左冠動脈主幹部病変の治療では、冠動脈バイパス術（CABG）が経皮的冠動脈インターベンション（PCI）よりも良好な予後をもたらす可能性があることが、フィンランド・オウル大学病院のTimo Makikallio氏らが行ったNOBLE試験で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2016年10月31日号に掲載された。欧州では、従来、非保護左主幹部病変の標準的な血行再建術はCABGであるが、最近はPCIの使用が急増している。欧州心臓病学会（ESC）の現行ガイドラインでは、左主幹部病変や非複雑病変、非びまん性病変にはPCIが推奨されているが、その論拠とされる試験は症例数が少なく、最良の治療を決めるには検出力が十分でないという。約1,200例が参加したPCIの非劣性試験　NOBLEは、非保護左主幹部病変を有する患者において、薬剤溶出ステントを用いたPCIのCABGに対する非劣性を検証する非盲検無作為化試験（デンマーク・オーフス大学病院などの助成による）。　対象は、冠動脈造影で視覚的な狭窄度≧50％または冠動脈の入口部、midshaft、分岐部の冠血流予備量比≦0.80の病変を有する安定狭心症、不安定狭心症、非ST上昇型心筋梗塞の患者であった。　主要評価項目は、主要な心脳血管有害事象（MACCE）の複合エンドポイント（全死因死亡、手技に伴わない心筋梗塞、再血行再建術、脳卒中）であった。非劣性マージンは1.35とした。　2008年12月9日～2015年1月21日までに、欧州9ヵ国36施設に1,201例が登録され、PCI群に598例、CABG群には603例が割り付けられた。両群とも592例ずつがITT解析の対象となった。全死因死亡に差はないが、5年MACCE発生率が高い　ベースラインの平均年齢は、PCI群が66.2歳（SD 9.9）、CABG群は66.2歳（9.4）で、女性がそれぞれ20％、24％（p＝0.0902）を占め、糖尿病を有する患者が両群とも15％含まれた。logistic EUROSCOREは両群とも2（IQR：2～4）、SYNTAXスコアはそれぞれ22.4（SD 7.8）、22.3（7.4）であった。　Kaplan-Meier法による5年MACCE発生率は、PCI群が29％（121イベント）、CABG群は19％（81イベント）で、HRは1.48（95％CI：1.11～1.96）であり、CABG群のPCI群に対する優越性が確認された（p＝0.0066）。　全死因死亡の5年発生率には有意な差はなかった（PCI群：12％ vs.CABG群：9％、HR：1.07、0.67～1.72、p＝0.77）が、手技に伴わない心筋梗塞（7 vs.2％、2.88、1.40～5.90、p＝0.0040）および血行再建術（16 vs.10％、1.50、1.04～2.17、p＝0.032）はPCI群で有意に多く、脳卒中（5 vs.2％、2.25、0.93～5.48、p＝0.073）はPCI群で多い傾向がみられた。　1年MACCE発生率は、2つの群で同じであり（7 vs.7％、リスク差：0.0、95％CI：－2.9～2.9、p＝1.00）、両群間の差は1年以降に生じていた。1年時の全死因死亡（p＝0.11）、手技に伴わない心筋梗塞（p＝0.49）、血行再建術（p＝0.27）、脳卒中（p＝0.16）にも差は認めなかった。　著者は、「これらの知見は、SYNTAX試験の左主幹部病変例とPRECOMBAT試験のメタ解析の結果（5年MACCE発生率、PCI群：28.3％ vs. CABG群：23.0％、p＝0.045）を追認するものである」としている。

　わが国の多目的コホート研究（JPHC研究）で、コーヒーや緑茶を飲む頻度で脳腫瘍のリスクを比較したところ、コーヒーを1日3杯以上飲むグループでリスクの低下がみられ、日本人ではコーヒー摂取が神経膠腫（グリオーマ）を含む脳腫瘍のリスクを減らす可能性が示唆された。International Journal of Cancer誌2016年12月号に掲載。　海外の疫学研究のメタアナリシスでは、コーヒーは予防的に作用しないと報告され、緑茶と脳腫瘍との関連は明らかにされていない。緑茶をよく飲むアジアにおいても、緑茶やコーヒーと脳腫瘍との関連もよくわかっていない。今回、JPHC研究で、日本人におけるコーヒーと緑茶の摂取量と脳腫瘍リスクとの関連が調査された。　本研究は、JPHC研究における10万6,324人（男性5万438人、女性5万5,886人）を調査し、コホートIでは1990年から、コホートIIでは1993年から、2012年12月31日まで追跡調査した。コーヒーと緑茶を飲む頻度を「週に4日以下」「1日1～2杯」「1日3杯以上」の3つのグループに分け、脳腫瘍のリスクを比較した。コーヒーや緑茶の摂取量と脳腫瘍リスクとの関連について、Cox比例ハザード回帰モデルを用いてハザード比（HR）および95％信頼区間（CI）を評価した。　主な結果は以下のとおり。・追跡期間中に157人（男性70人、女性87人）が新規に脳腫瘍と診断された。・コーヒー摂取量と脳腫瘍リスクとの間には、男女すべて（1日3杯以上でHR：0.47、95％CI：0.22～0.98）および女性（1日3杯以上でHR:0.24、95％CI：0.06～0.99）において、有意な逆相関が認められた（ただし、本研究では1日3杯以上のグループにおける脳腫瘍は8例と少なかった）。・神経膠腫においても、コーヒー摂取量が多いとリスクの低下傾向が認められた（1日3杯以上でHR：0.54、95％CI：0.16～1.80）。・緑茶摂取と脳腫瘍リスクとの間には明らかな関連は認められなかった。

糖尿病患者がタバコを吸っていると死亡リスクが1.6倍に【対象】糖尿病患者113万2,700例禁煙すればリスクは下がる！ 死亡する確率1.551.191.00非喫煙者喫煙者元喫煙者（禁煙した人）糖尿病患者と死亡リスクを研究した89研究の統合相対リスクPan A, et al. Circulation. 2015;132:1795-804.より作図Copyright © 2016 CareNet,Inc. All rights reserved.

　統合失調症患者における非薬理学的介入（NPI）と末梢脳由来神経栄養因子（BDNF）との関係を調査した研究はいくつかある。昭和大学の真田 健史氏らは、統合失調症（統合失調感情障害を含む）患者を対象に末梢血清および血漿BDNFにおいてNPIの有効性を確認するため、システマティックレビュー、メタ解析を行った。International journal of molecular sciences誌2016年10月24日号の報告。　研究には、289例を含む6件のランダム化比較試験を用いた。メタ解析では、NPI群と対照群間の標準化平均差（SMD）を用いて血中BDNFレベルにおけるNPIの効果を調べた。　主な結果は以下のとおり。・6件の研究のうち、5件は運動、身体的トレーニング、ダイエット製品を使用し、1件は認知トレーニングを使用していた。・NPI群の末梢BDNFレベルは、対照群と比較し増加していた（SMD：0.95、95％CI：0.07～1.83、p＝0.03）。・サブグループ分析では、末梢BDNFレベルにおいて非運動介入の有益な効果が示された（SMD：0.41、95％CI：0.08～0.74、p＝0.01）。・メタ回帰分析では、完了率にSMDの変数が影響することが示唆された（p＝0.01）。　著者らは「不十分なエビデンスであるとしながらも、統合失調症患者に対する補助療法としてのNPI（とくに非運動介入）は、血清または血漿BDNFに良い影響を及ぼすことが示唆された」としている。関連医療ニュース 統合失調症の病態生理とBDNFの関連：産業医科大 統合失調症患者への健康増進介入はやはり難しい 抗精神病薬誘発性高プロラクチン血症にアリピプラゾール補助療法

　冠動脈狭窄患者の治療において、エベロリムス溶出生体吸収性スキャフォールド（Absorb）はエベロリムス溶出金属ステント（Xience）と比較して、力学特性の指標である、血管運動の回復の結果としての内腔径の増加に寄与しないことが、英国インペリアル・カレッジ・ロンドンのPatrick W Serruys氏らが進めるABSORB II試験の中期的な検討で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2016年10月30日号に掲載された。循環器インターベンション医にとって、務めを終えたら消え去る一過性のスキャフォールドは、長い間の夢だという。生理学的には、固い金属製のケージがなければ、血管運動の堅調さや適応性のあるずり応力、遠隔期の内腔拡張などの回復が促進される可能性がある。約500例の3年時の解析結果　ABSORB IIは、生体吸収性スキャフォールドの導入を支持するエビデンスに基づくデータを生成することで、この技術の付加的な価値を評価する単盲検実対照比較試験（Abbott Vascular社の助成による）。今回は、3年時の中期的な解析の結果が発表された。　対象は、年齢18～85歳、心筋虚血および異なる心外膜血管に1または2個の新たな自然病変が確認された患者であった。被験者は、AbsorbまたはXienceを留置する群に2対1の割合で無作為に割り付けられた。　複合主要エンドポイントは、3年時の硝酸塩の冠動脈内投与後の冠動脈造影による血管運動反応性（投与前後の平均内腔径の変化）の優越性と、冠動脈造影による遠隔期損失径の非劣性（非劣性マージン：0.14mm）であった。　2011年11月28日～2013年6月4日までに、欧州とニュージーランドの46施設に501例が登録され、Absorb群に335例（364病変）、Xience群には166例（182病変）が割り付けられた。抗血小板薬2剤併用の長期投与が今後の研究トピックに　ベースラインの平均年齢は、Absorb群が61.5歳（SD 10.0）、Xience群は60.9歳（10.0）、女性がそれぞれ24％、20％含まれた。糖尿病は両群とも24％にみられ、安定狭心症は両群とも64％、不安定狭心症はそれぞれ20％、22％であり、一枝病変が83％、85％を占めた。　3年時の血管運動反応性は両群間に有意な差を認めず（Absorb群：0.047mm[SD 0.109] vs.Xience群：0.056mm[0.117]、優越性検定p＝0.49）、遠隔期損失径はAbsorb群のほうが大きい（0.37mm[0.45] vs.0.25mm[0.25]、非劣性検定p＝0.78）という結果であり、複合主要エンドポイントは達成されなかった。この内腔径の差は、最小血管面積の血管内エコー検査で確定された（4.32mm2[SD 1.48] vs.5.38 mm2[1.51]、p＜0.0001）。　患者志向の副次エンドポイントであるシアトル狭心症質問票（狭心症の頻度・安定性、身体機能制限、QOL、治療満足度）に「狭心症なしの患者数」を加えた指標、および運動負荷試験は、両群間に有意な差を認めなかった。　一方、デバイス志向の複合エンドポイント（心臓死、標的血管心筋梗塞、臨床的に標的領域の血行再建を要する場合）はAbsorb群で有意に高頻度であり（10％ vs.5％、ハザード比[HR]：2.17、95％信頼区間[CI]：1.01～4.69、log-rank検定p＝0.0425）、この差には主に周術期心筋梗塞（4 vs.1％、p＝0.16）を含む標的血管心筋梗塞（6 vs.1％、p＝0.0108）が寄与していた。　著者は、「今後の研究では、デバイスのサイズの決定やスキャフォールド留置術の最適化における血管内画像法の臨床的インパクトを検討すべきであり、留置後の長期の抗血小板薬2剤併用療法のベネフィットと必要性の検討もトピックとなるだろう」と指摘している。

インデックスページへ戻る第4回　ギモンを解決！ 一問一答質問１　質問２質問3　標準偏差と標準誤差の違いは何か？■標準偏差と標準誤差仮説検定で最初にすることは、標準誤差（standard error：SE）を求めることです。よく似た統計用語に標準偏差（standard deviation：SD）があります。標準誤差（SE）とは、標準偏差（SD）を√nで割った値です。注）標準誤差と標準偏差とは類似しているので、混乱を避けるため本文では「標準誤差」を「標準誤差（SE）」あるいは「SE」と表します。標準偏差と標準誤差の違いは何か？ との問いのとおり、この標準誤差（SE）とはいったい何なのかが気になりますね。この式の中にある標準偏差（SD）はおわかりだと思います。データの散らばりの程度を示す値です。SDが大きいと、外れ値があったり、解熱剤でいえば解熱の効果が患者によって異なったりするという傾向が大きいということです。したがって、SDは小さいほうが良いわけです。では、サンプルサイズnの大小関係については、どう考えればよいでしょうか。母集団のことを知るためには、サンプルサイズnは大きいほうが良いですね。標準誤差（SE）の式をみてください。SD、nがどのような場合、SEは小さくなるでしょうか？SDが小さく、nが大きいときにSEが小さくなります。つまり、データの散らばり程度とサンプルサイズnの大きさを考慮して求められたSEは、母集団のことを知るためのバロメーターとなるのです。ですから、SEは重要だということです。下記のTopicsようにSEは標本平均のSDであるという考えに基づき、仮説検定の公式が作られています。●Topics標準誤差（SE）について、興味深いお話をしておきましょう。少し難しいかもしれません。ある母集団について調査を行い、調査データの平均と散らばり程度を求めました。調査データの平均を標本平均、散らばり程度を標本標準偏差といいます。推測統計学の目的は、標本平均や標本標準偏差を用いて母平均や母標準偏差を推計することです。調査の実施は通常1回ですが、多数回（たとえば1,000回）実施したとします。各調査の標本平均をx1、x2、…、x1,000とします。1,000個の標本平均の平均を期待値といいます。期待値は母平均とほぼ一致します。期待値を、母平均をm、とすると、=m1,000個の標本平均の散らばり程度を標準誤差（SE）といいます。標準誤差（SE）は母標準偏差を√nで割った値とほぼ一致します。標準誤差をSE、母標準偏差をσとすると、nが十分に大きな値のときは、1回の調査の標本標準偏差sは母集団の標準偏差σにほぼ等しくなります。これにより、SEは次の式でも示せます。調査より求められた標準誤差（SE）は、実際には実施していない多数回（1,000回）の調査の標本平均の散らばり程度（標準偏差）を示しているということになります。この法則を「中心極限定理」といいます。1730年代にフランスの数学者シモン・ラプラス（Pierre-Simon de Laplace）は、中心極限定理の法則を見出しました。最終的に1930年代フィンランドのリンデベルグ（Jarl Waldemar Lindeberg）とフランスのレヴィ（Paul Pierre Levy）が、中心極限定理が成立することを証明しました。標準偏差については、『わかる統計教室　第3回 セクション3　データのバラツキを調べる標準偏差』をご参照ください。今回のポイント1）データの散らばり具合を表す「標準偏差（SD）」、数値が大きいほど散らばりが大きい！2）標準偏差（SD）が小さく、サンプルサイズnが大きいときに標準誤差（SE）は小さくなる！3）データの散らばり程度、サンプルサイズnの大きさを考慮して求められたSEは、母集団のことを知るためのバロメーター！4）標準誤差（SE）は標本平均の分布の標準偏差（SD）！インデックスページへ戻る

　これまで、震災前後における認知症リスク因子を考慮し、関連を調べた研究はなかった。米国・ハーバード大学公衆衛生大学院のHiroyuki Hikichi氏らは、将来を見据えて、2011年の東日本大震災と津波の影響による災害の経験が認知機能低下と関連しているかどうかを調査した。Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America誌オンライン版2016年10月24日号の報告。　地震と津波の7ヵ月前に震源地から80km西に住んでいた成人を対象に調査を行った。震災後約2.5年のフォローアップ調査により、3,594人（フォローアップ率：82.1％）の生存者から認知症の発症率だけでなく、個人的経験についての情報を収集した。主要アウトカムは、フォローアップ期間中の家庭内における認知症診断とした。　主な結果は以下のとおり。・分析対象者3,566人のうち、38.0％は災害により親戚や友人を失い、58.9％は物的損害があったと報告した。・Fixed-effects回帰では、重大な住宅ダメージ（認知症状レベルの回帰係数：0.12、95％CI：0.01～0.23）や家屋の崩壊（認知症状レベルの回帰係数：0.29、95％CI：0.17～0.40）は認知機能低下との関連が認められた。・家屋の崩壊のエフェクトサイズは、脳卒中発症の影響に匹敵していた（認知症状レベルの回帰係数：0.24、95％CI：0.11～0.36）。・住宅の損傷と認知機能低下との関連は、操作変数解析において統計学的に有意であった。・住宅被害は、自然災害による高齢者の認知機能低下の重要な危険因子であることが示唆された。関連医療ニュース 東日本大震災、深刻な精神状態の現状：福島医大 震災と精神症状、求められる「レジリエンス」の改善 認知症の世界的トレンドはどうなっているか

　ドイツ・バイエル社は2016年11月7日、経口マルチキナーゼ阻害剤レゴラフェニブについて、適応を切除不能な肝細胞がんに対する2次治療の承認申請を米国、日本、欧州で行ったことを発表した。　本承認申請は、国際共同、多施設、プラセボ対照第III相臨床試験RESORCE（REgorafenib after SORafenib in patients with hepatoCEllular carcinoma）から得られたデータを根拠資料としている。　第III相臨床試験RESORCE（REgorafenib after SORafenib in patients with hepatoCEllular carcinoma）は、ソラフェニブ治療後に病勢進行が認められた573例を、レゴラフェニブとベストサポーティブケアの併用群（レゴラフェニブ群）またはプラセボとベストサポーティブケアの併用群（プラセボ群）に2対1に無作為に割付け実施された。主要評価項目は全生存期間、副次評価項目は無増悪期間、無増悪生存期間、奏効率および病勢コントロール率。HRQoLは、「FACT-Hep」と「EQ-5D」の質問票を用いて評価し、安全性と忍容性も継続的に観察された。本試験の結果、全生存期間の中央値は、レゴラフェニブ群で10.6ヵ月、プラセボ群で7.8ヵ月であり、レゴラフェニブ群で有意に延長した（HR：0.63、 95％CI：0.50～0.79、p＜0.001）。安全性と忍容性はレゴラフェニブの既知プロファイルとおおむね一致し、健康関連QOL（HRQoL）の評価では、レゴラフェニブ群とプラセボ群との間に臨床的に意味のある差は認められなかった。バイエル薬品株式会社のニュースリリースはこちら（PDF）

　無作為化試験で効果が非常に大きい（VLE：相対リスクが0.2以下または5以上）結果が示された場合は、その後の試験は行わなくてもよいのではないか。この疑問について、英国インペリアル・カレッジ・ロンドンのMyura Nagendran氏らが、公表されている無作為化試験データをメタ疫学的評価で調べる検討を行った。その結果、大規模試験でVLEが示される頻度は、ほぼゼロに近く、そのことからVLEは信頼性のあるマーカーとはなりえず、実質的なものでも有用なものでもないと報告している。さらに著者は、「小規模試験のVLEを解釈する場合は注意をしなければならない」と指摘している。BMJ誌2016年10月27日号掲載の報告。その後の大規模無作為化試験での結果を評価　研究グループは、Cochrane Database of Systematic Reviews（2010年issue 7）と以降の2015年issue 12までの大規模試験のデータを用いて検討を行った。包含されたのは、すべての2項（バイナリ）アウトカムのフォレストプロットが選択されており、指標として無作為化試験のVLEが名目上の統計的有意差（p＜0.05）を示しているもの、その効果の検証としてその後に大規模無作為化試験（イベント・非イベント数がいずれも200例以上）が行われているもの、主要アウトカム評価がされているレビューで、サブグループ解析または感度解析ではないものとした。その後の大規模無作為化試験における効果はほぼゼロ値に近いものに　8万5,002のフォレストプロットデータを含む3,082件のレビューのうち、包含基準を満たしたのは44件（0.005％）であった。指標試験は概して小規模で、サンプル数の中央値は99例（イベント中央値14例）であった。また、バイアスリスクについて評価した試験はほとんどなかった（9/44件、20％）。　43/44例で、以降の大規模試験での相対リスクはほぼゼロに近いものであった。その後の大規模試験データで、同様の効果を統計的有意差（p＜0.05）をもって見い出すことができたのは、19/44例（43％、95％信頼区間[CI]：29～58％）であった。　その後の大規模試験で同様の効果が見い出された場合でも、その追加の主要アウトカムをもってしても、その介入を使用することを決定する前に考慮が必要になると思われた。なお、指標試験の評価でp＜0.001も用いられている場合は19/21例の試験で、その後の大規模試験で同様の効果が認められるとのデータが示された。

　千葉大学の橋本 佐氏らは、うつ病エピソードの第1選択薬としてSSRIの代わりにミルタザピンを選択することで、うつ病患者のベンゾジアゼピン使用を低下させることが可能かを評価した。また、臨床的反応と血清成熟型脳由来神経栄養因子（BDNF）、前駆体proBDNFの関係を同時に調査した。Annals of general psychiatry誌2016年10月19日号の報告。　日常的な精神科診療の設定でオープンラベル無作為化比較試験を行った。うつ病外来患者77例を対象に、ランダムにミルタザピン群またはSSRI（セルトラリンまたはパロキセチン）群に割り付けた。主要アウトカムは、6、12、24週目におけるベンゾジアゼピン使用率の群間比較とした。治療反応は、ベースラインからのハミルトンうつ病評価尺度（HDRS）50％以上減少と定義した。ベースライン、6、12、24週目に血液サンプルを収集した。　主な結果は以下のとおり。・処方開始日よりベンゾジアゼピンが処方された65例の主要アウトカムを分析した。・ベンゾジアゼピン使用者は、6、12、24週目において、ミルタザピン群においてSSRI群よりも有意に低かった（6週目：21.4vs.81.8％、p＜0.001、12週目：11.1vs.85.7％、p＜0.001、24週目：12.5vs.81.8％、p＝0.0011）。・HDRSスコアの変化においては、群間差は認められなかった。・血清proBDNFレベルは有意に減少した（χ2＝8.5、df＝3、p＝0.036）。血清成熟型BDNFレベルは、両群の治療反応者において24週目に、一時的に有意に減少した（F＝3.5、df＝2.4、p＝0.027）。・本研究では、うつ病エピソードに対する第1選択薬としてのミルタザピンの使用は、うつ病患者のベンゾジアゼピン使用を減少させることが実証された。関連医療ニュース 抗うつ薬治療患者に対するベンゾジアゼピン投与の安全性は：藤田保健衛生大 不適切なベンゾジアゼピン処方、どうやって検出する メラトニン使用でベンゾジアゼピンを簡単に中止できるのか

　毛孔性紅色粃糠疹（PRP）は炎症性角化症の1つであるが、発症機序はわかっていない。名古屋大学医学部皮膚科助教の武市 拓也氏らは、CARD14遺伝子に着目して研究を行い、PRP V型（家族性および散発性）はCARD14遺伝子変異に起因している可能性があることを突き止めた。JAMA Dermatology誌オンライン版2016年10月19日号掲載の報告。　研究グループは、PRP患者のCARD14遺伝子変異保有率を調べ、どのようなPRPサブタイプ（病型）がCARD14遺伝子変異と関連があるのかを明らかにする目的で、全国からさまざまな病型のPRP患者22例（男性12例、女性10例、平均年齢26歳）を集積した。　全例で、ゲノムDNAにおけるCARD14の全コード領域の配列を解析し、各変異の病原性をいくつかの計算による予測によって評価するとともに、臨床的特徴を詳細に分析した。　主な結果は以下のとおり。・PRP V型の3例全例で、CARD14遺伝子変異を同定した。・そのうち1つは以前報告されていた変異（p.Gly117Ser）であったが、2つは新規変異（p.Cys127Ser、p.Gln136Leu）で、他の病型には認められなかった。・同定されたすべての変異が、これまでに報告されていたCARD14の病原性ドメイン近傍にあった。・コンピュータによる解析の結果、3つの変異はすべて病原性と機能的に関連していることが示唆された。・PRP V型の3例全例が、典型的特徴に加え、特徴的な斑状の褐色色素沈着が認められた。・PRP I型1例およびIV型1例は、CARD14のまれな遺伝子変異を有していた。

　糖尿病を発症した患者は、血糖コントロールや食事制限には意識的に取り組むが、網膜症のリスクがあることにはどれだけ自覚的だろうか。今月2日、都内で「糖尿病網膜症をとりまく日本の患者・医療の実態」と題したプレスセミナーが開かれた（主催：バイエル薬品株式会社）。14日は世界糖尿病デーであり、制定から10周年となる今年のテーマは“Eyes on Diabetes（糖尿病を見る眼）”。網膜症をはじめとする眼合併症のスクリーニング検査の重要性について、世界的に啓発が行われている中、セミナーに登壇した川崎 良氏（山形大学大学院医学系研究科 公衆衛生学講座准教授）は、「糖尿病治療に当たる医師と眼科医の速やかかつ継続的な連携が、糖尿病網膜症の早期発見と治療には重要だ」と強調した。DRへの分かれ道、HbA1c7.0％以上で高リスク　糖尿病網膜症（Diabetic Retinopathy：DR）は、腎症や神経障害とともに糖尿病が誘引する細小血管の三大合併症の1つで、国内における視覚障害者認定の原因疾患の第2位であり、中高年層に限定するとDRが最も多い原因疾患である。川崎氏によると、DRは自覚症状なく進行しやすいのが特徴であり、糖尿病発症から数年経過して、視覚に歪みやみえない部分が現れたり、急激な視力低下が確認されたりするころには、かなり進行した段階である場合が多いという。　糖尿病患者が必ずしも網膜症を併発するわけではないが、糖尿病患者のうち3割強が何らかの網膜症を発症していると考えられ、その発症率とリスクは侮れない。では、DRを発症しやすいのはどんな患者だろうか。川崎氏によると、糖尿病歴が長く、血糖値や血圧のコントロールが不良なケースでDRを発症しやすく、なかでもHbA1cが7.0％以上になると発症リスクが高まるだけでなく、のちに重症化（増殖糖尿病網膜症などに進行）しやすくなるのだという。糖尿病治療イコールDR治療ではない　糖尿病患者にとって、HbA1cや血糖値のコントロールは当たり前だろう。しかし、その管理が網膜症予防と密接に関係するという認識は、どれほど浸透しているのだろうか。　セミナーでは、先般IDF（国際糖尿病連合）など、3つの国際機関が協力して世界41ヵ国で行った糖尿病に伴う眼疾患に関する調査（DRバロメータープロジェクト）の、日本における調査結果も紹介された。それによると、日本国内の糖尿病患者（n＝77）を対象に糖尿病合併症として認知している項目を尋ねたところ、「失明・視力障害」を挙げた人は82％に上り、「下肢潰瘍」や「腎疾患」などを抑えて最も多かった。一方で、「過去1年以内に眼科検診を受診」したかどうかを尋ねたところ、受診していた人は51％にとどまっていたことが明らかになった。眼疾患のリスクを大多数が認識しつつも、なぜ半数が受診に結び付いていないのか。同調査で、その主な理由として挙がったのは、「受診時の待ち時間の長さ」（34.3％）や「高額な検査費用」（31.3％）である。　初診料や受診時間を理由に、複数科の受診を敬遠する患者は少なくない。しかし、当然ながら糖尿病治療をいくら行っても、DRを治療したことにはならない。川崎氏は、「DRが進行すればその症状は不可逆的であり、糖尿病治療とは切り離して眼科治療を受けなければならないという認識を持ってもらうために、患者に必要な情報提供は、糖尿病治療に当たる医療者が責任を持って担わなければならない」と述べた。

　前方循環系の急性虚血性脳卒中患者に対する血栓除去術において、意識下鎮静法は全身麻酔と比較し24時間後の神経学的状態を改善しない。ドイツ・ハイデルベルク大学病院のSilvia Schonenberger氏らが単施設で行った、無作為化非盲検比較試験SIESTA（Sedation vs Intubation for Endovascular Stroke Treatment）試験で示された。急性虚血性脳卒中に対する血栓除去術中の適切な鎮静と気道の管理については、無作為化試験のエビデンスが少なく、議論の的となっていた。著者は、「今回の結果は、意識下鎮静法の使用を支持しないものであった」と結論している。JAMA誌オンライン版2016年10月26日号掲載の報告。150例対象に、血栓除去術24時間後のNIHSSスコアの変化を比較　SIESTA試験は、2014年4月～2016年2月の間にドイツのハイデルベルク大学病院で実施された、評価者盲検の無作為化並行群間非盲検比較試験（PROBE試験）である。　研究グループは、脳卒中重症度評価スケール（NIHSS）スコアが高値（>10）で、内頸動脈または中大脳動脈の閉塞を来した前方循環系の急性虚血性脳卒中患者150例（女性40％、平均年齢71.5歳、平均NIHSSスコア17点）を、血栓除去術中に挿管下全身麻酔を施行する麻酔群（73例）と、非挿管意識下鎮静法を鎮静群（77例）に無作為に割り付けた。　主要評価項目は、24時間後のNIHSSの早期神経学的改善（0～42点［点数が高いほど神経学的欠損の重症度が高い。4点差は臨床的関連ありと判断される］）で、副次評価項目は、3ヵ月後の修正Rankinスケール（mRS）による機能的アウトカム（0～6点［症状なし～死亡］）、死亡率、実現可能性（実際の患者動作や再開通困難によって評価）の周術期パラメーターおよび安全性（重度の高血圧または低血圧、換気または酸素化障害、術後合併症）とした。主要評価項目について有意差なし、術後合併症は多いが機能回復の点で麻酔群が優位　主要評価項目は、麻酔群（平均NIHSSスコア：入院時16.8 vs.24時間後13.6、差：－3.2［95％CI：－5.6～－0.8］）と鎮静群（同：17.2 vs.13.6、－3.6［95％CI：－5.5～－1.7］）で、有意差は認められなかった（平均群間差：－0.4、95％CI：－3.4～2.7、p＝0.82）。　事前定義した副次評価項目の解析では、47項目中41項目で両群間に差はなかった。麻酔群では、鎮静群と比較して、実際の患者動作の頻度が少なかったが（0％ vs.9.1％、差：9.1％、p＝0.008）、術後合併症に関しては、麻酔群のほうが、低体温症（32.9 vs.9.1％、p＜0.001）、抜管遅延（49.3 vs.6.5％、p＜0.001）、肺炎（13.7 vs.3.9％、p＝0.03）の頻度が高かった。一方で、麻酔群は鎮静群より機能的自立（3ヵ月後の非補正mRSスコアが0～2点）が得られた患者が多かった（37.0％ vs.18.2％、p＝0.01）。3ヵ月後の死亡率は、両群で有意差は認められなかった（両群ともに24.7％）。　今回の研究について著者は、単施設の試験で一般化はできず、主要評価項目の評価時期が短いことや、通常は全身麻酔が広く行われていることなどを指摘し、限定的であるとしている。

　未治療の緑内障患者において、眼圧降下治療の開始によって視野はどのような影響を受けるのだろうか。スウェーデン・ルンド大学のBoel Bengtsson氏らは、前向き無作為化研究を行い、眼圧降下治療を開始した緑内障患者における視野の変化に、無治療の患者との間で有意な差は観察されなかったことを報告した。著者は、「少なくとも眼圧が正常もしくは中等度上昇の緑内障患者では、眼圧降下治療の開始により視野が改善するという考えは支持されない」とまとめている。Investigative Ophthalmology & Visual Science誌2016年10月1日号掲載の報告。　研究グループは、眼圧が正常～中等度上昇の新たに緑内障と診断された患者255例を、眼圧降下治療群（129例）または無治療群（126例）に無作為割り付けした。　無作為化前および無作為化3ヵ月後に、ハンフリー自動視野測定およびゴールドマン眼圧測定を行い、視野サマリーインデックス、平均偏差（mean deviation：MD）、および光感度閾値が有意に低下した検査点でのトータル偏差（total deviation：TD［各検査点における実測された光感度閾値と年齢補正された正常値との差］）の、無作為化3ヵ月後におけるベースラインからの変化を比較検討した。　主な結果は以下のとおり。・眼圧は、治療群で平均24％、無治療群で平均0.6％降下した。・MDは、両群ともわずかに悪化した。平均変化は治療群－0.15dB、無治療群－0.44dBで、両群に統計学的有意差はなかった（p＝0.16）。・眼圧降下とMDの変化との間に、関連はみられなかった。・光感度閾値が有意に低下した検査点におけるTDは、わずかに低下し、平均変化は治療群－0.38dB、無治療群－0.45dBであった（p＝0.88）。

　新たな治療薬が続々と発売されている肺がん。この10年で「肺癌診療ガイドライン」（日本肺癌学会編）は記載形式や推奨方針が大きく変化してきている。2016年10月28日開催の第13回肺がん医療向上委員会において、その変遷や意義について、日本肺癌学会ガイドライン検討委員会 薬物療法および集学的治療小委員会 委員長である瀬戸 貴司氏（国立病院機構九州がんセンター 呼吸器腫瘍科）が講演した。肺がんの診療ガイドラインはどうあるべきか　日本では、海外と異なり、呼吸器内科医も呼吸器外科医も肺がんを診療している。そのため、診療ガイドラインは、誰がみても患者がどの位置にいるのか理解でき、がん専門医でなくても標準治療にたどり着けるものであるべきである。この方針に基づき、薬物療法については、薬物療法および集学的治療小委員会を中心に2005年からガイドラインの改定が進められ、現在、日本肺癌学会のホームページ上にウェブ版が掲載されている。なお、書籍版は2年ごとに出版され、2016年版は今年の日本肺癌学会学術集会（12月19～21日、福岡）で発売される予定である。　ガイドラインでの治療選択は樹形図で示されている。IV期非小細胞肺がんを例に挙げると、まず腫瘍側の因子である組織型（非扁平上皮がんもしくは扁平上皮がん）で分け、次に遺伝子異常で分ける。さらに、患者側の因子であるperformance status（ECOG PS）で分け、PSが1以下の場合は年齢（75歳以上もしくは75歳未満）で分ける。ウェブ版では、治療法をクリックすれば推奨グレードとエビデンスにリンクするようになっている。診察室で患者さんと一緒にガイドラインを見て、その場で推奨グレードやエビデンスを噛み砕いて説明すれば、患者さんも納得しやすいという。2014年に推奨方針を大きく変更　薬物療法の目的は、「治癒」「生存期間延長」「症状コントロール」「QOLの維持」とさまざまあるが、おしなべて薬物療法に求められるのは「健やかな長生き」と瀬戸氏はいう。ところが、以前は生存期間延長が最大のエビデンスであり、「副作用が強くても、高価な治療でも、生存期間延長効果が高い」薬剤が推奨され、また生存期間延長効果が劣っていなければ、「副作用が軽く、QOLが高く、コストが安い」薬剤が推奨されていた。しかしながら、このように生存期間延長効果を物差しにすることができたのは、殺細胞性抗がん剤しかなかった時代の話である、と瀬戸氏は強調した。現在は分子標的治療薬が使用可能となっており、2014年以降は、「がんの制御期間や縮小効果が高くQOLが良い」治療であれば、その機序について科学的に確かさが高ければ、生存期間延長効果が証明されていなくても強く推奨する方針に変更され、分子標的治療薬を先に投与することが推奨されるようになった。ガイドラインの限界と課題　ガイドラインの限界と課題として、瀬戸氏は「すべての患者に対して当てはまるものはない」「記載できない項目も多い」「エビデンスが弱いものも含まれる」「新規薬剤の検討に時間がかかるため最新情報から少し遅れてしまう」ことを挙げる。また、免疫チェックポイント阻害薬の全生存期間延長効果の大きさに触れ、昨今問題となっている薬物療法の医療費について、医療従事者や生物統計学者だけでは判断できない問題だと述べた。瀬戸氏は、ガイドラインの役割として、コストが同じであればどちらの治療が推奨できるのかを提示しなければならないと考察した。ガイドラインの意義とは　最後に瀬戸氏はガイドラインの意義について、医療者にとっては、樹形図を索引に使え、エビデンスに基づく治療方針を患者に提供できること、さらに、治療の説明内容を把握でき、新しい薬剤応用へのキャッチアップにつながることを挙げた。一方、患者さんにとっては、エビデンスに基づく治療を納得して受けられ、主治医とのコミュニケーションツールに使えることを挙げ、講演を締めくくった。

　睡眠障害は、一般的な問題であるが、一般開業医（GP）を受診した患者における睡眠障害の有病率に関する研究は限られている。既存の心理的、身体的疾患に併発する睡眠障害の有病率は、一般集団と比較し、高い可能性がある。ノルウェー・Haukeland University HospitalのBjorn Bjorvatn氏らは、GP患者における不眠症（DSM-IV基準）の有病率、睡眠薬の使用を推定し、有病率が性別や年齢に依存するかどうかを評価した。Family practice誌オンライン版2016年10月27日号の報告。　医学生66人より、学生生活最終年の一般的な実習としてGPにてアンケートデータを収集した。GPを受診した連続した非選択的な患者1,346例（回答率74％）は、Bergen Insomnia Scale（BIS）、睡眠障害に関する自己申告単一質問、睡眠薬の使用について回答した。　主な結果は以下のとおり。・BISによる不眠症の有病率は、53.6％であった。・単一質問に基づく睡眠障害は、自己申告で55.8％であり、18.0％は多い／非常に多いと回答していた。・睡眠薬の使用は、16.2％で報告された（日常的に使用：5.5％）。・不眠症および睡眠薬の使用は、男性よりも女性においてより多くみられた。・睡眠薬の使用は年齢とともに増加したのに対し、不眠症の有病率は若年層で最も高かった。　著者らは「不眠症と睡眠薬の使用は、GP患者において頻繁に認められた。不眠症を効果的に治療できるよう、診断は高報酬が提示され、GPの診断評価や治療管理の重要さに対し、認識を高めるべきだ」としている。関連医療ニュース 不眠症になりやすい食事の傾向 不眠の薬物療法を減らすには 新規不眠症治療薬は安全に使用できるか

患者さん用説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話 患者先生、脳卒中が心配なんですが…。 医師それでは10年間で脳卒中を発症する確率がどのくらいになるか、計算してみましょうか。 患者よろしくお願いします。 医師年齢（63歳）、性別（男性）、それとタバコは吸っていますか？ 患者はい。吸っています。身体には悪いとはわかっているんですが…。 医師肥満度（BMI）はいくつですか？なるほど、26.7ですね。糖尿病があって…血圧はいくつでしたか？ 患者上の血圧が140mmHg台で、下の血圧が90mmHg台です。 医師そうすると、10年間で脳卒中を発症する確率は「27.4％」になりますね。 患者えっ、そんなに高いんですか！ 医師安心してください。年齢や性別は変えられませんが、体重、血圧、血糖、そして喫煙習慣は変えることができます。血圧と血糖をしっかり管理して、体重を5～6kgくらい減らして、タバコを止めれば、そのリスクは「7.8％」と3分の1以下になります。 患者なるほど。頑張って生活習慣の改善に取り組みます。●ポイント生活習慣の改善（減量と禁煙）と血圧管理で、リスクを下げることを説明します1）Yatsuya H, et al. Stroke. 2013;44:1295-1302.参考資料1）脳卒中リスクチェック（がんリスクチェック「国立がん研究センター予防研究グループ」）

　ニュージーランドや全世界で適応可能なコンセンサスガイドラインでは、統合失調症や長期間の治療が必要とされる重度の精神症状を有する精神疾患でない限り、抗精神病薬の曝露期間は12週間を超えないことが推奨されている。しかし、第2世代抗精神病薬（SGA）の初回中止までの期間（time-to-first discontinuation：TTFD）について、高齢者における実臨床の情報は限られている。ニュージーランド・オタゴ大学のHenry C Ndukwe氏らは、65歳以上のSGA新規処方患者におけるTTFD、アドヒアランス、持続性を比較した。Journal of clinical psychopharmacology誌2016年12月号の報告。　SGA新規処方患者3万297例を対象に、2006年1月1日～2012年12月31日までの抗精神病薬中止状況を追跡した。経口製剤のデータは、ニュージーランド健康省の健康医療データベースを使用し、抽出した。TTFDは91日以上のギャップを分配、アドヒアランスは投薬所持率0.8以上、持続性は91日未満のギャップ期間と定義した。カプランマイヤー曲線、Cox回帰分析を推定し、結果を調整するために使用した。　主な結果は以下のとおり。・SGA新規処方患者の全体的なTTFDは192.3日（95％CI：177.6～206.9）、平均年齢80.9歳（SD：8.1歳）女性率60.3％であった。・TTFDは、リスペリドン68.3日（95％CI：43.7～92.9）で、クロザピン101.3日（95％CI：85.0～117.7、p＝0.03）と比較し最も短かった。・調整後の全原因によるTTFDは、クロザピンと比較し、リスペリドン（ハザード比：0.54）、オランザピン（ハザード比：0.29）、クエチアピン（ハザード比：0.22）、ziprasidone（ハザード比：0.08）において有意に低かった。・ノンアドヒアランス群では、アドヒアランス群と比較し、TTFDリスクが3倍以上であった。関連医療ニュース FDAの承認が抗精神病薬の適応外処方に与える影響 警告後、認知症への抗精神病薬処方は減少したのか 抗精神病薬の過量投与は減少しているのか

　off-pump冠動脈バイパス術（CABG）は、on-pump CABGと比較して5年後の死亡・脳卒中・心筋梗塞・腎不全・再血行再建術の複合アウトカムに差はなく、両手法の有効性や安全性が同等であることが示された。カナダ・マクマスター大学のAndre Lamy氏らが、CABG Off or On Pump Revascularization Study（CORONARY）試験の最終結果を報告した。CORONARY試験では、off-pump CABGとon-pump CABGとで、30日後および1年後のいずれも臨床アウトカム（死亡・脳卒中・心筋梗塞・腎不全）に有意差はないことが報告されていた。NEJM誌オンライン版2016年10月23日号掲載の報告。19ヵ国79施設で約4,800例をoff-pump群とon-pump群に無作為化　CORONARY試験は、2006年11月～2011年10月に19ヵ国79施設で単独CABGが予定されている患者4,752例を登録し、off-pump CABG（off-pump群：2,375例）とon-pump CABG（on-pump群：2,377例）を比較した大規模無作為化試験である。　長期予後の主要評価項目は、死亡・非致死的脳卒中・非致死的心筋梗塞・透析を要する非致死的腎不全新規発症・再血行再建術（CABGまたは経皮的冠動脈インターベンション［PCI］）の複合アウトカムで、intention-to-treat集団におけるCox回帰を用いたtime to event解析により評価が行われた。5年後の複合アウトカム発生率やQOLは両群で有意差なし　平均追跡期間4.8年において、複合アウトカム発生率はoff-pump群23.1％、on-pump群23.6％で、両群に有意差は認められなかった（ハザード比[HR]：0.98、95％信頼区間[CI]：0.87～1.10、p＝0.72）。　再血行再建術の施行率はoff-pump群2.8％、on-pump群2.3％（HR：1.21、95％CI：0.85～1.73、p＝0.29）で有意差はなく、このほかの複合アウトカムの各イベントの発生率も両群で有意差はなかった。　また、副次評価項目である患者1人当たりの医療費も、群間差は認められなかった（off-pump群1万5,107ドル、on-pump群1万4,992ドル、群間差：115ドル、95%CI：－697～927ドル）。QOLも両群で差はなかった。　著者は研究の限界として、医療費解析にCABG専用の備品（off-pumpの開創器または人工心肺回路）が含まれていないことや、QOL評価が任意であったことなどを挙げている。

　英国のプライマリケアデータベースを用いたコホート研究の結果、GLP-1アナログ製剤の使用と乳がんリスク上昇との関連性は確認されなかった。カナダ・Jewish General HospitalのBlanaid M Hicks氏らが、2型糖尿病患者の乳がん発症リスクとDPP-4阻害薬あるいはGLP-1アナログ製剤の使用との関連を解析し、報告したもの。GLP-1アナログ製剤のリラグルチドでは、無作為化試験においてプラセボと比較し乳がん発症が多くみられたことが報告されていたが、この安全性について分析する観察研究は、これまでなかった。著者は、「検討では、使用期間2～3年ではリスク上昇が観察されたが、GLP-1アナログ製剤使用患者の乳がん検出率が一時的に増加したためと考えられる。ただし、発がんプロモーターの影響を排除することはできない」と述べている。BMJ誌2016年10月20日号掲載の報告。DPP-4阻害薬またはGLP-1アナログ製剤を投与された約4万5,000例について解析　研究グループは、英国のプライマリケアの診療記録が登録されたClinical Practice Research Datalink（CPRD）のデータを用い、1988年1月1日～2015年3月31日の間に非インスリン血糖降下薬を初めて処方された（初回処方以前に最低1年の治療歴があること）40歳以上の女性を特定し、このうち2007年1月1日～2015年3月31日にインクレチン製剤の投与が開始され1年以上記録のある4万4,984例を対象に、2016年3月31日まで追跡した。　解析には時間依存型Cox比例ハザードモデルを用い、DPP-4阻害薬（シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン）使用とGLP-1アナログ製剤（エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド）使用による、乳がん発症について比較した。DPP-4阻害薬と比べGLP-1アナログ製剤で乳がんリスクの増大は確認されず　平均追跡期間3.5年（標準偏差2.2年）において、549件の乳がん発症が認められた（粗発生率3.5/1,000人年、95％信頼区間[CI]：3.3～3.8）。　DPP-4阻害薬使用患者と比較し、GLP-1アナログ製剤使用患者で乳がんリスクの上昇は認められなかった（発生率はそれぞれ1,000人年当たり4.4 vs.3.4、ハザード比[HR]：1.40、95％CI：0.91～2.16）。HRは使用期間が長いほど増大し、GLP-1アナログ製剤累積使用期間が2～3年で最も高値を示した（HR：2.66、95％CI：1.32～5.38）。しかし、3年超ではその傾向は消失した（HR：0.98、95％CI：0.24～4.03）。GLP-1アナログ製剤の初回使用からの経過期間別の解析でも、同様の傾向が確認された。　なお、著者は今回の結果について、「乳がんの家族歴などの残余交絡因子や、追跡期間が短いといった点で限定的なものである」と指摘している。