酔っぱらってツキノワグマのオリに入ると危ない FREEIMAGESより使用 動物園でツキノワグマを見る機会があったので、ツキノワグマ外傷について調べてみました。この連載のせいでおかげで、日常生活を無理やり医学論文に直結させるようになりました。 Mihailovic Z, et al.A case of a fatal Himalayan black bear attack in the zoo.J Forensic Sci. 2011;56:806-809.この論文は、22歳のセルビア人男性がツキノワグマ（Himalayan black bear）のオリの中に入って殺されたという法医学の症例報告です。彼はその事故の前夜、ベオグラードのビール祭り（Belgrade Beer festival）に参加しており、しこたまビールを飲んでいました。酔っぱらった彼は、動物園にあるツキノワグマのオリの中に入りました。彼の体は、ツキノワグマの鉤爪や牙によって無残に切り裂かれ、死に至りました。剖検では当然ながら、彼の血中から高濃度のアルコールが検出されました。ヒグマとは異なって、ツキノワグマはわざわざ人間に襲いかかることはないとされています。しかし、バッタリ遭遇した場合、驚いて襲ってきます。ネパールの森林で、ツキノワグマにバッタリ遭遇して突然頭をガブリされて、両目を失った事例も報告されています1)。また、本症例のように、自分のすみかであるオリの中に見知らぬ酔っ払いが入ってくれば、襲いかかる可能性はかなり高いといえます。そのため、皆さんもお酒をしこたま飲んで動物園に行かないように注意してください。うっかりツキノワグマのオリに入ってしまうとタイヘンなことになりますよ。ツキノワグマに限らず、クマは背中を見せて逃げるものを追う習性があるため、クマと遭遇した場合は後ずさりするのがベストな対策と考えられています。空手ウン段のおじいちゃんが果敢にも立ち向かって、クマを撃退したというニュースもちらほら見ますが……。1）Roka YB, et al. Emerg Med Australas. 2012;24:677-679.インデックスページへ戻る

　スコットランドで行われた地域住民対象のコホート研究において、腹圧性尿失禁に対しては、長期転帰のさらなる調査が必要ではあるもののメッシュ手術の使用が支持され、一方、前膣壁脱および後膣壁脱に対しては単独で最初の修復として行う場合、メッシュ手術による一次脱修復は推奨されないことが示された。また、骨盤臓器脱の修復に関しては、経膣および経腹メッシュ手術はいずれも、経膣非メッシュ手術との比較において有効性および合併症は同程度であった。英国・NHS National Services ScotlandのJoanne R Morling氏らは、「今回の結果は、明確に支持できる特定の骨盤臓器脱修復術はないことを示すものである」と結論している。腹圧性尿失禁および骨盤臓器脱に対するメッシュを用いた経膣的修復術は、長期的な有効性や術後合併症に関するエビデンスが乏しく、その安全性が懸念されていた。Lancet誌オンライン版2016年12月20日号掲載の報告。尿失禁手術約1万7,000例、骨盤臓器脱手術約1万9,000例のコホート研究を実施　研究グループは、国立病院入院データベースを用い、スコットランド在住の20歳以上の女性で、1997年4月1日～2016年3月31日の間に腹圧性尿失禁または骨盤臓器脱に対する初回かつ単独の手術を受けた患者（それぞれ1万6,660例および1万8,986例）を特定し、安全性について検討した。　主要評価項目は、手術直後の合併症、術後の合併症による入院（5年以内）、さらなる尿失禁手術または骨盤臓器脱手術であった。統計解析は、ポアソン回帰モデルを用い、メッシュ手術か否かで術後転帰を比較した。メッシュ手術は腹圧性尿失禁には推奨されるが、骨盤臓器脱には推奨されない　尿失禁手術を受けた1万6,660例中1万3,133例（79％）がメッシュ手術であった。非メッシュ開腹手術（膣断端固定術）と比較すると、恥骨後式のメッシュ手術は、術直後の合併症（補正後相対リスク[aRR]：0.44、95％信頼区間[CI]：0.36～0.55）、およびその後の脱手術（補正後発生率比[aIRR]：0.30、95％CI：0.24～0.39）のリスクが低下し、さらなる尿失禁手術（aIRR：0.90、95％CI：0.73～1.11）、および術後5年以内の合併症による入院のリスクは同程度であった（aIRR：1.12、95％CI：0.98～1.27）。　また、脱手術を受けた1万8,986例中1,279例（7％）がメッシュ手術であった。非メッシュ手術と比較すると、前膣壁脱のメッシュ手術は術直後の合併症リスクは同程度であったが（aRR：0.93、95％CI：0.49～1.79）、さらなる尿失禁手術（aIRR：3.20、95％CI：2.06～4.96）および脱手術（aIRR：1.69、95％CI：1.29～2.20）のリスクは増加し、術後5年以内の合併症による入院のリスクは大幅に増加した（aIRR：3.15、95％CI：2.46～4.04）。後膣壁脱のメッシュ手術も同様に、非メッシュ手術と比較して再脱手術や術後5年以内の合併症による入院のリスク増加を認めた。経膣非メッシュ手術と比較した場合、骨盤臓器脱に対する経膣メッシュ手術、ならびに経腹メッシュ手術の転帰に差はなかった。

　生後6～23ヵ月の急性中耳炎乳幼児において、抗菌薬の投与期間を短縮した場合の予後は標準治療と比較して良好とはいえず、有害事象の発現率低下や抗菌薬耐性の出現率低下も認められなかった。米国・ピッツバーグ大学医療センターのAlejandro Hoberman氏らが、無作為化二重盲検プラセボ対照第IIb相試験の結果を報告した。急性中耳炎の小児で抗菌薬の投与期間を制限することは、抗菌薬耐性リスクを低下させ得る戦略と考えられているが、これまで臨床試験でその効果は確認されていなかった。NEJM誌2016年12月22日号掲載の報告。アモキシシリン・クラブラン酸の5日間投与と10日間投与を比較する非劣性試験　研究グループは、2012年1月～2015年9月に、生後6～23ヵ月の急性中耳炎患児520例を、アモキシシリン・クラブラン酸による標準治療群（10日間投与）または短期治療群（5日間投与後、プラセボ5日間投与）のいずれかに無作為に割り付け、臨床効果を評価した。　主要評価項目は、治療失敗率（無作為化後72時間～発症16日目における症状または耳鏡所見の悪化、もしくは投与終了までに急性中耳炎に起因した症状と所見のほぼ完全な消失を認めない）、再発率（16日目以降の症状発現）および鼻咽頭保菌率で、非劣性を検証した。症状はAcute Otitis Media-Severity of Symptoms（AOM-SOS）スコア（0～14点、得点が高いほど重症度が高い）を用いて評価し、統計解析はintention-to-treat解析で行った。標準治療群と比較して、短期治療群の有効性は確認されず　短期治療群は、標準治療群と比較して治療失敗率が高かった（34％[77/229例] vs.16％[39/238例]、絶対差：17％、95％信頼区間[CI]：9～25％）。6～14日目の平均症状スコアは短期治療群1.61、標準治療群1.34（p＝0.07）、12～14日目ではそれぞれ1.89および1.20（p＝0.001）であった。症状が改善（治療終了時の症状スコアがベースラインから50％超低下）した患児の割合は、短期治療群のほうが標準治療群より低かった（80％[181/227例] vs.91％[211/233例]、p＝0.003）。　再発率、有害事象発現率、ペニシリン非感受性菌の鼻咽頭保菌率は、両群で有意差はなかった。治療失敗率は、週に10時間以上小児3人以上と接触した患児のほうがそれより接触時間が短い患児より高く（p＝0.02）、また、両耳感染の患児のほうが片耳感染の患児よりも高値であった（p＜0.001）。　著者は、本研究は、最も治療を失敗しやすくかつ再発を起こしやすい年齢層の2歳未満を対象としていることが強みであるが、同時に、2歳以上の年齢層には一般化できない点で限定的であると述べている。

　認知症とせん妄の精神症状が合併すると、せん妄の診断は複雑化する。シンガポール・Tan Tock Seng病院のJennifer Abengana氏らは、認知症に合併したせん妄（DSD）患者において、BPSDの有無によりせん妄の発現および転帰の差異について検討を行った。International psychogeriatrics誌オンライン版2016年12月5日号の報告。　著者らは、特別なせん妄ユニットに入院したDSD高齢者における前向きコホート研究（2010年12月～2012年8月）を行った。患者背景、併存疾患、疾患重症度、せん妄発現、認知機能スコアに関連するデータを収集した。認知症の重症度は、Delirium Rating Scale Revised-98（DRS-R-98）とCognitive Assessment Method severity score（CAM-sev）を用いて評価した。患者は、行動心理学的障害に基づきBPSD＋群とBPSD－群に分類した。　主な結果は以下のとおり。・対象患者は、BPSD合併例37例（21.3％）を含むDSD患者174例（84.4±7.4歳）。・DRS-R-98によるせん妄重症度と症状頻度は類似していたが、BPSD＋群では、多くは単一のせん妄発現であったが（40.5％ vs.21.9％、p＝0.07）、持続時間が有意に長かった（中央値：7日 vs.5日、p＜0.01）。・せん妄の解消により、BPSD＋群は、睡眠覚醒障害、不安定作用、運動興奮の有意な改善を示し、BPSD－群では運動遅延を除くすべての非認知症が改善された。・BPSD＋群では薬理学的抑制がより頻繁であり（62.2％ vs.40.1％、p＝0.03）、高用量であった（CP換算：0.95±1.8 vs.0.40±1.2、p＜0.01）。　著者らは「BPSDは、認知症者のせん妄への脆弱性を増加させ、遅発性のせん妄に対する回復を遅らせる可能性がある。睡眠覚醒障害、不安定作用、運動興奮は、せん妄の疑いを強めると考えられる」としている。関連医療ニュース せん妄に対する薬物治療、日本の専門家はどう考えているか せん妄治療への抗精神病薬投与のメタ解析：藤田保健衛生大 BPSDへの対応、どうすべきか

　1型糖尿病成人患者への新たな連続血糖測定（CGM）付きインスリンポンプの安全性と有用性について、自由生活下で検討した多施設共同無作為化クロスオーバー比較試験の結果が発表された。米国・ボストン大学のFiras H El-Khatib氏らが検討したのは、iPhone 4SとG4 Platinum CGMを連動させた人工膵臓システムで、体格の情報のみで初期化し、インスリンおよびグルカゴンを自動投与する。既存のセンサー増強型インスリンポンプとの比較において、カーボカウントの食事療法を要することなく優れた血糖コントロールを達成したことが示された。CGM付きインスリンポンプについて、これまで、自宅で自由に生活しながらという設定で安全性・有効性を調べる臨床試験は行われていなかった。Lancet誌オンライン版2016年12月20日号掲載の報告。従来型インスリンポンプと無作為化クロスオーバー比較試験　研究グループは、この新たな人工膵臓システムが、食事や運動の制約を受けることなく自宅で日常生活を送る1型糖尿病成人患者の、平均血糖値や低血糖症の頻度を減じることが可能かを評価した。米国内4施設（マサチューセッツ総合病院、マサチューセッツ大学、スタンフォード大学、ノースカロライナ大学）で、車で30分圏内に住む1型糖尿病の18歳以上患者をボランティア参加で募った。　被験者は無作為に1対1の割合で、連番が付されている密封封筒を用いて2ブロックに割り付けられ、人工膵臓および通常ケア（従来型またはセンサー増強型インスリンポンプ療法）による血糖コントロールをクロスオーバーで受けた。それぞれの治療期間は11日間。期間中、被験者はスポーツやドライブなども含めてあらゆる活動に制限を受けなかった。　この人工膵臓は、被験者の体格の情報のみで初期化するようになっており、連続血糖モニターからのデータを用いた自動適応用量アルゴリズムによって、インスリンとグルカゴンが皮下注で投与される。　主要アウトカムは2つで、平均血糖値と、平均CGM血糖値が3.3mmol/L未満であった時間。両療法を完了した被験者の2～11日のデータを解析した。従来インスリンポンプ法よりも血糖コントロールが有意に優れる　2014年5月6日～2015年7月3日の間に43例が無作為化を受け、39例が試験を完了した。人工膵臓療法を最初に受けたのは20例、対照ケアを最初に受けたのは19例であった。　結果、平均CGM血糖値は、人工膵臓療法の期間中は7.8mmol/L（SD 0.6）、対照ケアの期間中は9.0mmol/L（1.6）であった（差：1.1mmol/L、95％信頼区間[CI]：0.7～1.6、p＜0.0001）。　平均CGM血糖値が3.3mmol/L未満であった時間は、人工膵臓期間中では0.6％（0.6）、対照ケア期間中では1.9％（1.7）であった（差：1.3％、95％CI：0.8～1.8、p＜0.0001）。　視覚アナログスケール（0～10）で評価した悪心の平均スコアは、人工膵臓療法の期間中（0.52[SD 0.83]）が対照ケア期間中（0.05[0.17]）よりも有意に高かった（差：0.47、95％CI：0.21～0.73、p＝0.0024）。　体重および各種検査値（収縮・拡張期血圧など）の変化について、両療法期間中で有意差はみられなかった。また、人工膵臓療法期間中に、重篤または不測の有害事象の発生はなかった。　結果を踏まえて著者は、「さらなる大規模かつ長期の試験を行い、人工膵臓による自動血糖管理の長期的な有用性とリスクを確立する必要がある」とまとめている。【訂正のお知らせ】本文内の表記に誤りがあったため、一部訂正いたしました（2017年1月4日）。

　安定期統合失調症患者に対するアリピプラゾール400mg月1回製剤（AOM400）とパリペリドンパルミチン酸（PP）の改善を評価した、28週間無作為化オープンラベル直接比較試験（QUALIFY）について、米国・カリフォルニア大学アーバイン校のSteven G Potkin氏らが、機能的アウトカムに関する多次元的評価を実施した。その結果、AOM400はPPと比較し、良好な改善を示し、より多くの患者が試験終了後、就労可能であることが示唆された。The international journal of neuropsychopharmacology誌オンライン版2016年12月8日号の報告。　副次的有効性は、Work Readiness Questionnaire、CGI-S、CGI-Iスコア、Heinrichs-Carpenter QOLスコアを用いて評価した。患者の治療満足度は、Subjective Well-Being under Neuroleptic Treatment-short version、忍容性、QOLアンケートにより評価した。　主な結果は以下のとおり。・アリピプラゾール群は、パリペリドン群と比較し28週目に就労の準備ができていた割合が有意に高かった（調整オッズ比：2.67、95％CI：1.39～5.14、p＝0.003）。・アリピプラゾール群は、ベースライン、パリペリドン群と比較し、すべてのQOL項目において有意な改善効果を示した。・28週目において、アリピプラゾール群は、パリペリドン群と比較し、CGI-S（調整オッズ比：2.26、p＝0.010）、CGI-I（調整オッズ比：2.51、p＝0.0032）のレスポンスが有意に多く、CGI-Iスコアが有意に良好であった（最小二乗平均差：－0.326、95％CI：－0.60～－0.05、p＝0.020）。・アリピプラゾール群は、パリペリドン群と比較し、Subjective Well-Being under Neuroleptic Treatment-short version、忍容性、QOLについて大幅な改善が認められた。関連医療ニュース 2つの月1回抗精神病薬持効性注射剤、有用性の違いは パリペリドン持効性注射剤、国内市販後の死亡例分析結果 アリピプラゾール持続性注射剤の評価は：東京女子医大

　左主冠動脈狭窄に対する望ましい再灌流療法の戦略は、いまだに結論が出ていない。現在のガイドラインにおいて、プロテクトされていない左主冠動脈の狭窄に対しては、冠動脈バイパス術（CABG）が望ましいとされている。Monash Cardiovascular Research Centre（MCRC）のNerlekar氏らオーストラリアと英国の研究グループが、最近のランダム化比較試験を踏まえて、プロテクトされていない左主冠動脈に対し、経皮的冠動脈形成術（PCI）がCABGと同様の安全性と効果を得られるかをメタ解析を用いて評価した。Circulation：Cardiovascular Intervention誌2016年11月29日号の掲載。5研究の4,594例で全死亡、心筋梗塞、脳梗塞と再灌流療法を評価　本研究では、プロテクトされていない左主冠動脈狭窄に対するPCIとCABGのランダム化比較試験について、デジタルおよび手動でのデータベース検索を実施した。検索には、MEDLINEおよびEMBASE、PubMedのデータベースを用い、期間は2000年1月1日～16年10月31日とした。その結果、本研究に関連する可能性がある3,887試験のうち、Syntaxなど5つの研究が本研究の基準と合致した。安全性の主要評価項目は、全死亡、心筋梗塞、脳梗塞および再灌流療法とした。メタ解析にはランダム効果モデルが用いられ、患者4,594例を対象とした。主要評価項目に両群に有意差なし、再灌流療法の有効性ではPCI群が劣勢　主要評価項目においては、PCI群とCABG群とでは有意差が認められなかった（オッズ比［OR］：0.97、95％信頼区間［CI］：0.79～1.17、p＝0.73）。しかし、CABGと比較してPCIでは再灌流療法が行われる頻度が有意に高く（OR：1.85、95％CI：1.53～2.23、p＜0.001）、有効性において劣勢であった（OR：1.36、95％CI：1.18～1.58、p＜0.001）。　全死亡率（OR：1.03、95％CI：0.78～1.35、p＝0.61）および心筋梗塞（OR：1.46、95％CI：0.88～2.45、p＝0.08）、脳梗塞（OR：0.88、95％CI：0.39～1.97、p＝0.53）に関しては、両群で有意差は認められなかった。プロテクトされていない左主冠動脈に対する薬剤溶出性ステントを用いたPCIは、開心術によるリスクが低い患者においてはCABGと同様に安全な方法である。しかしながら、CABG群ではPCI群と比べて再灌流療法の施行が有意に少なかった。本研究における限界として筆者らは、フォローアップ期間が12ヵ月、36ヵ月、60ヵ月とばらつきがあること、また、再灌流療法の定義が試験によって異なることなどを挙げている。

　米国のジカウイルス感染妊婦の胎児および乳幼児の6％に、ウイルス感染関連の先天性異常を認め、感染が妊娠初期の場合は11％に上り、とくに脳異常や小頭症が多いことが、米国疾病対策予防センター（CDC）のMargaret A Honein氏らUS Zika Pregnancy Registry Collaborationの調査で明らかとなった。研究の成果は、JAMA誌オンライン版2016年12月15日号に掲載された。妊娠初期のジカウイルス感染妊婦の胎児/乳幼児における小頭症のリスクは、仏領ポリネシアのデータでは約1％、ブラジル・バイア州では1～13％と報告されている。2009～13年に米国で実施されたジカウイルス感染がない妊婦の調査では、小頭症の発症率は生児出産1万人当たり約7件であったが、感染妊婦におけるリスクの程度は知られていなかった。感染妊婦442例で先天性異常のリスクを検討　研究グループは、母親の妊娠中のジカウイルス感染時期別の、胎児/乳幼児における先天性異常の発症率および母親の症状を調査した。　US Zika Pregnancy Registry（USZPR）に、2016年1月15日～9月22日にアメリカ大陸とハワイ島から登録された、ジカウイルス感染が検査で確認された母親とその胎児、乳幼児のデータを解析した。　ジカウイルス関連の先天性異常として、小頭症を伴う脳異常、これを伴わない脳異常、神経管欠損および他の早期脳形成異常、眼異常、他の中枢神経系異常について検討を行った。　ジカウイルス感染が確認された442例の妊婦が解析の対象となった。年齢中央値は28歳（範囲：15～50歳）だった。271例（61％）は無症状で、167例（38％）に症状が認められたが、4例（1％）は症状に関する情報が得られなかった。症状の有無でリスクに差ない、妊娠中期～後期感染で発症なし　ジカウイルス関連の先天性異常は26例（6％、95％信頼区間[CI]：4～8％）の胎児/乳幼児に認められた。このうち、21例が395例の生児出産の乳幼児、5例が47例の妊娠損失の胎児であった。また、16例（6％、95％CI：4～9）は271例の妊娠中に無症状の妊婦、10例（6％、95％：3～11）は167例の有症状の妊婦の胎児/乳幼児であった。　26例の先天性異常を有する胎児/乳幼児のうち、4例は小頭症で、神経画像検査は行われていなかった。また、14例は小頭症を伴う脳異常、4例は小頭症を伴わない脳異常であった。脳異常には、脳内石灰化、脳梁異常、皮質形成異常、脳萎縮、脳室拡大、水頭症、小脳異常が含まれた。　小頭症は、全体で4％（18/442例）の乳幼児に認められた。母親に症状がみられるか、妊娠初期（第1三半期および妊娠前後）にウイルスに曝露した85例の胎児/乳幼児のうち、先天性異常が認められたのは9例（11％、95％CI：6～19％）であった。また、妊娠中のウイルス曝露が妊娠第2、3三半期の母親では、胎児/乳幼児に先天性異常はみられなかった。　著者は、「これらの知見は、ジカウイルスに曝露したすべての妊婦に対するスクリーニングの重要性を支持するもの」としている。

　街はゾンビ映画の1シーンのようだった…2016年7月12日朝、米国ニューヨーク市ブルックリン地区で発生した薬物の過剰摂取によると思われる33人の集団中毒について、ニューヨークタイムズ紙は目撃者の証言として、こう伝えた。調査を行ったカリフォルニア大学サンフランシスコ校のAxel J Adams氏らは、中毒の原因物質として合成カンナビノイドAMB-FUBINACAを同定し、今回、NEJM誌オンライン版2016年12月14日号で報告した。近年、米国では新たな精神活性物質が、乱用薬物クラスとして急速に成長、活発化しているという。8人の血清、全血、尿サンプルをLC-QTOF/MSで解析　合成カンナビノイドは、当初、研究用のツールとして開発された。2008年、欧州で「Spice」、北米で「K2」のブランド名で知られるハーブ混合物中に初期の合成カンナビノイドであるJWH-018やCP 47,497-C8が見つかり、乱用薬物に転用されるようになったという。それ以降、中国や南アジアの違法な密造所で開発が進められたと考えられている。　今回、同定されたmethyl 2-(1-(4-fluorobenzyl)-1H-indazole-3-carboxamido)-3- methylbutanoate（AMB- FUBINACA、別名：MMB-FUBINACA、FUB-AMB）は、Pfizer社が開発した合成カンナビノイドAB-FUBINACAのエステル化アナログである。同社は、2009年、AB-FUBINACAの特許を取得している。　2012年、AB-FUBINACAは、脱法ドラッグの成分として日本で初めて同定され、米国では2014年1月に、規制物質のスケジュールI（あらゆる状況で使用禁止）に指定された。一方、AMB-FUBINACAは、2014年7月、ルイジアナ州で「Train Wreck 2」と呼ばれる製品の成分として発見され、同州の緊急事態宣言により即座に禁止されている。　今回の集団薬物中毒の研究グループは、地域の2つの病院に搬送された18人のうち8人から血清、全血、尿のサンプルを採取し、検査を行った。また、今回のアウトブレイクに関与したと考えられるハーブ香料製品「AK-47 24 Karat Gold」のサンプルも検査した。解析には、液体クロマトグラフィ-四重極飛行時間型質量分析計（LC-QTOF/MS）を用いた。「超強力な」新規薬物クラスの実例　病院に搬送された18人の平均年齢は36.8歳（25～59歳）、全員が男性で、8人はホームレスだった。現場に立ち会ったニューヨーク市救急医療班（EMS）によれば、典型的な臨床的特徴を呈する28歳の男性は、質問への応答が緩慢で、「ぼんやりとした目つき」であった。また、搬送後の救急治療室では、だるそうにしていたが、触刺激には反応したという。　解析の結果、8つのAK-47 24 Karat Goldの試料から、12.5～25.2mg/g（平均16.0±3.9mg/g）のAMB-FUBINACAが同定された。また、8人全員の試料からはAMB-FUBINACAの親化合物は同定されなかったが、血清または全血から77～636ng/mLの脱エステル化された酸代謝物が検出された。また、1人の尿からは、AMB-FUBINACAの酸代謝物165ng/mLが検出された。他の違法薬物はみつからなかった。　AMB-FUBINACAは、カンナビノイド受容体作動薬の化学構造の継続的な進化を反映する強力なインダゾール型合成カンナビノイドである。最近のin vitroにおける薬理学的研究では、カンナビノイド受容体への作用は、テトラヒドロカンナビノール（Δ9-THC）の85倍、JWH-018の50倍と報告されている。　著者は、「同定された合成カンナビノイドの影響として、強力な身体機能の抑制作用が一貫して確認されており、集団中毒の現場で報告された“ゾンビ様”行動の主な要因と考えられる。AMB-FUBINACAは、“超強力な”合成カンナビノイドの新たな薬物クラスの実例であり、公衆衛生上の懸念を引き起こす」とし、「今回は、臨床検査技師、医療者、法の執行機関が協働することで、タイミングよく化合物の同定が進み、保健当局が適切な行動を取ることが可能となった」と指摘している。

　大麻の使用は公衆衛生上の重要な問題であり、大麻が中枢神経系の神経伝達に作用することが知られている。フランス・Pole Hospitalo-Universitaire de Psychiatrie du Grand NancyのThomas Schwitzer氏らは、複雑な精神現象における脳神経伝達異常の直接的なマーカーとして網膜機能を用いた、症例対照研究を行った。その結果、大麻の常用者では、網膜神経節細胞の活動電位伝導の遅れが認められたことを明らかにした。これは、視覚の変化を裏付けるものだという。著者は「大麻使用が網膜処理に影響を及ぼすことが認められた。大麻の中枢神経系に対する神経毒性作用が浮き彫りになったことは、公衆衛生の観点から重要と思われる」とまとめている。JAMA Ophthalmology誌オンライン版2016年12月8日号掲載の報告。　研究グループは、2014年2月11日～10月28日の間に、大麻常用者28例［男性24例、女性4例、年齢中央値22歳（95％信頼区間[CI]：21～24歳）］と、健常対照24例［男性20例、女性4例、年齢中央値24歳（95％CI：23～27歳）］を対象に、網膜機能について調査した。　主要評価項目は、パターン網膜電図N95の振幅と潜時であった。　主な結果は以下のとおり。・教育年数とアルコール摂取年数で補正後、大麻常用者のパターン網膜電図N95の潜時は対照者と比較して、有意な延長が認められた（潜時中央値はそれぞれ98.6ms[95％CI：93.4～99.5]、88.4ms[85.0～91.1]、群間差中央値8.4ms[4.9～11.5]、p＜0.001、Wald検定）。・ROC曲線分析（曲線下面積0.84[95％CI：0.73～0.95]、p＜0.001）の結果、カットオフ値は91.13msで、大麻常用者と対照者の両方を正しく分類する感度は78.6％（95％CI：60.5～89.8％）、特異度は75.0％（95％CI：55.1～88.0％）であった。・また、陽性的中率は78.6％（95％CI：60.5～89.8％）、陰性的中率は75.0％（95％CI：55.1～88.0％）であった。

レポーター紹介はじめに2016年SABCSは12月6日～10日まで5日間開催された。今年から会場が新しくなり、非常に快適であった。しかし、外は風も強くとても寒い日が続いた。メイン会場は従来と雰囲気は変わらないが、柱やスクリーンが障壁となって、座席によりスライドの見えにくいところが多かったのが難点である。来年より改善して欲しいところである。今回私たちの臨床をすぐに変えるようなものはほとんどなかった。しかし、腫瘍浸潤リンパ球（TILs）をはじめとするがん免疫、ERやHER2も含めた体細胞変異、BRCA1/2以外の胚細胞変異、多遺伝子アッセイ、リキッドバイオプシー（循環癌細胞、セルフリーDNA）、マイクロRNA（miRNA）、がん幹細胞、腫瘍の不均一性といった話題は引き続き多くみられた。また、臨床試験デザインの演題も多く採用されていたように思う。まずはOral sessionから紹介する。NSABP B-42は閉経後乳がんにおいて、アロマターゼ阻害剤（AIs）を5年服用後（タモキシフェン3年以下服用も含む）に、さらにレトロゾールを5年延長した場合の効果をみる試験である。現在までにタモキシフェン5年服用後にレトロゾールを5年延長するMA.17試験でその有効性が示されている。MA.17R試験では、レトロゾール5年にさらにレトロゾール5年を追加したが、遠隔再発抑制効果はほとんどみられなかった。しかし、それ以前にタモキシフェンを5年使用していた患者も多く含まれているため、私たちが知りたい条件とは異なっていた。B-42試験では3,964例が2群に割り付けられた。約40％の患者が治療を完遂できず、そのうち治療拒否または中止は14％、有害事象によるものは10％であった。主要評価項目である無病生存期間は、7年でレトロゾール群84.7％、プラセボ群81.3％と有意差が認められた（p＝0.048、 HR＝0.85：0.73～0.99）。さらに遠隔再発もそれぞれ3.9％、5.8％で有意差を認めた（p＝0.03、HR＝0.72：0.53～0.97）。しかし全生存期間には差を認めなかった（92.3％ vs.91.8％）。すなわち、アロマターゼ阻害剤5年にさらにレトロゾール5年を延長することによる利益は全体としてはわずかである。スライドでは示されなかったが、予後不良（リンパ節転移陽性など）群などでは効果が大きくなると思われる。そのため、TAM→TAM、TAM→AIs、AIs→AIs共に、より予後不良と考えられる患者には使うメリットがあろうと考えられ、個々の患者の状況により対策を立てるのが賢明である。DATA研究は2～3年のタモキシフェンの後に3年または6年のアナストロゾールを服用した際の効果を比較する第III相試験である。3年無病生存率は79.4％ vs.83.1％で有意差はみられなかったが（p＝0.07、HR＝0.79：0.620～1.02）、ホルモン受容体陽性、HER2陰性、pN+、化学療法施行例に限ると75.9％ vs.86.0％で有意差が認められた（p＝0.01、HR＝0.58：0.39～0.89）。なお、全生存率にはまったく差は認められていない。まだ観察期間も短く、何ら結論は出せないが、他の延長試験と合わせて考えると、やはり再発リスクが高いグループでアロマターゼ阻害剤の延長を考慮したほうが良さそうである。BRCA1/2乳がんにおける体細胞遺伝子の変化について、メモリアル・スローンケタリングがんセンターから報告があった。BRCA1/2乳がんは先天的に一方のアレルのBRCA1/2遺伝子が変異により機能喪失しており、2ヒットとしてもう一方のアレルも何らかの理由で機能喪失すると乳がんに進展していく。BRCA1では29例中28例で両アレルが失活していたが、1例では失活しておらず散発性の乳がん発症と考えられた。両アレルの失活に伴い、その他の遺伝子変異がTP53-76％（ER陰性-95％、ER陽性-25％）、NF1-10％、PTEN-10％、RB1-7％に認められた。BRCA2では10例中全例でLOHが認められた。BRCA1/2胚細胞変異保有者における散発性乳がんの割合とBRCA1/2遺伝子変異に伴う他の体細胞遺伝子変異は、私も兼ねてより知りたかったことの1つだったのでここに紹介した次第である。すなわち、BRCA1/2遺伝子変異保有者ではその大半が遺伝性乳がんとして発症し、散発性乳がんはごくわずかであるということである。当然のことながら散発性乳がんは遺伝の有無にかかわらず発症する訳であるが、遺伝を持っている方は散発性乳がん発症に加え、より大きな遺伝性乳がん発症のリスクを持っていると考えられ、やはり個別化医療としての選択的なサーベイランスを行うことが大切であろう。化学療法に伴う脱毛を予防するための頭皮冷却に関する無作為化比較試験SCALPの結果が報告された。本研究はPaxmanの頭皮冷却装置が用いられているが、これは国内でもすでに薬事承認されている。182例の患者が無作為化割り付け（冷却群119例、非冷却群63例）され、１レジメンでの効果が検討された。その結果、非冷却群での脱毛は100％であったのに対し、冷却群では脱毛を50.5％予防できていた。薬剤別での予防率はタキサンで65.1％であったが、アントラサイクリンではわずか21.9％であった。冷却により強い不快感を訴えた方はわずかであった。比較的良好な結果を示しているといえるが、本報告の問題点として、薬剤の詳細（種類や投与量）がわからないこと、最も多く使われているアントラサイクリン＋タキサンレジメンでの脱毛の割合が不明であることが挙げられる。また、パクリタキセルの毎週投与では頭皮冷却の回数が非常に増えてしまうことが懸念される。実地臨床では、時間が長くなり化学療法室を１例で長く占拠してしまうこと、化学療法室のスペース不足、誰に行うのか、といった問題があるのが現実であり、データ不足と相まって普及にはまだ困難を伴いそうである。アロマターゼ阻害剤関連の筋骨格系症状（AIMSS）に対するデュロキセチンの効果をみる無作為化比較試験の結果が報告された（SWOG S1202））。慢性疼痛の治療薬としてFDAで認可されているセロトニン・ノルアドレナリン再吸収阻害薬（SNRI）の１つであるデュロキセチンの効果をみたものである。299例の患者をデュロキセチンとプラセボを12週間内服する群にそれぞれ割り付け、QOL評価を行った。その結果、関節痛や関節のこわばりはデュロキセチン内服群で有意に改善傾向がみられ、QOLも有意に向上していた。しかしながら、その差はわずかにみえる。デュロキセチン群の方で明らかに有害事象が多いこと、プラセボ群でもそれなりの効果と有害事象が出ていることから、直ちにデュロキセチンを使うというよりは１つの提案をしてみたい。まずは何らかの副作用の少ない薬剤（たとえば漢方薬、ビタミンD3など）を使って効果を確認し、改善が不十分であればデュロキセチンに変えてみるなどすると、有害事象を最小限にしながら治療効果を上げることができるのではないか。

第33回：論評が変わった免疫チェックポイント阻害薬Johnson DB, et al. Fulminant Myocarditis with Combination Immune Checkpoint Blockade. N Engl J Med. 2016; 375: 1749-1755.

【第7回】速効型インスリン分泌促進薬（グリニド薬）による治療のキホン―軽症、もしくは耐糖能異常（IGT）の方に使うイメージなのですが、どのような患者さんに適しているのでしょうか。 速効型インスリン分泌促進薬は、SU薬同様、膵β細胞のSU受容体に結合してインスリン分泌を促進させる薬剤ですが、SU薬に比べ吸収と血中からの消失が速く、作用時間がSU薬より短いため、1日3回食直前投与による食後高血糖の改善に適しています。食後高血糖の改善が心血管疾患の発症や進展を抑制するうえで重要であることは、DECODE Studyやわが国のFunagata　Studyといった大規模臨床試験から明らかです1)、2)。 速効型インスリン分泌促進薬は、空腹時血糖値はそれほど高くないのに、HbA1cがやや高いなど、食後高血糖の是正が必要な2型糖尿病患者さんで、患者さん自身のインスリン分泌能（内因性インスリン分泌能）がある程度保たれている（膵β細胞に十分な残存機能がある）比較的早期の患者さんが適しています。インスリン分泌能の指標については、「第5回　SU薬による治療のキホン」で紹介していますが、“過去にSU薬を長期に使っていない”ことを1つの目安にしていただくのもよいです。 なお、同じ食後高血糖改善薬であるα-グルコシダーゼ阻害薬（GI）「ボグリボース（商品名：ベイスン）」は、糖尿病の前段階であるIGTにおける2型糖尿病の発症予防が確認されていることから、0.2mg錠に限ってIGTに対して保険適用となっていますが、その他のα-GIと速効型インスリン分泌促進薬の添付文書上での適応は「2型糖尿病」です。―他剤との効果的な併用方法について教えてください。 速効型インスリン分泌促進薬は食後高血糖の改善に適しているため、血糖降下特性の異なる薬剤との併用という点から考えると、空腹時血糖値を低下させる薬剤との併用が考えられます。 速効型インスリン分泌促進薬は毎食直前の投与で朝食後、昼食後、夕食後の高血糖を改善しますが、食事と食事の間が短い時間帯では、連日投与である程度、次の食前血糖値の低下にも寄与します。つまり、朝食直前の投与で朝食後の高血糖が改善されると、昼食前血糖値は低下し、また、昼食直前の投与で昼食後の高血糖が改善されると、夕食前血糖値もある程度低下します。 しかし、夕食後は翌日の朝食前まで時間が空いてしまうため、血中からの消失速度が速い速効型インスリン分泌薬では、夜間・深夜帯に高血糖を生じることがあります。速効型インスリン分泌促進薬単独で治療をしていて、朝食前血糖値が200mg/dLを超えることが続くようであれば、主に空腹時血糖値を低下させるビグアナイド（BG）薬、チアゾリジン薬、SGLT2阻害薬の併用を検討します。 DPP-4阻害薬は、インスリン分泌促進、グルカゴン分泌抑制により、空腹時血糖値と食後血糖値のいずれも低下させますが、速効型インスリン分泌促進薬とは異なる経路でインスリン分泌を促進させるため、速効型インスリン分泌促進薬とDPP-4阻害薬の併用は効果的に食後高血糖を改善するという点でも有用です。SU薬とは、SU受容体に結合してインスリン分泌を促進するという同じ作用点を有し、併用の効果・安全性が確認されていないため、併用できません。 併用する薬剤については、薬価や副作用といった観点から選ぶとよいでしょう。 α-GIは、速効型インスリン分泌促進薬同様、食後高血糖を改善する薬剤ですが、インスリン分泌を介して血糖値を低下させる速効型インスリン分泌促進薬と異なり、糖の吸収を遅らせることで食後の高血糖を改善します。つまりインスリン分泌を介さずに血糖値を低下させるため、インスリン分泌を必要とせず、逆にインスリン分泌を節約できます。速効型インスリン分泌促進薬は、作用時間がSU薬よりも短いとはいえ、インスリン分泌を促進させることに変わりはありません。 食後高血糖を来す病態として、食後のインスリンが食後の血糖上昇よりも遅れて出る「インスリン遅延分泌」があるため、食後高血糖を改善するためにインスリン分泌を促す治療は理にかなってはいるのですが、肥満がある場合、インスリン抵抗性により、インスリンが効きにくくなっており、それを補って血糖値を下げようとして、多量のインスリンを分泌してしまう「高インスリン血症」になっていることがあります。そこに速効型インスリン分泌促進薬だけを用いてしまうと、さらなる高インスリン血症から、肥満が助長されたり、高血圧や心血管疾患のリスクにつながってしまう恐れがあります。 また、インスリンは、脂肪組織や肝臓で、中性脂肪の分解を抑制する働きを持つため、「高インスリン血症」は中性脂肪にも影響を及ぼします。肥満があって、食後の高インスリン血症があると考えられる患者さんでは、遅れて出るインスリン分泌を前倒しにして、“健康な人と同じインスリン分泌パターン”に近づけるために速効型インスリン分泌促進薬を用い、インスリン分泌を節約しながら食後の高血糖を改善できるα-GIを併用（もしくは速効型インスリン分泌促進薬/α-GＩの配合薬※）することがよいでしょう。 ※配合薬を第1選択薬として用いることはできません。 また、吸収が速やかである速効型インスリン分泌促進薬は、食後の急峻なインスリン分泌を促しますが、持続血糖測定器（CGM）で速効型インスリン分泌促進薬とα-GIの血糖の低下を比較すると、α-GIが食直後から低下させるのに対し、速効型インスリン分泌促進薬はα-GIのそれよりもやや遅く、食後の血糖上昇を抑える時間帯が異なっている傾向がみられます3)。そのため、食後の血糖値全体を抑え、より強力に食後高血糖を改善するという点からも、速効型インスリン分泌促進薬とα-GIの併用は有用な手段です。―患者さんに毎食直前に服用していただくのは難しいと感じますが、どのように指導したらよいでしょうか。 1日3回服用する薬剤の場合、アドヒアランスも薬剤の効果に大きく影響するため、アドヒアランスが順守できることが重要となりますが、食後の高血糖が顕著な場合、やはり、食事のタイミングに合わせて服用する1日3回の食後高血糖改善薬が最も効果的です。 1日3回の場合、昼間の服用を忘れてしまうことが多いので、1日3回が難しければ、朝食前と夕食前だけでも服用してもらうようにします。とくに夕食後の血糖値が上がってしまうと、翌朝の服用まで時間が空いてしまうことと、夕食は1日の食事の中で最もボリュームが多く、その後、大きな身体活動をするわけでもなく、あとは寝るだけになってしまうため、夜間・深夜帯に高血糖が持続してしまいます。1日1回しか服用できなければ、夕食前だけは必ず服用してもらうようにしましょう。 速効型インスリン分泌促進薬は「1日3回“毎食直前”に経口投与する」とされています。服用を忘れてしまい、食中や食後に服用してしまうと効果が減弱することがあります。また、食前30分投与では、食後の血糖が上昇する前にインスリン値が上昇してしまうため、食事開始前に低血糖を起こしてしまう可能性があります。食前投与の時間や食中・食後投与については、各薬剤の添付文書に記載がありますので、ご確認いただければと思います。また、食事のタイミングと合わせた服用が必要な薬剤ですので、シックデイなどで食事が十分に取れない場合は、服用を中止するよう指導してください。―長時間使っていくと膵β細胞が疲弊しないか心配です。 速効型インスリン分泌促進薬もSU薬同様、膵β細胞のSU受容体に結合してインスリン分泌を促進させますが、SU薬に比べて血中からの消失が速いため、インスリン分泌を刺激する時間がSU薬よりも短いのが特徴です。動物実験では、SU薬と速効型インスリン分泌促進薬の連続投与において、SU薬でみられるインスリン分泌の減弱（膵β細胞の疲弊）が、速効型インスリン分泌促進薬では少ないことが報告されていますが4)、実臨床で、膵β細胞の疲弊が薬剤によるものなのかを判断するのは容易ではありません。食事・運動療法の乱れがなければ、薬剤の長期使用による膵β細胞の疲弊（2次無効）と判断できますが、多くは、生活習慣の乱れによる血糖コントロール不良により、持続する高血糖が存在するからです。 いずれにしても、速効型インスリン分泌促進薬の効果がみられなくなってきたときは、まず、薬剤を1日3回きちんと服用できているか、食事・運動療法が守られているかを確認する必要があります。1）DECODE Study Group, the European Diabetes Epidemiology Group. Arch Intern Med. 2001;161:397-405.2）Tominaga M et al. Diabetes Care. 1999;22:920-924. 3）森　豊. Calm 2(1): 1-7, 20154）Kawai J et al. Biochem J. 2008; 412: 93-101.

　WHO世界精神保健（WMH）調査において、初めの10ヵ国よりADHDの国際間疫学調査が報告された。現在、成人のADHDに関するデータを収集した全国的または地域的なWMH調査は、20件にまで拡大している。レバノン・Institute for Development, Research, Advocacy and Applied CareのJohn Fayyad氏らは、WMH調査における成人ADHDの疫学調査をレポートした。Attention deficit and hyperactivity disorders誌オンライン版2016年11月19日号の報告。　高所得、中高所得、低所得/中低所得国への調査では（平均回答率68.5％）、2万6,744例より複合国際診断インタビュー（CIDI）が実施された。　主な結果は以下のとおり。・現在のDSM-IV/CIDIの成人ADHD有病率は、平均2.8％であった。高所得（3.6％）、中高所得国（3.0％）の有病率は、低所得/中低所得国（1.4％）と比較し、高かった。・最新の成人ADHDの罹患条件は、小児例で平均57.0％、小児サブスレッショルド例で平均41.1％であった。・成人ADHDは、男性、既婚者、低学歴と有意な関連が認められた。・成人ADHDは、DSM-IV/CIDIの不安、気分、行動、物質障害と高頻度に併存しており、併存疾患を管理する際のrole impairment（役割の欠如、認知障害、社会的交流）と有意な関連が認められた。・すべての国において、ADHD治療を求めることは少なく、併存疾患に焦点が当てられていた。　著者らは「成人ADHDは蔓延している重度な障害であり、併存疾患を有することが多い。しかし、国や文化によって認識は異なり、治療が不十分である」としている。関連医療ニュース 成人ADHDをどう見極める 成人期まで持続するADHD、その予測因子は 9割の成人ADHD、小児期の病歴とは無関係

　アステラス・アムジェン・バイオファーマ株式会社（本社：東京、代表取締役社長：マークテニソン、以下「アステラス・アムジェン・バイオファーマ」）とアステラス製薬株式会社（本社：東京、代表取締役社長：畑中好彦、以下「アステラス製薬」）は、アステラス・アムジェン・バイオファーマがヒト抗スクレロスチンモノクローナル抗体製剤ロモソズマブ（一般名、開発コード：AMG785）について、骨折の危険性の高い骨粗鬆症の治療薬として製造販売承認申請を行なった。　ロモソズマブは開発中のモノクローナル抗体で、骨細胞から分泌される糖タンパク質スクレロスチンと結合してその作用を阻害し、骨形成を促進し、骨吸収を抑制する。ロモソズマブの日本での製造販売承認申請には、閉経後の骨粗鬆症女性 7,180例を対象としたプラセボ対照試験である FRAME 試験（FRActure study in postmenopausal woMen with ostEoporosis）および骨粗鬆症男性 245例を対象とした BRIDGE 試験（placeBo-contRolled study evaluatIng the efficacy anD safety of romosozumab in treatinG mEn）の2つの第III相試験データが含まれている。　FRAME試験は、大腿骨近位部または大腿骨頸部の低骨密度で定義した閉経後骨粗鬆症女性に対する有効性と安全性を評価するための第III相多施設共同国際共同無作為化プラセボ対照二重盲検並行群間比較試験。本試験では、ロモソズマブ12ヵ月間投与のプラセボに対する有効性を、新規椎体骨折リスク低下を指標として評価した。さらに、12ヵ月間のロモソズマブおよびプラセボ投与に続けて、デノスマブを12ヵ月間投与し、24ヵ月間の新規椎体骨折のリスク低下についての有効性も評価した。加えて、12ヵ月および24ヵ月の臨床骨折（自覚症状のある椎体骨折および非椎体骨折の合計）のリスク低下、および非椎体骨折（脊椎以外で、骨粗鬆症性とは考えられない部位の骨折、高度な外傷性、または、病的骨折を除く）のリスク低下についても評価した。　BRIDGE試験は、腰椎、大腿骨近位部または大腿骨頚部の骨密度Tスコア－2.5以下または－1.5以下で、非椎体骨折（大腿骨近位部骨折を除く）または椎体骨折の既往歴がある55～90歳の男性を対象とした多施設国際共同無作為化プラセボ対照二重盲検試験。本試験では、ロモソズマブの12ヵ月投与の有効性を、12ヵ月時点の腰椎骨密度の増加、ならびに12ヵ月および6ヵ月時点での大腿骨頚部および大腿骨近位部の骨密度、さらに血清骨代謝マーカーP1NPおよびCTXのベースラインからの変化率のプラセボとの比較で評価した。　骨粗鬆症は日本において、40 歳以上の女性約 980万人および男性約300万人が骨粗鬆症に罹患していると推定されている。アステラス製薬株式会社ニュースリリースはこちら（PDF）

　認知症緩和ケア（palliative care）には、ファーストライン治療として心理社会的介入が含まれる。しかし、日本における認知症計画は、認知症緩和ケアによる推奨に反している。東京都医学総合研究所の中西 三春氏らは、日本のコミュニティケア環境における認知症患者のケアの質と認知症緩和ケアに対するprofessional caregiver（仕事として対価を得る介護提供者全般）の視点との関連性を検討した。International journal of geriatric psychiatry誌オンライン版2016年11月17日号の報告。　東京都内の329機関（居宅介護支援事業所：217件、小規模多機能型居宅介護：29件、グループホーム：83件）よりprofessional caregiver 2,116名から、2016年5月までに認知症と診断された3,603例についての横断的な紙ベースアンケートを実施した。介護の質に関する項目は、身体拘束、抗精神病薬の使用、QOLとした。認知症患者のQOLは、日本語版Alzheimer's Disease-Health Related Quality of Lifeを用いて評価した。認知症の緩和ケアに関するprofessional caregiverの知識と姿勢は、認知症緩和ケアに関するアンケート日本語版を用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。・認知症の緩和ケアに関するprofessional caregiverの知識と姿勢は、認知症患者のQOLと正の関連を示した。・professional caregiverの知識と姿勢にかかわらず、身体拘束、抗精神病薬の使用は行われていた。・認知症の緩和ケアに関するprofessional caregiverの視点は、認知症患者のQOLに好影響を及ぼす可能性がある。【訂正のお知らせ】本文タイトルおよび内容の一部に誤りがあったため、訂正いたしました（2017年1月10日）。関連医療ニュース 認知症への抗精神病薬処方減少へ、ポイントは看護師 アルツハイマー介護負担、日本と台湾での比較：熊本大学 認知症と介護、望まれる生活環境は

　飲酒問題を抱える過剰飲酒者に対して、1次医療施設の医師による強化ケア（enhanced usual care：EUC）と、非専門カウンセラーによる飲酒問題カウンセリング（Counselling for Alcohol Problems：CAP）の併用は、EUC単独よりも有効であり、費用対効果も良好であることが示された。インド・Sangath CentreのAbhijit Nadkarni氏らが、ゴアにある1次医療機関10施設で治療を受けている過剰飲酒者を対象とした無作為化比較試験の結果を報告した。過剰飲酒（アルコールの有害な使用）に対する治療では構造化精神療法が第1選択として推奨されているが、プライマリケアでこのような専門治療をルーチンに受けることは難しく、飲酒問題に対する大きな治療格差が問題となっている。今回の結果を踏まえて著者は、「CAPが、男性の世界的な疾病負担の主要原因の1つであるアルコール使用障害の治療格差を減らす重要戦略となりうることが示された」とまとめている。Lancet誌オンライン版2016年12月14日号掲載の報告。医師による強化ケアのみ群と、カウンセリング併用群に無作為化　研究グループは、2013年10月28日～2015年7月29日に、アルコール使用障害特定テスト（AUDIT）スコアが12～19点、年齢が18～65歳の男性過剰飲酒者378例（入院等を要する者、意思疎通困難者、スクリーニング時点で酩酊者は対象から除外）を、通常の医師による診療に加え、医師へのスクリーニング結果提供および過剰摂取に対するWHOのMental Health Gap Action Programmeガイドラインの要約提供を行う強化ケア（enhanced usual care：EUC）群と、CAPを併用したEUＣを行うCAP併用群に、1対1の割合で無作為に割り付けた。ECU群の1例はプロトコル違反で除外となり、intention-to-treat集団はEUC群189例、CAP併用群188例、計377例であった。　主要評価項目は、3ヵ月後における飲酒問題改善（AUDITスコアが8未満）および過去14日間の1日平均アルコール消費量とした。EUCを行う医師および評価者は盲検化された。カウンセリング併用で飲酒問題改善率と過去14日間の禁酒率が有意に増加　377例中336例（89％）が3ヵ月後の主要評価を完遂した（CAP併用群164例[87％]、EUC群172例[91％]）。　飲酒問題改善率は、CAP併用群36％（59/164例）、EUC群26％（44/172例）で、補正後寛解達成率比は1.50（95％信頼区間[CI]：1.09～2.07、p＝0.01）、過去14日間の禁酒率はそれぞれ42％および18％で、CAP併用群のほうがECU群より有意に優れていた（補正オッズ比：3.00[95％CI：1.76～5.13]、p＜0.0001）。　ただし、試験期間中に飲酒した患者においては、過去14日間の1日平均アルコール消費量に差はなかった（37.0±44.2g vs.31.0±27.8g、カウント比：1.08[0.79～1.49]、p＝0.62）。　副次評価項目では、過去14日間の禁酒率への効果は認められたが（補正後平均差[AMD]16.0％[8.1～24.1]、p＜0.0001）、暴飲への効果は認められず（暴飲発生日率のAMD：－0.4％[－5.7～4.9]、p＝0.88）、同様に飲酒（簡易版飲酒問題リスト[Short Inventory of Problems]スコアのAMD：－0.03[－1.93～1.86]、p＝0.97）、障害スコア（WHO障害評価尺度[WHO-DAS]スコアのAMD：0.62[－0.62～1.87]、p＝0.32）、就労不能日数（オッズ比：1.02[0.61～1.69]、p＝0.95）、自殺企図（補正後企図率比：1.8[－2.4～6.0]、p＝0.25）、親しいパートナーへの暴力（補正後実施率比：3.0[－10.4～4.4]、p＝0.57）への効果は示されなかった。　本研究での設定で、飲酒問題改善1例追加当たりの増分費用は217ドル（95％CI：50～1073）であり、費用対効果受容曲線での受容確率は85％であった。　重篤な有害事象は、CAP併用群6例（4％）、EUC群13例（8％）で有意差は認めれなかった（p＝0.11）。

　「免疫チェックポイント阻害薬」の登場以降、がん治療における免疫療法には大きな関心が集まっている。　長年、がん免疫療法分野の研究に携わってきた慶應義塾大学医学部　先端医療科学研究所 教授の河上 裕氏は、医療課題から複合免疫療法まで免疫療法を取り巻く概況について講演した。　当月開催のプレスセミナー「免疫チェックポイント阻害薬の基礎と今後の展望」（主催：アストラゼネカ株式会社　2016年12月13日都内開催）より内容を抜粋して紹介する。求められる、使い方の工夫　免疫チェックポイント阻害薬（以下、免疫CP阻害薬）の登場以降、「がん免疫療法」には注目が集まっている。　ヒトの体には免疫機構が備わっているが、遺伝子異常を持つがん細胞には免疫防御をくぐり抜ける「がん免疫逃避機構」がある。この抗腫瘍免疫にブレーキをかける経路が、免疫チェックポイントと呼ばれるCTLA4経路や PD-1/PD-L1経路である。そして、このブレーキを解除するのが、免疫CP阻害薬である。　治療奏効率の高さで注目を集める免疫CP阻害薬だが、医療経済的課題から議論は続いている。河上氏は「使い方の工夫が必要」と述べる。使用時期、使用症例の選択は？　使い方で問題となるのが「使用時期」だ。河上氏は、「悪性黒色腫や肺がんは未治療例への奏効率が高く、最初に使うことで治療成績が上がる可能性がある」という。しかし、無駄な治療は前述の医療経済的課題につながる。　そこで「使用症例」の選択が重要となる。臨床で唯一使用されているバイオマーカーは「PD-L1」のみだが、今後臨床応用が期待されているバイオマーカーには以下がある。・CD8+T細胞の腫瘍湿潤度・DNA突然変異数、DNA修復関連遺伝子の不良（MMR、POLE、BRCA1/2など）・腫瘍組織の遺伝子発現解析（IFN signature,CTL signature）・治療後のTCRレパートリー解析　これらマーカーのさらなる開発、精度向上が期待されている。　このほか、効きが悪いがん種も明らかになりつつある。「膵がん」「大腸がん」「多発性骨髄腫」「前立腺がん」などは効きが悪い可能性が高い。そこで「効きが悪い症例をどこまで効く状態に変えられるか？」というアプローチにも注目が集まっている。それが「複合免疫療法」である。複合免疫療法で、効きが悪い症例を効く状態に　現在、「複合免疫療法」を検討した臨床試験は複数進行中だ。同じ免疫制御系の組み合わせとして注目されるのが、「抗PD-1 抗体+抗CTLA４抗体」の併用。2剤の併用は単剤治療に比べ奏効率を増加させたと報告されており、補完的作用が期待される。　そのほか、化学療法剤や分子標的治療薬と免疫CP阻害薬とを組み合わせた複合免疫療法の検討も進行中だ。抗腫瘍免疫ネットワークを総合的に制御する「複合免疫療法」の開発に期待がかかる。新しい時代を迎えたがん免疫療法　がん免疫療法はすでに標準がん治療の仲間入りをした。今後、新技術の開発によりがん免疫病態の解明も進むだろう。しかし、米国で1,000以上の臨床試験が進行している一方、日本での臨床試験実施数はまだまだ不足している。　河上氏は「今後は日本でも産学官連携がいっそう重要となる。日本で実施する臨床試験により、免疫病態の解析が進むことを期待したい。」と述べ、講演を締めくくった。

第34回：認知症の行動障害に対する非薬物的ケア監修：吉本 尚（よしもと ひさし）氏　筑波大学附属病院 総合診療科 認知症は、高齢化社会を迎えている本邦では専門領域に関わらず、すべての医療者が対応を迫られる問題の1つと考えられます。日常診療の中では薬物療法が用いられますが、それだけで行動心理症状（BPSD）のコントロールや介護者の負担を減らすことは容易ではありません。今回取り上げた記事で、認知症の非薬物的ケアについて学び、患者の状況に合わせた支持的介入を考えるきっかけになればと思います。 以下、American Family Physician 2016年8月15日号より1) より認知症患者の15～75％に妄想や妄想誤認、幻覚、徘徊、攻撃的行動がみられるとされており、このような症状を行動心理症状（BPSD）と呼ぶ。認知症の行動心理症状は介護者と医療者に介護の課題をもたらすことになる。このような症状は、しばしば根本的な精神的苦痛や、痛み、せん妄、身体的な不快感を表す症状としてみられ、支持的方法で治療が可能であり、非薬物療法が第1選択である。＜患者の環境への介入＞非薬物治療を始めるにあたり、患者の環境を整え、毎日の日課を確立することが重要である。臨床医は、認知症の患者の行動の裏に隠れた根本的な原因を評価することが必要となる。患者が感じている身体的な不快さ（喉の渇き、飢え、痛み、排泄が困難になっていること、嘔気など）を介護者とともに評価し、治療すべきである。睡眠不足、倦怠感、抑鬱、孤独、退屈、易刺激性、社会的ストレスが感情的引き金となっているかもしれない。排泄や食事、服薬、睡眠、社会性を日常的に確立することが、身体的および感情的な症状のケアにつながる。環境調整で改善されないような行動に対しては、別の介入が必要になる。＜その他の非薬物的療法＞非薬物的療法は、治療介入の標的別に「認知」「感情」「行動」「刺激」の4つのアプローチに分類することができる。「認知」と「感情」に焦点を当てた介入には、認知刺激療法と回想療法、疑似刺激療法、確認療法などがある。認知刺激療法（cognitive stimulation therapy）は、定期的に計画された精神的に刺激のある活動を行っていく。回想療法（reminiscence therapy）では、患者がもう一人の別の患者やグループ内で過去の活動や出来事を回想していく。疑似刺激療法（simulated presence therapy）は、家族の声を録音して聴かせたりビデオを見せたりすることで、孤立に伴う行動異常を減らす効果があるとされている。確認療法（validation therapy）は、患者さんの失敗や問題行動を責めるのではなく、結果的に正しかった行動を褒めることで失敗を予防し、適切な行動に導いていく。「行動」に焦点を当てた治療は、応用行動分析学の手法である「消去」「分化強化」がある。行動異常を観察し、評価することに基づいて介入方法を導き出すことを目的とする。「刺激」に焦点を当てた介入としては鍼灸、アロマセラピー、光療法、マッサージ、音楽療法がある。その他の心理社会的介入としては、ペット療法や有酸素運動が挙げられる。※本内容にはプライマリ・ケアに関わる筆者の個人的な見解が含まれており、詳細に関しては原著を参照されることを推奨いたします。 1） Reese TR, et al. Am Fam Physician. 2016;94:276-282.

　ボディサイコセラピーは、統合失調症の陰性症状に対し有効な治療法であることを示唆する研究が、小規模ではあるものの有望な発見として報告されている。しかし、これらの結果は、最近のマルチサイト試験では見出されなかった。これは、以前の研究と比較し、女性の割合が非常に少なく、統合失調症における試験結果に影響を及ぼすことがわかっている性別混合が問題となっている可能性がある。米国・カリフォルニア大学サンフランシスコ校のMark Savill氏らは、マルチサイト試験のデータについて2次分析を行った。Psychiatry research誌2017年1月号の報告。　マルチサイト試験のデータを用いて、ボディサイコセラピー群またはピラティス群に無作為に割り付けられた275例（男性203例、女性72例）について、結果の予測因子としての性別と治療の相互作用を調査した。　主な結果は以下のとおり。・女性においては、ボディサイコセラピー群はピラティス群と比較し、陰性症状の有意な減少が認められたが、男性では認められなかった。・小規模研究の結果と一致し、陰性症状の改善は、表現の欠乏と関連していた。　著者らは「これらの知見は、ボディサイコセラピーが女性の陰性症状に対し有効な治療法であることを示唆している」とし、「心理学的治療研究における試験結果を決定する際には、サンプリング特性が重要である」としている。関連医療ニュース 統合失調症、男と女で妄想内容は異なる 閉経後の女性統合失調症、陰性症状改善にSERM併用が有用 統合失調症の陰性症状に対し、抗うつ薬の有用性は示されるのか