中等度リスクの重度大動脈弁狭窄症（AS）患者を対象に、外科的大動脈弁置換術（SAVR）と経カテーテル大動脈弁置換術（TAVR）の有効性と安全性を比較したSURTAVI試験の結果、TAVRはSAVRに対し非劣性であることが認められた。また、有害事象は両手技で異なるものの、TAVRは中等度リスクの重度AS患者においてもSAVRの代替治療となり得ることが示唆された。米国・メソジスト・ドゥベーキー心臓血管センターのMichael J Reardon氏らが報告した。これまで、外科手術による死亡リスクが高い重度AS患者においては、TAVRがSAVRの代替治療となっていたが、中等度リスク患者での転帰はよく知られていなかった。NEJM誌オンライン版2017年3月17日号掲載の報告。中等度リスクの症候性重度AS患者約1,700例で、TAVRと外科手術の臨床転帰を比較　SURTAVI試験は、多施設共同無作為化非劣性試験として、2012年6月19日～2016年6月30日に、米国、欧州およびカナダの87施設において行われた。対象は、症候性の重度ASで、手術のリスクが中等度の患者（米国胸部外科学会死亡リスク予測因子[STS-PROM]基準で30日死亡リスクが3～15％、併存疾患、フレイル[高齢者の虚弱]、障害などにより判定）1,746例。TAVR群またはSAVR群に無作為に割り付け、24ヵ月間追跡した。TAVRは自己拡張型生体弁が用いられた。　主要評価項目は、24ヵ月時の全死因死亡および介護が必要な脳卒中（disabling stroke）の複合エンドポイントで、TAVRのSAVRに対する非劣性をベイズ法（非劣性マージンは0.07）で解析した。主要評価および副次評価項目の統計解析は修正intention-to-treat集団で実施された。TAVRは外科手術に対して非劣性であることを確認　無作為化された1,746例（TAVR群879例、SAVR群867例）中、治療を受けた1,660例（それぞれ864例、796例）が解析対象となった。平均（±SD）年齢は79.8±6.2歳、STS-PROMスコアは4.5±1.6％であった。　主要評価項目である24ヵ月時の複合エンドポイントの推定発生率は、TAVR群12.6％、SAVR群14.0％であった（両群の差のベイズ法による95％信用区間：－5.2～2.3％、非劣性の事後確率＞0.999）。SAVR群では急性腎不全、心房細動、輸血が、TAVR群より多く発生した一方、TAVR群では残存大動脈弁逆流やペースメーカー植込みの頻度が高かった。TAVR群ではSAVR群と比較して、圧較差の低下が大きく弁口面積も拡大した。両群とも、24ヵ月時に生体弁の構造的劣化は認められなかった。

　食材の成分は、揚げる、焼く、焙るなど熱を加えることで化学変化が起こり、色や風味、食感などが良くなる。穀類、芋類、野菜など炭水化物を多く含む原材料は加熱調理の過程で、化学物質であるアクリルアミドを産生する。このアクリルアミドは水処理剤、土壌凝固剤など工業用途に用いられるポリアクリルアミドの原料となるのだが、食材中のアミノ酸（アスパラギン）と糖類（ブドウ糖や果糖）が、加熱（120℃以上）により反応し発生するという。アクリルアミドはヒトの発がんリスクを上げるのか？　アクリルアミドの発がん性は、2002年スウェーデンの動物研究で報告された。ヒトについては、2007年のオランダのコホート研究でER陽性乳がんなどの発症リスク増加が報告された。しかし、否定的なデータもあり、また排除しきれない多くの交絡因子（食品のアクリルアミド含有量の違いや、摂取状況の確認など）もある。そのため、米国国立がん研究所（NCI：National Cancer Institute）は、アクリルアミドについて、「発がん性は懸念されるが、ヒトに対する十分なエビデンスはない」としている。日本の農林水産省も「アクリルアミドの摂取量と発がんとの因果関係は確認されていない」としている。アクリルアミド減量「Go for Goldキャンペーン」　そのような中、英国では、英国食品基準庁（FSA：Food Standards Agency）と五輪金メダリストであるデニーズ・ルイス氏が協力して、アクリルアミド減量を目的とした「Go for Goldキャンペーン」を開始した。これは本年（2017年）1月23日に発表されたTotal Diet Studyで明らかになった、英国人の化学物質摂取が望まれる量を超えているという結果に基づくもの。このキャンペーンでは、国民にアクリルアミドの存在を知らせると共に、日常生活で摂取を減らす実践的な方法も啓発している。　具体的には、でんぷん質の食材を加熱する際は、このキャンペーンの名前の由来となったゴールデンイエローまでにする（Go for Gold）。そのほか、食品パッケージを確認し、食材を加熱調理する温度と時間を超えないようにする、生の芋は冷蔵庫に保管しない、といったものである。とはいえ、でんぷん質の食材は、日常の食生活に重要なものであり意識するあまり栄養バランスを崩しては元も子もない。「Go for Goldキャンペーン」の主張の1つにも「バランスのとれたさまざまな食事をすること」とある。（ケアネット　細田 雅之）参考英国食品基準庁ニュースリリース農林水産省アクリルアミドに関する情報NCI　Acrylamide in Food and Cancer Risk

　心臓外科手術で循環動態の補助を必要とする患者において、標準治療に低用量のlevosimendanを追加しても、30日死亡率はプラセボと同等であることを、イタリア・ビタ・サルート・サンラファエル大学のGiovanni Landoni氏らが、周術期左室機能不全患者を対象に、標準治療へのlevosimendan追加により死亡率が低下するかどうかを検証したCHEETAH試験の結果、報告した。急性左室機能不全は心臓外科手術の重大な合併症であり、死亡率上昇と関連している。これまで、小規模試験のメタ解析では、levosimendanは他の強心薬と比較して心臓外科手術を実施した患者の生存率を上昇させる可能性が示唆されていた。NEJM誌オンライン版2017年3月21日号掲載の報告。標準治療＋levosimendanの有効性、対プラセボで評価　CHEETAH試験は、2009年11月～2016年4月にイタリア、ロシア、ブラジルの14施設で実施された多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照試験である。　対象は、術前の左室駆出率が25％未満または機械的な循環動態の補助を必要とする周術期心血管機能不全患者で、標準治療＋levosimendan（0.025～0.2μg/kg/分、持続静注）群、または標準治療＋プラセボ群に無作為に割り付け、それぞれ最長48時間または集中治療室（ICU）入室から退室まで投与した。　主要アウトカムは30日死亡率で、統計解析はintention-to-treat集団で実施した。主要アウトカムの30日死亡率は12.9％ vs.12.8％で有意差なし　本試験は、506例（levosimendan群248例、プラセボ群258例）が登録された段階（当初予定の50％）での解析で、試験続行の無益性が確認されて中止となった。試験の計画段階での予想死亡率は、プラセボ群10％、levosimendan群5％であった。　解析の結果、30日死亡率は、levosimendan群32例（12.9％）、プラセボ群33例（12.8％）で、両群間に有意差は認められなかった（絶対リスク差：0.1％、95％信頼区間[CI]：－5.7～5.9、p＝0.97）。　人工呼吸器使用期間中央値（levosimendan群19時間、プラセボ群21時間、群間差：－2時間、95％CI：－5～1、p＝0.48）、ICU在室期間中央値（それぞれ72時間および84時間、群間差：－12時間、95％CI：－21～2、p＝0.09）、入院期間中央値（14日および14日、群間差：0日、95％CI：－1～2、p＝0.39）も、両群で有意差は確認されなかった。また、低血圧や不整脈の割合も両群で差はなかった。

　PCI術後には、ステント血栓症などの血栓性イベント予防のために抗血小板薬としてアスピリンとチエノピリジン系薬剤に代表される、ADP受容体P2Y12阻害薬の併用投与（Dual Anti-platelet Therapy：DAPT）が主流となっている。DAPTを継続することは出血性合併症を増す危険性がある。血栓性イベントリスクと出血リスクの両者のトレードオフで比較すべき問題である。DAPTを継続すべき期間については明確な指針はないが、全患者に画一的な期間を設定するよりも、リスク評価に基づいて患者層別化することにより個々の患者に至適DAPT期間を設定することが医療の質を高める。このような個別化医療は時代の潮流であり、患者層別化のための方法論も進化している。　今回、スイス・ベルン大学のFrancesco Costa氏らは、新しい出血リスクスコアである「PRECISE-DAPTスコア」をLancet誌2017年3月11日号に発表した。これは、「年齢・クレアチニンクリアランス・ヘモグロビン値・白血球数・特発性出血の既往」という入手が簡易な5項目を用いて算出するものである。論文のタイトルは長いが紹介しよう。「Derivation and validation of the predicting bleeding complications in patients undergoing stent implantation and subsequent dual antiplatelet therapy（PRECISE-DAPT）score：a pooled analysis of individual-patient datasets from clinical trials.」である。このタイトルの文頭の「derivation and validation」という用語について考察してみたい。　症状・徴候・診断的検査を組み合わせて点数化して、その結果から対象となるイベントを発症する可能性に応じて患者を層別化することをclinical prediction rule（CPR）という。この作業は2つに大別される。モデル作成段階（derivation）と、モデル検証段階（validation）である。（1）モデル作成段階とは、データを元にCPRモデルを作成する段階である。このモデル作成のためにデータを使用した患者群をderivation sample（誘導群）という。この群のデータから誘導されたモデルであるから、この患者群におけるモデルの内的妥当性が高いことは当然である。この段階では、このモデルを他の患者群に当てはめても正しいかどうかは明らかではない。（2）モデル検証段階とは、別のデータを用いてモデルの検証を行う段階である。このためにデータを用いる患者群をvalidation sample（確認群）という。CPRモデルを一般化して当てはめて良いかどうか、つまり外的妥当性を検証する作業である。PRECISE-DAPTスコアを提唱する本論文においては、多施設無作為化試験8件の患者合計1万4,963例をderivation sampleとし、PLATO試験（8,595例）およびBernPCI registry（6,172例）をvalidation sampleとしている。本論文は、患者層別化のためのスコアリングモデルの作成作業を教科書的に遂行している。CPRモデル提唱論文における、derivationとvalidationについて語るに相応しい題材でありコメントさせていただいた。

　急性非代償性心不全（ADHF）の治療の主流は、利尿薬治療によるうっ血改善であるが、しばしば腎機能の悪化（WRF）と関連する。大阪府立急性期・総合医療センターの玉置 俊介氏らは、左室駆出率（LVEF）が保持されたADHF患者のWRFに対する選択的V2受容体アンタゴニストであるトルバプタンの効果について検討を行った。Circulation journal誌オンライン版2017年2月16日号の報告。　入院時のLVEFが45％以上のADHF患者を50例連続で登録を行った。対象患者は、トルバプタン追加群26例と従来の利尿薬治療群24例にランダムに割り付けられた。主要エンドポイントは、WRFの発生とした。WRFの定義は、ランダム化後48時間以内に血清クレアチニン（Cr）0.3mg/dL以上またはベースラインより50％以上の上昇とした。　主な結果は以下のとおり。・ランダム化後48時間では、体重または総尿量に2群間で有意な差は認められなかった。・ランダム化後24、48時間におけるCrの変化（ΔCr）およびWRFの発生率は、トルバプタン群で有意に低く、尿素窒素排泄率（FEUN）は有意に高かった。・ランダム化後48時間で、ΔCrとFEUNとの間に逆相関が認められた。　著者らは「トルバプタンは、腎灌流の維持を通じて、LVEFが保持されたADHF患者において、有意なWRF低リスクを有しうっ血を軽減することができる」としている。関連医療ニュース CKD患者に対するトルバプタン、反応予測因子は：横浜市大センター病院

　抗精神病薬に共通してみられる性機能障害は、ドパミンアンタゴニスト作用やプロラクチン上昇によって引き起こされる可能性がある。米国・カリフォルニア大学アーバイン校のSteven G Potkin氏らは、18～60歳の統合失調症患者を対象とし、ドパミンD2受容体パーシャルアゴニストであるアリピプラゾールの月1回400mg製剤（AOM400）が、ドパミンD2受容体アンタゴニストであるパリペリドンパルミチン酸エステル（PP）と比較し、Heinrichs-Carpenter QOLスコア（QLS）において非劣性と優位性を示したとするランダム化研究、QUALIFYの結果を解析した。International clinical psychopharmacology誌2017年5月号の報告。　性機能障害（アリゾナ性的体験尺度）、血清プロラクチンレベルを評価した。　主な結果は以下のとおり。・AOM400の性機能障害の割合は、PPと比較して低く（28週目の調整オッズ比：0.29、95％CI：0.14～0.61、p＝0.0012）、男性では0.33（95％CI：0.13～0.86、p＝0.023）、女性では0.14（95％CI：0.03～0.62、p＝0.0099）、18～35歳では0.04（95％CI：0.01未満～0.34、p＝0.003）であった。・ベースライン時の性機能障害が28週目に変化しなかった患者では、QLS総スコアの改善が大きくなる傾向にあった。・男女ともに平均プロラクチン濃度は、AOM400で減少し（－150.6mlU/L、SD：274.4）、PPで増加した（464.7mlU/L、SD：867.5）。・PP使用患者の6例は、プロラクチン関連有害事象を経験した。　著者らは「QUALIFY試験において、AOM400はPPと比較し、QLSの大幅な改善に加え、性機能障害およびプロラクチン上昇リスクが低かった」としている。関連医療ニュース 2つの抗精神病薬持効性注射剤、その違いを分析 統合失調症に対する短期治療、アリピプラゾール vs.リスペリドン 抗精神病薬のプロラクチンへの影響、ARPとQTPどちらが低い

　リラグルチドが、肥満合併前糖尿病患者の糖尿病への進展を56週にわたって抑制することはすでに報告されていた1）。本論文は、その試験の160週にわたる結果であり、56週でみられた糖尿病発症予防効果は、160週にわたって持続することが明らかとなった。肥満合併前糖尿病患者は年々増加しており、生活習慣への介入のみでは減量に難渋することが多い。わが国でもリラグルチドがこの目的で使用可能となれば朗報であろう。　リラグルチドがどのようなメカニズムで前糖尿病から糖尿病への進展を抑制したのかは本試験からは明らかではない。1つには体重減少による内臓脂肪量の減少がインスリン抵抗性を改善した可能性、もう1つはGLP-1受容体作動薬の主作用であるインスリン分泌能の改善による可能性が考えられる。しかし、現実的には両者が相互に作用した結果と考えるのが妥当だろう。　本試験でのリラグルチドの投与量は3.0mgであり、現在のわが国での投与上限の約3.3倍に相当する。当然のことながら種々の副作用が生じることが予想される。以前から指摘されている胆石を含む胆道疾患もリラグルチド群で増加していた。その他の注意すべき副作用としては、リラグルチド投与群で乳腺悪性腫瘍の発症が有意ではないが増加傾向にあった点であろう。　最後に医療費についても考慮する必要があるだろう。本試験でもリラグルチド投与を中止すると12週で体重が増加していた。つまり、糖尿病発症を予防するためにはリラグルチドを半永久的に投与しつづける必要があることになる。これは、cost-benefitを考えると非現実的といわざるを得ない。この点では、手術が成功すれば長期間にわたり糖尿病発症予防が期待できるbariatric surgeryに分があるように思われる。　肥満の治療は難しい。摂取カロリーを減らすか、消費カロリーを増やすかすれば肥満は解消できるという単純な物理法則が日常臨床で現実化しないのがもどかしい。ここに薬物療法やbariatric surgeryの介入する余地があることになる。しかし副作用もなく、費用もかからないのはやはり食事運動に注意して定期的に体重計（SCALE）に乗ることだろう。

　米国では、白人レシピエントの皮膚がんリスクについて特徴づけがされているが、臓器移植待機リストの大半を占める非白人については、皮膚疾患および皮膚がんリスクについてほとんど検討されていなかった。米国・ドレクセル大学のChristina Lee Chung氏らは、レシピエント412例の医療記録をレビューし、白人では悪性疾患が最も多いが非白人では感染症や炎症性疾患が多いこと、日光に曝されている部位での病変が最も多いのは白人とアジア人であること、一方で黒人レシピエントの病変の3分の2は日光に曝されていない部位での発症であることなどを明らかにした。JAMA dermatology誌オンライン版2017年3月8日号掲載の報告。　検討は、2011年11月1日～2016年4月22日の、1大学で治療を受けた412例の臓器移植レシピエントの医療記録をレビューして行われた。　皮膚疾患の有病率および特徴を、白人154例と非白人（アジア人、ヒスパニック、黒人など）258例で比較した。人口統計学的特性、がんの頻度やタイプ、解剖学的な発症部位、経過時間、日光曝露、またリスクに対する認識や予防的行動などを包含し、皮膚疾患とその他診断の臨床的因子についてレシピエント間で評価した。　主要評価項目は、一次診断が、がんまたは前がん病変、感染症、炎症性疾患とした。　主な結果は以下のとおり。・412例は、男性264例（64.1％）、女性148例（35.9％）、平均年齢は60.1歳（範囲32.1～94.3歳）であった。・白人レシピエントについて、初回外来受診で頻度が高かったのは、悪性疾患の診断であった（82例[67.8％]）。一方で、非白人は感染症（63例[37.5％]）と炎症性疾患（82例[48.8％]）が多かった。・皮膚がんの診断は、白人レシピエントでは64例（41.6％）、非白人レシピエントでは15例（5.8％）であった。・白人とアジア人のレシピエントの大半の病変部位が、日光曝露域であった（それぞれ79.5％[294/370例]、83.3％[5/6例]）。・黒人レシピエントでは、日光非曝露域（とくに性器）の病変が多かった（66.7％[6/9例]）。・非白人レシピエントは、白人レシピエントと比較して、定期的な皮膚科検査の受診（11.4％[5例] vs. 36.4％ [8例]）、皮膚がんの兆候への理解（25.0％[11例] vs. 45.4％[10 例]）がともに低かった。　非白人レシピエントの早期治療では、炎症性および感染性の疾患にフォーカスをすること、白人・アジア人・ヒスパニックレシピエントに対しては日焼け予防を強調すること、黒人レシピエントには、ヒトパピローマウイルス感染のサインを見逃さないように助言することが必要であると思われた。　一方で、移植後の皮膚疾患は人種や民族性に依拠している可能性はあるが、ベースラインでは、すべての患者であらゆるスキン評価を行うべきであると著者は述べている。

　in vivoやin vitroの研究においてキノコの神経保護作用や認知症を予防する可能性が示されているが、キノコと認知機能低下の関連について調べたコホート研究は少なく、関連が明らかになっていなかった。今回、一般住民を対象とした大規模前向きコホートである大崎コホート研究2006において、キノコの摂取頻度が高い高齢者では認知症発症のリスクが低いことが、世界で初めて明らかになった。Journal of the American Geriatrics Society誌オンライン版2017年3月13日号に掲載。　本研究の対象は、調査開始時点で65歳以上であった宮城県大崎市の住民1万3,230 人。ベースライン時のアンケート調査により、キノコの摂取頻度で「1回未満/週」「1～2回/週」「3回以上/週」の3群に分け、「1回未満/週」群を基準として、認知症発症との関連を検討した。ハザード比は、性別、年齢、BMI、既往歴（脳卒中、高血圧、心筋梗塞、糖尿病、高脂血症）、教育、喫煙、飲酒、歩行時間、心理的ストレス、食物摂取量などの因子を調整し算出した。　主な結果は以下のとおり。・追跡期間は5.7年間で、認知症発症率は8.7％であった。・キノコの摂取頻度が1回未満/週の群と比べた認知症発症の調整ハザード比（95％信頼区間）は、1～2回/週では0.95（0.81～1.10）、3回以上/週は 0.81（0.69～0.95）であった（傾向のp＜0.01）。・この逆相関は、最初の2年間で認知症を発症した参加者と、ベースライン時に認知機能が低下していた参加者を除外した場合も同様であった。　なお、本研究の限界として、認知症の臨床診断データがなくアウトカムに誤分類が含まれていた可能性がある点、キノコ摂取頻度をベースライン調査のみで評価しているため頻度の変化が考慮されていない点、キノコの種類が不明である点などがある。

1 疾患概要■ 概念・定義自己免疫性溶血性貧血（autoimmune hemolytic anemia：AIHA）は、赤血球膜上の抗原と反応する自己抗体が産生され、抗原抗体反応の結果、赤血球が傷害を受け、赤血球の寿命が著しく短縮（溶血）し、貧血を来す。AIHAは、自己抗体の性状によって温式抗体によるものと、冷式抗体によるものに2大別される。温式抗体（warm-type autoantibody）による病型を単に自己免疫性溶血性貧血（AIHA）と呼ぶことが多い。冷式抗体（cold-type autoantibody）による病型には、寒冷凝集素症（cold agglutinin disease：CAD）と発作性寒冷ヘモグロビン尿症（paroxysmal cold hemoglobinuria：PCH）とがある。温式抗体は体温付近で最大活性を示し、原則としてIgG抗体である。一方、冷式抗体は体温以下の低温で反応し、通常4℃で最大活性を示す。IgM寒冷凝集素とIgG二相性溶血素（Donath-Landsteiner抗体）が代表的である。時に温式抗体と冷式抗体の両者が検出されることがあり、混合型（mixed type）と呼ばれる。■ 疫学AIHAの推定患者数は100万人対3～10人、年間発症率は100万人対1～5人で、病型別比率は、温式AIHA90.4％、CAD7.7％ 、PCH1.9％とされている。温式AIHAの特発性/続発性は、ほぼ同数に近いと考えられる。特発性温式AIHAは、小児期のピークを除いて二峰性に分布し、若年層（10～30歳で女性が優位）と老年層（50歳以後に増加し70代がピークで性差はない）に多くみられる。全体での男女比は1～2：3で女性にやや多い。CADのうち慢性特発性は40歳以後にほぼ限られ男性に目立つが、続発性は小児ないし若年成人に多い。PCHは、現在そのほとんどは小児期に限ってみられる。■ 病因自己抗体の出現機序として次のように整理されている。1）免疫応答機構は正常だが患者赤血球の抗原が変化して、異物ないし非自己と認識される。2）赤血球抗原に変化はないが、侵入微生物に対して産生された抗体が正常赤血球抗原と交差反応する。3）赤血球抗原に変化はないが、免疫系に内在する異常のために免疫的寛容が破綻する。4）すでに自己抗体産生を決定付けられている細胞が、単または多クローン性に増殖または活性化され、自己抗体が産生される。■ 症状1）温式AIHA臨床像は多様性に富み、発症の仕方も急激から潜行性まで幅広い。とくに急激発症では発熱、全身衰弱、心不全、呼吸困難、意識障害を伴うことがあり、ヘモグロビン尿や乏尿も受診理由となる。急激発症は小児や若年者に多く、高齢者では潜行性が多くなるが例外も多い。受診時の貧血は高度が多く、症状の強さには貧血の進行速度、心肺機能、基礎疾患などが関連する。黄疸もほぼ必発だが、肉眼的には比較的目立たない。特発性でのリンパ節腫大はまれである。脾腫の触知率は32～48％で、サイズも1～2横指程度が多い。温式AIHAの5～10％程度に直接クームス試験が陰性のものがあり、クームス陰性AIHAと呼ばれる。クームス試験が陽性にならない程度のIgG自己抗体が赤血球に結合しており、診断には赤血球結合IgG定量が有用である。クームス陽性AIHAと同様にステロイド反応性は良好である。特発性血小板減少性紫斑病（ITP）を合併する場合をエヴァンス症候群と呼び、特発性AIHAの10～20％程度を占める。2）寒冷凝集素症（CAD）臨床症状は溶血と末梢循環障害によるものからなる。感染に続発するCAD は、比較的急激に発症し、ヘモグロビン尿を伴い貧血も高度となることが多い。マイコプラズマ感染では、発症から2～3週後の肺炎の回復期に溶血症状を来す。血中には抗マイコプラズマ抗体が出現し、寒冷凝集素価が上昇する時期に一致する。溶血は2～3週で自己限定的に消退する。EBウイルス感染に伴う場合は症状の出現から1～3週後にみられ、溶血の持続は1ヵ月以内である。特発性慢性CADの発症は潜行性が多く慢性溶血が持続するが、寒冷曝露による溶血発作を認めることもある。循環障害の症状として、四肢末端・鼻尖・耳介のチアノーゼ、感覚異常、レイノー現象などがみられる。これは皮膚微小血管内でのスラッジングによる。クリオグロブリンによることもある。皮膚の網状皮斑を認めるが、下腿潰瘍はまれである。脾腫はあっても軽度である。3）発作性寒冷ヘモグロビン尿症（PCH）現在ではわずかに小児の感染後性と成人の特発性病型が残っている。以前よくみられた梅毒性の定型例では、寒冷曝露が溶血発作の誘因となり、発作性反復性の血管内溶血とヘモグロビン尿を来す。寒冷曝露から数分～数時間後に、背部痛、四肢痛、腹痛、頭痛、嘔吐、下痢、倦怠感に次いで、悪寒と発熱をみる。はじめの尿は赤色ないしポートワイン色調を示し、数時間続く。遅れて黄疸が出現する。肝脾腫はあっても軽度である。このような定型的臨床像は非梅毒性では少ない。急性ウイルス感染後の小児PCHは5歳以下に多く、男児に優位で、季節性、集簇性を認めることがある。発症が急激で溶血は激しく、腹痛、四肢痛、悪寒戦慄、ショック状態や心不全を来したり、ヘモグロビン尿に伴って急性腎不全を来すこともある。発作性・反復性がなく、寒冷曝露との関連も希薄で、ヘモグロビン尿も必発とはいえない。成人の慢性特発性病型はきわめてまれである。気温の変動とともに消長する血管内溶血が長期間にわたってみられる。■ 分類AIHAは臨床的な観点から、有意な基礎疾患ないし随伴疾患があるか否かによって、続発性（2次性）と特発性（1次性、原発性）に、また臨床経過によって急性と慢性とに区分される。基礎疾患としては全身性エリテマトーデス（SLE）、関節リウマチ（RA）などの自己免疫疾患とリンパ免疫系疾患が代表的である。マイコプラズマや特定のウイルス感染の場合、卵巣腫瘍や一部の潰瘍性大腸炎に続発する場合などでは、基礎疾患の治癒や病変の切除とともにAIHAも消退し、臨床的な因果関係が認められる。 ■ 予後温式AIHAで基礎疾患のない特発例では、治療により1.5年までに40％の症例でクームス試験の陰性化がみられる。特発性AIHAの生命予後は5年で約80％、10年で約70％の生存率であるが、高齢者では予後不良である。続発性の予後は基礎疾患によって異なり、リンパ系疾患に比べてSLEなどの自己免疫性疾患に続発する場合のほうが良好である。CADは感染後2～3週の経過で消退し、再燃しない。リンパ増殖性疾患に続発するものは基礎疾患によって予後は異なるが、この場合でも溶血が管理の中心となることは少ない。小児の感染後性のPCH は発症から数日ないし数週で消退する。強い溶血による障害や腎不全を克服すれば一般に予後は良好であり、慢性化や再燃をみることはない。梅毒に伴う場合の多くは、駆梅療法によって溶血の軽減や消退をみる。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）（図1　AIHAの診断フローチャート）最初に溶血性貧血としての一般的基準を満たすことを確認し、次いで疾患特異的な検査によって病型を確定する。溶血性貧血の診断基準と自己免疫性溶血性貧血の診断基準を表1と表2に示す。画像を拡大する血液検査や臨床症状から溶血性貧血を疑った場合は、直接クームス試験を行い、陽性の場合は特異的クームス試験で赤血球上のIgG と補体成分を確認する。補体のみ陽性の場合は、寒冷凝集素症（CAD）や発作性寒冷ヘモグロビン尿症（PCH）の鑑別のため、寒冷凝集素価測定とDonath-Landsteiner（DL）試験を行う。寒冷凝集素は、凝集価が1,000 倍以上、または1,000 倍未満でも30℃以上で凝集活性がある場合には病的意義があるとされる。スクリーニング検査として、患者血清（37～40℃下で分離）と生食に懸濁したO型赤血球を混和し、室温（20℃）に30～60分程度放置後、凝集を観察する。凝集が認められない場合は病的意義のない寒冷凝集素と考えられる。凝集がみられた場合には、さらに温度作動域の検討を行う。凝集素価が低値でもアルブミン法などで30℃以上での凝集が認められる場合は低力価寒冷凝集素症とする。DL 抗体の検出は、現在外注で依頼できる検査機関がないことから、自前の検査室で行う必要がある。直接クームス試験が陰性であったり、特異的クームス試験で補体のみ陽性の場合でも、症状などから温式AIHA が疑われる場合やほかの溶血性貧血が否定された場合は、赤血球結合IgG 定量を行うとクームス陰性AIHA と診断できることがある。温式AIHAと寒冷凝集素症が合併している場合は、混合型AIHA の診断となる。表1　溶血性貧血の診断基準（厚生労働省 特発性造血障害に関する調査研究班[平成16年度改訂]）1)1）臨床所見として、通常、貧血と黄疸を認め、しばしば脾腫を触知する。ヘモグロビン尿や胆石を伴うことがある。2）以下の検査所見がみられる。（1）へモグロビン濃度低下（2）網赤血球増加（3）血清間接ビリルビン値上昇（4）尿中・便中ウロビリン体増加（5）血清ハプトグロビン値低下（6）骨髄赤芽球増加3）貧血と黄疸を伴うが、溶血を主因としない他の疾患（巨赤芽球性貧血、骨髄異形成症候群、赤白血病、congenital dyserythropoietic anemia、肝胆道疾患、体質性黄疸など）を除外する。4）1)、2)によって溶血性貧血を疑い、3)によって他疾患を除外し、診断の確実性を増す。しかし、溶血性貧血の診断だけでは不十分であり、特異性の高い検査によって病型を確定する。表2　自己免疫性溶血性貧血（AIHA）の診断基準（厚生労働省 特発性造血障害に関する調査研究班[平成16年度改訂]）1)1）溶血性貧血の診断基準を満たす。2）広スペクトル抗血清による直接クームス試験が陽性である。3）同種免疫性溶血性貧血（不適合輸血、新生児溶血性疾患）および薬剤起因性免疫性溶血性貧血を除外する。4）1)～3)によって診断するが、さらに抗赤血球自己抗体の反応至適温度によって、温式（37℃）の（1）と、冷式（4℃）の（2）および（3）に区分する。（1）温式自己免疫性溶血性貧血臨床像は症例差が大きい。特異抗血清による直接クームス試験でIgGのみ、またはIgGと補体成分が検出されるのが原則であるが、抗補体または広スペクトル抗血清でのみ陽性のこともある。診断は（2）、（3）の除外によってもよい。（2）寒冷凝集素症（CAD）血清中に寒冷凝集素価の上昇があり、寒冷曝露による溶血の悪化や慢性溶血がみられる。直接クームス試験では補体成分が検出される。（3）発作性寒冷ヘモグロビン尿症（PCH）ヘモグロビン尿を特徴とし、血清中に二相性溶血素（Donath-Landsteiner抗体）が検出される。5）以下によって経過分類と病因分類を行う。急性推定発病または診断から6ヵ月までに治癒する。慢性推定発病または診断から6ヵ月以上遷延する。特発性基礎疾患を認めない。続発性先行または随伴する基礎疾患を認める。6）参考（1）診断には赤血球の形態所見（球状赤血球、赤血球凝集など）も参考になる。（2）温式AIHAでは、常用法による直接クームス試験が陰性のことがある（クームス陰性AIHA）。この場合、患者赤血球結合IgGの定量が有用である。（3）特発性温式AIHAに特発性血小板減少性紫斑病（ITP）が合併することがある（エヴァンス症候群）。また、寒冷凝集素価の上昇を伴う混合型もみられる。（4）寒冷凝集素症での溶血は寒冷凝集素価と平行するとは限らず、低力価でも溶血症状を示すことがある（低力価寒冷凝集素症）。（5）自己抗体の性状の判定には抗体遊出法などを行う。（6）基礎疾患には自己免疫疾患、リウマチ性疾患、リンパ増殖性疾患、免疫不全症、腫瘍、感染症（マイコプラズマ、ウイルス）などが含まれる。特発性で経過中にこれらの疾患が顕性化することがある。（7）薬剤起因性免疫性溶血性貧血でも広スペクトル抗血清による直接クームス試験が陽性となるので留意する。診断には臨床経過、薬剤中止の影響、薬剤特異性抗体の検出などが参考になる。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 温式AIHAの治療（図2　特発性温式AIHAの治療フローチャート）画像を拡大する特発性の温式AIHAの治療では、副腎皮質ステロイド薬、摘脾術、免疫抑制薬が三本柱であり、そのうち副腎皮質ステロイド薬が第1選択である。特発性の80～90％はステロイド薬単独で管理が可能と考えられる。1）急性期：初期治療（寛解導入療法）ステロイド薬使用に対する重大な禁忌条件がなければ、プレドニゾロン換算で1.0mg/kgの大量（標準量）を連日経口投与する。高齢者や随伴疾患があるときは、減量投与が勧められる。約40％は4週までに血液学的寛解状態に達する。AIHAでは輸血はけっして安易に行わず、できる限り避けるべきとするのが一般的であるが、薬物治療が効果を発揮するまでの救命的な輸血は、機を失することなく行う必要がある。その場合、生命維持に必要なヘモグロビン濃度の維持を目標に行う。安全な輸血のため、輸血用血液の選択についてあらかじめ輸血部門と緊密な連携を取ることが勧められる。2）慢性期：ステロイド減量期ステロイド薬の減量は、状況が許すならば急がず、慎重なほうがよく、はじめの1ヵ月で初期量の約半量（中等量0.5mg/kg/日）とし、その後は溶血の安定度を確認しながら2週に5mgくらいのペースで減量し、10～15mg/日の初期維持量に入る。減量期に約5％で悪化をみるが、その際はいったん中等量（0.5mg/kg/日）まで増量する。3）寛解期：維持療法・治療中止時期ステロイド薬を初期維持量まで減量したら、網赤血球とクームス試験の推移をみて、ゆっくりとさらに減量を試み、平均5mg/日など最少維持量とする。直接クームス試験が陰性化し、数ヵ月以上経過しても再陽性化や溶血の再燃がみられず安定しているなら、維持療法をいったん中止して追跡することも可能となる。4）増悪期：再燃時、ステロイド不応例維持療法中に増悪傾向が明らかならば、早めに中等量まで増量し、寛解を得た後、再度減量する。ステロイド薬の維持量が15mg/日以上の場合、また副作用・合併症の出現があったり、悪化を繰り返すときは、2次・3次選択である摘脾や免疫抑制薬、抗体製剤の採用を積極的に考える。ステロイドによる初期治療に不応な場合は、まず悪性腫瘍などからの続発性AIHAの可能性を検索する。基礎疾患が認められない場合は、特発性温式AIHAとして複数の治療法が考慮されるが、優先順位や適応条件についての明確な基準はなく、患者の個別の状況により選択され、いずれの治療法もAIHAへの保険適用はない。唯一、摘脾とリツキシマブについては短期の有効性が実証されており、摘脾が標準的な2次治療として推奨されている。（1）摘脾脾臓は感作赤血球を処理する主要な臓器であり、自己抗体産生臓器でもある。わが国では特発性AIHAの約15％（欧米では25～57％）で摘脾が行われており、短期の有効性は約60％と高い。ステロイド投与が不要となる症例や20％程度に治癒症例もみられることから、ステロイド不応性AIHAの2次治療として推奨されている。（2）リツキシマブステロイド不応性温式AIHAに対する新たな治療法として注目されている。短期の有効性について多くの報告はあるが、まだ保険適用ではない。標準的治療としては375mg/m2を1週間おきに4回投与する。80％の有効率が報告されている。安全性に関しても大きな問題はない。短期間のステロイド投与を併用した低用量のリツキシマブ（100mg、4週ごと投与）も試みられている。（3）免疫抑制薬ステロイドに次ぐ薬物療法の2次選択として、シクロホスファミドやアザチオプリンなどが用いられる。主な作用は抗体産生抑制で、有効率は35～40％で、ステロイド薬の減量効果が主である。免疫抑制、催奇形性、発がん性、不妊症など副作用に注意が必要であり、有効であったとしても数ヵ月以上の長期投与は避ける。■ 冷式AIHAの治療保温が最も基本的である。室温、着衣、寝具などに十分な注意を払い、身体部分の露出や冷却を避ける。輸血や輸液の際の温度管理も問題となる。CADに対する副腎皮質ステロイド薬の有効性は温式AIHAに比しはるかに劣るが、激しい溶血の時期には短期間用いて有効とされることが多い。貧血が高度であれば、赤血球輸血も止むを得ないが、補体（C3d）を結合した患者赤血球が溶血に抵抗性となっているのに対し、輸注する赤血球はむしろ溶血しやすい点に留意する。摘脾は通常適応とはならない。リンパ腫に伴うときは、原疾患の化学療法が有効である。マイコプラズマ肺炎に伴うCADでは適切な抗菌薬を投与するが、溶血そのものに対する効果とは別であり、経過が自己限定的なので、保存療法によって自然経過を待つのが原則である。特発性慢性CADの治療として、リツキシマブ単独療法やリツキシマブ＋フルダラビン併用療法が報告されている。■ PCHの治療小児で急性発症するPCHは、寒冷曝露との関連が明らかではないが、保温の必要性は同様である。急性溶血期を十分な支持療法で切り抜ける。溶血の抑制に副腎皮質ステロイド薬が用いられ、有効性は高い。小児PCHでは、摘脾を積極的に考慮する状況は少ない。貧血の進行が急速なら赤血球輸血も必要となるが、DL抗体はP特異性を示すことが多く、供血者赤血球は大多数がP陽性なので、溶血の悪化を招く恐れもある。急性腎不全では血液透析も必要となる。4 今後の展望AIHAの治療では、リツキシマブが登場したことで、ステロイド不応例などでの治療選択の幅が広がった。今後、自己抗原反応性T細胞などを対象にした疾患特異的な治療法の開発が期待される。5 主たる診療科血液内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報特発性造血障害に関する調査研究班（医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター　自己免疫性溶血性貧血（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）改訂版作成のためのワーキンググループ(厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患政策研究事業特発性造血障害に関する調査研究). 自己免疫性溶血性貧血 診療の参照ガイド(平成26年度改訂版). 特発性造血障害に関する調査研究班.(参照2015.4.17)2）改訂版作成のためのワーキンググループ(厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患政策研究事業特発性造血障害に関する調査研究). 自己免疫性溶血性貧血 診療の参照ガイド(平成28年度改訂版). 特発性造血障害に関する調査研究班. (参照2017)公開履歴初回2015年05月26日更新2017年04月04日

　岡山大学の福井 裕介氏らは、4種類の抗認知症薬、ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン、メマンチンの臨床効果について、脳室周囲病変（PVH）の重症度に基づきサブグループ化を行ったアルツハイマー型認知症患者を対象に検討を行った。Geriatrics & gerontology international誌オンライン版2017年3月9日号の報告。　アルツハイマー型認知症患者551例（男性：201例、女性：350例）を、PVHの重症度に基づき4群に分類した（Grade 0～III）。対象患者には、12ヵ月間の単独療法を行った。ベースライン時、治療開始3、6、12ヵ月後の臨床効果を比較した。　主な結果は以下のとおり。・ベースライン時の年齢によりPVH Gradeは高くなり、ミニメンタルステート検査（MMSE）、改定長谷川式認知症スケール（HDS-R）は、白質の重症度に依存して減少した。・PVH Grade 0では、すべての薬剤において12ヵ月間、安定した認知機能、情動機能、ADL機能を示した。・PVH Grade Iでは、ベースラインからのやる気スコア（Apathy Scale）の改善が、メマンチンで3、9ヵ月後（p＜0.05）、ガランタミンで9ヵ月後（p＜0.01）に認められた。・PVH Grade IIでは、ガランタミンにおいて、9ヵ月後のMMSE（p＜0.05）と3ヵ月後のHDS-R（p＜0.05）の有意な改善が認められた。・PVH Grade IIIでは、すべての薬剤において12ヵ月間、認知機能および情動機能が保持されたが、リバスチグミンでは、6、12ヵ月後にADLの悪化が認められた（p＜0.05）。　著者らは「4種類の抗認知症薬は、白質の重症度に応じて、臨床的な認知機能、情動機能、ADLに影響を及ぼすことが示された」としている。関連医療ニュース アルツハイマー病、他のコリンエステラーゼ阻害薬への切り替え効果はどの程度：岡山大 米国の認知症有病率が低下、その要因は 65歳未満での抗うつ薬使用、認知症増加と関連

　冠動脈血行再建術時の冠動脈の心筋酸素供給能の指標として、瞬時血流予備量比（instantaneous wave-free ratio：iFR）は冠血流予備量比（fractional flow reserve：FFR）に比べ、主要有害心イベントの発現が非劣性で、処置関連の有害な徴候や症状が少なく、所要時間は短いことが、英国・インペリアル・カレッジ・ロンドンのJustin E Davies氏らが行ったDEFINE-FLAIR試験で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2017年3月18日号に掲載された。iFRは、冠動脈狭窄の重症度を血管拡張薬（アデノシンなど）の投与なしに評価できるため、FFRに代わる指標となる可能性が示唆されている。MACEの非劣性を評価する国際的な無作為化試験　本研究は、日本を含む19ヵ国49施設が参加する進行中の二重盲検無作為化非劣性試験であり、患者登録は2014年1月～2015年12月に行われた（Philips Volcano社の助成による）。　冠動脈疾患患者2,492例が、iFRガイド下血行再建術を行う群（1,242例）またはFFRガイド下血行再建術を行う群（1,250例）に無作為に割り付けられた。　主要評価項目は、1年時の主要有害心イベント（MACE：全死因死亡、非致死的心筋梗塞、予定外の血行再建術の複合エンドポイント）のリスクであった。非劣性マージンはリスク差3.4％とした。MACE：6.8 vs.7.0％、処置関連症状：3.1 vs.30.8％　ベースラインの全体の平均年齢は65歳、男性が76％を占め、80％は安定冠動脈疾患であった。　1年時のMACE発生率は、iFR群が6.8％（78/1,148例）、FFR群は7.0％（83/1,182例）であり、ハザード比（HR）は0.95（95％信頼区間[CI]：0.68～1.33、p＝0.78）であった。リスク差は－0.2％（95％CI：－2.3～1.8、99％CI：－2.9～2.5、p＝0.83）であり、事前に規定された非劣性マージンを満たした（非劣性検定：p＜0.001）。　MACEの個々のイベント、心血管死、非心血管死は、両群間に有意な差を認めなかった。　処置関連の有害症状や臨床徴候の発生率は、iFR群が3.1％（39例）と、FFR群の30.8％（385例）に比べ有意に低かった（p＜0.001）。iFR群は胸痛が19例、呼吸困難が13例に、FFR群はそれぞれ90例、250例に認められた。また、重篤な有害事象は、iFR群は1例のみであったが、FFR群は8例（気管支攣縮、心室性不整脈）にみられた。　処置の所要時間中央値は、それぞれ40.5分（IQR：27.0～60.0）、45.0分（同：30.0～66.0）であり、iFR群が有意に短かった（p＝0.001）。　著者は、「この研究の主な結果は、Gotberg氏らによるiFR-SWEDEHEART試験（※）とほぼ同様である」としている。※【ジャーナル四天王】iFRガイドPCI、FFRガイドに比べ非劣性／NEJM

第37回：腸内細菌叢が変わると免疫チェックポイント薬の効果が変わる？キーワードASCO-SITCペムブロリズマブニボルマブイピリムマブatzolizumabCAR-Tmicrosatellite instabilitymicrobiome

　喫煙は、糖尿病患者における慢性腎臓病（CKD）発症の主要な危険因子として確立されているが、CKDの独立した危険因子かどうかはエビデンスが一致していない。中国・上海中医薬大学のJia Xia氏らが、成人一般集団における前向きコホート研究をメタ解析したところ、喫煙がCKD発症の独立した危険因子であることが示唆された。Nephrology, dialysis, transplantation誌オンライン版2017年2月27日号に掲載。　著者らはMEDLINEとEmbaseにおいて2016年5月31日までの論文の中から、一般集団での喫煙状態とCKDの相対リスクを報告している前向きコホート研究を検索した。ランダム効果モデルを用いて、統合相対リスク（SRR）と95％信頼区間（CI）を計算した。　主な結果は以下のとおり。・CKD発症例6万5,064例を含む、15件の前向きコホート研究を解析した。・生涯非喫煙者と比較して、CKD発症のSRRは、喫煙経験者で1.27（95％CI：1.19～1.35）、現在喫煙者で1.34（同：1.23～1.47）、過去喫煙者で1.15（同：1.08～1.23）であった。・末期腎不全のSRRは、喫煙経験者で1.51（95％CI：1.24～1.84）、過去喫煙者で1.44（同：1.00～2.09）、現在喫煙者で1.91（同：1.39～2.64）であった。・これらの研究にはかなりの異質性が認められた。・蛋白尿の5,747例を含む3件の前向きコホート研究を追加すると、一般集団における喫煙と蛋白尿の関連は認められなかった。

　前駆タンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシン9型（PCSK9）阻害薬エボロクマブ（商品名：レパーサ）は、スタチン治療でLDLコレステロール（LDL-C）値のコントロールが不良なアテローム動脈硬化性心血管疾患患者のLDL-C値を30mg/dLまで低下させ、心血管イベントのリスクを有意に低減することが、米国・ブリガム＆ウィメンズ病院のMarc S Sabatine氏らが行ったFOURIER試験で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2017年3月17日号に掲載された。本薬は単剤でLDL-C値を約60％低下させることが報告されているが、心血管イベントを予防するかは不明であった。2万7,564例を対象とするプラセボ対照無作為化試験　FOURIER試験は、エボロクマブのスタチンへの上乗せによる心血管イベントの予防の改善効果を検証する国際的な二重盲検プラセボ対照無作為化試験（Amgen社の助成による）。　対象は、年齢40～85歳、アテローム動脈硬化性心血管疾患でスタチンの投与を受けているが、LDL-C値が≧70mg/dLの患者であった。被験者は、エボロクマブ（患者の好みで、2週ごとに140mgまたは1ヵ月ごとに420mgから選択）またはプラセボを皮下投与する群に無作為に割り付けられた。　主要評価項目は、心血管死、心筋梗塞、脳卒中、不安定狭心症による入院、冠動脈血行再建術の複合エンドポイントであった。主な副次評価項目は、心血管死、心筋梗塞、脳卒中の複合エンドポイントとした。　2013年2月～2015年6月に、49ヵ国1,242施設で2万7,564例が登録され、エボロクマブ群に1万3,784例、プラセボ群には1万3,780例が割り付けられた。追跡期間中央値は2.2年だった。LDL-C値が59％低下、主要評価項目が15％改善　ベースラインの全体の平均年齢は63歳、女性が24.6％含まれた。心筋梗塞の既往が81.1％、非出血性脳卒中の既往が19.4％、症候性末梢動脈疾患が13.2％に認められた。スタチン治療は、ACC/AHAガイドラインのhigh-intensityが69.3％、moderate-intensityが30.4％に行われ、5.2％にはエゼチミブも投与されていた。　ベースラインのLDL-C値中央値は92mg/dL（IQR：80～109）であった。48週時に、エボロクマブ群のLDL-C値中央値は30mg/dL（IQR：19～46）に低下し、プラセボ群との絶対差は56mg/dL（95％信頼区間[CI]：55～57）であった。LDL-C値の減少率の最小二乗平均値は59％（95％CI：58～60、p＜0.001）であり、エボロクマブ群が有意に良好であった。　主要評価項目の発生は、エボロクマブ群が9.8％（1,344例）と、プラセボ群の11.3％（1,563例）に比べ有意に低かった（ハザード比[HR]：0.85、95％CI：0.79～0.92、p＜0.001）。主な副次評価項目の発生も、エボロクマブ群が有意に良好だった（5.9％[816例] vs.7.4％[1,013例]、HR：0.80、95％CI：0.73～0.88、p＜0.001）。　また、エボロクマブ群はプラセボ群に比し、心筋梗塞（3.4 vs.4.6％、HR：0.73、95％CI：0.65～0.82、p＜0.001）、脳卒中（1.5 vs.1.9％、0.79、0.66～0.95、p＝0.01）、冠動脈血行再建術（5.5 vs.7.0％、0.78、0.71～0.86、p＜0.001）、虚血性脳卒中/一過性脳虚血発作（1.7 vs.2.1％、0.77、0.65～0.92、p＝0.003）を有意に改善した。一方、心血管死、全死因死亡、不安定狭心症による入院、心血管死/心不全の増悪による入院には差がなかった。　主要評価項目と主な副次評価項目に関するエボロクマブ群のベネフィットは、年齢、性、アテローム動脈硬化性血管疾患のタイプなどの主要なサブグループのほとんどに一貫して認められた。さらに、ベネフィットは、ベースラインのLDL-C値の最高四分位群（中央値：126mg/dL、IQR：116～143）から最低四分位群（74mg/dL、69～77）まで、一貫してみられた。　有害事象（77.4 vs.77.4％）、重篤な有害事象（24.8 vs.24.7％）、治験薬関連と考えられる有害事象の発現および治験レジメンの中止（1.6 vs.1.5％）は、両群に有意な差はなかった。また、筋関連イベント（5.0 vs.4.8％）、白内障（1.7 vs.1.8％）、新規糖尿病（8.1 vs.7.7％）、神経認知有害事象（1.6 vs.1.5％）にも、両群に差はなかったが、注射部位反応（2.1 vs.1.6％、p＜0.001）はエボロクマブ群で有意に多くみられた。　著者は、「これらの知見は、アテローム動脈硬化性心血管疾患患者は、LDL-C値を現在の目標値よりも、さらに下げることでベネフィットが得られることを示すもの」と指摘している。

　いくつかの疫学研究では、食事によるマグネシウム（Mg）とカルシウム（Ca）摂取と、うつ病リスクとの関連が評価されている。しかし、これらの研究結果は、依然として議論の余地が残っている。中国・Qingdao UniversityのBingrong Li氏らは、これらの関連性および食事によるMg摂取とうつ病リスクとの用量反応関係を調査するため、メタ解析を行った。The Australian and New Zealand journal of psychiatry誌2017年3月号の報告。　複数のデータベースより、2016年9月までに公表された文献を検索した。95％信頼区間（CI）のプールされた相対リスクは、ランダム効果モデルを用いて算出した。出版バイアスは、Egger検定とfunnel plotを用いて推定した。用量反応関係は、制限3次スプライン関数により評価した。　主な結果は以下のとおり。・現在のメタアナリシスには、12文献より17件の疫学研究が含まれた。・これらの研究のうち、Mg摂取とうつ病リスクとの関連を評価した研究は11件、Ca摂取との関連を評価した研究は6件であった。・最も高い摂取量と最も低い摂取量を比較すると、プールされた相対的うつ病リスクは、Mgで0.81（95％CI：0.70～0.92）、Caで0.66（95％CI：0.42～1.02）であった。・食事によるMg摂取量は、アジアで実施された研究（相対リスク：0.57、95％CI：0.44～0.74）、エネルギー摂取量の調整研究（相対リスク：0.73、95％CI：0.58～0.92）において、うつ病リスク低下と有意に関連していた。・用量反応分析では、食事によるMg摂取とうつ病リスクとの間に非線形関係のエビデンスが認められ、最大リスク低下は320mg/日で認められた。　著者らは「中等度のMg摂取がうつ病リスク低下と関連することが示された。この結果は、より大きなプロスペクティブコホート研究で確認する必要がある」としている。関連医療ニュース 魚を食べると認知症は予防できるのか たった2つの質問で、うつ病スクリーニングが可能 うつ病の薬物治療、死亡リスクの高い薬剤は

　小野薬品工業株式会社とブリストル・マイヤーズ　スクイブ株式会社は2017年3月24日、抗PD-1抗体ニボルマブ（商品名：オプジーボ）が「再発又は遠隔転移を有する頭頸部癌」に対する国内製造承認事項一部変更の承認を得たと発表。　頭頸部がんの国内における年間患者数（甲状腺がんを除く）は2万4,000人と推定されている。再発または遠隔転移を有する頭頸部がんに対しては、プラチナ製剤による化学療法が第1選択として推奨されているものの、大多数の患者で局所に病勢進行が、50％以上の患者で3年以内の再発が認められている。プラチナ製剤投与後、早期に再発または遠隔転移が認められた患者に対しては、既存治療のなかで全生存期間（OS）の延長が検証されている薬剤はなく、新たな治療選択肢が期待されている。　日本人を含む再発または転移性頭頸部がん患者を対象とした国際共同試験（ONO-4538-11/CA209141）において、対照群のOSが5.06ヵ月であったのに対し、ニボルマブは7.49ヵ月（95％CI：5.49～9.10）であり、ニボルマブが有意にOSを延長した（HR：0.70、97.73％CI：0.51～0.96、p＝0.0101）。また、当試験におけるニボルマブの安全性プロファイルは、これまでの臨床試験の結果と一貫していた。（ケアネット　細田 雅之）参考小野薬品工業株式会社プレスリリースブリストル・マイヤーズ　スクイブ株式会社ニュースリリースONO-4538-11／CA209141（CHECKMATE-141）試験（Clinical Trials.gov）

　急性冠症候群（ACS）患者に対する低用量経口抗凝固薬リバーロキサバンとP2Y12阻害薬との併用、すなわちデュアル・パスウェイ抗血栓療法は、従来のアスピリンとP2Y12阻害薬との併用（抗血小板薬2剤併用療法：DAPT）と比較し、臨床的に重大な出血リスクに差はないことが示された。米国・デューク大学医学部のE Magnus Ohman氏らが、P2Y12阻害薬との併用薬はアスピリンより低用量リバーロキサバンが安全かを検証したGEMINI-ACS-1試験の結果を報告した。ACS後のDAPTに第Xa因子阻害薬であるリバーロキサバンを追加すると、死亡と虚血イベントは減少するが、出血が増加する恐れがあることが示唆されている。しかし、アスピリンの代わりに低用量リバーロキサバンをP2Y12阻害薬と併用する抗血栓療法の安全性は、ACS患者でこれまで評価されていなかった。Lancet誌オンライン版2017年3月18日号掲載の報告。CABGに関連しない臨床的に重大な出血を評価　GEMINI-ACS-1試験は、多施設共同無作為化二重盲検比較第II相試験として、21ヵ国371施設で実施された。対象は、不安定狭心症、心電図上の虚血変化または血管造影で確認されたアテローム性責任病変のいずれかを伴う心臓バイオマーカー陽性の、非ST上昇型心筋梗塞（NSTEMI）またはST上昇型心筋梗塞（STEMI）の18歳以上の患者であった。　ACS発症による入院後10日以内に、置換ブロック法（ブロックサイズ4）を用いて、使用予定のP2Y12阻害薬で層別化し、アスピリン（100mg/日）群またはリバーロキサバン（2.5mg、2回/日）群に1対1の割合で無作為に割り付け、二重盲検下で180日以上治療を行った。P2Y12阻害薬（クロピドグレルまたはチカグレロル）の選択については、無作為化はせず、研究者の好みや各国の利用状況（試験期間中、日本では未承認）に基づいて選択された。　主要評価項目は、390日目までの冠動脈バイパス術（CABG）に関連しない臨床的に重大な出血（TIMI出血基準の大出血、小出血、治療を要する出血）で、intention-to-treat解析で評価した。低用量リバーロキサバン群とアスピリン群で同等　2015年4月22日～2016年10月14日に、ACS患者3,037例が無作為化された（アスピリン群1,518例、リバーロキサバン群1,519例）。1,704例（56％）はチカグレロル、1,333例（44％）はクロピドグレルが用いられた。　治療期間中央値は291日（IQR：239～354）であった。TIMI出血基準のCABGに関連しない臨床的に重大な出血は、全体で154例（5％）、リバーロキサバン群とアスピリン群の頻度は80/1,519例（5％） vs.74/1,518例（5％）で、同程度であった（HR：1.09、95％信頼区間[CI]：0.80～1.50、p＝0.5840）。　著者は研究の限界として、患者は無作為化前に安定したDAPTを受ける必要があったりACS発症から無作為化までに約5日の遅れが生じたこと、対象患者の多くが白人であったことなどを挙げながら、「この新しい抗血栓療法の有効性と安全性を検証するため、さらに大規模で十分な検出力のある治験が必要である」とまとめている。

　6～12ヵ月間の抗凝固薬投与を完了した静脈血栓塞栓症（VTE）患者において、リバーロキサバンの治療用量（20mg）または予防用量（10mg）はいずれも、アスピリンと比較し、出血リスクを増加させることなく再発リスクを有意に低下させることが認められた。31ヵ国244施設で実施された無作為化二重盲検第III相試験「EINSTEIN CHOICE」の結果を、カナダ・マックマスター大学のJeffrey I Weitz氏らが報告した。抗凝固療法の長期継続はVTEの再発予防に有効であるが、出血リスクの増加が懸念されることから、6～12ヵ月以上の抗凝固療法には抵抗感も強い。長期治療時の出血リスクを減少するため、低用量の抗凝固薬あるいはアスピリンの使用が試みられているが、どれが効果的かはこれまで不明であった。NEJM誌オンライン版2017年3月18日号掲載の報告。リバーロキサバン2用量とアスピリンの有効性および安全性を比較　研究グループは、2014年3月～2016年3月に、ワルファリンまたは直接経口抗凝固薬（DOAC）による6～12ヵ月の治療を完了した18歳以上のVTE患者3,396例を、リバーロキサバン20mg、10mgまたはアスピリン100mgの各投与群（いずれも1日1回）に1対1対1の割合で無作為に割り付け、12ヵ月間投与した。　有効性の主要評価項目は、致死的または非致死的な症候性再発性VTE、安全性の主要評価項目は大出血（2g/dL以上のヘモグロビン低下、2単位以上の赤血球輸血または致死的）とした。解析にはCox比例ハザードモデルを使用し、診断（深部静脈血栓症/肺塞栓症）で層別化も行った。リバーロキサバンで症候性再発性VTEの相対リスクが約70％減少　3,365例がintention-to-treat解析に組み込まれた（治療期間中央値351日）。　致死的/非致死的症候性再発性VTEの発生は、リバーロキサバン20mg群が1,107例中17例（1.5％）、リバーロキサバン10mg群が1,127例中13例（1.2％）、一方、アスピリン群では1,131例中50例（4.4％）であった（リバーロキサバン20mg群 vs.アスピリン群のハザード比[HR]：0.34、95％信頼区間[CI]：0.20～0.59／リバーロキサバン10mg群 vs.アスピリン群のHR：0.26、95％CI：0.14～0.47、いずれもp＜0.001）。　大出血の発生率は、リバーロキサバン20mg群0.5％、リバーロキサバン10mg群0.4％、アスピリン群0.3％、重大ではないが臨床的に問題となる出血はそれぞれ2.7％、2.0％および1.8％であった。有害事象の発生率は3群すべてにおいて同程度であった。　本研究では、治療用量での抗凝固薬長期投与を必要とする患者は除外されていた。また、試験期間が最大12ヵ月と短かった。著者は「より長期にわたる継続投与の有益性を検証するさらなる試験が必要である」とまとめている。

　重度の精神疾患リスクを有する無症候性の人（臨床ステージ0）に対する潜在的な介入研究は、遺伝子カウンセリングや確立された疾患を有する成人患者に焦点が当てられてきた。英国・NTW NHS TrustのJo Davison氏らは、双極性障害（BD）リスクを有する青年を対象にインタビューを行った。Early intervention in psychiatry誌オンライン版2017年2月11日号の報告。　両親がBDを有する無症候性の子孫（OSBD：7例）およびBDとは無関係な両親（PBD：6例）を対象に、対話による顕在的および潜在的な課題を調査するため、インタビューを定性的に分析した。　主な結果は以下のとおり。・両群の中核課題は、自身のBD発症リスクの大きさに関して無知であり、自分よりも家族の健康に対する心配が大きかった。・両親は、子供にBDが遺伝するかどうかについての不確実性に対処するうえでの不安を示し、このリスクを減らそうとする願望は、部分的な罪悪感と両親の責任感によりもたらされた。PBDは、専門的な臨床OSBDサービスの導入を支持した。・対照的に、OSBDの優先事項は、BDを持つ両親の対処に関するアドバイスであった。OSBDは、一般的な非臨床的ピアサポートを好み、専門家によるケアよりも不名誉に感じないと考えていた。　著者らは「BDリスクを有する若者が求める介入は、日常的に相談を行う人と異なる可能性があり、そのことを表現できるようにすべきであることが強調された。注目すべきは、OSBDは両親のBDに関する臨床対話が、ストレスレベルを増加させるよりも、むしろ減少させると考えていることであった」としている。関連医療ニュース 双極性障害に対する抗けいれん薬の使用は自殺リスク要因か 双極性障害の自殺企図、“だれ”よりも“いつ”がポイント うつ病から双極性障害へ移行しやすい患者の特徴