol）血症においては、スタチン投与に加えてEPAの投与を考慮する」とされている。推奨レベルIIa、エビデンスレベルAである。『循環器疾患における抗凝固・抗血小板療法に関するガイドライン（2009年改訂版）』の「Ⅲ. 各疾患における抗凝固・抗血小板療法　11 心血管疾患高リスク症例の一次予防」においては、「高リスクの脂質異常症におけるエイコサペント酸エチル投与の考慮」が記載され、クラス1のエビデンスレベルとして推奨されている。『心筋梗塞二次予防に関するガイドライン（2011年改訂版）』における「II. 薬物療法　3 脂質異常症改善薬」の項目では、「2. 高LDLコレステロール血症にはスタチンに加え高純度EPA製剤も考慮する」と記載され、エビデンスグレードはBである。『脳卒中治療ガイドライン2009』における「Ⅱ. 脳梗塞・TIA 4-1. 脳梗塞再発予防　（3）脂質異常症」の項目の中で、「3. 低用量スタチン系薬剤で脂質異常症を治療中の患者において、EPA製剤の併用が脳卒中再発予防に有用である」と記載されている。エビデンスグレードはBである。高濃度オメガ3製剤（EPA＋DHA）に関しては、欧州（ノルウェー）では1994年に、アメリカでは2004年に使用されるようになっていたが、日本では2013年から使われるようになった。したがって、国内では高純度EPA製剤が主流であった過去の経緯から、各ガイドラインにおける記載は高純度EPA製剤のみなのが現状である。海外ガイドラインにおけるオメガ3系脂肪酸の臨床的位置づけとして、欧州・米国ではEPA・DHA製剤が中心であり、脂質異常症の管理および心不全の治療ガイドラインにおいて推奨されている（推奨レベルIIb、エビデンスレベルB）。今後、本邦においてもエビデンスのさらなる蓄積とガイドラインにおける位置づけが新たに追加されることが期待される。表　各種ガイドラインにおける脂質異常症治療薬の記載画像を拡大するJELISの概要と1次予防・2次予防サブ解析JELISは、日本人を対象に実臨床に近い条件の下で実施された前向き大規模臨床試験であり、各ガイドライン記載の根拠となる重要なエビデンスである1）。JELISは、日本人の脂質異常症患者（総コレステロール250mg/dl以上）において40～75歳の男性と、閉経後～75歳の女性18,645人（冠動脈疾患の1次予防14,981例、2次予防3,664例）を対象としている。プラバスタチン10mg/日またはシンバスタチン5mg/日を基本として、1.8gの高純度EPA製剤の投与群と非投与群を無作為に割り付けて、5年間の追跡調査し、主要冠動脈イベント（致死性心筋梗塞、非致死性心筋梗塞、心臓突然死、心血管再建術、新規狭心症の発症、不安定狭心症）について検討を行った試験である。その結果、主要冠動脈イベントを19％低下させ、EPA投与群では対象群に比べ虚血性心疾患の発症リスク比（95％ CI）が0.81（0.68-0.96）であり、非致死性では0.81（0.68-0.96）と有意であった（本誌p.23図を参照）。興味深いことに、血清脂質変化を検討すると、EPA群と対象群においてLDLコレステロールの変化率に有意差を認めなかった。このことから、高純度EPA製剤の心血管イベント抑制効果は、LDLコレステロール値以外による機序が大きいと考えられている。＜JELIS 1次予防サブ解析＞冠動脈疾患の既往がない1次予防サブ解析（14,981例）では、主要冠動脈イベントの発生はEPA投与群で18％減少するものの、有意差を認めなかった。肥満・高TG （triglyceride）血症・低HDL（high density lipoprotein）血症・糖尿病・高血圧を、冠動脈イベントリスク因子としてそれらの重積と冠動脈イベント発生を検討した結果、対照群/EPA群の両者において発症率の上昇を認め、EPA群で抑制している傾向が見られた2）。また、登録時のTG値とHDL値の組み合わせで4群に分けて、冠動脈イベント発症リスクを比較検討した結果、高TG/低HDL-C血症群ではTG/HDL-C正常群に比較して、冠動脈イベント発生リスクはEPA投与群で53％もの低下を示し、高リスク群での抗動脈硬化作用による心血管イベントの発症抑制が期待されている1, 2）。＜JELIS 2次予防サブ解析＞冠動脈疾患の既往がある患者（3,664例）の2次予防サブ解析では、EPA投与群で23％のイベント発症抑制効果を認めた3）。インターベンション施行症例や心筋梗塞既往症例においても、EPA投与群でそれぞれ35％、27％のイベント発症の抑制を認めた3）。これらの結果は、高純度EPA製剤の投与はインターベンション施行例や心筋梗塞既往例の2次予防薬としての有用性を示している。血漿EPAとアラキドン酸（AA）の比の変化を観察すると、試験開始時に両群共にEPA/AA比は0.6であったのに対して、EPA投与群では1年後に1.3まで上昇していた3）。試験終了時のEPA/AA比と冠動脈イベント再発の関連性を解析した結果、EPA/AA比が高いほど、イベント発生の相対リスクが低下していることが明らかとなった。＜JELIS脳卒中サブ解析＞JELIS試験においては、2次評価項目として脳卒中（脳血栓、脳塞栓、判別不能の脳梗塞、一過性脳虚血発作、脳出血、くも膜下出血）の発症が検討された。患者背景として、脳卒中の既往はEPA群で485例（5％）であり、対照群で457例（5％）に認められ、その内訳は閉塞性脳血管障害がそれぞれ74％、75％で、両群間に有意差を認めなかった4）。脳卒中の1次予防に関しては、対照群およびEPA投与群ともに、脳卒中発症頻度が低かったため、両群間に明らかな差を認めなかった。実際、対照群における脳卒中累積発症率が5年間で1.3％ととても低値であったことが大きな要因と考えられている。また、JELIS以外に国内で施行された冠動脈疾患や脳卒中の既往のない高コレステロール患者を対象としたMEGA試験では、プラバスタチンの投与で有意に発症を抑制したことが報告されている。つまり、JELISにおけるスタチン投与の背景がすでに脳卒中発症をかなり予防していたことが推察され、EPAの有用性を否定するものではない結果といえよう。脳卒中既往歴のある2次予防については、EPA投与群において20％の有意な脳卒中発症抑制効果（発症リスク比0.80、95％ CI：0.64-0.997）が認められた4）。この脳卒中発症抑制に関しては、number to treat（NNT=疫学の指標の1つで、エンドポイントに到達する患者を１人減らすために何人の患者の治療を必要とするかを表したもの）は27であった。興味深いことに、同時期に欧米で施行されたSPARCL試験5）では、アトルバスタチンの5年間の投与による脳卒中2次予防効果のNNTは46であり、高用量スタチンより優れた結果を示唆するものであった。単純比較はできないが、EPA製剤（スタチン併用）の脳卒中2次予防効果における臨床的有用性を示すと考えられている。登録時のHDL-C値と脳卒中発症の関係を解析した結果、対照群ではHDL-C値が低いことに相関して脳卒中再発率が有意に増加するが、EPA投与群ではHDL-C値と独立して脳卒中再発予防効果を認めた。また臨床的なポイントとして、JELISにおける脳卒中の疾患別検討では、EPA効果がより高い群として脳梗塞、特に脳血栓症の抑制が明らかであった。またEPA服薬良好群では、36％の顕著な再発低下（5年間のNNTは16）を示した6）。EPAの特徴の1つである血小板凝集抑制作用を介したアテローム血栓予防効果が大きな役割を果たしている可能性が高い。GISSI-Prevenzione Trial7）と海外のエビデンスイタリアで行われたGISSI-Prevenzione Trialは、急性心筋梗塞発症後3か月以内の高リスク患者11,324症例を対象とした2次予防試験であり、オメガ3系多価不飽和脂肪酸1g/日のカプセルと抗酸化作用を持つビタミンE 300mg/日を内服する群を、オメガ3系多価不飽和脂肪酸のみ内服する群、ビタミンEのみ内服する群、両方内服する群、両方内服しない群に分けて3.5年間介入し検討を行った試験である7）。その結果、オメガ3系多価不飽和脂肪酸を内服している群は対象群に比べ、全死亡の相対リスク（95％ CI）が0.80（0.67-0.94）と低下を認め、特に突然死においては0.55（0.40-0.76）と大きく抑制され、突然死においては治療開始後早期の120日ですでに有意な相対リスクの低下（0.47（0.22-0.99）、p=0.048）が認められた（本誌p.24図を参照）7）。また、心不全患者を対象に行ったGISSI-HF Trialでも、オメガ3系多価不飽和脂肪酸の投与は、有意に心血管イベントの発症を抑制した8）。コホート試験である13試験を用いて、魚摂取・魚食頻度と冠動脈疾患による死亡率との関連について検討した結果（222,364症例のメタ解析）、魚摂取は冠動脈疾患による死亡率を有意に低下させることが明らかとなった9）。さらに、脂質低下療法に関する97ランダム化大規模臨床試験のメタ解析の結果から、スタチンとオメガ3系多価不飽和脂肪酸製剤は、心臓死および総死亡のイベントリスクを低下させることが示された10）。これらのエビデンスから、ハイリスクの脂質異常患者に対してスタチンにEPA製剤を加えることで、さらなる心血管イベント抑制効果が期待できると考えられる。おわりに高純度EPA製剤は、心血管イベントおよび脳血管イベントの1次予防・2次予防戦略を考えるうえで重要な薬剤であることはいうまでもない。大規模臨床試験のエビデンスをベースとした各ガイドラインを見てわかるように、脂質異常症のゴールデンスタンダードであるスタチンに加えて、EPA製剤の併用効果が証明され、臨床的意義づけが確立している。JELISによる日本人のエビデンスに裏づけされた内科的戦略の1つとして、心血管・脳血管イベントのハイリスク症例やスタチン投与による脂質管理下でもイベント発生を抑制できない症例に対して、積極的な使用が推奨される。またEPA・DHA製剤についても、ようやく国内で使用することができるようになった。日本人のエビデンスはまだ十分ではなく、ガイドラインにおける位置づけは現時点では明確ではないが、欧米におけるエビデンスと使用経験から本邦でも十分に期待できるものと思われる。EPA製剤との違いや臨床的使い分けなど、今後のさらなるエビデンスの蓄積が必要であろう。文献1）Yokoyama M et al. Effects of eicosapentaenoic acid on major coronary events in hypercholesterolaemic patients (JELIS): a randomised open-label, blinded endpoint analysis. Lancet 2007; 369: 1090-1098.2）Saito Y et al. Effect of EPA on coronary artery disease in hypercholesterolemic patients with multiple risk factors: sub-analysis of primary prevention cases from the Japan EPA Lipid Intervention Study (JELIS). Atherosclerosis 2008; 200: 135-140.3）Matsuzaki M et al. Incremental effect of eicosapentaenoic acid on cardiovascular events in statin-treated patients with coronary artery disease. Circ J 2009; 73: 1283-1290.4）Tanaka K et al. Reduction in the recurrence of stroke by eicosapentaenoic acid for hypercholesterolemic patients : subanalysis of the JELIS trial. Stroke 2008; 39: 2052-2058.5）Amarenco P et al. High-dose atrovastatin after stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2006; 355: 549-559.6）田中耕太郎ほか. 高コレステロール血症患者の脳卒中発症に対するEPAの効果-JELISサブ解析結果. 脳卒中2007; 29: 762-766.7）Marchioli R et al. Early protection against sudden death by n-3 polyunsaturated fatty acids after myocardial infarction: time-course analysis of the results of the Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto Miocardico (GISSI)-Prevenzione. Circulation 2002; 105: 1897-1903.8）Gissi HFI et al. Effect of n-3 polyunsaturated fatty acids in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008; 372: 1223-1230.9）He K et al. Accumulated evidence on fish oil consumption and coronary heart disease mortality : a meta-analysis of cohort studies. Circulation 2004; 109: 2705-2711.10）Studer M et al. Effect of different antilipidemic agents and diets on mortality : a systematic review. Arch Intern Med 2005; 165: 725-730.

　25歳以上の女性においても、ヒトパピローマウイルス（HPV）16/18型AS04アジュバントワクチンは、31/45型を含むHPV感染および子宮頸部病変に対し効果を発揮することが、オーストラリア・テレソン小児健康リサーチ研究所のS Rachel Skinner氏らが行ったVIVIANE試験で示された。HPV予防ワクチンの主な対象は思春期の少女であるが、すでにHPV 6/11/16/18型ワクチンは成人女性（24～45歳）にも有効との知見がある。発がん性のあるHPVは16/18/45/31/33型が約85％を占めるが、感染歴のある成人女性は新たなパートナーから以前とは異なる型のHPVに感染する可能性が高いという。Lancet誌オンライン版2014年9月2日号掲載の報告。感染/病変歴ありを含む集団の中間解析　VIVIANE試験は、成人女性に対するHPV 16/18型ワクチンの有効性、安全性、免疫原性の評価を行う進行中の多施設共同二重盲検無作為化対照比較第III相試験。今回、中間解析が行われた。　25歳以上の健常女性が、地域、年齢層、HPV DNA検査、細胞診などを考慮して、HPV 16/18型ワクチンを接種する群または対照群に無作為に割り付けられた。26～35歳と36～45歳が約45％ずつ、46歳以上が約10％となるように登録を行った。各年齢層に、15％を上限にHPV感染または病変の罹患歴のある女性を含めた。　主要評価項目は、6ヵ月時のHPV 16/18型感染または前がん病変（Grade 1以上の子宮頸部上皮内異形成：CIN 1＋）に対するワクチンの効果とした。有効性の主要解析はaccording-to-protocol（ATP）集団（全3回のワクチン接種、ベースラインの細胞診でHPV陰性または軽度病変、HPV病変歴なし）で行い、副次解析にはワクチン効果の対象外の発がん性HPV型に対する効果を含めた。平均フォローアップ期間は全ワクチン集団が44.3ヵ月、ATP集団は40.3ヵ月であった。良好な交差防御的効果、Grade 3の注射部位疼痛14％　本試験には12ヵ国が参加した。2006年2月16日に患者登録を開始し、今回の解析の最終受診日は2010年12月10日であった。全ワクチン集団は5,752例（ワクチン群：2,881例、対照群：2,871例）で、そのうちATP集団は4,505例（2,264例、2,241例）であり、HPV感染/病変歴ありが705例（345例、360例）含まれた。　ATP集団全体における6ヵ月後のHPV 16/18型の持続感染またはCIN＋の抑制率は81.1％（97.7％信頼区間[CI]：52.1～94.0％）であった。26～35歳では83.5％（同：45.0～96.8％）、36～45歳では77.2％（同：2.8～96.9％）であったが、45歳以上では感染例がなく評価不能であった。　ATP集団の6ヵ月後のHPV 16/18型による意義不明な異型扁平上皮細胞（ASC-US＋）の抑制率も93.7％（97.7％CI：71.5～99.5％）と良好であった。また、交差防御的な効果として、HPV 31型（抑制率：79.1％、97.7％CI：27.6～95.9％）およびHPV 45型（同：76.9％、18.5～95.6％）に対する抑制作用が確認された。　全ワクチン集団における6ヵ月後のHPV 16/18型の持続感染またはCIN＋の抑制率は43.9％（97.7％CI：23.9～59.0％）、HPV感染/病変歴ありの集団では49.9％（同：－0.3～76.2％）であった。　接種後7日間以内に、注射部位の特定有害事象がワクチン群の85％（2,443/2,881例）にみられ、対照群の67％（1,910/2,871例）に比べ頻度が高かった。このうちGrade 3（正常な身体活動が不能）の疼痛はそれぞれ14％（394例）、3％（88例）に発現した。　重篤な有害事象は、ワクチン群の10％（285/2,881例）、対照群の9％（267/2,871例）に認められ、このうちそれぞれ5例（＜1％）、8例（＜1％）がワクチン関連と考えられた。17例（ワクチン群：14例、対照群：3例）が死亡したが、ワクチン関連死はなかった。　著者は、「この中間解析の知見は、HPV感染歴のある女性を含む25歳以上の女性にも、本ワクチンはベネフィットをもたらす可能性があるとの見解を支持するもの」と指摘している。

　乳がんではホスファチジルイノシトール3-キナーゼ（PI3K） / AKT経路の異常はよくみられ、PIK3CAの変異が最も多い。ドイツ乳がんグループのSibylle Loibl氏らは、術前補助化学療法に加えてdualもしくはsingle 抗HER2療法を行ったHER2陽性乳がんにおいて、PIK3CA遺伝子型と病理学的完全寛解（pCR）率との関連を調査した。その結果、PIK3CA変異のあるHER2陽性乳がんでは、アントラサイクリン・タキサンの化学療法と抗HER2療法（dual抗HER2療法であっても）による術前補助化学療法後に、pCRを達成する可能性は低いことが示唆された。Journal of Clinical Oncology誌オンライン版2014年9月8日号に掲載。　著者らは、術前補助化学療法の研究（GeparQuattro、GeparQuinto、GeparSixto）の参加者から得られた504の腫瘍サンプルのPIK3CA変異を評価した。すべてのHER2陽性患者はトラスツズマブかラパチニブもしくはその併用のいずれかと、アントラサイクリン・タキサンの化学療法の治療を受けた。PIK3CA変異は、20%以上の腫瘍細胞含有量のコア生検によるホルマリン固定パラフィン包埋組織で、エクソン9とエクソン20のサンガー法による配列決定を用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。・患者の21.4％にPIK3CA変異がみられた。・PIK3CA変異型では有意にpCR率が低かった（変異型19.4％ vs 野生型32.8％、オッズ比[OR]：0.49、95％CI：0.29～0.83、p＝0.008）。・ホルモン感受性（HR）陽性の291例において、pCR率はPIK3CA変異型で11.3％、野生型で27.5％であった（OR：0.34、95％CI：0.15～0.78、p＝0.011）。・HR陰性の213例では、pCR率はPIK3CA変異型で30.4％、野生型で40.1％であった（OR：0.65、95％CI：0.32～1.32、p＝0.233、相互作用検定p＝0.292）。・多変量解析では、HR状況とPIK3CA状況は独立した予測因子であった。・PIK3CA変異のある患者において、ラパチニブ、トラスツズマブ、その併用によるpCR率はそれぞれ16.0％、24.3％、17.4％であった（p＝0.654）。野生型の患者では、それぞれ、18.2％、33.0%、37.1％であった（p＝0.017）。・無病生存期間および全生存期間は、PIK3CA変異型と野生型との間に統計学的有意差は認められなかった。

　てんかん患者のうつ病併発検出には、一般的なスクリーニングツールが用いられているが、現在使用されている尺度について、ゴールドスタンダードによる検証は行われていなかった。カナダ・カルガリー大学のKirsten M. Fiest氏らは、てんかん患者のうつ病併発を見つけるために一般的に用いられている3つのスクリーニング尺度について、検証と新たなカットポイント値の評価を行った。結果、感度が最も高かったのは、Hospital Anxiety and Depression Scale（HADS）、特異度が最も高かったのはPatient Health Questionnaire（PHQ）-9であったことなどを報告した。Epilepsia誌オンライン版2014年8月28日号の掲載報告。　研究グループは、大都市のてんかん専門クリニックで300例を対象に、質問調査（社会人口統計、有害事象プロファイル）と、3つのうつ病スクリーニングツール（HADS、PHQ-9、PHQ-2）による評価を行った。うつ病評価のためのゴールドスタンダードの構造化臨床面接には、185例が参加。うつ病尺度の診断精度について、種々のスコアリングカット値とうつ病診断のゴールドスタンダードとを比較評価した。　主な結果は以下のとおり。・本集団におけるうつ病有病率は、ゴールドスタンダードでは14.6％であった。・最も感度が高かったのはHADSのカット値6による尺度であった（84.6％）。最も特異度が高かったのは、PHQ-9によるアルゴリズム評価においてであった。・全体的に、PHQ-9のカット値9と、HADSのカット値7が、感度と特異度のバランスが最も良かった（AUCはそれぞれ88％、90％）。・スクリーニング目的には、PHQ-9アルゴリズム評価が理想的である（特異度が最適）。一方で、症例を見つけるにはHADSのカット値6が最良であった（感度が最適）。・これらを踏まえて著者は、「適切な尺度のカット値は、試験目的と入手したリソースに基づき選ぶことが必要である」とまとめている。関連医療ニュース てんかん患者のうつ病有病率は高い てんかんを持つ人のうつ病発症を理解することが急務 うつ病診断は、DSM-5＋リスク因子で精度向上  担当者へのご意見箱はこちら

　東京慈恵会医科大学 皮膚科助教の谷戸 克己氏らは、日本人58例のモザイク神経線維腫症1型（NF1）の臨床像について調査した。NF1は同腫瘍抑制遺伝子変異が原因の常染色体優性の遺伝性疾患であり、時にモザイク形で現れることがある。体節に認められるNF1（Segmental NF1）は、一般にNF1突然変異の身体的モザイクとみなされており、モザイクNF1を有する患者は体節に限られるというNF1の典型的特性があることは知られていた。Journal of Dermatology誌2014年8月号（オンライン版2014年7月16日号）の掲載報告。　研究グループは、慈恵医大病院（2004～2007年）および同第3病院（2007～2011年）で認められたモザイクNF1患者58例の臨床上をレトロスペクティブに調べた。これまで身体的または生殖的モザイク型については検討されていなかった。　　主な結果は以下のとおり。・患者58例は、女性42例、男性16例で、年齢は1～69歳、平均年齢は23.4歳であった。・患者は次の4群に分類された。（1）色素変化（カフェオレ斑、しみ）のみ（32例）、（2）神経線維種のみ（5例）、（3）神経線維種および色素変化（13例）、（4）弧発性の叢状神経線維腫（8例）。・病変部は多岐にわたった。・疼痛や圧痛を伴う叢状神経線維腫を呈した患者を除けば、大部分の患者で症状はみられなかった。・リッシュ結節はほとんどみられなかった。・特異的なNF1合併症（言語発達遅滞1例、骨異形成3例）がみられたのは、58例のうち4例（6.9％）であった。・2例の患者は、全身性NF1を有する小児を介して確認された。　以上を踏まえて著者は、「叢状神経線維腫患者を除けばモザイクNF1を有する患者は、疾患関連の合併症リスクは低かった。しかし、彼らの子供が全身性NF1を有するリスクがあることに注意を促す必要がある」とまとめている。

　アトキンス式（Atkins、低炭水化物［糖質制限］食）やオーニッシュ式（Ornish、低脂肪食）など固有の名称が付されたダイエット法は、実際に良好な減量効果をもたらしていることが、カナダ・トロント大学のBradley C Johnston氏らの調査で示された。個々のダイエット法の優位性については種々の主張があり、どの方法が優れるかは明らかではなかったが、今回の解析では、どれも大きな差はないことが確認された。JAMA誌2014年9月3日号掲載の報告。3クラス、11種のダイエット法のネットワークメタ解析　研究グループは、ダイエット食のクラス別（低炭水化物食、中等量主要栄養素食、低脂肪食）および個々のダイエット法別の減量アウトカムを評価するメタ解析を実施した。対象は、過体重および肥満者（BMI≧25）の無作為化試験とした。　6つの医学関連データベースを検索して選出された文献から、2名のレビュワーが別個にデータを抽出した。相対的な減量効果を推定するために、ベイズ的枠組みを用いたネットワークメタ解析を行った。主要評価項目は、6ヵ月および12ヵ月時の非ダイエット群との比較における体重減少とした。　ダイエット食のクラスは摂取エネルギーに占める主要栄養素の割合で定義し、低炭水化物食は炭水化物が≦40％、タンパク質が約30％、脂質が30～55％、中等量主要栄養素食はそれぞれ約55～60％、約15％、21～30％、低脂肪食は約60％、約10～15％、≦20％とした。解析には11種のダイエット法が含まれた。低炭水化物・低脂肪食は半年で約8kg減量　48件の無作為化試験（論文59本）に参加した過体重～肥満の7,286例が解析の対象となった。全体の年齢中央値は45.7歳、体重中央値は94.1kg、BMI中央値は33.7、ダイエット食による介入期間中央値は24週であった。　6ヵ月時には、すべてのクラスのダイエット法が非ダイエット群に比べ有意に良好な減量効果を達成し、12ヵ月時も有意差は維持されたが、6ヵ月時に比べ効果は1～2kg低下した。また、6ヵ月時は低炭水化物食の減量効果が相対的に大きかったが、低脂肪食との間には明確な差はなく、12ヵ月時には低脂肪食のほうがむしろ減量効果が大きかった。　すなわち、ダイエットを行わなかった群に比べ低炭水化物食の群は、6ヵ月時に中央値で8.73kg（95％確信区間[credible interval：CI]：7.27～10.20kg）、12ヵ月時には7.25kg（同：5.33～9.25kg）の減量が達成され、低脂肪食ではそれぞれ7.99kg（同：6.01～9.92kg）、7.27kg（同：5.26～9.34kg）の体重減少が得られた。中等量主要栄養素食の減量効果は6ヵ月時が6.78kg（同：5.50～8.05）、12ヵ月時は5.70kg（同：4.14～7.35kg）だった。　一方、個々のダイエット法の減量効果の差は小さかった。たとえば、低炭水化物食を用いるアトキンス式は、同じ低炭水化物食のゾーン（Zone）式よりも6ヵ月時の減量効果が大きかったが、その差は1.71kgだった。　行動支援（カウンセリングなど）により、6ヵ月時には3.23kg（95％CI：2.23～4.23kg）と有意な減量効果が得られたが、12ヵ月時には1.08kg（同：－1.82～3.96kg）と有意差は消失した。また、運動（ジョギングなど）の減量効果は6ヵ月時には0.64kg（同：－0.35～1.66kg）と有意ではなかったが、12ヵ月時には2.13kg（同：0.43～3.85kg）と有意な改善が達成された。　著者は、「低炭水化物食と低脂質食による減量効果は1年にわたり良好で、行動支援や運動はその効果を増強する」とまとめ、「ダイエット法の違いは大きな問題ではなく、理想的には個々人が最も実行しやすく、長期に継続可能な方法を選ぶことが重要である」と指摘している。

　乳がんの抗HER2療法はトラスツズマブの登場後、飛躍的な進化を遂げているが、さらに新たな展開が期待できそうである。2014年8月28日～30日、横浜市で開催された日本癌治療学会学術集会にて、米国スタンフォード大学のMark D.Pegram氏が「New paradigms in the treatment of HER2+ BC」と題し、抗HER2療法の3つの新しいアプローチについて紹介した。Fc最適化抗体（Fc engineered antibody）: MGAH22（Margetuximab）　Fc最適化抗体は、抗体のFc領域を修飾することでADCC（Antibody-Dependent-Cellular-Cytotoxicity：抗体依存性細胞傷害）活性を強固にしており、乳がんや胃がん、大腸がんなど多がん種で研究が進んでいる。　ヒトエフェクター細胞の存在下、乳がんおよび大腸がん細胞へのADCC活性をみた前臨床試験では、Fc最適化抗体はwild typeの抗体に比べ高い細胞毒性を示した。これは、Fcγレセプター結合親和性の程度にかかわらず、同じ傾向であった。　また、乳がんをはじめとした低HER2 発現（1+2+）腫瘍での試験においても、Fc最適化抗体はwild typeの抗体に比べ高いADCC活性を示した。　in vivo試験は、異種移植モデルを用い低HER2発現（2+）腫瘍で行われた。wild typeの抗体（トラスツズマブ）は高用量であってもわずかな効果しか示さなかったのに対して、MGAH22はより強固な腫瘍縮小効果を示した。　第I相試験の結果はASCO 2014で発表された。高度な治療歴を有する患者、さまざまなHER2感受性の患者が含まれるなかで、MGAH22は乳がんをはじめ大腸がん、胃・食道がんなど多くのがんで効果（PR）を示している。MGAH22の有害事象は、インフュージョンリアクションが最も多かった。いずれの副作用も軽度から中等度であった。　MGAH22はすでに第II相試験も進行中である。この試験はIHC 2+（またはHER-Mark Intermediate）、FISH陰性といった低HER2発現例を対象とし、2段階で行われる。今年中に第1段階を終了し、第2段階への結論を出す予定。幅広いがん種への効果、HER2低発現例への効果などは、今後の抗HER2抗体療法の応用範囲を広げられる可能性を示唆する。抗CD137作動性抗体　CD137はヒトのNK細胞に表出しており、HER2陽性乳がん細胞にトラスツズマブが結合することで高発現する。　抗CD137作動性抗体は、CD137を刺激し標的腫瘍に対するNK細胞の攻撃を促しADCCを増強する。　NK細胞存在下で抗CD137作動性抗体およびトラスツズマブを投与しADCC（Antibody-Dependent-Cellular-Cytotoxicity：抗体依存性細胞傷害）活性をみたin vitro試験では、抗CD137作動性抗体とトラスツズマブの併用群は、トラスツズマブ単独群に比べ有意にADCCを増強させることが示されている。　乳がん細胞の異種移植モデルを用いたin vitro実験では、HER2陽性腫瘍において抗CD137作動性抗体とトラスツズマブの併用群は、トラスツズマブ単独群に比べ有意に腫瘍増殖を抑制した。この薬剤については、来年の臨床試験の開始を目指すという。抗CD47抗体　正常細胞は表面にCD47を提示している。CD47はマクロファージのSIRPα（阻害受容体シグナル制御蛋白α）と結合し、マクロファージに対する抗貪食シグナルを引き出す。これによって、正常細胞はマクロファージの貪食機能を回避している。　がん細胞はある種の蛋白を生成し、貪食作用促進（Pro-phagocytic）シグナルを出しマクロファージの注意を引く。しかし、同時にCD47を大量に発現することで、CD47/SIRPα結合が優勢となり貪食が回避される。　抗CD47抗体を加えるとCD47/SIRPα結合が阻害される。正常細胞では貪食促進シグナルが出ていないので何も起こらないが、腫瘍では貪食作用促進（Pro-phagocytic）シグナルが正体を現す。これにより、マクロファージのがん細胞貪食を促し抗腫瘍効果を発揮する。ヒト化抗CD47抗体であるHu5F9-G4はヒトIgGの骨格を持ち、CD47への高い結合親和性を有する。　乳がんの異種移植モデルを用いたin vivo試験では、抗CD抗体が腫瘍成長を阻害することが示されている。この観察試験は、乳がん以外のがん種でも行われている。　また、抗腫瘍抗体との相乗効果をみた試験も行われている。未治療のHER2陽性乳がん異種移植モデルにおいて、Hu5F9-G4とトラスツズマブを投与して腫瘍成長を評価した結果、Hu5F9-G4単独群、トラスツズマブ単独群とも効果は認められるが、両者の併用投与ではそれら単独群に比べ著明に腫瘍成長を阻害した。この試験は、リンパ腫のリツキシマブ、大腸がんのセツキシマブ、パニツムマブでも行われる。Hu5F9-G4については第I相用量決定試験がごく最近始まっている。

　乾癬で痛みのある人の割合と特徴が、イタリア・フェデリコ2世大学のCataldo Patruno氏らにより報告された。また、それらの患者の病変皮膚において、IL-33の発現が確認された。　本調査の結果を踏まえ「尋常性乾癬のコントロールにおいては、皮膚の痛みの症状を考慮すべきである」と述べている。目的：乾癬による痛みのある人の割合と発現要因の解明　乾癬による痛みの発現率や、その発現要因はこれまで不明であった。そこで、尋常性乾癬の臨床的重症度別にみた痛みの主観的/客観的評価を比較し、乾癬と痛みの発現に関与するIL-33の役割を検討した。方法：主観的/客観的評価とIL-33発現を検討痛みの主観的／客観的評価●対象：尋常性乾癬患者163例（男性98例、女性65例、年齢18～81歳）●臨床的評価：患者自身の全般評価、臨床医による全般評価（PGA）、疼痛閾値を測定するための圧痛計測定と触覚/熱感受性試験IL-33遺伝子発現●対象：患者皮膚（in vivo、12例）およびex vivoの痛覚モデル●刺激条件：ドデシル硫酸ナトリウム結果：病変部では痛みを感じやすく、IL-33も発現●被験者の43.6％が前週の皮膚の痛みを報告●痛み：かゆみ、不快感、痛み、過敏性、熱感/灼熱感、圧痛、痙攣が多い●疼痛閾値：PGAと痛みの強度が大きくなるほど低下●触覚/熱感受性の感度：病変部はそれ以外の部分よりも低い●IL-33発現：患者が痛みを申告する病変部の皮膚およびex vivoモデルで増加

はじめに糖尿病に伴うがんリスクには、糖尿病治療薬も関与している可能性がある。本稿では、糖尿病治療薬に関するエビデンスとその解釈上の注意点、および日常診療に携わる医師への提言を述べる。糖尿病治療薬とがんリスク特定の糖尿病治療薬が、がん罹患リスクに影響を及ぼすか否かについての現時点でのエビデンスは限定的であり、治療法の選択に関しては、添付文書などに示されている使用上の注意に従ったうえで、良好な血糖コントロールによるベネフィットを優先した治療1）が望ましい。以下に、治療薬ごとにリスクを述べる。1）メトホルミン筆者らが行ったメタアナリシスでは、メトホルミン服用患者は非服用患者に比べてがんの発症リスクが0.67倍と有意に低下していた（図）2）。がん死リスクもほぼ同等であった。さらに臓器別には、大腸がん約30％、肺がん約30％、肝臓がんに関しては約80％と有意な低下を認めた。ただし、糖尿病で有意に増加するといわれている膵臓がんなどにおいては、リスク比の変化は有意ではなかった。図を拡大するメトホルミンは、AMPK（AMP活性化プロテインキナーゼ）を介して主に肝臓に作用して、血糖降下を発揮する。最近判明してきたことだが、このAMPKという物質は、下流にあるmTORというがん関連因子を抑制することで発がんを抑えるのではないか、という研究が進んでいる。実際に日本人の非糖尿病を対象としたランダム化比較試験（RCT）においても、メトホルミン投与群では非投与群に比べて、大腸がんの内視鏡的マーカーの有意な低下を認めた。ただし、短期間の研究なので、長期的な予後までは判明していない。まだまだ研究段階ではあるが、このようにメトホルミンは、がんの発症を抑える可能性があるということで着目されている。ただし、観察研究が主体なのでバイアスに留意すべきである。 筆者らのメタアナリシスに含まれているRCTや、時間関連バイアス調整後の観察研究3）やRCT（短期間も含む）のみの他のメタアナリシス4）では、結果はニュートラルであった。2）インスリン/スルホニル尿素（SU）薬/グリニド薬理論上は、高インスリン血症によりがんリスクが高まることが懸念される。3～4年ほど前、インスリン投与により乳がんのリスクが有意に増加するという報告が続いた。しかし、これらの報告は研究デザイン上の問題やバイアスが大きく、妥当性は低い（表1）。実際、その後行われた1万2千人余りのランダム化研究などの分析によると、インスリン投与群とインスリン非投与群では、がん全般の発症率およびがんによる死亡リスクともに有意な増減を認めておらず、現時点ではインスリンによるがんリスクの上昇の可能性はほぼ否定されている。表1を拡大する血中インスリン濃度を高めるSU薬も、メタアナリシスでまったくのリスク増減を認めていない。また、グリニド薬に関しては、アジア人の報告ではがん全般リスクはやや上昇するという報告があったが、こちらの疫学研究は非常にバイアスの強い報告なので、まだまだデータとしては限定的である。3）ピオグリタゾン膀胱がんのリスクが上昇するというニュースで、近年話題となった。アメリカの報告では、がん全般としては有意な増減を認めていない。ただし、日本、アメリカ、ヨーロッパの報告を見ると、ピオグリタゾンにより膀胱がんリスクが1.4～2倍あまりも有意に上昇する可能性が示唆されている。実際、フランス・ドイツでは処方禁止、インドでは第1選択薬としての処方は禁止となっている。まだまだ研究段階で最終的な結論は出ていないが、このような現状を踏まえ、添付文書の注意書き（表2）に従ったうえで投与することが必要である。表2を拡大する4）α-グルコシダーゼ阻害薬アメリカの副作用登録では、膀胱がんのリスクが有意に増加するということが報告されている。しかし、台湾の疫学研究では、膀胱がんの有意なリスク増減は認めていない。いずれも非常に限定的でバイアスの強いデータであり、まだまだ最終結論は出ていない。5）DPP-4阻害薬/GLP-1アナログDPP-4阻害薬のメタアナリシスでは、がんリスクの有意な増減はまったく認めていない5)。ただし、含まれている研究は非常に追跡期間の短いものばかりなので、臨床的にあまり価値がないエビデンスである。その後発表されたRCT 2件では有意なリスクの増加を認めていないので、がんのリスクに対する安全性も比較的確保されたものと思われる。6）SGLT2阻害薬今年、わが国でも承認されたこの薬物は、腎臓でのブドウ糖吸収を抑制することで血糖値を下げ、さらに体重も低下する報告がある。まだまだ新薬として登場して間もないものでデータも非常に限定的であるため、長期的なリスクは未知数である。糖尿病患者のがん検診糖尿病ではがんのリスクが高まる可能性が示唆されているため、日常診療において糖尿病患者に対しては、性別・年齢に応じて臨床的に有効ながん検診（表3）を受診するよう推奨し、「一病息災」を目指すことが重要である。がん検診は、がん発見が正確で確実であること、受診率が高いこと、受診の結果予後が改善することを満たして初めて有効性を持つ。日本のがん検診の多くは有効性が実証されておらず、過剰診断と過剰治療によるリスクも小さくはないことに留意する。さらに、無症状でも急激に血糖コントロールが悪化した場合には、がんが潜在している可能性があるため、がん精査を考慮する必要がある。表3を拡大する文献1）国立国際医療研究センター病院．糖尿病標準診療マニュアル（一般診療所・クリニック向け）．http://ncgm-dm.jp/center/diabetes_treatment_manual.pdf（参照 2014.8.22）2）Noto H, et al. PLoS One. 2012; 7: e33411.3）Suissa S, et al. Diabetes Care. 2012; 35: 2665-2673.4）Stevens RJ, et al. Diabetologia. 2012; 55: 2593-2603.5）Monami M, et al. Curr Med Res Opin. 2011; 27: 57-64.6）厚生労働省. がん検診について. http://www.mhlw.go.jp/bunya/kenkou/dl/gan_kenshin01.pdf（参照2014.8.22）

　攻撃的行動と陰性症状は、ホルモンを背景とする統合失調症の二大特徴である。クロアチア・Vrapce大学精神科病院のMirna Sisek-Sprem氏らは、統合失調症患者における陰性症状および攻撃的行動とテストステロン値との関連について検討を行った。その結果、攻撃性の患者ではテストステロン値とこれらパラメータとの間に関連はみられなかったが、非攻撃性の患者ではテストステロン値と陰性症状の重症度が負の相関を示し、興奮、敵意、衝動的行動と正の相関を示すことが判明した。結果を踏まえて、著者は「統合失調症の陰性症状に対して、テストステロンをターゲットとした治療戦略が有用な可能性がある」と示唆している。Nordic Journal of Psychiatry誌オンライン版2014年8月25日号の掲載報告。　18～40歳の男性統合失調症患者120例を非攻撃群（60例）と攻撃群（60例）に分け、さらに攻撃群については入院前に明らかになった攻撃のタイプに応じて凶暴（32例）と自殺企図（28例）のサブグループに分けた。陽性・陰性症状評価尺度（PANSS）により精神病理学的重症度を、Overt Aggression ScaleおよびColumbia Suicide Severity Rating Scaleにより凶暴性と自殺傾向を評価した。症状を評価した同じ日の朝に血清総テストステロン値を測定した。　主な結果は以下のとおり。・非攻撃群において、テストステロン値はPANSS陰性症状サブスケールスコア（p＝0.04）および抑うつスコア（p＝0.013）と負の相関を示し、興奮（p＝0.027）、敵意（p＝0.02）および衝動的行動（p＝0.008）と正の相関を示した。・攻撃群では、これらパラメータおよび凶暴または自殺行動とテストステロン値との間に有意な関連はみられなかった。・テストステロン値が低い非攻撃性の男性統合失調症患者では、陰性症状がより重症であることが確認された。・攻撃性の患者では、テストステロン値と障害あるいは攻撃性の程度やタイプなどの臨床的特徴との間に関連はみられなかった。関連医療ニュース 統合失調症の陰性症状に対し、抗うつ薬の有用性は示されるのか 統合失調症の陰性症状軽減へ新たな選択肢となりうるか 双極性障害患者の自殺企図、テストステロンレベルと相関  担当者へのご意見箱はこちら

　看護師において腰痛症が多いことは知られているが、その他の部位の筋骨格系障害（MSD）について追跡研究はほとんど行われていない。ニュージーランド・オタゴ大学の Helen Harcombe氏らは、看護師と郵便配達員および事務職員についてMSD（腰、首、肩、肘、手首/手、膝）の累積発生率、持続率、再発率を調べ、仕事や身体機能へのMSDの影響を調査した。結果、看護師において腰痛症の影響はかなり大きい点などが明らかになったこと、1次、2次予防にはその他の部位も含めたMSDを考慮していくことが重要であることを報告した。Occupational Medicine誌オンライン版8月22日号の掲載。　調査は、ベースライン時と1年後に郵送調査にて行われた。　集められた情報は、直前の1ヵ月と12ヵ月時点のMSD、および仕事場への出勤状況、仕事の遂行能力、および身体的機能の能力などであった。　主な内容は以下のとおり。・看護師において、腰部は、仕事の障害および身体機能を障害する痛みの累積発生率、持続/再発率が最も高い部位であった。・仕事を障害する腰痛症は、事務職員と比べて看護師および郵便配達員でより優勢を占めていた（p＜0.001）。・看護師は、仕事に障害を来している肩の痛み（10％）、膝の障害（19％）、手首/手の痛み（16％）の有病率が高かった。・いずれの職業でも、肘を除く解剖学的各部位で、MSDの持続/再発率が高かった。

　妊娠中に抗てんかん薬治療を受けることと自然流産のリスク増大との間に関連はみられず、抗てんかん薬使用と死産との関連も分析データがわずかではあったが確認できなかったことが、デンマーク・オーフス大学のBodil Hammer Bech氏によるレジストリベースの研究の結果、報告された。妊娠中の抗てんかん薬服用については、先天奇形との関連が認められることが報告されている。しかし、同服用と自然流産および死産のリスクとの関連についてはほとんど報告されていなかった。BMJ誌オンライン版2014年8月21日号掲載の報告より。過去10年のデンマーク国内の妊娠の記録と抗てんかん薬服用を照合し分析　研究グループは、妊娠中の抗てんかん薬使用が自然流産や死産のリスクを増大するかを確認するため、レジストリベースの検討を行った。対象は、1997年2月1日～2008年12月31日に、デンマークの病院出産レジスターおよび全国病院退院レジスターで妊娠記録が特定された98万3,305例であった。それらを、Medicinal Product Statisticsの抗てんかん薬服用の情報と結び付けて分析した。　主要評価項目は、妊娠中の抗てんかん薬服用後の自然流産および死産のリスク比とした。二項回帰分析法を用いて、年齢、併存疾患、収入、教育、重症の精神疾患歴、薬物依存歴などの潜在的交絡因子で補正後に推算した。病歴のある人のリスク上昇はみられず　抗てんかん薬の服用は、4,700例（0.5％）で認められた。　自然流産発生は、抗てんかん薬使用者で100人当たり16例、非使用者で13例であった。　潜在的交絡因子で補正後、自然流産の発生リスク比は、抗てんかん薬服用群が13％高いことが示された（補正後リスク比1.13、95％信頼区間[CI]：1.04～1.24）。しかしながら同リスクの上昇は、てんかんの診断を有していた女性ではみられず（同：0.98、0.87～1.09）、診断されていなかった女性でのみみられた（同：1.30、1.14～1.49）。　また、最初の妊娠中には服用したが2回目の妊娠中には服用しなかったなど、2回以上の妊娠で抗てんかん薬の服用がばらついていた女性を対象とした分析では、妊娠中曝露の非曝露に対する自然流産の補正後ハザード比は0.83（95％CI：0.69～1.00）であった。　抗てんかん薬を服用した女性における死産は、18例であった（非補正後リスク比：1.29、95％CI：0.80～2.10）。

　英国・マンチェスター大学のAbigail K. Langton氏らは、皮膚の構造および組成の鍵となる決定要素について検討を行った。その結果、個々人の地理的系譜の違いにより根本的な皮膚の構造および皮膚組成に違いがあることが明らかになった。これまでの研究では、地理的系譜の検討は主として皮膚の色素沈着に焦点が当てられ、皮膚の全般的な形態構造や真皮と真皮表皮接合部（DEJ）の組成についての報告はほとんどなかったという。British Journal of Dermatology誌2014年8月号（オンライン版2014年6月18日号）の掲載報告。皮膚の構造および皮膚組成をアフリカ人・ユーラシア人・極東アジア人で評価　研究グループは、多様な地理的系譜を有する個人を対象に、皮膚の形態および組成の特徴づけを行った。　免疫組織化学法で、若年のアフリカ人、ユーラシア人、極東アジア人（それぞれ7例、18～30歳）の皮膚について、形態およびDEJと皮膚細胞外基質の蛋白質組成を評価した。　皮膚の構造および皮膚組成の鍵となる決定要素について検討した主な結果は以下のとおり。・アフリカ人の表皮はユーラシア人や極東アジア人と比べて厚く、表皮突起がより深く、DEJがより複雑であった。・ユーラシア人と比べて、アフリカ人（p＜0.001）および極東アジア人（p＜0.01）では、DEJの蛋白質組成でコラーゲンVIIが乏しかった。・アフリカ人の真皮は、原線維コラーゲンが豊富だったが（p＜0.05）、相対的にエラスチンは乏しかった（p＜0.05）。・アフリカ人の真皮はユーラシア人や極東アジア人と比べて、原線維が豊富な微小線維およびfibulin-5が多かった（いずれもp＜0.001）。　以上から、緯度的に異なる系譜集団は異なる環境にさらされることにより、皮膚の構造および組成に適応を引き起こす可能性が示唆された。著者は「これらの差の機能的有意性や臨床上の影響へのさらなる研究が求められる」とまとめている。

　これまで、統合失調症では感情プロセスが障害されていることが示されていた。しかし、それら障害が認知障害によるものかについては不明であった。米国・Nathan Kline InstituteのFabien Tremeau氏らは、統合失調症患者では損なわれているとされる感情の刺激について健常対照との比較を行った。Schizophrenia Research誌オンライン版2014年8月23日号の掲載報告。　活動（activity）への意思決定に関与する、さまざまな認知および感情評価において、とくに次の3つの評価、（1）活動そのものへの関心、（2）活動から予想される満足（3）活動を心待ちにしている間の刺激、が重要とされる。これらの活動前評価に加えて、活動後の感情評価が、同じ活動を繰り返すモチベーションに影響を与えるが、これまでの研究において、統合失調症ではこれらの感情プロセスが障害されていることが示されていた。しかし、それら障害が認知障害によるものかについては不明であり、研究グループは、健常対照との比較による検討を行った。　具体的には、統合失調症または統合失調感情障害を有する患者と健常対照について、それぞれ別々にごく簡単な認知試験を行い、検査前後の満足、関心、刺激を評価した。　主な結果は以下のとおり。・予想した満足と、認知試験後の満足および関心の評価は、健常対照群よりも患者群が有意に高かった。・刺激については、群間差はみられなかった。・患者群では、予想した満足、試験前の刺激と、うつスコアとの間に負の相関がみられた。また試験前の関心と陰性症状についても負の相関がみられた。・著者は、「統合失調症または統合失調感情障害の被験者が報告した感情評価は、健常対照と比べて同程度かそれ以上であった」とまとめている。・また、「今回得られた所見は、最近の感情研究で示された、統合失調症では満足の経験は損なわれないとの見解と一致するものであった」と述べ、「統合失調症スペクトラム障害における複雑な機能障害をよりよく理解するために、感情と認知プロセスを分けて考える必要があることを強調する結果であった」と指摘している。関連医療ニュース 若年発症統合失調症、脳の発達障害が明らかに 統合失調症患者の突然死、その主な原因は 統合失調症患者にNaSSA増強療法は有用か：藤田保健衛生大学  担当者へのご意見箱はこちら

　卵巣がんは婦人科がん死亡の第1位であり、罹患率は8,000人/年、死亡者4,500人/年と年々増加している。2014年8月28日～30日、横浜市で開催された日本癌治療学会学術集会にて、京都大学医学部附属病院 産科婦人科の濱西 潤三氏は「抗PD-1抗体（ニボルマブ）を用いた卵巣がんに対する第II相医師主導治験」 と題し、自施設での臨床試験の結果を紹介した。　標準治療の第一選択薬はパクリタキセル+カルボプラチンであるが、この治療に抵抗性を持つと60％以上が再発し、5年生存率30％、10年生存率10％ときわめて予後が悪い。第二選択薬もあるものの、いずれも単独での奏効率は低い。そのため、新たな治療法が求められている。　2000年代に入り、“がん免疫逃避機構”学説が解明され、この機構を標的とする新しい免疫治療が、臨床に応用されるようになった。なかでも特徴的なのは、イムノチェックポイント経路ともいわれるPD-1（Programmed cell Death-1）/PD-L1（PD-1 Ligand1）経路である。免疫抑制補助シグナルPD-1/PD-L1経路をブロックすることで、T細胞の免疫抑制が解除され、T細胞が活性化し腫瘍の抑制が起こる。　このPD-1/PD-L1経路が卵巣がんでも関連しているのか、京都大学内で共同研究を行ったところ、卵巣がんの約70％に、PD-L1が高発現していることがわかった。また、この発現の強度が卵巣がんの独立予後不良因子であることも明らかになった。　そこで、抗PD-1抗体ニボルマブの第II相試験を医師主導で開始した。対象は、プラチナ抵抗性でタキサンを含む2レジメン以上の治療歴を有する上皮性卵巣がん。試験当時、ニボルマブの安全用量が決定していなかったため、1mg/kgの低用量コホートと3mg/kgの高用量コホートの2用量コホート（各10例ずつ計20例）を登録した。　これらの患者に、ニボルマブを2週ごとに最大1年間投与して評価した。主要エンドポイントは奏効率、副次エンドポイントは有害事象、無増悪生存期間、全生存期間、疾患制御率とした。被験者の平均年齢は62歳、ステージIII～IVが多く、先行レジメンは4レジメン以上が半数以上であった。　奏効率は17％（3/20例）。1mg/kg群では10例中1例PRが認められ、3mg/kg群では8例中2例にCRが認められた。3mg/kgのCR2例のうち1例は、卵巣がんの中でもとくに抗がん剤治療が奏効しにくい明細胞がんであったが、多発性の腹膜播種も完全に腫瘍が消失。もう1例も多発性骨盤内転移が消失した。また、CR例については長期間効果が持続する傾向にある。　全有害事象のうちグレード3が半数以上に認められたが、用量依存的ではなかった。免疫製剤に共通するものが多かったが、甲状腺の異常や不整脈、好中球減少を伴わないリンパ球減少など、特徴的なものも認められた。重篤な有害事象は2例に認められたが、いずれも改善している。　ニボルマブは卵巣がんに対する新たな治療法として期待できる。今後は、効果予測、有害事象のバイオマーカー、無効例や耐性例に対する対策、抗がん剤や分子標的薬などとの併用療法など、次相試験による検証が必要になってくるであろう。

　米国・アイオワ大学のNatalie A Glass氏らは、変形性関節症（OA）およびそのハイリスク患者を対象とした多施設変形性関節症研究MOST（Multicenter Osteoarthritis Study）の解析から、Kellgren-Lawrence（KL）グレードに関係なく女性は男性より膝痛が強く、とくに膝蓋大腿OAで性差が大きいことを明らかにした。また、膝痛の性差には広範痛（widespread pain：WSP）が大きく影響しており、中枢性痛覚過敏の関与が示唆されたという。Osteoarthritis and Cartilage誌2014年8月号（オンライン版2014年7月4日号）の掲載報告。　研究グループは、X線学的変形性膝関節症（膝OA）が同等の場合、男性より女性のほうが膝痛の重症度が大きいかどうかを調べることを目的とした。　対象は、膝関節置換術または最近ステロイド注射を行っていない膝OA患者2,712例（60％が女性）であった。　一般化推定方程式を用い、年齢、鎮痛剤の使用、BMI、施設、併存疾患、うつ病スコア、教育、人種および広範痛（WSP）について調整後または未調整時の、疼痛強度（視覚アナログスケール［VAS］および西オンタリオ大学・マクマスター大学変形性関節症指数［WOMAC］による）の性差をKLグレードごとに評価した。　主な結果は以下のとおり。・VASスコアは、すべてのKLグレードで未調整時（効果量[d]＝0.21～0.31、p＜0.0001～0.0038）およびWSPを除く全共変量で調整後（d＝0.16～0.22、p＜0.0001～0.0472）も、女性が大きかった。・VASスコアの性差はWSPで調整すると減少したが、KLグレードが≦2（p＝0.0015）および2（p＝0.0200）で有意であった。・WSPなしと比較して有りの場合、全KLグレードで膝痛が有意に大きかった（d＝0.32～0.52、p＜0.0001～0.0008）。・VASスコアの性差は各KLグレードにおいて膝蓋大腿OA患者で大きく（d＝0.45～0.62、p＝0.0006～0.0030）、共変量で調整後も全KLグレードで有意差がみられた（d＝0.31～0.57、p＝0.0013～0.0361）。・WOMACによる評価でも結果は同様であった。

高齢者では若年成人と比較して、インフルエンザワクチン接種後に誘導される抗体価が低いと報告されている。そこで米国では、2009年に通常の4倍量の抗原を含む高用量インフルエンザワクチンが、65歳以上の高齢者を対象に認可された。高用量ワクチン接種により高い抗体価が得られることは報告されていたが、インフルエンザ様疾患の発症を減らすことができるかどうかはわかっていなかった。　本研究は、高用量インフルエンザワクチンの有効性を調べるために行った第IIIb－IV相多施設共同無作為化二重盲検実薬対照試験である。　米国とカナダの126施設で、2011～12年と2012～13年の北半球でのインフルエンザ流行期に実施された。65歳以上の成人3万1,989例を、高用量インフルエンザワクチン接種群（株あたりの赤血球凝集素：60μg）と標準量インフルエンザワクチン接種群（同15μg）に分けて、インフルエンザの発生数、重篤な有害事象の数、ワクチン接種後の抗体価などを検討した。ワクチン接種後に、あらかじめ規定しておいたインフルエンザ様症状が現れた患者を抽出し、培養あるいはPCR法を用いて確定診断した。　インフルエンザと確定診断されたのは、高用量接種群228例（1.4%）、標準量接種群301例（1.9%）だった（relative efficacy：24.2%、95%信頼区間：9.7～36.5%）。1回以上の重篤な有害事象の報告数は、高用量接種群1,323例（8.3％）、標準量接種群1,442例（9.0％）だった（relative risk：0.92、95%信頼区間：0.85～0.99）。　ただし、高用量接種群では重篤な有害事象として、外転神経麻痺、下痢による低容量性ショック、急性散在性脳脊髄炎（ADEM）を1例ずつ認めた。ワクチン接種28日後の感染防御抗体保有率（HAI抗体価1：40以上）は、高用量接種群98.5％、標準量接種群93.7％と4.8ポイントの差（95％信頼区間：4.1～5.5ポイント）があり、過去の報告同様、高用量接種群で有意に高かった。　本研究では、65歳以上の高齢者において、高用量インフルエンザワクチンは標準量ワクチンより、インフルエンザの発症をより多く予防できる可能性が示された。高用量ワクチンに変更することで、標準量ワクチンを接種していた場合に発症するインフルエンザの約1/4を予防できると考察されている。　一般的に、高齢者におけるインフルエンザワクチンの発症予防効果は60％程度であり、高用量ワクチンを接種することで発症予防効果を高めることができる意義は大きいと考える。さらに、高用量インフルエンザワクチンには、インフルエンザによる入院や、肺炎などの合併症の予防効果も期待されている。本試験の結果を受けて、米国の予防接種諮問委員会（ACIP）の勧告がどう変わるか注目したい。　本邦では高用量インフルエンザワクチンは認可されておらず、一般診療で使用することは難しいのが現状である。国内で高用量インフルエンザワクチン導入の動きがあるかにも注目したい。

　横浜市立大学皮膚科学のK. Kou氏、教授・相原道子氏らは、アトピー性皮膚炎（AD）患者におけるペリオスチン値と疾患重症度および慢性度との関連を調べた。結果、ペリオスチンがADの重症度と慢性度に重大な役割を果たす可能性があることを明らかにした。British Journal of Dermatology誌2014年8月号（オンライン版2014年8月5日号）の掲載報告。　ペリオスチンは、Th2型サイトカインにより誘発される細胞外タンパク質である。最近の知見において、ADの重症度と慢性度に重大な役割を果たす可能性が示されていた。研究グループは、成人AD患者における臨床表現型と血清ペリオスチン値が関連しているかを調べた。　ELISA法でAD成人257例と、疾患対照群として尋常性乾癬（PV）患者66例、および健康対照25例の血清ペリオスチン値を調べた。　血清ペリオスチン値について、臨床特性およびTARC、LDH、好酸球数、総IgE値など検査値特性の両者で分析した。また、免疫組織化学的分析で、ペリオスチンの発現とADのさまざまな臨床表現型との関連を評価。血清ペリオスチン値における治療効果についても評価した。　主な結果は以下のとおり。・血清ペリオスチン値は、PV患者および健常対照よりもAD患者で、有意に高かった。・ペリオスチン値は、IgE値を除き、重症度、TARC値、LDH値、好酸球数と明らかな関連が認められた。・内因性AD患者と比較し、外因性AD患者において、より高値の血清ペリオスチン値が観察された。・重症度との正の相関性は、内因性AD患者でみられなかった。・ペリオスチンの発現は、紅皮症、苔蘚化、より小範囲では、うろこ状の紅斑を有したAD患者ほど強く検出された。・血清ペリオスチンの連続測定により、AD治療後のペリオスチン値は低下することが示された。

日本動脈硬化学会によるガイドラインでは、高脂血症の薬物治療開始基準を一律に決定するのではなく、性、年齢、血圧、糖尿病の有無など血管系リスク層別化を考慮した治療目標を設定すべきことが示されている。これは、これまでのメタ解析で、血管合併症のリスクの高い症例ほど薬物治療による絶対的リスク減少が大きいことが明らかになっているからである。　同じような考えが高血圧治療においてもいえることを実証したのが、このメタ解析である。　BPLTTCは、高血圧・高脂血症治療に関して、世界で最も信頼性の高いメタ解析を発表しているグループである。メタ解析で採用された臨床試験は、いずれも試験開始前に一次エンドポイント、二次エンドポイント、試験方法、症例数、解析方法など詳細に登録を行ったもののみを対象としており、そのエビデンスレベルは非常に高いことで知られている。　今回の報告は、高血圧治療効果についても、心血管合併症予防効果を絶対的リスク減少でみた場合、リスク因子を多く有している症例ほど有効性が大きいことを示している。　治療による有用性は相対的リスク減少で表される場合があるが、これはしばしば効果を誇大に表現することになる。たとえば、リスクの少ない症例100を対象とした場合、治療群の発症は1例、プラセボ群では2例とすると相対的リスク減少は50％（なんと半減！）になるが、絶対的リスク減少は100人中1例に過ぎない。NNT100、つまり100人治療してやっと1例の発症を予防できることになる。治療効果は絶対的リスク減少、あるいはNNT（Number Needed to Treat）で表すのが本当である。　本研究は11の臨床研究に参加した約5万2千例の対象症例を、プラセボ群のデータから予測された数式を用いて、11％未満の低リスク群、11～15％の軽度リスク群、15～21％の中等度リスク群、21％以上の高リスク群の4群に層別した。高リスク群は当然、喫煙率、心血管疾患既往、糖尿病、収縮期血圧のいずれもが他の群より高い。　その結果、5年間の心血管合併症発症は､相対的リスク減少でみた場合には4群間で差はなく、治療の有効性はどの群でも同じようにみえる。しかし、絶対的リスク減少でみると、高リスク群が最も高血圧治療薬による効果が大きく、ついで中等度、軽度、低リスクの順になっている。　この結果は、高血圧治療の開始基準あるいは降圧目標値の設定においても、血圧以外のリスク因子にも配慮した“トータルバスキュラーマネージメント”の考え方が重要であることを示している。当然ながら、高齢者はさまざまなリスク因子を併せもつ症例が多いことから、高リスク症例が多い。したがって、高齢者ほど厳格な高血圧治療が必要であることを意味しているのである。

　アルツハイマー病（AD）は最も一般的な神経変性疾患で、認知症の主因である。灰白質病変に加えて白質の変化が、疾患発生における重要な病理学的特徴として認識されている。ADの病因として白質異常の重要性に対する認識は高まっているものの、白質変性の原因は依然として不明であった。米国コロンビア大学のLyndsey E Collins-Praino氏らは、AD剖検例の白質中可溶性Aβ濃度をコントロールと比較し、ADの病因としての白質変性の原因を検討した。その結果、AD患者では白質中の可溶性Aβ-42濃度およびAβ-40濃度がコントロールと比べ高値であり、白質Aβペプチドが灰白質の原線維アミロイド病変とは独立して蓄積することを報告した。この所見から著者は、「灰白質萎縮に先立つ白質変性がADの早期のマーカーとなる可能性がある。また、白質減少を引き起こすメカニズムとリスクファクターを把握できれば、ハイリスク例の特定と疾患形成過程における早期介入に役立つであろう」とまとめている。Acta Neuropathologica Communications誌オンライン版2014年8月17日号の掲載報告。　研究グループは、複数の研究から、Wallerian様変性が白質変性の源であることが指摘されている一方、最初に生じる白質病変の少なくとも一部は、Aβペプチドが局所に及ぼす毒性を含む他のメカニズムに起因することも指摘していることを踏まえ、AD患者（12例）とコントロール（10例）の白質中可溶性Aβ濃度を比較検討した。　ADおよびコントロールの剖検例の脳の前頭前野（Brodmann領域9）と中心後回（Brodmann領域1、2および3）から新鮮凍結白質サンプルを採取し、ELISA法により可溶性Aβ-42およびAβ40濃度を測定。総皮質由来神経変性プラークの重症度を中前頭回、上側頭回、中心前野、下頭頂、海馬（CA1）、海馬支脚、嗅内皮質、内側嗅領皮質、下側頭回、扁桃体、基底前脳の各皮質領域において個別に評価した。　主な結果は以下のとおり。・AD患者のサンプルはコントロールと比較して、白質中の可溶性Aβ-42およびAβ-40濃度のいずれも高かった。・両群とも、Aβ-40濃度は白質の領域による差はみられなかったが、Aβ-42濃度は中心後回に比べ前頭前野領域で高かった。・総皮質由来神経変性プラークの重症度を統計学的に調整した後も、可溶性Aβ-42およびAβ-40の群間差は維持され、白質Aβペプチドが灰白質の原線維アミロイド病変とは独立して蓄積し、単に全体のアミロイド量を反映しているわけではないことが示唆された。・これらの結果から、ADにおける白質変性の発生メカニズムの解明につながることが示唆された。関連医療ニュース アルツハイマー病とレビー小体型認知症、共通のバイオマーカー Aβ沈着は認知機能にどのような影響を与えるか たった2つの質問で認知症ルールアウトが可能  担当者へのご意見箱はこちら