地中海食のアドヒアランスと加齢黄斑変性（AMD）の有病率は関連しているかについて、英国・Queen's University BelfastのRuth E. Hogg氏らが、南北欧州の地域住民をベースにした横断疫学研究を行った。その結果、地中海食のアドヒアランスが後期AMDを予防する効果があることが示唆された。ただし、先行研究で報告されていたAMDと遺伝的感受性との関連を支持する結果は示されなかった。著者は、「地中海食の導入を促す介入を開発するとともに、こうした行動変化を達成し維持できる方法を調べなければならない」とまとめている。Ophthalmology誌オンライン版2016年11月5日号掲載の報告。　研究グループは、欧州（ノルウェー、エストニア、英国、フランス、イタリア、ギリシャ、スペイン）の研究センター7施設において、無作為に抽出した65歳以上の高齢者5,060例を対象に検討した。眼科検査とデジタル網膜カラー写真撮影を行うとともに、過去12ヵ月間の食事摂取量について半定量的な食物摂取頻度調査票（FFQ）を用いて調査した。　検査画像は単一施設において、International Classification System for age-related maculopathyに従ってグレード付けし、Rotterdam staging systemを用いて5段階（AMD：0～4）に分類した。AMDステージ4は、新生血管AMD（nvAMD）および地図状萎縮（GA）を含む。ドルーゼン（drusen）については、直径125μm以上をlarge drusenとした。地中海食のアドヒアランスは、FFQに基づき地中海食スコア（MDS）で評価し、MDSスコアとAMDの関連について多変量ロジスティック回帰分析を用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。・研究対象5,060例中、食事に関して完全なデータが得られたのは4,753例であった（平均73.2±5.6歳、女性55％）。・MDSの増加は、未補正および交絡因子補正解析においてnvAMDのオッズ比低下と関連しており、MDSアドヒアランスが最高群（MDSスコア＞6）は最低群（MDSスコア≦4）と比較して、nvAMDのリスクが有意に低下した（オッズ比：0.53、95％信頼区間：0.27～1.04、傾向p＝0.01）。・MDSとの関連は、Y204Hリスクアレルで違いは認められなかった（p＝0.89）。・早期AMD（グレード1～3）は、MDSとの関連はなかった（傾向p＝0.9）。・MDSとlarge drusenとの間には弱い関連傾向（p＝0.1）がみられ、MDS最高群は最低群と比較してオッズ比が20％低下した（p＝0.05）。

【はじめに】　CTCAは冠動脈狭窄の評価に加え、positive remodelingに隠されたプラークの検出（内腔のみを判定する冠動脈造影[CAG]では冠動脈硬化症の重症度が過小評価になってしまう）、胸痛を呈する非冠動脈疾患（肺梗塞・大動脈解離・心膜炎・肺炎胸膜炎・食道裂肛ヘルニアなど）の鑑別を非侵襲的に行える利点を有する。有意狭窄判定の感度・特異度は報告によりばらつきがあるが、陰性適中率については100％近い精度を示し虚血性心疾患のルールアウトに有用というのが共通認識となっている。これらの利点により、CTCAはすでに日本の津々浦々の循環器専門病院やクリニックで導入されているが、臨床現場でどう使っていくかについてのスタンスは施設ごとにまちまちであり、これからの課題と考えられる。　その指標となる本邦での直近の指針「冠動脈病変の非侵襲的診断法に関するガイドライン（JCS 2009）1）」を整理してみると、以下のようになる。（UAP；不安定狭心症、NSTEMI；非 ST上昇型急性心筋梗塞、STEMI；ST上昇型急性心筋梗塞） *：安定狭心症のリスク層別化は検査前有病予測を意味し、胸痛の性状や臨床所見から推測する急性冠症候群の短期リスク評価とは異なる。胸痛の特徴（1.胸骨後部に手のひらで押されたような圧迫感，重苦しさ、2.労作に伴って出現、3.安静により治まる）を満たす項目数により典型的狭心症・非典型的狭心症・非狭心症性胸痛に分類し、年齢・性別を加味して層別化するが、非典型的狭心症の大半と非狭心症性胸痛で男性（＞40歳）／高齢女性（＞60歳）が中リスク群に分類される2）。検査前有病予測ではDuke clinical score2）がよく知られている。 【CAD-Man試験について】　ドイツから報告された CAD-Man（Coronary Artery Disease Management）試験は、特定のクリニカルシナリオ（30歳以上の非典型的狭心症および非狭心症性胸痛；2つ以上の負荷試験陽性例を除く）を対象としたCTCAとCAGとの無作為比較試験である。中リスクが多い対象群であり、上記「IIa 安定狭心症」に重なる。　詳細は、別項（本ページ上部：オリジナルニュース）に譲るが、要約すると、CTCAを選択しても放射線被曝量・3年間の心血管イベントの発生頻度は変わらず、QOL（入院期間・満足度）が高かった。CTCA群で最終診断ツールであるCAGが実施された割合は14％であり、当然のことながらその正診率（75％）は高く、CAG群の5倍だった。さらに、一連の検査・治療による大合併症（1次エンドポイント）は不変、小合併症は有意に抑制された。　わずか329例、single centerでの研究がBMJ誌に掲載されたことに驚かされたが、これまでCTCAとCAGとの直接比較が少なかったことや、特定のシナリオを設定しその有用性を示した点が評価されたのだろう。　本研究への疑問点・課題をいくつか提示しておきたい。　まずは、有病率の低さ（CTCA群11％、CAG群15％）である。トロポニンI/T値や心電図変化を対象外とせず、したがって急性冠症候群（UAP/NSTEMI）を許容する一方、全症例の平均年齢は60歳、半数が女性で糖尿病合併率は20％未満、虚血性心疾患の既往症例は除外された。さらに非典型的狭心症も半数以下だったことから、実際にはCTCA・CAGの適応とならない低リスク群が多数含まれていたと推察される。Duke clinical scoreから34.3％と予測した筆者らにとっても誤算だったであろうが、対象症例の有病率の低さは、検査に伴う合併症や長期予後の点に関してCTCA群に有利に働いた可能性があるし、被曝の観点からも問題である。　次に、血行再建術適応基準が示されていない点が挙げられる。CTCA群のみMRIでの当該領域心筋バイアビリティー≧50％が次のステップ（CAG）に進む条件となっているが、血行再建術の適応はCAG所見のみで決定されている。負荷試験の洗礼を受けない対象症例達は生理的・機能的評価なしに解剖学的要件のみで“虚血”と判断されたことになり、一部overindicationになっている可能性がある。　さらに、研究施設の日常臨床の延長線上で行われた本研究では、CTCAはすべて入院下で施行された。この点は、外来で施行されることが多い本邦の現状とは異なる。同様の試験を日本で行えば、入院期間やコスト面で、CTCA群での有効性にさらなる上積みが期待される。【冠動脈診療の適正化とCTCA】　高齢化社会の到来や天井知らずに膨らみ続ける医療経済的観点から、諸外国では医療の標準化・適正化（appropriateness）が叫ばれて久しい。虚血性心疾患診療の分野でも、治療のみならず診断の段階から appropriateness criteriaが提示されている3）。翻って、日本はどうだろうか。循環器疾患診療実態調査報告書（2015年度実施・公表） 4）から2010年と2014年のデータを比較すると、CTCAが34.6万件から42.4万件へと増加しているのに対し、CAGはいずれも49.8万件であった。待機的PCI数やCABG数があまり変化していないことを考え合わせれば、CTCAを有効かつ適正には活用できていないことになる。　CAD-Man試験は、CTCAが“不要な”CAGを減少させる可能性を示し、また反面教師として、 症例選択の重要性も示唆した。一方、血行再建症例の適応基準が課題として残っている。　多少横道にそれるが、新時代を切り開く技術としてFFRCTが注目されている。FFRCT法は CTCAのボリュームデータを使い、数値流体力学に基づいて血行動態をシミュレーションし FFRを推定する方法で、解剖学的判定と生理的・機能的評価を非侵襲的に行うことができる理想的なモダリティーである。実臨床に普及するには多くのハードルがあるが、昨年Duke大学から報告された「FFRCT版CAD-Man試験」ともいうべきPLATFORM試験5）6）では、臨床転帰を変えることなくCAGの正診率向上やコスト低減・QOL改善効果が示された。 　日本でもappropriatenessの議論が始まっていると聞くが、CAD-Man試験が示したように現在のCTCAにはまだまだ課題が多い。適切な症例選択とFFRCT、これが融合すればCTCAが真のゲートキーパーとなる、と確信する。参考文献1）循環器病の診断と治療に関するガイドライン（2007―2008年度合同研究班報告）―冠動脈病変の非侵襲的診断法に関するガイドライン（PDF）2）Pryor DB, et al. Ann Intern Med. 1993;118:81-90.3）Hendel RC, et al. J Am Coll Cardiol. 2006;48:1475-1497.4）循環器疾患診療実態調査報告書 （2015年度実施・公表）（PDF）5）Douglas PS, et al. Eur Heart J. 2015;36:3359-3367.6）Douglas PS, et al. J Am Coll Cardiol. 2016;68:435-445.

　Bayer AGは2016年11月14日、第III相試験PIONEER AF-PCIの結果から、経口Xa阻害薬リバーロキサバン（商品名：イグザレルト）の2つの治療戦略が、冠動脈ステントを留置した心房細動患者の出血リスクを、ビタミンK拮抗薬（以下、VKA：Vitamin K Antagonist）に比べ有意に減少させたと発表した。とくに、リバーロキサバン15mg/日と抗血小板薬剤の併用は、VKAと抗血小板2剤療法（以下、DAPT：Dual AntiPlatelet Therapy）の併用に比べ、臨床上著明な出血を41％減少させた。また、リバーロキサバン2.5mg×2/日とDAPTの併用は、VKAとDAPTの併用に比べ、臨床的に著明な出血を37％減少させた。これらの結果は、いずれも統計学的に有意であった。同様の結果が効果評価項目（心血管死、心筋梗塞、脳卒中、ステント血栓症）でもみられたが、この試験は統計学的に有意を示すにはパワー不足であった。　この米国で初めてのNOACとVKAとの無作為化比較試験であるPIONEER AF-PCIの結果は、2016年米国心臓学会議（AHA）学術集会のLate Breaking Clinical Trialセッションで発表され、同時にThe New England Journal of Medicine誌に掲載された。PIONEER AF-PCI試験について　PCIによる冠動脈ステント留置を行った非弁膜症性心房細動患者2,124例を対象に、リバーロキサバンとVKAの効果と安全性を評価した世界26ヵ国による非盲検無作為化比較試験。主要評価項目は臨床的に著明な出血（TIMI major bleeding）。被験者は以下の3群に割り付けられた。・リバーロキサバン15mg/日＋クロピドグレル（またはプラスグレル、チカグレロル）12ヵ月投与・リバーロキサバン2.5mg×2/日＋DAPT（主治医の判断により1ヵ月、6ヵ月または12ヵ月）の後、リバーロキサバン15mg/日+低用量アスピリン投与、計12ヵ月・VKA+DAPT（主治医の判断により1ヵ月、6ヵ月または12ヵ月）の後、VKA+低用量アスピリン投与、計12ヵ月（ケアネット　細田 雅之）参考バイエル社（ドイツ）：ニュースリリースPIONEER AF-PCI試験（ClinicalTrials.gov）原著論文Gibson CM, et al. N Engl J Med. 2016 Nov 14.[Epub ahead of print]

　うつ病入院患者は、退院後、外来ケアの非継続や有害事象のリスクが高い。米国・ミシガン大学のPaul N Pfeiffer氏らは、病院のモニタリングとうつ病のために強化された支援プログラムについてパイロット研究を行った。Social psychiatry and psychiatric epidemiology誌オンライン版2016年10月25日号の報告。　うつ病に関連した入院後のVeterans Affairs Medical Centerの患者48例は、家族・友人（19例）または認定ピアサポートスペシャリスト（29例）のいずれかを選択し、毎週の訪問または電話を6ヵ月間受けた。対象者は、抑うつ症状と抗うつ薬の服薬アドヒアランスを評価するため週1回の自動電話モニタリングを行った。　主な結果は以下のとおり。・90％以上の患者が、本ケアサービスに満足していた。・うつ症状のベースラインから6ヵ月の平均変化量は、家族・友人によるサポートを受けた患者では、患者の健康に関するアンケートで－7.9（p＜0.05）、BDI－IIベック抑うつ質問票で－11.2（p＜0.05）であった。ピアスペシャリストのサポートを受けた患者では、それぞれ－3.5（p＜0.05）、－1.7（p＞0.10）であった。　著者らは「精神科入院後の自動電話モニタリングと連携し、選択したサポートメンバーによるコンタクトの増加は、うつ病患者に受け入れられるサービスである。とくに家族・友人によるサポートを受けた患者では、うつ症状の減少が認められた」としている。関連医療ニュース 抑うつ症状改善に“手紙による介入”は効果的か？：京都大学で試験開始 うつ病再発予防へ、インターネット介入の可能性は 近未来のうつ病治療に、会話システム「Help4Mood」

　乾癬患者の多くは軽度から中等度の症状を有しており、一般的に局所療法が行われることが多い。しかしながらステロイドやビタミンDなどの局所治療薬の有効性は限局的であり、長期使用に伴い副作用も発現する。そこで局所療法のために、ヤヌスキナーゼ（JAK）阻害薬であるトファシチニブ（商品名：ゼルヤンツ、慢性尋常性乾癬に対しては未承認）軟膏の効果が検討された。　今回、BMC Dermatology誌 2016年10月号に掲載されたトファシチニブ軟膏（2％および1％）の12週間、無作為化二重盲検平行群間対照第IIb相試験の結果を紹介する。＜試験方法＞　無作為に割り付けられた軽度から中等度の成人尋常性乾癬患者435例のうち、除外基準に該当しなかった430例にトファシチニブ軟膏（2％および1％）を1日1回または1日2回塗布し、有効性を検討した。主要評価項目、副次評価項目は以下のとおり。主要評価項目：　8週時または12週時における医師総合評価（PGAスコア）が0（寛解）または1（ほぼ寛解）の達成率とベースラインから2段階以上の改善率。副次評価項目：　PGAスコア0または1の達成率、乾癬重症度スコア75（PASI75）を達成した患者の割合、PASIおよび体表面積のベースラインからの変化率、かゆみの重症度項目（ISI）のベースラインからの変化。　有害事象を観察し、臨床検査パラメーターを測定した。＜主な試験結果＞・8週時において、PGAスコア0または1を達成し、ベースラインから2段階以上の改善が認められた患者の割合は、2％1日1回群18.6％（80％信頼区間：3.8～18.2％）、2％1日2回群22.5％（80％信頼区間：3.1～18.5％）であった。対照群においては、1日1回群8.1％、1日2回群11.3％であった。　1日1回群、2回群ともに対照群と比較して達成率、改善率は有意に高かった。・12週時では、2％および1％軟膏において、どちらのレジメンでも対照群と比較して有意差は認められなかった。・PGAスコア0または1の達成率は、8週時点で2％1日1回群35.9％、2％1日2回群41.8％、1％1日1回群23.4％で、対照群（1日1回群13.9％、1日2回群25.2％）と比較して有意に高かった。　また、12週時点では2％1日2回群39.7％と1日2回対照群27.3％と比較して有意に高かった。・かゆみは、2％および1％1日2回群では塗布2日目から、2％1日2回群においては塗布3日目から、対照群と比較して有意な低下が認められた。・対象者の44.2％に有害事象が発現した。そのうちの8.1％が塗布部位への発現で、重篤な有害事象の発現は2.3％であった。　また、副作用が高頻度にみられたのは、1日1回対照群であった。　以上の結果より、8週時の2％1日1回群または2％1日2回群は、対照群と比較して、高い有効性を示したことがわかった。　また両レジメンにおいて、治療12週までの安全性および局所許容性プロファイルが確認された。

　侵襲的手術に伴い施行する虚血コンディショニングは、総じて死亡リスクには影響しないことが、オーストラリア・シドニー大学のLouisa Sukkar氏らが、無作為化試験の被験者データを臨床設定を問わずに包含して評価したシステマティックレビューとメタ解析の結果、示された。また、脳卒中と急性腎障害（AKI）への影響については、発生を低下する可能性が示唆されたが、エビデンスの質が低かった。虚血コンディショニングの役割については多くの臨床試験で検討されているが、アウトカムに及ぼす影響については不明であった。今回の結果を踏まえて著者は、「虚血コンディショニングの採用は、質が高く統計的検出力が良好なエビデンスの下で有益性があることが示されない限り、ルーティンに用いることは推奨できない」と述べている。BMJ誌2016年11月7日号掲載の報告。システマティックレビューとメタ解析で検討　検討は、Medline、Embase、Cochrane databases、International Clinical Trials Registryを検索（発行開始～2015年10月時点まで）して行われた。虚血コンディショニングの臨床的アウトカムへの影響を比較検討していたすべての無作為化試験を適格とし、2人の論文執筆研究者がそれぞれ、各試験報告からデータ（被験者のベースライン特性、試験特性、アウトカム）を抽出した。複数介入の報告は、それぞれ異なる試験とみなした。　ランダム効果モデルを用いて、全死因死亡とその他の事前規定の特異的臨床的アウトカム（心筋梗塞・脳卒中・心血管死の複合など複合心血管イベント、心筋梗塞、脳卒中、新規の不整脈、AKIなど）の発生率を算出。全死因死亡と副次的アウトカム（p＜0.1）について、GRADE評価ツールを用いて試験の質を調べ、事前規定の被験者特性をメタ回帰法とCochran C検定法にて調べ、Copenhagen Trial Unit法にて試験の逐次解析を行った。全死因死亡への影響は認められず、脳卒中とAKIについては抑制効果あり？　検索の結果、85本の報告、無作為化試験89件、被験者1万3,800例のデータが特定できた。被験者の年齢中央値は80歳（四分位範囲：60～149）、フォローアップの計画期間は1ヵ月（範囲：1日～72ヵ月）であった。　結果、虚血コンディショニングは、臨床設定や被験者介入関連の特性を問わず全死因死亡への影響は認められなかった（68比較、424イベント、被験者1万1,619例、リスク比[RR]：0.96、95％信頼区間[CI]：0.80～1.16、p＝0.68、エビデンスの質中程度）。　一方、副次的アウトカムのうち、脳卒中（18試験、5,995例、149イベント、RR：0.72、95％CI：0.52～1.00、p＝0.048、エビデンスの質は非常に低い）、AKI（36試験、8,493例、1,443イベント、RR：0.83、95％CI：0.71～0.97、p＝0.02）については、虚血コンディショニングによって発生が有意に減少する可能性が示唆された。しかし、そのベネフィットは、非外科的な設定に限定され、AKIについては軽度のエピソードに限られるようであった。

　心理療法などの非薬物療法におけるスポンサーバイアスは、十分に研究されていない。ルーマニア・Babes Bolyai UniversityのIoana A Cristea氏らは、うつ病に対する心理療法と薬物療法を直接比較したランダム化比較試験における企業の資金調達と著者の利益相反（COI）について調査した。The British journal of psychiatry誌オンライン版2016年11月3日号の報告。　企業出資の有無、著者の金銭的COIの有無による臨床試験を比較し、メタ解析を行った。　主な結果は以下のとおり。・45件の研究が抽出された。・ほとんどの分析によると、企業出資による試験において、薬物療法は一貫して心理療法を上回る有意な有効性を示していた（g＝－0.11、95％CI：－0.21～－0.02）。・企業出資の有無による臨床試験の差は有意であり、感度分析において結果は部分的に確認されただけだった。・金銭的COIを報告していなかった元文献の著者は5例特定された、　著者らは「企業出資によるうつ病の臨床試験では、心理療法よりも薬物療法を好む傾向がある。製薬企業からのすべての出資の開示が奨励されるべきである」としている。関連医療ニュース 抗うつ薬の有害事象、学術論文を鵜呑みにしてよいのか 魚を食べるほどうつ病予防に効果的、は本当か 晩年期治療抵抗性うつ病の治療戦略に必要なものとは

　薬剤溶出ステント留置後の2剤併用抗血小板療法（DAPT）の投与期間は、短期か長期か。スイス・ベルン大学のGiuseppe Gargiulo氏らが、メタ解析により糖尿病患者と非糖尿病患者を層別化して検討した。その結果、糖尿病はステント留置後の重大有害心血管イベント（MACE）の独立予測因子であることが明らかになったが、MACE発生のリスクは、糖尿病患者また非糖尿病患者についてもDAPT投与期間の短期（6ヵ月以下）と長期（12ヵ月）で有意な差はなく、一方で長期DAPTは出血リスクを増大することが示された。BMJ誌2016年11月3日号掲載の報告より。MACE発生との関連について1万1,473例のデータをメタ解析　メタ解析は、Medline、Embase、Cochrane databases、国際学会の抄録から、薬剤溶出ステント留置後のDAPTの投与期間について調べた無作為化対照試験を検索。被験者個別データをプールして、試験によって層別化したCox比例回帰モデルを作成し糖尿病のアウトカムへの影響を調べた。　主要試験アウトカムは、心臓死、心筋梗塞、definite/probableのステント塞栓症で定義したMACE。すべての解析はintention-to-treatにて行った。　検索により6つの無作為化試験の被験者1万1,473例のデータをプールした。そのうち、糖尿病患者は3,681例（32.1％）、非糖尿病患者は7,708例（67.2％）で、平均年齢はそれぞれ63.7（SD 9.9）歳、62.8（10.1）歳であった。残る84例については情報が紛失し不明であった。また、糖尿病患者のうち、短期DAPT群は1,828例、長期DAPT群は1,853例、非糖尿病患者はそれぞれ3,860例、3,848例であった。追跡1年時点のMACEリスク減少効果は、短期と長期で有意差なし　解析の結果、糖尿病はMACEの独立予測因子であった（ハザード比[HR]：2.30、95％信頼区間[CI]：1.01～5.27、p＝0.048）。　しかしながら追跡1年時点で、長期DAPT群は短期DAPT群と比べて、MACEのリスク減少との関連が、糖尿病患者群（1.05、0.62～1.76、p＝0.86）および非糖尿病患者群（0.97、0.67～1.39、p＝0.85）のいずれにおいても認められなかった（交互作用のp＝0.33）。　心筋梗塞のリスクについて、糖尿病・非糖尿病患者別で検討した場合は、糖尿病患者群での有意な増大が認められたが、DAPT投与期間の長短で比較すると、糖尿病患者群（0.95、0.58～1.54、p＝0.82）、非糖尿病患者群（1.15、0.68～1.94、p＝0.60）共に差はみられなかった（交互作用のp＝0.84）。　definite/probableのステント塞栓症のリスクは、糖尿病・非糖尿病患者別で検討した場合は、糖尿病患者群で有意差はないが数的には増大が認められた（HR：1.89、95％CI：0.31～11.38、p＝0.49）。DAPT投与期間の長短で比較すると、ランドマーク解析法では、両群共にベネフィットがある傾向が示されたが、陽性交互検定では、糖尿病患者群で長期DAPT群のほうが短期DAPT群よりも有意な低下が認められ（0.26、0.09～0.80、p＝0.02）、非糖尿病患者群では観察されなかった（1.42、0.68～2.98、p＝0.35）（交互作用のp＝0.04）。　大小の出血リスクについては、糖尿病の有無にかかわりなく、長期DAPT群で高かった。

　日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社（本社：東京都品川区、代表取締役社長：青野 吉晃、以下「日本ベーリンガーインゲルハイム」）とアステラス製薬株式会社（本社：東京都中央区、代表取締役社長CEO：畑中 好彦、以下「アステラス製薬」）は2016年11月18日、「ミカルディス錠」(AT1受容体拮抗薬(ARB)、持続性カルシウム拮抗薬（CCB）アムロジピンベシル酸塩およびチアジド系利尿薬ヒドロクロロチアジド（HCTZ）の3剤合剤「ミカトリオ配合錠」の発売を発表した。　ミカトリオ配合錠は、日本で初めてのレニンアンジオテンシン系阻害薬、カルシウム拮抗薬、少量利尿薬の3成分を含有した配合剤。従来のARB/CCB配合剤やARB/HCTZ配合剤に比べ、高い降圧効果が24時間持続することが期待できるという。　また、ミカトリオ配合錠は、これまでのテルミサルタン製剤と同様に、日本ベーリンガーインゲルハイムが製造し、アステラス製薬が販売を行い、両社で共同販促を行っていく。（ケアネット　細田 雅之）関連リンク新薬情報：ミカトリオ配合錠

【概要】背景　冠動脈バイパス術（CABG）は、左主冠動脈疾患（LM）に対する標準的な治療法と考えられてきたが、近年、LM病変に対する経皮的冠動脈インターベンション（PCI）治療が増加している。本研究は、PCIとCABGのLM疾患治療における有効性を比較することを目的とした。方法　北欧の36心臓センターが参加し、LM症例を対象としてCABG群とPCI群を1：1に割り付けた前向き無作為、非盲検、非劣性試験を実施した。試験参加適格症例は、安定狭心症、不安定狭心症または非ST上昇心筋梗塞症例とした。除外基準は、24時間以内のST上昇型心筋梗塞、CABGやPCIのリスクが高すぎる症例、または1年の生命予後が期待できない症例とした。　主要評価項目は主要な有害心臓および脳血管イベント（MACCE）の複合（全死因死亡、心筋梗塞、冠動脈に対する再血行再建術、および脳卒中）とした。CABG群に対するPCI群の非劣性は、5年間の経過観察で1.35のハザード比（HR）を超えないことを必要条件とした。結果　2008年12月9日～2015年1月21日の間に、1,201例のLM症例を無作為にPCI群598例とCABG群603例に割り付け、各グループ592例を分析対象とした。　5年間カプランマイヤーカーブのMACCE推定値は、PCI群29％（121イベント）、CABG群19％（81イベント）で、HR：1.48でPCIが劣性の結果であった。CABG群の治療成績は、PCI群に対して有意に良好であった（p＝0.0066）。5年間のMACCEの発症推定値をPCI群 vs.CABG群で比較すると、全死因死亡率は12％ vs.9％（p＝0.77）、心筋梗塞は7％ vs.2％（p＝0.0040）、再血行再建術は16％ vs.10％（p＝0.032）、脳卒中は5％ vs.2％（p＝0.073）で有意水準まで到達していない項目もあるがいずれもCABG群のほうが成績良好であった。コメント　これまでのPCIに適したLM病変に対してPCIを推奨するとしたガイドラインは主に、SYNTAX試験結果に基づき作成されてきた。また、ガイドラインは無作為化試験であるLE MANS試験、PRECOMBAT試験、Boudriot試験などの結果も参照しているが、患者サンプル数が少ないため、PCIをunprotected LM病変の最良の治療法と決定するためにはエビデンスとしては弱いと考えられていた。　今回のNOBLE試験は、unprotected LM治療でCABG群と比較してPCI群は非劣性の臨床結果をもたらすと仮定して実施されたが、結果は逆にPCI群はCABG群に対して劣性であった。本研究の結果は、LM治療においてCABGの治療成績がPCIよりも優れている可能性を示唆している。

Investigators InterviewABSORB臨床試験プログラムのグローバルリーダーGregg W. Stone氏生体吸収性スキャフォールド（BRS：bioresorbable scaffold）の先駆的臨床試験であるABSORB臨床試験プログラム。その最高責任者であり、数多くのBRSの臨床試験に携わるGregg W. Stone氏にケアネットが単独インタビュー。本邦でも近々の承認が予想されるAbsorb BVSをはじめとしたBRSについて、Stone氏はどう考えるのか。ゲスト：Gregg W. Stone氏    Columbia大学 メディカルセンター Cardiovascular Research Foundation後編はこちらから生体吸収性スキャフォールド（BRS）の開発目的について教えてください。PCI患者の慢性期の結果を良好にすることが開発の目的です。なぜ生体吸収なのか？たとえば骨折の治療を考えてみてください。骨折したらギプスをして治癒を促進し、治ったらギブスを取り除きます。その後もつけたままだと害になるだけです。心臓も同じです。ステントとしての機能は最初の半年間、薬剤溶出も最初の3～4ヵ月で十分です。それ以上冠動脈にステントがあると、長期間の炎症、拍動の制限、血管の伸展など、血管にストレスを与えることになります。またステントの残存が、将来的な血管の狭小化、不安定プラークの発生、ステントフラクチャーによる血栓症の原因になることもあり得ます。ステントは、その機能を果たしたら血管からなくなるほうが、患者さんの長期的なアウトカムを改善する可能性があるのです。スキャフォールドが吸収された後の組織はどうなるのですか？スキャフォールドがあった部分には、まずプロテオグリカンなどが入り込んでいきます。その後、細胞が入り込み、心臓の収縮や弛緩に合わせて動く機能性を持った組織に置き換わり、運動性のある血管に戻っていきます。BRSでは血管運動性、内腔拡大といった生体吸収後のアドバンテージが期待されていますが、それは臨床でも確認されているのでしょうか？これはABSORBコホートB試験で多く報告されています。1年以降からの血管運動性の回復、晩期内腔拡大がLancetなどの著名な医学誌で発表されています。また、ABSORB II試験では、主要評価項目として3年後の血管運動性と最小血管径の変化を見ています。この試験の3年目の中間報告はTCT（Transcatheter Cardiovascular Therapeutics）2016で発表されます。ABSORB Japanの2年の試験結果が発表されました。標的病変不全（TLF）や血栓症発症などが1年の間に上昇し、有意ではないもののXIENCEとの差が開いています。この結果についてどのようにお考えですか？どのような試験でもそうですが、小規模試験の結果を見る時は、その試験のLimitationおよびその試験が実臨床を反映しているか、を見ることが重要だと思います。ABSORB Japan試験は400例の小規模試験であり、この結果を見る時には注意が必要です。考えなければならないのは、ABSORB Japanでは日本の実臨床とは異なる手技で行われたという点だと思います。これを顕著に表しているのは、この試験でのイメージングの使用率です。日本の実臨床では、およそ9割でIVUS（血管内超音波検査）やOCT（光干渉断層撮影）が使われていますが、本試験での使用率は2割未満でした。日本のPCIの試験結果は世界的に最も優れているのが通常ですが、今回ABSORB Japanの結果は、海外の一連のABSORB試験と比べても最も悪いものだといえるでしょう。これはBVS群だけでなくXIENCE群でも同様でした、このことから、通常とは違う手技を強いられたことが結果に影響している可能性があると考えられます。実臨床での使用が始まり、イメージングがより多く使用されれば結果は変わってくると思います。個人的には、ABSORB Japan試験から得られた最も重要な知見は、イメージングのフォローアップから1年以降の超遅発性スキャフォールド血栓症に関するものだと思います。初期段階で良好な結果を得るためには、最初の留置の段階でしっかり圧着させて、きちんと被覆される状態を作り上げることの重要性が再度確認されました。BRSにおける被覆不全と血栓症はどのように関係するのですか？Absorb BVSのような大きなストラットが血管内に留置される場合、最初にうまく圧着されないと、その後、組織で十分に被覆されないことがあります。スキャフォールドは分解過程でもろい状態になりますが、その時に被覆されていないと、ストラットが血管内腔に落ちてしまいます。いわゆるISDL（inter luminal scaffold dismantling）と呼ばれる現象ですが、それが血栓を誘発することがあります。通常、血管壁に圧着されたストラットは被覆され、分解は組織内で起こる為に問題にはなりませんが、まれにこのようなケースがあるのです。イベント発生には拡張不足も関与していると思いますが、BRSの拡張不足の原因としては十分な圧力をかけていないことが主なものでしょうか？BRSの拡張については、圧力ではなくサイズが合っていないことで問題が起こります。サイズさえ合っていれば、高い圧力をかけても問題は起きないのです。たとえば3mmのスキャフォールドを3mm～3.5mmのNCバルーンで拡張する場合は100atmかけても問題は起きません。しかし、過拡張は問題となります。3mmのスキャフォールドを4mmのバルーンで拡張する場合、低圧でもリスクがあります。BRSは素材的にメタルステントに比べ拡張能力が少ないのです。過拡張を恐れるあまり十分な圧力をかけられなかった、これがイベント発症の大きな原因の1つである可能性があります。今までの一連のABSORB試験を振り返って得られたBRSのベネフィットは？そもそも1年で本来のベネフィットが出てくることは期待していません。現在最高レベルのDESであるXIENCEに対して1～2年で非劣性を示していることは、良好な結果だと言えるでしょう。ABSORB II、III、Japan、Chinaの4つの試験からは、直径2.5mm以下の小血管は避けたほうが良いという点、留置手技については、イメージングを活用すること、後拡張はより確実に行うことが非常に重要だという貴重な知見を得られたと思います。今後のABSORB試験について現在、TLFを主要評価項目とした3,000例登録予定の大規模試験であるABSORB IV試験が進行中で、現時点で2,400名が登録されています。初年度の登録後1年目の結果が発表されます。さらに、ABSORB IVとIIIを合わせた5,000例の大規模分析も予定しています。BRSのアドバンテージの仮説が検証できるのは、デバイスが完全になくなってからですので、10年かかるかもしれません。それもあり、ABSORB III試験は1年のデータが発表されましたが、これから5年まではブラインドです。ABSORB IVも1年のデータ以降は5年目までブラインドです。また、どちらの試験も7年のフォローアップが可能なデザインになっています。デバイスがなくなった血管とメタルフレームが残った血管を、10年、20年という長い年月が経過した多くの患者さんで比較した時に、初めて結果がわかるのだと思います。BRSはどういう患者さんに適しているとお考えですか？すべてのBRSに言えることですが、最も恩恵を受けるのは、デバイス吸収後も長期間生きる患者さん、たとえば75歳以下の患者さんだと思います。第1世代であるAbsorb BVSの場合、非複雑病変、重度石灰化がない病変、太い血管、位置としては近位から中間部の病変が、その特性から適していると思います。現在の実臨床を考えると、およそ3分の1の患者さんに適用できると考えています。ACS（急性冠症候群）病変については適していると思いますか？証明するエビデンスは揃っていませんが、肯定的な仮説はいくつかあります。ACSでは第1世代のメタルステントでは治癒が十分進まず、ストラットがむき出しのままの状態がよく見られます。第2世代では改善されたものの、まだ十分とは言えません。治癒が遅延するような病変では、完全になくなるデバイスのほうが、より良好な治癒を促進する可能性が考えられます。また、ACSでは責任病変が大きい血管で、プラークはソフトな性状であることが多く、より拡張しやすいこともBRSに有利です。実際に、STEMI（ST上昇心筋梗塞）症例でAbsorb BVSと第2世代DESを比較したTROFI II試験では、第2世代DESよりも有意にhealing scoreが改善しています。Absorb BVSが初のBRSとして登場したわけですが、このほかにはどのようなBRSが開発されていますか？ストラットの厚さを改良したデバイスが開発されています。Absorb BVSは厚さが150μmでしたが、同社の次世代のデバイスもそれ以外のメーカーの新しいBRS もほとんどが100μm程以下になっています。それにより、デリバリー性能が向上し、小血管への留置も可能となるでしょう。拡張能力も向上し、メタルステントのように+1mm、+1.5㎜の拡張も可能となっています。また、従来のBRSの欠点であった視認性の改善のため、ポリマーにヨウ素を入れ、造影で確認できる製品も開発されています。さらに、Radial Strengthを高めて内腔保持機能を向上させるために、マグネシウムのような金属を採用している製品もあります。そのほか、自己拡張機能のある製品など、進化したデバイスが数多く開発されています。BRSについて本邦の臨床医へのメッセージ※この動画はTCT2016開催前に収録したものです。講師紹介

　東京都医学総合研究所の宮下 光弘氏らのこれまでの研究では、カルボニルストレスが統合失調症と密接に関連していることが示唆されていた。内因性分泌型終末糖化物質受容体（esRAGE）は、AGER遺伝子のスプライス変異であり、RAGEの可溶性形態の1つである。esRAGEは、終末糖化産物（AGE）閉じ込めることにより、カルボニルストレスの負担を軽減するための重要な物質であると考えられている。本研究では、AGERに焦点を当て、遺伝子関連解析を行った。Biochemical and biophysical research communications誌2016年10月21日号の報告。　統合失調症患者群212例と対照群214例の比較を行った。また、患者群104例と対照群89例でのesRAGEレベルを比較し、さらに、患者群25例と対照群49例の全循環可溶性RAGE（sRAGE）の測定を行った。　主な結果は以下のとおり。・遺伝子関連研究では決定的な結果が得られなかったが、重回帰分析では、特定のハプロタイプは、完全な連鎖不平衡（r2＝1）であるrs17846798、rs2071288、63bpの欠損が示された。また、rs2070600（Gly82Ser）は、血清esRAGEレベルの著しい減少と有意に関連していた。・統合失調症患者は、対照群と比較して、esRAGEレベル（p＝0.007）とsRAGEレベル（p＝0.03）が有意に低かった。・これは、血清esRAGEレベルが、AGERで新規に同定された特定のハプロタイプにより調整され、統合失調症患者が、カルボニルストレスに対して脆弱であることが示された最初の研究である。関連医療ニュース 統合失調症の病態生理とBDNFの関連：産業医科大 統合失調症、大脳皮質下領域の新発見：東京大学 統合失調症患者の脳ゲノムを解析：新潟大学

　妊娠期間中の抗レトロウイルス療法（ART）は、ジドブジン単独療法と比較してHIVの母子感染率を有意に低下させたが、母親と新生児の有害転帰リスクの増加も認められた。米国・ジョンズ・ホプキンス大学医学部のMary G. Fowler氏らが、無症候性HIV感染妊婦を対象としたThe Promoting Maternal and Infant Survival Everywhere （PROMISE）試験の結果、報告した。ARTはHIV母子感染の予防に有効であるが、妊娠の転帰に悪影響を及ぼすことが示された研究も散見される。CD4高値のHIV感染妊婦における、ジドブジン＋ネビラピン単回投与とARTの、母子感染予防効果と安全性を比較した無作為化試験は十分ではない。NEJM誌オンライン版2016年11月3日号掲載の報告。約3,400例の無症候性HIV感染妊婦で、母子感染率と母子の安全性を評価　PROMISE試験は、7ヵ国14施設において、CD4高値の無症候性HIV感染妊婦を対象に妊娠期間中のARTの有効性と安全性を検討した無作為化非盲検比較試験である。　研究グループは、妊娠14週超でCD4数350/mm3以上のHIV感染妊婦3,490例（登録時妊娠期間中央値26週［四分位範囲：21～30］、CD4数中央値530/mm3）を、ジドブジン＋ネビラピン単回投与＋出産後テノホビル・エムトリシタビン1～2週間投与群（ジドブジン単独療法群）、ジドブジン＋ラミブジン＋ロピナビル・リトナビル投与群（ジドブジン併用ART群）、テノホビル＋エムトリシタビン＋ロピナビル・リトナビル投与群（テノホビル併用ART群）に無作為に割り付けた。　主要評価項目は、生後1週時の新生児HIV感染および母子の安全性とし、intention-to-treat解析を実施した。ART群で有意に低下するも、低出生体重児や早産が増加　新生児HIV感染率は、ART群（両ART群の併合）でジドブジン単独療法群より有意に低下した（0.5％ vs.1.8％、絶対差：－1.3ポイント、反復信頼区間：－2.1～－0.4）。　一方、母親における有害事象（Grade2～4）の発現率は、ジドブジン単独療法群よりジドブジン併用ART群で有意に高かった（17.3％ vs. 21.1％、p＝0.008）。また、Grade2～4の血液検査異常値の発現率は、ジドブジン単独療法群よりテノホビル併用ART群で高かった（0.8％ vs.2.9％、p＝0.03）。血液検査値異常の有害事象に関して、両ART群に有意差は認められなかった（p＞0.99）。　出生時体重が2,500g未満の新生児の割合は、ジドブジン単独療法群と比較し、ジドブジン併用ART群（12.0％ vs.23.0％、p＜0.001）ならびにテノホビル併用ART群（8.9％ vs.16.9％、p＝0.004）で多く、妊娠37週未満の早産の割合もジドブジン単独療法群と比較し、ジドブジン併用ART群で多かった（13.1％ vs.20.5％、p＜0.001）。テノホビル併用ART群は、ジドブジン併用ART群と比較して妊娠34週未満の超早産率（6.0％ vs.2.6％、p＝0.04）、ならびに早期新生児死亡率（4.4％ vs. 0.6％、p＝0.001）が高かったが、ジドブジン単独療法群とは差はなかった（それぞれp＝0.10、p＝0.43）。　HIV非感染生存率は、ジドブジン併用ART群の新生児が最も高かった。　なお、WHOが推奨するART（テノホビル＋エムトリシタビン＋エファビレンツ）が本試験のレジメンより有害事象が少ないかどうかの評価はできていないことを、著者は研究の限界として挙げている。

　アムジェン社は2016年11月15日、冠動脈疾患（CAD）患者に対して最適用量のスタチン療法にエボロクマブ（商品名：レパーサ）を上乗せした結果、統計学的に有意なアテローム性動脈硬化の退縮が確認されたことを発表した。この第III相プラセボ対照無作為化二重盲検比較試験（GLAGOV試験）の結果は、2016年米国心臓学会議（AHA）学術集会での発表と同時に、Journal of the American Medical Association（JAMA）誌にも掲載された。　GLAGOV試験では、サブチリシン/ケキシン9型（PCSK9）阻害剤エボロクマブの、最適用量のスタチン療法を受けている患者に対する冠動脈のアテローム性プラーク進展への影響をベースラインおよび78週目の血管内超音波（IVUS）測定により検証した。　この試験は主要評価項目を達成し、エボロクマブの治療が、動脈血管内に占めるプラークの割合であるアテローム体積率（PAV：Percent Atheroma Volume）をベースライン時から統計学的に有意に減少することを明らかにした。　最適用量スタチン＋エボロクマブ（エボロクマブ群）ではPAVがベースラインに対し0.95％の減少が認められたが、最適用量スタチン＋プラセボ群では0.05％の増加が認められた（エボロクマブ群：p＜0.0001、プラセボ群：p＝0.78）。投与群間で統計的に有意な差が認められた（p＜0.0001）。さらに、エボロクマブ群ではプラセボ（プラセボ群）と比較し、より多くの患者でPAVの退縮が認められた（エボロクマブ群：64.3％、プラセボ群：47.3％、p＜0.0001）。　プラーク量測定のもう1つの基準である標準化した総アテローム体積（TAV：Total Atheroma Volume）の減少ついては、エボロクマブ群で平均5.8mm3、プラセボ群では0.9mm3で（エボロクマブ群：p＜0.0001、プラセボ群：p＝0.45）、2群間で統計的に有意な差が認められた（p＜0.0001）。　ベースラインでは、いずれの群でも患者の平均LDL-C値は92.5mg/dLであり、両群で98％の患者が高用量から中用量のスタチン療法を受けていた。78週間の治療期間中、エボロクマブ群のLDL-C値の時間加重平均は36.6mg/dLで、プラセボ群の93.0mg/dLと比較し59.8％の低下が認められた。78週目において、エボロクマブ群の平均LDL-C値は29mg/dLで、プラセボ群が90mg/dLを示したのに対し、ベースラインから68.0％低下を認めた。 　この試験では、安全性に関する新たな所見は認められなかった。治療中の有害事象の発現率は両群で同等であった（エボロクマブ群：67.9％、プラセボ群：79.8％）。本試験で検討された臨床的に重要な有害事象は筋肉痛（エボロクマブ群：7.0％、プラセボ群：5.8％）、新たに診断された糖尿病（エボロクマブ群：3.6％、プラセボ群：3.7％）、神経認知機能関連の事象（エボロクマブ群：1.4％、プラセボ群：1.2％）、注射部位反応（エボロクマブ群：0.4％、プラセボ群：0.0％）であった。 GLAGOV試験では結合抗体はほとんど認められず（エボロクマブ群：0.2％［1例］）、中和抗体は検出されなかった。　また、心血管イベントへの影響を評価する目的では設計されていないものの、明確に主要心血管イベントと判定された事象の発現率はエボロクマブ群で12.2％、プラセボ群で15.3％であった。判定された事象の多くは、冠動脈血行再生術（エボロクマブ群：10.3％、プラセボ群：13.6％）、心筋梗塞（エボロクマブ群：2.1％、プラセボ群：2.9％）、その他の判定された心血管イベントの発現率はいずれの治療群でも0.8％以下であった。GLAGOV試験について　GLAGOV（GLobal Assessment of Plaque ReGression with a PCSK9 AntibOdy as Measured by IntraVascular Ultrasound）試験は、臨床的に冠動脈造影が必要とされている最適用量のスタチン治療中の患者968例を対象に、冠動脈疾患における動脈硬化（プラーク）に対するエボロクマブの効果を評価するため設計された。患者は、最低4週間継続して定用量のスタチン療法を受けており、LDL-C80mg/dL以上か、60～80mg/dL の場合は、1件の重要な心血管リスク要因（冠動脈以外のアテローム性血管疾患、直前2年間における心筋梗塞または不安定狭心症による入院、もしくは2型糖尿病と定義）または3件の軽微な心血管リスク要因（現在喫煙している者、高血圧、HDLコレステロール低値、若年性冠動脈疾患の家族歴、2mg/dL以上の高感度C反応性タンパク質、50歳以上の男性、55歳以上の女性）があることが要件であった。被験者は、エボロクマブ420mg月1回またはプラセボに1：1で割り付けられた。最適用量のスタチン療法の定義は、20mg/日以上相当のアトルバスタチンを投与し、ガイドラインに沿ってLDL-Cを低下させられる投与用量とした。主要評価項目は、IVUS測定による、プラセボと比較した78週目におけるPAVのベースラインからの変化率。副次的評価項目は、PAVの減少（ベースラインからのすべての減少）、78週目におけるTAVのベースラインからの変化、およびTAVの減少（ベースラインからのすべての減少）であった。（ケアネット　細田 雅之）原著論文はこちらNicholls SJ, et al.JAMA. 2016 Nov 15. [Epub ahead of print]参考アムジェン社（米国）：ニュースリリースGLAGOV試験（ClinicalTrials.gov）

　2015年3月、WHO加盟国80ヵ国と4つの国連機関を含む160人の代表が集まり、認知症に対する世界的アクションに関する第1回WHO大臣級会合が開かれた。そのなかで、さらなる研究に向けて総力結集を後押しし、認知症の世界的な負担を軽減するためのアクションの呼びかけ（Call for Action）が発表された。米国・コロンビア大学のHiral Shah氏らは、この取り組みを促進するために、Child Health and Nutrition Research Initiative法の改良バージョンを用いて、世界の代表的研究の優先順位付けを行った。The Lancet Neurology誌2016年11月号の報告。　201人の参加者から863件の研究質問を収集し、59テーマの研究手段に統合した。39ヵ国、162人の研究者、利害関係者により、5つの基準に従って匿名により採点した。　主な結果は以下のとおり。・トップ10の研究優先順位のうち6件は予防に重点が置かれていた。その他、鑑別、認知症リスク低下、デリバリー、認知症者と介護者のためのケア品質であった。・診断に関する他の優先順位は、バイオマーカー、治療法の開発、疾患メカニズムの基礎研究、一般市民の意識、認知症への理解であった。・このシステマティックな国際法により識別された研究の優先順位は、世界的な認知症研究状況との重要なギャップを特定するためにマッピングする必要がある。そのうえで、通知し、政策立案者や資金提供者に動機を与え、研究者をサポートし、認知症の世界的な負担を軽減するための研究を行う必要がある。・Global Dementia Observatoryなどの国際プラットホームを介した継続的な研究への投資と進捗状況の監理するために、WHO、WHO加盟国、一般市民社会といったすべてのステークホルダーの努力が必要である。関連医療ニュース 認知症のための学部医療教育強化 認知症の世界的トレンドはどうなっているか 認知症に進行しやすい体型は

　近年、不同視弱視や斜視弱視の治療について両眼アプローチが提唱され、小規模試験で有望との結果が示されている。それを受けて米国・メイヨークリニックのJonathan M. Holmes氏らは、大規模無作為化試験により、弱視小児の視力改善について、両眼アプローチとしてiPadを用いたゲーム療法と、従来の定時的なアイパッチ療法を比較する検討を行った。その結果、弱視眼の視力改善はいずれの療法でもみられ、とくに弱視治療歴のない年少児（5～7歳未満）で認められた。しかし主要非劣性解析の結果は、割付治療のアドヒアランスの問題などもあり、確定には至らなかった。また、事後解析では、両眼iPad治療は1日2時間のアイパッチ療法ほど弱視眼の視力改善は良好ではないことが示唆されている。JAMA Ophthalmology誌オンライン版2016年11月3日号掲載の報告。　研究グループは、2014年9月16日～2015年8月28日にコミュニティクリニックで、多施設共同非劣性無作為化試験を行った。試験には、斜視または不同視、もしくは両者により弱視（20/40～20/200、平均20/63）を有する5～13歳未満の小児385例が参加した。　385例は、1日1時間の両眼iPadゲーム療法を行う群（両眼群190例）、または1日2時間の両眼アイパッチ療法を行う群（パッチ群195例）に無作為に割り付けられ、それぞれ16週間治療を受けた。　主要評価項目は、ベースラインから16週時点までの弱視眼の視力の変化であった。試験期間中、4、8、12、16週時にフォローアップ受診の予定が組まれ、16週間の試験治療を完了した被験者を組み込んで修正intent-to-treat解析を行い、評価した。　主な結果は以下のとおり。・被験者385例の特性は、女児187例（48.6％）、平均年齢（SD）8.5（1.9）歳であった。・16週時点で、弱視眼視力の平均改善値は、両眼群1.05 lines（0.105 logMAR）（両側95％信頼区間[CI]：0.85～1.24）、パッチ群1.35 lines（同：1.17～1.54）であった。・補正後両群差は0.31 linesで、パッチ群を支持する結果であった。片側95％CIの上限値は0.53 linesであり、事前規定の非劣性の制限値0.5 linesを上回った。・しかしながら、両眼群に無作為化されログファイルデータが入手できたのは39/176例（22.2％）のみであり、それら被験者の両眼療法の実行率は75％超（中央値46％、四分位範囲：20～72％）であった。・より年少（5～7歳未満）で、弱視治療歴のない小児では、弱視眼の視力改善の平均値（SD）は、両眼群で2.5（1.5）lines、パッチ群2.8（0.8）linesであった。・有害事象（複眼など）はまれであり、発現頻度は両群で同程度であった。

　HIV患者に対し、HIV CD4結合部位を標的にする広域中和抗体（bNAb）「VRC01」を、抗レトロウイルス療法（ART）の中断前後に投与し受動免疫を試みた結果、中断後の血清ウイルスが再び増殖する（viral rebound）までの経過時間をわずかだが遅らせることができるが、その効果は8週時までは継続しないことが示された。米国・ペンシルベニア大学のKatharine J. Bar氏らが、患者24例を対象に2つの試験を行い明らかにした。HIVの中和抗体の発見は、HIV感染症の予防および治療における受動免疫戦略を可能とするものである。研究グループは、VRC01が安全にウイルス・リバウンドを防止または遅延できるかを調べた。NEJM誌オンライン版2016年11月9日号掲載の報告。VRC01の安全性や抗ウイルス活性などを検証　研究グループは、HIV患者24例を対象に、2つの非盲検試験「A5340」と「NIH 15-I-0140」を行った。ARTを計画的に中断し、その前後にVRC01を投与して、投与の安全性、副作用、薬物動態特性、抗ウイルス活性について検証した。ART中断4週間時点でのウイルス抑制率は有意に高率　結果、ウイルスのリバウンドは、血清VRC01濃度が50μg/mL超でも発生が認められた。ART中断からリバウンドまでの経過時間の中央値は、A5340群が4週間、NIH群が5.6週間だった。　両試験の被験者は、従来療法対照群に比べ、ART中断4週間時点でのウイルス抑制率が高かった。A5340試験では、VRC01群38％ vs.対照群13％（フィッシャー正確両側検定のp＝0.04）、NIH試験では80％ vs.13％（同p＜0.001）だった。しかし、その後ART中断8週間時点の評価では、A5340試験、NIH試験共に対照群との有意差は認められなかった。　ART実施前、ART中断前後のウイルス集団分析では、VRC01がウイルスのリバウンドを抑制し、ウイルス再発を抑制し、既存または新たな中和抵抗性ウイルス抗体の選別を促したことがわかった。　なお、被験者のうち1人が、アルコール関連の重篤な有害事象を発症したが、著者は被験者が少数であり、安全性の懸念をVRC01による受動免疫と関連づけることはできないとしている。

　可逆的経口脂肪酸アミド加水分解酵素（FAAH）阻害薬「BIA 10-2474」の第I相臨床試験で1日50mg、5～6日投与した結果、脳死状態を含む急性重度神経障害の発現が報告された。フランス・レンヌ大学病院のAnne Kerbrat氏らによる試験の結果で、NEJM誌2016年11月3日号で発表した。FAAH阻害薬は、動物試験では鎮痛作用や抗炎症作用が報告されており、第I相・II相の臨床試験もいくつか行われているが、有効性の検出力が低く、第III相試験には至っていなかった。BIA10-2474を、累積250～300mg投与　研究グループは、健常ボランティア84例を対象に、BIA10-2474を単回投与（0.25～100mg）と反復投与（2.5～20mgを10日間）をそれぞれ投与する連続コホート試験を行った。その結果、重度の有害事象の報告はなかった。　同グループはまた、別のコホート試験の被験者を、プラセボ（2例）またはBIA10-2474（50mg/日、連続5～6日投与、6例）に割り付け、それぞれ投与した。このうちBIA10-2474群の4例について、臨床・放射線画像データの公表に関する同意を得た。脳死状態、記憶障害、小脳症候群が残る　その結果、投与開始後5日目から、BIA10-2474群の4例中3例で、急性・急速進行性の中枢神経系障害が発現した。　主な臨床的特徴は、頭痛、小脳症候群、記憶障害、意識障害だった。　MRI検査で主に橋と海馬に微小出血や、また脳髄液信号抑制反転回復（FLAIR）法や拡散強調画像シーケンスによって、両側対称性の脳病変が認められた。　3例のうち1例は、脳死状態となった。残りの2例は、その後症状が改善したが、1例は記憶障害の症状が残り、もう1例は小脳症候群が残った。　なお、残りの1例では、いずれの症状も発現しなかった。　研究グループは、この有害な脳症候群の発生機序は不明だとしている。

第33回：アルコール使用障害のある患者への薬物療法監修：吉本 尚（よしもと ひさし）氏　筑波大学附属病院 総合診療科 タバコの害は国民全員が知るようになりつつありますが、アルコールの害は日本文化の中で過小評価されている印象があります。ニコチン依存症が1,800万人1) 、アルコール使用障害が593万人2) 、ギャンブル依存症が536万人3) と推定されています。 嗜好に対する行き過ぎた行為にどのように関わるか、人々の日常生活にも密接に関わっている医師にとっても大きな課題だと考えます。最近の枠組みの変化として、DSM5ではアルコール乱用とアルコール依存の区別をなくしてアルコール使用障害として統合を行い、軽度、中等度、重度という表現に変更しています4) （日本でのアルコール医療はICD-10を主に用いており、飲酒量や心身の有害性に応じて危険な飲酒、有害な飲酒、アルコール依存症の診断に分かれています）。 問診でアルコール量が多いなと感じた患者には、積極的にAUDIT（The Alcohol Use Disorders Identification Test）やCAGE（Cut down,Annoyed,Guilty feeling,Eye-opener）を用いていきたいですね。 以下、American Family Physician 3月 15 日号より5) よりUSPSTF（The U.S. Preventive Services Task Force）は、すべての成人に対してアルコール使用障害のスクリーニングと、リスクの高い人や危険な飲み方をする人に対して、アルコール摂取を減らすための簡単なカウンセリングをすることを勧めている。しかし現状は、ハイリスクなアルコール使用障害の一部の大人しか治療を受けていない。FDAに認可を受けた3つの薬は、アルコール使用障害を改善することが証明された：アカンプロサート（商品名：レグテクト：通常用量 333mg6錠分3）、ナルトレキソン（国内未承認）、ジスルフィラム（同：ノックビン：通常用量0.1～0.5g分1～3、アルコールを含む食品を含め併用禁忌）である。アカンプロサートとナルトレキソンはアルコールの消費量を減らして、断酒率を上げるが、効果は中等度である。またジスルフィラムは数十年来販売されているが、効果を裏付けるエビデンスは十分でない。ほかにアルコール使用障害を改善するのに有効かもしれない薬もある。トピラマート（同：トピラ）やガバペンチン（同：ガバペン）などの抗てんかん薬もアルコール摂取を減らすが、長期の研究がない。気分障害がある場合は抗うつ薬もよく、セルトラリン（同：ジェイゾロフト）やフルオキセチン（日本未承認）はうつ病患者のアルコール消費量を減らすかもしれない。オンダンセトロン（同：ゾフラン）は一部の人にとっては、アルコールの消費を減らすかもしれない。さらに、遺伝子を標的とした治療や、必要に応じてすぐ受けられる治療法に対する研究も進められている。※本内容にはプライマリ・ケアに関わる筆者の個人的な見解が含まれており、詳細に関しては原著を参照されることを推奨いたします。 1） 厚生労働省研究費補助金・第3次対がん総合戦略事業 2） Osaki Y, et al. Alcohol Alcohol. 2016; 51: 465-473. 3） 厚生労働省の研究班（研究代表者＝樋口進・久里浜医療センター院長） 4） DMS-5 Substance Related and Addictive Disorders（物質関連および嗜癖の障害） 5） Winslow BT, et al. Am Fam Physician. 2016;93:457-465.

　小児および青年に対する第2世代抗精神病薬の実際の有用性は、まだよくわかっていない。このような患者は長期にわたり治療を受けているため、重要な研究領域である。イタリア・Scientific Institute IRCCS Eugenio MedeaのMarco Pozzi氏らは、小児外来患者を対象に第2世代抗精神病薬の治療継続性を比較した。The Journal of clinical psychiatry誌オンライン版2016年10月25日号の報告。　リスペリドン、アリピプラゾール、オランザピン、クエチアピン治療を行った小児外来患者の非選択的集団において、24ヵ月（2012年3月～2014年3月）の観察研究を行った。（1）使用薬剤の抽出、（2）特定の原因による中止率、用量調節は、薬剤間のカプランマイヤー分析により事後比較、（3）これらアウトカムに影響を及ぼす予測因子をCox多変量モデルにより解析した。　主な結果は以下のとおり。・小児患者184例のうち、処方率はリスペリドン77％、アリピプラゾール18％であった。・オランザピン、クエチアピンの使用率は低かったため、分析対象外とした。・リスペリドンは破壊的行動障害を有する若者男性で処方され、アリピプラゾールはチック障害を有する患者で処方されていた。・全体として、処方後6ヵ月間における中止が多く、24ヵ月時点における中止率は、リスペリドン41.5％、アリピプラゾール39.4％で、同様であった。・単変量解析では、投与量の減少はアリピプラゾール群で高かった（p＝0.033）。・多変量解析では、以下の予測因子が抽出された。　全原因による中止：ベースラインの重症度（HR：1.48、p＝0.001）、用量増加（HR：3.55、p＝0.001）。　患者決定による中止：用量増加（HR：6.43、p＝0.004）、用量減少（HR：7.89、p＝0.049）、併用薬あり（HR：4.03、p＝0.034）、自閉症患者決定による中止は少ない（HR：0.23、p＝0.050）。　副作用に伴う医師決定による中止：ベースラインの重症度（HR：1.96、p＝0.005）、用量増加（HR：5.09、p＝0.016）。　効果不十分に伴う医師決定による中止：ベースラインの重症度（HR：2.88、p0.014）、アリピプラゾール使用（HR：5.55、p＝0.013）。　用量増加：なし。　用量減少：副作用発生（HR：4.74、p＝0.046）、用量減少は自閉症患者では少ない（HR：0.22、p＝0.042）。関連医療ニュース 第2世代抗精神病薬、小児患者の至適治療域を模索 自閉症とADHD症状併発患者に対する非定型抗精神病薬の比較 アスペルガー障害、高機能自閉症への第二世代抗精神病薬は有用か