中等症から重症の尋常性乾癬患者を対象に、インターロイキン（IL）-12およびIL-23を構成するサブユニットp40に対する抗体であるウステキヌマブと、IL-23のもう1つのサブユニットp19に特異的に結合しIL-23経路を阻害するヒト化IgG1モノクローナル抗体risankizumab（BI 655066）を比較した第II相試験において、risankizumabによるIL-23の選択的阻害はウステキヌマブよりも臨床効果が優れていることが示された。カナダ・K Papp Clinical ResearchのKim A Papp氏らが、北米および欧州の32施設で実施した48週間の多施設共同無作為化用量範囲探索試験の結果を報告した。IL-23は、乾癬の発症に極めて重要な役割を担っていることが知られている。IL-23経路を阻害する乾癬治療薬として最初に登場したのがウステキヌマブであるが、ウステキヌマブはIL-23とIL-12の両方を阻害する。そのため、IL-23を選択的に阻害する乾癬治療薬の開発が進められていたが、これまでIL-12/IL-23阻害薬と選択的IL-23阻害薬の有効性について直接比較した検討は行われていなかった。NEJM誌2017年4月20日号掲載の報告。患者約160例を対象に、ウステキヌマブとIL-23選択的阻害薬による乾癬重症度の改善を評価　研究グループは、中等症から重症の尋常性乾癬患者166例を、risankizumab 18mg群（単回皮下投与）、90mg群（0週、4週、16週時に皮下投与）、180mg群（0週、4週、16週時に皮下投与）、ウステキヌマブ群（体重に応じて45mgまたは90mgを0週、4週、16週時に皮下投与）に1対1対1対1の割合で無作為に割り付けた。　主要評価項目は、12週時の乾癬重症度（PASIスコア）がベースラインから90％以上改善した患者の割合（PASI 90達成率）。有効性の副次評価項目は12週時のPASI 50、PASI 75、PASI 100および24週時のPASI 75、PASI 100などで、intention-to-treat解析にて評価した。IL-23選択的阻害薬群のPASI 90達成率、ウステキヌマブ群の約2倍　12週時におけるPASI 90達成率は、risankizumab群（90mg群と180mg群の合計）が77％（64/83例）であったのに対して、ウステキヌマブ群は40％（16/40例）であった（p＜0.001）。PASI 100達成率は、risankizumab群（同）45％、ウステキヌマブ群18％であった。有効性は、risankizumab（90mgまたは180mg）の最終投与20週後までおおむね維持された。　重篤な有害事象はrisankizumab 18mg群で5例（12％）、risankizumab 90mg群で6例（15％）、ウステキヌマブ群で3例（8％）に発生し（基底細胞がん2例、主要心血管イベント1例）、risankizumab 180mg群では確認されなかった。　著者は、研究の限界として安全性に関して結論付けるには試験の規模と期間が不十分であることを挙げ、「プラセボと実薬を用いた大規模な比較臨床試験においてrisankizumabの有効性と安全性をさらに検証する必要がある」とまとめている。

　大量飲酒で悪性前立腺がん（APC）リスクがわずかに増加することが最近の研究で示されているが、飲料の種類ごとの関連は一致していない。今回、オーストラリア・Cancer Council VictoriaのN P Papa氏らが調査したところ、ビールでは摂取量がAPCリスクと相関し、スピリッツでは摂取量に相関する可能性が示され、ワインでは用量反応関係はみられなかった。また、ビールを週5日以上飲む人は飲まない人に比べてAPCリスクが高かったが、ワインを飲む人はすべての摂取頻度で、飲まない人に比べてAPCリスクが低かった。Prostate cancer and prostatic diseases誌オンライン版2017年4月18日号に掲載。　本研究は、自記式質問票を用いたケースコントロール研究で、APC 1,282例とコントロール951例が組み込まれた。登録前2年間の飲酒頻度・飲酒量とAPCの関連を調査し、ビール、赤ワイン、白ワイン、スピリッツの摂取との関係を調べた。　主な結果は以下のとおり。・ビールを週5日以上摂取していた場合、摂取していなかった場合に比べてAPCリスクが高かった（オッズ比［OR］：1.66、95％信頼区間［CI］：1.12～2.48）が、ワインでは、すべての摂取頻度で摂取していなかった人と比べて保護的であった。・ビールによるエタノール摂取量が週に10g増加するにつれて、APCのオッズは3％上昇した（OR：1.03、95％CI：1.02～1.05）。このようなリスクの増加は、赤ワインや白ワインではみられなかったが、スピリッツではきわめて弱い用量反応関係がみられた（OR：1.03、95％CI：0.99～1.07）。

　統合失調症患者では、進行性の脳体積減少が認められ、抗精神病薬曝露との関連が報告されている。南アフリカ・ステレンボッシュ大学のR Emsley氏らは、抗精神病薬ナイーブの初発エピソード統合失調症患者における脳体積の変化と抗精神病薬の投与量との関連を調査した。Psychological medicine誌オンライン版2017年3月28日号の報告。　抗精神病薬ナイーブの初回エピソード統合失調症または統合失調感情障害に対し、flupenthixol decanoateデポ製剤の最低有効量で治療された患者23例とマッチした健常者53例を対象に、ベースラインから12ヵ月までの灰白質および白質体積の変化量を比較した。総抗精神病薬投与量を正確に計算し、脳体積の変化との関連を調べた。体積の変化と治療との関連は、治療レスポンス（精神病理学的、機能的変化）および治療関連副作用（錐体外路症状、体重増加）の観点からさらに調査した。主な結果は以下のとおり。・患者群（-4.6［6.6］％）では、対照群（-1.12［4.0］％）と比較し過度な皮質体積減少が観察されたが（p＝0.009）、皮質下灰白質体積および白質体積の変化に有意な差は認められなかった。・重回帰モデルでは、皮質体積の変化で唯一の有意な予測因子は、総抗精神病薬投与量であった（p＝0.04）。・皮質体積の変化は、精神病理学的、機能的、錐体外路症状の変化、BMIまたは年齢、性別、未治療の精神疾患持続期間との間に有意な関連を示さなかった。　著者らは「抗精神病薬治療に伴う脳体積減少は、アウトカムの悪い患者だけでなく、また抗精神病薬の最低有効用量でも起こりうる。治療レスポンスまたは治療関連副作用との関連性の欠如は、少なくとも短期間での神経毒性を反映する皮質体積減少を意味している。一方で、体積の減少は、抗精神病薬の治療ベネフィットとは関連していなかった」としている。関連医療ニュース 統合失調症患者の脳ゲノムを解析：新潟大学 統合失調症、大脳皮質下領域の新発見：東京大学 統合失調症患者の性生活に対する満足度は

　1型糖尿病患者への網膜症スクリーニングについて、当初の網膜症の程度と平均糖化ヘモグロビン値を鑑みることで、適切な実施頻度が明らかになった。現在、同患者には毎年の広角眼底検査が推奨されているが、それに比べて検診の頻度は約6割少なく済み、コスト削減にもつながるという。「糖尿病のコントロールと合併症に関する試験」（DCCT試験）とその長期追跡試験「糖尿病への介入と合併症に関する疫学試験」（EDIC試験）に参加した米国・マサチューセッツ総合病院のDavid M Nathan氏らDCCT/EDIC研究グループが、両試験結果に基づくモデルを検証した結果で、NEJM誌2017年4月20日号で発表した。Markovモデルで増殖糖尿病網膜症などへの進行リスクを予測　研究グループは、DCCT/EDIC試験参加者の眼底写真を用いることで、理に適った網膜症スクリーニングの頻度を明らかにする検討を行った。DCCT/EDIC試験では、30年にわたり、1型糖尿病患者を対象とした糖尿病網膜症スクリーニングの眼底写真撮影を6ヵ月～4年間隔で実施した。　その結果から、当初の網膜症の程度（網膜症なし、非増殖網膜症[軽症・中等症・重症]）によって患者を分類。増殖糖尿病網膜症または臨床的に重要な黄斑浮腫に進行する確率を、Markovモデルを用いて確定した。同モデルには、網膜症の進行に関連する既知のリスク因子を盛り込んだ。眼検診頻度は58％減少、大幅コスト削減に　全体として、増殖糖尿病網膜症または臨床的に重要な黄斑浮腫に進行する確率は、「網膜症なし・4年間隔」「軽症・3年間隔」「中等症・6ヵ月間隔」「重症・3ヵ月間隔」の患者モデル（当初の程度とスクリーニングを受けた間隔）では、いずれも約5％にとどまった。　しかし、より詳細な患者特性を反映したモデルで、増殖糖尿病網膜症または臨床的に重要な黄斑浮腫に進行するリスクが、平均糖化ヘモグロビン値と密接に関連していることが明らかになった。具体的には、「網膜症なし・糖化ヘモグロビン値6％」の患者の進行リスクは5年間で1.0％だったが、「網膜症なし・糖化ヘモグロビン値10％」の患者では3年間で4.3％だった。　研究グループは、「エビデンスに基づく実用的な計画によって、眼検診の頻度はルーチンの毎年の検査と比較して、20年間で58％低下し、大幅なコスト削減につながった」と述べている。

　世界の疾病負荷は、過去25年間で、とくに低～中所得国における人口の高齢化、非感染性疾患割合の変化、大気汚染の進行により、増加し続けている。今回、米国・健康影響研究所のAaron J Cohen氏らが行った最新の調査（Global Burden of Diseases,Injuries,and Risk Factors Study 2015[GBD 2015]）では、PM2.5とオゾンによる環境大気汚染が世界的に進行しており、それに伴う疾病負荷の増大の実態が明らかとなった。Lancet誌オンライン版2017年4月10日号掲載の報告。PM2.5、オゾンと5つの死因の死亡リスクとの関連を解析　研究グループは、1990～2015年の世界、地域別・国別の環境大気汚染による死亡および疾病負荷の空間的、時間的な動向を調査した（Bill & Melinda Gates Foundationなどの助成による）。　衛星で測定した推定値と化学輸送モデル、地表レベルでの測定値、地理的データを統合し、世界の空気動力学的粒径＜2.5μmの微小粒子状物質（PM2.5）と対流圏オゾンの人口加重平均濃度を推算した。　統合曝露反応関数（integrated exposure-response function：IER）を用いて、PM2.5濃度と5つの死因（虚血性心疾患、脳血管疾患、慢性閉塞性肺疾患[COPD]、肺がん、下気道感染症）による死亡の相対リスクの関連を推計した。PM2.5が11.2％、オゾンは7.2％増加、COPD死の8％がオゾンに起因　IERによる解析では、5つの死因の相対リスクはいずれも、PM2.5濃度が高くなるに従って増加したが、低濃度のほうが高濃度に比べ変化が大きかった。虚血性心疾患と脳血管疾患は、年齢（25、50、80歳）が高いほど、高PM2.5濃度での相対リスクが低くなった。　世界全体のPM2.5の人口加重平均濃度は、1990年の39.7μg/m3から2015年には44.2μg/m3へと11.2％増加したが、2010～15年に急速に増加していた。人口の多い10ヵ国の解析では、日本はバングラデシュ、インド、パキスタン、中国に比べると、全般に低い値で安定的に推移していた。2015年に最もPM2.5濃度が高かったのはカタールで、次いでサウジアラビア、エジプトの順だった。　世界全体のオゾンの人口加重平均濃度は、1990年の56.8ppbから2015年には60.9ppbへと7.2％増加した。人口の多い10ヵ国では、中国、インド、パキスタン、バングラデシュ、ブラジルが14～25％増加し、これに比べると日本の増加は小さく、米国とインドネシアは低下した。　環境中のPM2.5は、2015年の死亡リスク因子の第5位（1～4位は、収縮期血圧、喫煙、空腹時血糖、総コレステロール）であり、障害調整生存年数（DALY）のリスク因子の第6位（1～5位は、収縮期血圧、喫煙、空腹時血糖、BMI、幼年期の栄養不良）であった。PM2.5への曝露は、2015年に420万人（95％不確実性区間[UI]：370万～480万）の死亡および1億310万年（9,080万～1億1,510万）のDALYの原因であった。環境中のPM2.5による死亡は、1990年の350万人（95％UI：300万～400万）から2015年の420万人（370万～480万）へと増加していた。　環境中のオゾンは、GBD 2015で評価の対象となった79のリスク因子のうち、死亡リスク因子の第34位、DALYの第42位であった。オゾンへの曝露は、25万4,000人（95％UI：9万7,000～42万2,000）の死亡およびCOPDに起因する410万年（160万～680万）のDALYをもたらした。また、2015年の世界のCOPDによる死亡の8.0％（95％UI：3.0～13.3）に、オゾンへの曝露が寄与しており、中国、インド、米国の死亡率が高かった。1990～2015年に、オゾンによるCOPD死亡率は多くの国で増加した。オゾン濃度とオゾンによるCOPD死の増加の結果として、オゾンによる死亡およびDALYも増加した。　著者は、「PM2.5濃度が大幅に減少しない限り、多くの汚染国の疾病負荷はわずかしか軽減しないが、曝露量を抑制することで大きな健康ベネフィットが得られる可能性がある」と指摘している。

　QOLや社会的機能が改善された臨床的寛解を達成するためには、患者特性ごとに最適な治療を考慮する必要がある。これまでのエビデンスでは、統合失調症の再発予防に対する抗精神病薬持効性注射剤（LAI）の使用が支持されている。関西学院大学のStephane Cheung氏らは、統合失調症と診断された日本人患者の特徴を明らかにし、再入院または救急受診率についてLAIと経口抗精神病薬（AP）のアウトカムを比較した。Clinical Drug Investigation誌オンライン版2017年3月30日号の報告。　2013年7月～2015年6月におけるICD-10コードF20xの日本のDPC指定の病院データは、メディカル・データ・ビジョン社より得た。併存診断条件をフィルタリングするため、患者をサブグループに分類した。サブグループ間の差異は、カイ2乗検定またはANOVAを用いて評価した。発症率比（IRR）を計算し、退院後30日間の再入院または救急受診率について、経口APとLAIの薬物療法間の比較または定型LAIと非定型LAI患者との比較を行った。調整推定値は、年齢、性別、Charlson co-morbidity index（CCI）スコアに割り付けられた傾向スコアにより算出した。　主な結果は以下のとおり。・抗精神病薬使用リスクが報告されているにもかかわらず、データの4分の1において、認知症またはせん妄の併存診断に対し抗精神病薬が処方されていた。・年齢、性別、併存疾患で調整した後、LAIは経口APよりも再入院（IRR：0.38、95％CI：0.17～0.74）および救急受診率（IRR：0.56、95％CI：0.34～0.91）を低下させた。　著者らは「併存診断の分類に基づく統合失調症薬物療法におけるDPC病院データの利用が実証された。LAI使用は、経口APと比較して、統合失調症患者の再入院、救急受診率の低下に寄与する」としている。関連医療ニュース 統合失調症の認知機能に関連する独立因子：産業医大 統合失調症患者への抗精神病薬高用量投与、自律神経系への影響は：横浜市大 統合失調症患者の再入院、ベンゾジアゼピンの影響を検証：東医大

　2017年4月17日、東京において日本イーライリリー株式会社主催で「関節リウマチにおけるPROの重要性と患者さんの求めるQOL」と題したプレスセミナーが開催され、リウマチ医療における最新のPRO（患者報告アウトカム）1）研究に携わるオックスフォード大学のピーター・C・テイラー氏より、関節リウマチ（RA）治療においてPROが果たす役割や、PROを用いた患者とリウマチ医による疾患管理の重要性などが語られた。RA治療は「寛解」や「低疾患活動性」を目指せる時代に　かつて、RAは、強い疼痛や変形が生じる「不治の病」として恐れられてきたが、近年、リウマチ治療は大きく進展し、新たな薬剤の登場によって「寛解」や「低疾患活動性」を目指せる時代となった。現在の治療は、目標達成に向けた治療「Treat to Target」の概念に基づき、関節破壊の進行を抑え、長期予後の改善、とくに身体機能障害の防止と生命予後を改善することが重要視されている。PROという評価基準　一方で、治療の進歩にかかわらず、残存する症状（倦怠感・関節に限らない痛み・朝のこわばり）やそれらの評価などを含むPROという評価基準への注目が高まりつつある。医師と患者では治療目標に乖離があり、RAの改善に対する評価が異なるためである。具体的にいえば、医師は「症状のコントロールと長期障害の予防」を目標に治療を行っているが、患者は「今日のこの痛みを何とかしたい」、「日常の活動ができるようになりたい」と考えている。患者にとって、腫脹や圧痛関節数が改善しただけではRAが改善したとはいえないのである。そのため、患者自身が語る症状や健康状態をもとに、疾患がもたらす負担や治療アウトカムを評価するPROの考え方は、RA患者のQOL向上・医療の質の向上に非常に有効であると考えられる。RAの評価に使用されるPROの種類　PROは、患者が待合室で規定の用紙に記入するか、電子フォームに入力する。記入には数分しかかからず、スコアの計算も簡単であるという。RAの評価に使用されるPROの種類としては、下記が挙げられる。　・健康状態全般：SF-36、VAS、FACIT、MOS、Sleep　・健康効用値：EQ-5D、HUI　・疾患特異的項目：HAQ-DI　・疾患が患者へ及ぼす影響：RAID　・疾患活動性：RAPID、RADAI、PASS-II、Pt-DAS28、OMERACT Flare Q「患者はPROを通じて、自身の疾患管理に関与していることを実感でき、治療満足度が上がる」とテイラー氏は語る。PROの重要性に対する認識は高まりつつある　RA治療においては、臨床徴候のみならず、疾患の影響全体を勘案することが重要である。また、多くの医療機関では、1人の医師が長期観察を実施するのは非現実的である。そして、リウマチ医の診察時に毎回関節数の評価を実施できない可能性もある。これらを鑑みると、PROの評価により別次元からの情報を得て、治療の意思決定を行うことは必要不可欠であると考えられる。第10回OMERACT2）会議では、PROにより患者主観をアウトカム評価に取り入れることの重要性が強調され、現在は臨床試験へのPROの適用を規制当局より求められることも増えているという。「患者の主観は重要であり、医師による評価指標より有益な場合もある」とテイラー氏は強調し、講演を締めくくった。RA患者の治療満足度向上のために、PROを役立ててみてはいかがだろうか。1）PRO（Patient-reported outcome）とは、“臨床医やその他の誰かによる解釈を介さない、患者から直接得られた患者の健康状態（症状や満足度）に関するあらゆる報告”を指す。FDA 2009指針を参照2）Outcome Measures in Rheumatology

　機能的な三尖弁逆流（TR）は有病率が高いうえ進行することが多く、予後にも影響を与える。AHA/ACC（American Heart Association/American College of Cardiology guidelines）のガイドラインによると、三尖弁の修復術は、左室の開心術と同時に行う場合のみ、NYHA分類Iの適応となっている。三尖弁の修復術は患者にとって有益であるが、患者の多くは左心の開心術の際に、三尖弁の修復術を受けていない。一方で、経カテーテルによる治療は増えており、重症TRはこれらの患者の予後にも影響を与えている。このような背景から、経カテーテルによるTR治療が注目されている。　こうした中、Percutaneous Tricuspid Valve Annuloplasty System for Symptomatic Chronic Functional Tricuspid Regurgitation（症候性の慢性機能性三尖弁逆流症に対する経皮的三尖弁輪形成術システム）における初期の実用性を評価するSCOUT試験の結果を、米国コロンビア大学のRebecca T. Hahn氏らが報告した。Journal of American College of Cardiology誌4月号に掲載。NYHA分類 II以上の機能性TR15例を前向きに評価　本研究は、多施設共同で行われた前向きのシングルアーム試験である。　2015年11月～16年6月、NYHA分類II以上で、中等度以上の機能性TRを有する患者15例が登録され、手技が成功し、30日目までの段階で再手術が行われないことをプライマリエンドポイントとして評価した。心エコーによる三尖弁径、有効逆流口面積（EROA）、左室の拍出量（LVSV）の計測と、QOLの評価（NYHA分類、ミネソタ心不全QOL質問票、6分間歩行テスト）が、ベースライン時と30日後に行われた。　85歳以上、ペースメーカー患者、肺動脈圧＞60mmHg、LVEF＜35％、心エコーでTAPSE（tricuspid annular plane systolic excursion）＜3mm、三尖弁のEROA＞1.2 cm2の患者は除外された。1ヵ月後におけるデバイス植込み成功率は80％　すべての患者（平均年齢73.2±6.9歳、87％が女性）において、デバイスの植込みが成功し、死亡、脳卒中、心タンポナーデおよび弁に対する再手術は認められなかった。30日後における手技の成功率は80％で、3例でプレジェットが弁輪から外れていた。残りの12例では、三尖弁輪とEROAは共に有意に縮小し（三尖弁輪：12.3±3.1cm2から11.3±2.7cm2、p＝0.019、EROA：0.51±0.18cm2 vs.0.32±0.18cm2、p＝0.020）、左室の拍出量は有意に増加していた（63.6±17.9mL vs.71.5±25.7mL、p＝0.021）。Intention-to-treatコホートの解析でも、NYHA分類（NYHA≧I、p＝0.001）、MLHFQ（47.4±17.6から20.9±14.8、p＜0.001）、6分間歩行（245.2±110.1mから298.0±107.6m、p＝0.008）で有意な改善がみられた。　30日後におけるSCOUT試験の結果により、新しい経カテーテルデバイスの安全性を確認した。経カテーテル三尖弁形成デバイスは、三尖弁輪およびEROAを縮小させるとともに左室拍出量を増加させ、QOLを改善することが示された。（カリフォルニア大学アーバイン校 循環器内科　河田 宏）関連コンテンツ循環器内科　米国臨床留学記

【FFRとiFR】　iFR（instantaneous wave-free ratio）は、ずっとFFRの背中を追いかけてきた。　FFR（fractional flow reserve)は、冠動脈病変の生理的・機能的評価のゴールドスタンダードである。最大充血を誘発することで末梢血管抵抗を最小値かつ一定にし、狭窄前後の圧力比を血流量比に落とし込むことを可能とする。しかし、最大充血を誘導する薬剤の副作用（アデノシンでは狭心症誘発・血圧低下・房室ブロック・気管支攣縮など、塩酸パパベリンではQT延長・VT/Vfなど）、短い半減期（とくにアデノシン）、手技時間延長などの欠点がある。最大充血を誘発しないことでFFRのアキレス腱を排除したiFRは、ADVISE study1）でFFRとの高い相関性（診断精度95％）を示し、VERIFY study2）で「FFR：0.6.0.9の範囲では相関性が低い」と否定されると、ADVISE II study3）では相関性の低いiFR：0.86.0.93の区間にFFRを併用（iFR＋FFRハイブリッド法）して生き残りを目指した。　iFRには当初より批判的な意見も多い。iFRは血管抵抗が最小かつ一定になる（これにも議論が多いが）拡張末期の特定時相（wave free period）において、本研究にも助成しているVolcano社独自のアルゴリズム（未公開）で圧較差として算出されるが、その方法論の客観性・安定性に疑問符が投げかけられている。またFFR派・iFR派双方のグループがデータを出し合い第三者機関で解析したRESOLVE study4）では、iFRの診断精度は80％で、アデノシン非投与時の全時相の平均圧較差と同程度であった。さらにiFRのカットオフ値：0.90に明確な根拠はなく、これを基にiFR＋FFRハイブリッド法の精度を検証したVERIFY 2 study5）では約10％に誤分類が生じていた。【DEFINE-FLAIR試験について】　これだけの逆風の中、単なる数値の比較ではなく臨床的意義でFFRと初めて対峙したのがDEFINE-FLAIRである。虚血の判断に迷う40～70％狭窄の新規病変を対象とし、急性冠症候群症例では非責任病変について検討した。同じジャーナルに掲載されたiFR-SWEDEHEARTもほぼ同一のプロトコールで行われ、患者背景こそ異なるものの両試験は判で押したように同じ結論：MACEでは非劣性、手技時間や手技に伴う不快感・有害事象はiFRが優れる、であった。　果たして、20％程度の診断精度不良は臨床現場ではかき消されてしまうということなのだろうか？　同じくDES時代で、FFRのマイルストーンであるFAME試験（多枝病変、陽性率63％）6）やFAME II試験（陽性率76％）7）と比較すると、軽症病変で6割が一枝のみでの検討だったDEFINE-FLAIR試験の平均FFR：0.83は明らかに高く、両群とも虚血陽性率が低かった（FFR群：34.6％、iFR群：28.6％）。iFR群でより陽性率が低かったのはカットオフ値（0.89）を引き下げたためかもしれないが、いずれにしろFAME／FAME IIとは明らかに対象の重症度が異なっている。軽症例でPCIと薬物療法との差がつきにくいことは多くの臨床試験で指摘されており、したがって、DEFINE-FLAIR試験ではiFRの精度の低さがカモフラージュされた可能性が否定できない。【冠動脈病変の生理的・機能的検査に求められるもの】　FAME試験（2年次）6）において「治療不要」のDefer群で自然発症心筋梗塞：0.2％、血行再建率：3.2％（明らかな病変進行：1.9％）という数字に驚かされたことがある。しかし生理的・機能的検査はその瞬間を捉え虚血の有無や血行再建の適応を判定する手法であって、その後の病変の運命を予言できるとは限らない。一方、FAME II試験7）で示されたように、「治療すべき」と判定された場合、薬物療法だけでは予後もQOLも不良となる。　冠動脈の生理的・機能的検査は血行再建のappropriatenessに直結する。血管造影では判定できない有意病変を拾いだす一方で、不要なPCIを回避して無益な合併症やコストを削減するのが使命となる。本試験のように似て非なるモダリティーの優劣を比較するには、「是」とした症例・病変と「否」とした症例・病変の行く末を別々に検討する必要がある。診断精度・カットオフ値の議論は脇に置くとしても、本試験のように「是」と「否」をひとまとめにするのはいかにも乱暴であり、結論をミスリードする可能性がある。　面倒な手続きを省いたインスタントなこの新しい手法が、老舗であるFFRと肩を並べたと声高に叫ぶのは、本試験の結果だけではいささか早計であろう。いうなれば、バイアスのかかったアンテナショップで好評を得た程度の感じである。今後、FAME／FAME IIのような重症群のそろうリアルワールドで、より丁寧な比較検討が必要と思われる。参考文献1）Sen S, et al. J Am Coll Cardiol. 2012;59;1392-1402.2）Berry C, et al. J Am Coll Cardiol. 2013;61;1421-1427.3）Escaned J, et al. J Am Coll Cardiol Intv. 2015;8;824-833.4）Jeremias A, et al. J Am Coll Cardiol. 2014;63;1253-1261.5）Hennigan B, et al. Circ Cardiovasc Interv. 2016;9;e004016.6）Pijls NH, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;56;177-184.7）Bruyne BD, et al. N Engl J Med. 2014;371;1208-1217.

　心不全の悪玉は交感神経系とレニン・アンジオテンシン系である、といわれてきた。一方、診断や重症度分類に有用なナトリウム利尿ペプチドはANPとBNPが代表であり、血管拡張作用とあわせて善玉ではないかと推察されている。もっとも、この善玉は通常、悪玉に負ける弱いヒーローであるが、ネプリライシンという善玉分解酵素を抑制することで助け舟を出すとやっと力を発揮して、ついに（条件付きではあるけれども）ACE阻害薬を上回る効果を有する薬剤（sacubitril/valsartan）の開発に結実した。　では、そもそもANPやBNPを静注してみたらどうなのだろうと思うのは、当然わく疑問である。わが国においてはカルペリチドというANP静注製剤が急性心不全治療薬として非常にポピュラーであり、ほとんど無意識・無批判のうちに投与されてきたが、一転、海外に目を向けるとBNP静注製剤nesiritideはASCEND-HFという大規模臨床試験による検証を経て、そのシェアを著しく減らした。今回、同様のナトリウム利尿ペプチドであるularitideの大規模な検証が、このTRUE-AHF試験である。　結論から言うと、またもナトリウム利尿ペプチドは急性心不全に使用しても予後改善効果が得られず、ASCEND-HF試験と同じ結果に終わった。おそらく、ularitideは認可されることはないと思われる。この試験でNT-proBNPはularitide群で有意に低下しており、その利尿効果や血管拡張作用は心不全の血行動態改善に寄与していると考えられるが、それでも予後は差がない。　このようなことを考えると心不全のサロゲートマーカーとして観察研究では非常に有用である血中BNP濃度であるが、いつも予後のマーカーになるとは限らないわけである。この意味でBNPをエンドポイントにおいて一旦有用とされても、その後ハードエンドポイントで否定されることもありうる。その実例はアリスキレンのALOFT試験と、その後のATMOSPHERE試験である。急性心不全に対する治療薬は、ごく最近serelaxinも第3相試験で予後改善効果が認められなかったことが発表されて、新規薬剤承認の見通しが立たない様相を呈している。このようなグローバルの現況を受けて、わが国においてカルペリチドの予後改善効果について大規模臨床試験を行おうという声が、まったく出てこないのはどういうわけであろうか？

ジェットコースターは尿路結石に有効である いらすとやより使用 尿路結石といえば、尿管に結石ができるイタイイタイ疾患をイメージします。定義としては、尿路の結石なので腎臓から膀胱まですべての結石を指します。尿路結石の治療として、ジェットコースターがあることをご存じでしょうか。え、あれって都市伝説でしょ？とお思いの方、チッチッチ。ちゃんと医学論文があるのですよ。 Mitchell MA, et al.Validation of a Functional Pyelocalyceal Renal Model for the Evaluation of Renal Calculi Passage While Riding a Roller Coaster.J Am Osteopath Assoc. 2016 Oct 1;116:647-652.研究者らがこんなくだらな…、いや、面白い研究テーマを選んだきっかけは、とある腎結石患者から「ディズニーワールドのビッグサンダー・マウンテンに乗ったら腎結石が出た」という話を聞いたためだそうです。今はやりの3Dプリンターで腎臓モデル（図）を作り、中に大きさ4mm3以上の石を3つ配置しました。それを尿で満たして密封した装置をバッグに詰め込み、ディズニーワールドに行ったそうです。研究費でディズニーワールドを楽しんだんでしょうか、うらやましい。（図）Copyright © J Am Osteopath Assoc, 2016実験の結果、先頭車両よりも後部車両に乗るほうが結石の排出が良好だったそうです（16.67％ vs.63.89％）。また、結石が腎上部にある場合に限ると、ほぼ100％排出できたそうです。夢の治療法、というわけではなさそうで、要は結石が集合管まで到達しなければ排出されないため、事前の結石の位置を把握しておくことが重要になりそうです。ちなみに私は絶叫マシンが大の苦手なので、結石ができてもジェットコースターには乗れません。

　これまで、抗うつ薬を使用した女性患者における過活動膀胱（OAB）について調査されていた。OABに対する抗うつ薬の影響および男女の泌尿器系生理学（解剖学、ホルモン）の相違に関して、文献の矛盾するデータに基づき、トルコ・トラキア大学のVolkan Solmaz氏らは、抗うつ薬を使用した男性患者におけるOABを調査した。International neurourology journal誌2017年3月24日号の報告。　対象は、異なる疾患に対し抗うつ薬を使用している男性患者112例（抗うつ薬群）および健常対象男性90例（対照群）。全202例に対し、overactive bladder-validated 8（OAB-V8）アンケート、International Consultation on Incontinence Questionnaire-Short Form（ICIQ-SF）、ベック抑うつ評価尺度（BDI）を用いて評価を行った。主な結果は以下のとおり。・抗うつ薬群は、対照群と比較し、OAB-V8、ICIQ-SF、BDIスコアが有意に高かった。・OAB罹患率は、ベンラファキシン使用患者で最も高く（68.2％）、セルトラリン使用患者で最も低かった（28.0％）。・OABの頻度は、抗うつ薬群間で統計学的に有意であった。・単変量ロジスティック回帰分析では、OABの存在、抗うつ薬の使用、BDIスコア、患者の年齢の間に、有意な関連が認められた。・多変量ロジスティック回帰分析では、OABの存在と抗うつ薬の使用との間に、統計学的に有意な関連が認められた。　著者らは「さまざまな疾患に対し抗うつ薬を使用している男性では、OAB発症、OAB症状の重篤度の増加が認められた。これは、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬の分子レベルまたは個体レベルでの、ユニークな薬理学的作用に起因している可能性がある」としている。関連医療ニュース 抗うつ薬の有害事象、学術論文を鵜呑みにしてよいのか 抗うつ薬治療は乳がんリスクに影響しているのか うつ病の薬物治療、死亡リスクの高い薬剤は

　ナトリウム利尿ペプチドのularitideは急性心不全患者において、心筋トロポニン値に影響を及ぼすことなくBNP低下など好ましい生理的作用を示したが、短期間の治療では臨床的な複合エンドポイントや長期の心血管死亡率を減少させることはなかった。米国・ベイラー大学医療センターのMilton Packer氏らが、急性心不全患者に対するularitide早期投与の長期的な心血管リスクへの影響を検証したTRUE-AHF試験の結果を報告した。急性心不全に対してはこれまで、心筋壁応力（cardiac-wall stress）と潜在的な心筋傷害を軽減し、長期予後を改善するための治療として、血管拡張薬静脈投与による早期介入が提唱されていた。NEJM誌オンライン版2017年4月12日号掲載の報告。急性心不全患者約2,000例で、ウラリチド早期投与の有効性をプラセボと比較　TRUE-AHF（Ularitide Efficacy and Safety in Acute Heart Failure）試験は、2012年8月～2014年5月の期間、23ヵ国156施設で実施された無作為化二重盲検プラセボ対照並行群間比較試験である。対象は、18～85歳の急性心不全患者2,157例で、標準治療に加えularitide（15ng/kg/分、48時間持続点滴）を投与する群と、プラセボを同様に投与する群に、1対1の割合で無作為に割り付け、初回臨床評価から12時間以内に試験薬の投与を開始することとした。　主要評価項目は、全試験期間における心血管死と、当初の48時間における臨床経過を階層的に評価した複合エンドポイント（当初48時間における死亡、静注または機械的な介入を要する心不全の持続または悪化、6・24・48時間後の総合評価）であった。心血管死や心筋トロポニン値の変化に両群で有意差なし　試験薬の投与開始時間中央値は最初の評価から6.1時間後（四分位範囲：4.6～8.4）、追跡期間中央値は15ヵ月であった。　心血管死は、ularitide群で236例、プラセボ群で225例発生した（21.7％ vs.21.0％、ハザード比：1.03、96％信頼区間：0.85～1.25、p＝0.75）。intention-to-treat解析において、両群間で階層的複合エンドポイントに有意差は認められなかった。　ularitide群ではプラセボ群と比較して、収縮期血圧とN末端プロ脳性ナトリウム利尿ペプチド（NT-proBNP）が低下した。一方で、対応データを有した患者（55％）において、試験薬投与中の心筋トロポニンT値の変化は両群間で差はなかった。　著者は、「試験薬の投与が最初の評価から1～3時間以内のより早期の介入であればさらに良好な結果が得られた可能性や、トロポニンT値を投与前後で測定できたのは約半数など研究の限界があり結果の解釈には注意を要するが、ularitideは心筋障害を軽減せず疾患の進行に影響を及ぼさなかった」とまとめている。

　頭部外傷の小児において、CT検査の適応を臨床的に判断する3つのルール（PECARN、CATCH、CHALICE）は、デザインされたとおりに使用された場合の感度は高いことが、オーストラリア・王立小児病院のFranz E Babl氏らが行った前向きコホート研究（APHIRST）による検証の結果、明らかになった。これら3つのルールは、CT検査を行うべき頭部外傷患児の同定に役立つが、これまで外部検証や多施設大規模比較試験は行われていなかった。著者は、「今回の結果は、ルールの導入を検討している医師にとって、重要な出発点となる」とまとめている。Lancet誌オンライン版2017年4月11日号掲載の報告。頭部外傷小児約2万例で、3つのルールの診断精度を検証　APHIRST（Australasian Paediatric Head Injury Rules Study）は、2011年4月11日～2014年11月30日に、オーストラリアおよびニュージーランドの10病院において行われた。対象は、救急診療部を受診した18歳未満のあらゆる重症度の頭部外傷患者で、PECARN（2歳以上と2歳未満で層別化）、CATCH、CHALICEの各ルールに特異的な転帰（それぞれ、臨床的に重大な外傷性脳損傷[TBI]、神経学的介入の必要性、臨床的に重大な頭蓋内損傷）を予測する診断精度を評価した。　検証コホートで、ルールごとに選択基準および除外基準を満たした集団においてルール特有の予測変数を算出。2次解析では、軽度頭部外傷患者（グラスゴー・コーマ・スケール[GCS]：13～15）を対象とした比較コホートにおいて、ルール特有の予測変数を用いて臨床的に重大なTBIの診断精度を算出・評価した。感度はPECARNが優れるものの3つのルールで診断精度に差はない　計2万137例が解析され、このうちCT検査が行われたのは2,106例（10％）、入院は4,544例（23％）、脳神経外科手術施行83例（＜1％）、死亡15例（＜1％）であった。PECARNは、2歳未満5,374例中4,011例（75％）、2歳以上1万4,763例中1万1,152例（76％）、CATCHは4,957例（25％）、CHALICEは2万29例（99％）に適用された。　検証コホートの解析において、感度が最も高かったのは、2歳未満に対するPECARN（感度100.0％、95％信頼区間[CI]：90.7～100.0、38/38例）、ならびに2歳以上に対するPECARN（99.0％、95％CI：94.4～100.0、97/98例）であり、次いでCATCH（高リスク予測因子のみ：95.2％、95％CI：76.2～99.9、20/21例／高リスクと中等度リスク予測因子：88.7％、95％CI：82.2～93.4、125/141例）、CHALICE（92.3％、95％CI：89.2～94.7、370/401例）の順であった。　軽度頭部外傷患者1万8,913例を対象とした比較コホートの解析において、臨床的に重大なTBIの感度は同等であった。両解析における陰性的中率は、3ルールすべて99％以上であった。　なお、著者は、「PECARNの主要評価項目である臨床的に重大なTBIを、評価項目として用いたため、PECARNルールに好ましい結果に偏った可能性がある」と指摘している。

　冠動脈バイパス術や弁膜症の開心術は術前の心機能が低下している例があり、人工心肺による侵襲ともあわせて、周術期に低心拍出量症候群で難渋することがある。ドブタミンをはじめとしたカテコラミンはほぼルーチンでそのような場合に使用されているが、必ずしも心筋保護という観点で良いものとは考えられていない。カテコラミンの心筋に対する好ましくない作用というのは、その強心作用が心筋酸素消費量の増大を常に伴うという点にあると考えられている。また、静注強心薬では不足で、機械的補助循環を余儀なくされるものもあり、低心拍出量症候群を効果的に回避しうる手段が待たれて久しい。そこで、心筋の酸素消費量を増大させずに強心作用を有する薬剤というのが、以前から開発のターゲットとなってきた。その１つがこの試験で使用されたlevosimendanである。　levosimendan自体は1990年代に開発された静注薬で、そんなに新しいものではない。心筋トロポニンCと結合して収縮蛋白のCa2+感受性を高める作用により、細胞内のCa2+の増加もなく、またATP消費も増加させずに（したがって、酸素消費量を増やさずに）より大きな張力を発生できるとされている。Ca2+センシタイザーという呼び方もある。一方で、血管平滑筋細胞のKチャンネルオープナーでもあり、血管を弛緩させるため、後負荷軽減をもたらし、心不全の血行動態改善に貢献するとされる。あわせて、inodilator（強心血管拡張薬）とも呼ばれる。　従来、levosimendanは急性心不全の治療においてドブタミンの代わりになるか、さらにドブタミンより優れた効果があるかが主として検証されてきた。いくつかの小規模な臨床試験では血行動態の改善や短期予後の改善なども示唆されてきたが、 REVIVE II（プラセボと比較）とSURVIVE（ドブタミンと比較）という２つのRCTでそれぞれ90日、180日の予後が改善せず、FDAが認可するに至っていない。わが国でも導入されていないことは周知の通りである。メタ解析では死亡率改善の結果が出ているが、エビデンスの読み方の難しさというか、メタ解析のレベルを問う必要性があると痛感する。　それはさておき、急性心不全の領域ではドブタミンに代わりうるものとの可能性が薄れた後、最初に述べた低心機能症例の開心術における予防投与という観点が注目され始めた。その検証を行ったのがこのLEVO-CTS試験である。対象はプラセボであり、カテコラミンなどを術前に併用することは基本的に主治医判断となっている。術前に割り付けを行い、プラセボまたは実薬の投与は24時間継続する。levosimendanに割り付けられた群では術後の低心拍出量症候群の発症が少なく、強心薬を追加投与する必要のある症例も当然少なかったものの、30日以内の死亡に有意差がなく、術後５日目までの機械的補助を必要とした群を減らすこともできなかったため、levosimendanの予防投与が有効であるとは位置付けられなかった。どうやら、この薬剤は内科治療的にも外科周術期的にも明確な有効性を証明することが難しいようである。　カテコラミンの悪が強調されており、酸素消費量を増やさないこの手の薬剤がいつも話題となる。そして、omecamtiv mecarbilというミオシンアクチベーターが今臨床試験の最中であるが、どうすれば強心作用と予後改善の２つを共に手に入れられるのか、まだ手探り状態である。

　CKD診療のゴールは、腎保護と心血管保護の両立にある。CKD合併高血圧は、降圧による心血管イベントの抑制と、腎機能の低下の抑制を、同時に満たすことで、最善・最良の医療を提供したことになる。RA系阻害薬は、CKD合併高血圧の治療においても、ファーストラインの選択肢として位置付けられている。RA系阻害薬には、特異的な腎保護作用があると信じられていたことから、糖尿病性腎症の発症や進展にはより好ましい選択肢であるとされてきた。一方で、CKD合併高血圧症にRA系阻害薬を使用すると、血清クレアチニンが一過性に上昇することが知られており、本邦のガイドラインでは、以下のような一文が付け足してある。　『RA系阻害薬は全身血圧を降下させるとともに、輸出細動脈を拡張させて糸球体高血圧/糸球体過剰ろ過を是正するため、GFRが低下する場合がある。しかし、この低下は腎組織障害の進展を示すものではなく、投与を中止すればGFRが元の値に戻ることからも機能的変化である。』（JSH2014, p71） 図は、この考えの根拠となるアンジオテンシンIIと、尿細管・平滑筋細胞・輸入輸出細動脈との間の、量-反応関係を示している。アンジオテンシンIIは、選択的に輸出細動脈を収縮させる。いわば、糸球体の蛇口の栓の開け閉めを制御しており、クレアチニンが上昇しGFRが低下する現象は、薬剤効果であり、軽度であれば無害であるとされてきた。糖尿病合併高血圧では、Hyperfiltration説（Brenner, 1996）に基づいた解釈により、RA系阻害薬は糸球体高血圧を解消することから、腎保護効果を期待され、第一選択薬として排他的な地位を築いている。　しかしながら、こうした考えはエキスパート（専門家）の"期待"にとどまっているのが実情で、十分なエビデンスによる支持があるわけではなかった。　RA系阻害薬の腎保護効果について、その限界を示唆した臨床試験として、ONTARGET試験・TRANSCEND試験があげられる[1, 2]。本試験は、ARB臨床試験史上、最大規模のランダム化比較試験であり、エビデンスレベルはきわめて高い。その結果は、或る意味衝撃的であった。ONTARGET試験では、ACE阻害薬とARBとの併用で、有意に33%の腎機能障害を増加させていた。TRANSCEND試験に至っては、腎機能正常群を対象にしたサブ解析で、実薬使用群での、腎機能障害の相対リスクが2.70～3.06であったことが判明した。他にも、RA系阻害薬の腎保護効果に疑問を投げかける臨床試験は、複数認められる。　 eGFRの変化は、アルブミン尿・タンパク尿の変化よりも、心血管イベント予測が鋭敏である[3]。Schmidtらの解析による報告[4]は、RA系阻害薬による”軽微”とされていた腎障害が、腎保護効果はおろか、心血管イベントの抑制にも効果がなかったことを証明した。ガイドラインは、過去の研究成果を積み上げた仮説にすぎない。クリニカル・クェスチョンは有限とはいえ、無数にある。あらゆる選択肢の結果を保証するものではない。専門家の推論や、学術的COIに抵触するような期待に溢れた、あいまいな推奨を断言するような記述は、どこまで許容されるのか。この10年あまりの間、糖尿病合併高血圧や、CKD合併高血圧にRA系阻害薬がどれだけ使用されたのか。そのアウトカムの現実を明らかにした本論文の意義は、学術的な価値だけにとどまらず、診療ガイドラインの限界を示しているともいえる。 1）ONTARGET Investigators, et al. N Engl J Med. 2008;358:1547-1559.2）Mann JF, et al. Ann Intern Med. 2009; 151: 1-10.3）Coresh J, et al. JAMA. 2014; 311: 2518-2531.4）Schmidt M. BMJ. 2017;356:j791.

　出生時体重がその後のBMIと相関するという報告があるが、遺伝もしくは胎内環境によるのかは不明である。フィンランド・ヘルシンキ大学のAline Jelenkovic氏らが、約8万人の双子のコホートデータを分析したところ、双子の出生時体重と乳児期～成人期のBMIが相関していた。このことから、少なくとも若年成人までは、各々に特有な胎内環境が出生時体重とその後のBMIの関連に重要な役割を果たすことが示唆された。International Journal of Epidemiology誌オンライン版2017年3月19日号に掲載。　17ヵ国の27の双子コホートのデータから、出生時体重と1～49歳におけるBMI測定値の情報のある7万8,642人の双子（一卵性双生児2万635ペア、同性の二卵性双生児1万8,686ペア）のデータをプールした。線形回帰分析を用い、出生時体重とその後のBMIの関連性を個人およびペアで分析した。　主な結果は以下のとおり。・個人での分析では、出生時体重の1kg増加がBMIの最大0.9増加と線形の相関を示した（p＜0.001）。・ペアでの分析では、回帰係数が個人での分析よりも概して大きかった（出生時体重1kg増加あたり、BMIが最大1.2増加、p＜0.001）。・ペア間の出生時体重とその後のBMIの関連性は、一卵性と二卵性および男性と女性で類似しており、成人期のほうが低かった。

　1型糖尿病患者の治療において、インスリンポンプ療法に、フレキシブル強化インスリン治療に関する体系的な研修を加えても、頻回注射法（MDI）と比較して血糖コントロール、低血糖、心理社会的転帰に、教育によるベネフィットの増強は得られないことが、英国・シェフィールド大学のSimon Heller氏らが行ったREPOSE試験で示された。研究の成果は、BMJ誌オンライン版2017年3月30日号に掲載された。英国では、1型糖尿病のインスリンポンプ療法は、これ以外の方法では日常生活に支障を来す低血糖を起こさずに良好な血糖コントロールが達成できない患者には価値があるとされる。より広範なインスリンポンプ療法の使用については不確実な点が多く、これまでに行われたMDIとの比較試験は症例数が少なく、試験期間が短いものしかなかったという。研修と組み合わせた2つの強化インスリン療法を比較　REPOSEは、フレキシブルなインスリン治療の研修を受けた1型糖尿病患者において、インスリンポンプ療法とMDIの有効性を比較するプラグマティックな非盲検クラスター無作為化試験（英国医療技術評価プログラムなどの助成による）。　対象は、強化インスリン療法を受ける意思があり、インスリンポンプ療法およびMDIへの好みがない成人1型糖尿病患者であった。イングランドの5施設とスコットランドの3施設で、各施設最大40例の登録を行い、5～8例を1組とする研修コースに患者を割り当てた。　被験者には、フレキシブルな強化インスリン療法（正常な摂食に対する用量調整[dose adjustment for normal eating：DAFNE]）に関する体系的な研修が行われた。研修コース（クラスター）が、ポンプ群またはMDI群にランダムに割り付けられ、2年間の治療が行われた。　主要評価項目は、ベースラインのHbA1c値≧7.5％の患者における2年後のHbA1c値の変化およびHbA1c値≦7.5％（2004 NICE推奨値）の達成率とした。副次評価項目には、体重、インスリン用量、中等度～重度低血糖のエピソードが含まれ、QOL、治療満足度の評価も行った。　317例（46コース）がランダム化の対象となった（ポンプ群156例、MDI群161例）。267例が研修コースに参加し、ITT解析には260例（それぞれ132例、128例）が含まれた。2年間の追跡データが得られたのは248例（128例、120例）だった。両群とも全般に転帰が改善、推奨値の達成は少ない　ベースラインの全体の平均年齢は40.7歳、男性が60％であった。HbA1c値はポンプ群がわずかに高かった（9.3 vs.9.0％）。9％がHbA1c値＜7.5％だった。　ベースラインのHbA1c値≧7.5％の235例（ポンプ群119例、MDI群116例）は、2年後のHbA1c値がそれぞれ0.85％、0.42％低下した。補正後のベースラインからの変化の平均差は－0.24％（95％信頼区間[CI]：－0.53～0.05）であり、ポンプ群で良好な傾向がみられたものの有意な差はなかった（p＝0.10）。　ベースラインのHbA1c値にかかわらず、2年後のHbA1c値≦7.5％達成率は、ポンプ群が25.0％、MDI群は23.3％であり、両群に有意な差を認めなかった（オッズ比：1.22、95％CI：0.62～2.39、p＝0.57）。　重度低血糖の発現は少なく、全体で25例に49件みられた。2年後の補正発生率は、両群に差はなかった（罹患率比：1.13、95％CI：0.51～2.51、p＝0.77）。全体の年間発生件数は、ベースライン前の0.17から追跡期間中に0.10へと低下した。ベースライン前と比較した2年後の罹患率比は0.46（0.24～0.89、p＝0.02）と有意な差が認められた。　体重は試験期間を通じてほぼ一定で、両群に有意な差はなかった。総インスリン投与量は両群とも減少し、12ヵ月時にはポンプ群の減少量が有意に多かった（補正差：－0.07、95％CI：－0.13～－0.01、p＝0.02）が、2年後にはこの差は消失した（－0.05、－0.11～0.02、p＝0.15）。　ほとんどの心理社会的指標は両群に差はなかったが、ポンプ群は治療満足度が大幅に改善され（p＜0.001）、糖尿病特異的QOLのうち身体機能に関する日常のいら立ち事（daily hassle of functions）および食事制限が12ヵ月時（それぞれ、p＝0.02、p＝0.01）、2年時（p＝0.01、p＝0.004）にポンプ群で有意に優れた。　著者は、「両群とも、HbA1c値、低血糖の発現が低下し、社会心理的指標が改善したが、血糖値がガイドラインの推奨値を達成した患者はほとんどいなかった」とまとめ、「これらの結果は、血糖コントロールが不良な患者では、強力な自己管理に向けた研修の効果が確立されるまでは、インスリンポンプ療法の使用は支持されないことを意味する」と指摘している。

　年齢、性別によるうつ病の診断および抗うつ薬の使用動向について、デンマーク・コペンハーゲン大学のCharlotte Wessel Skovlund氏らが分析を行った。Nordic journal of psychiatry誌オンライン版2017年3月31日号の報告。　2000～13年、デンマーク在住の10～49歳のすべての男女を含む全国コホート研究。精神医学および処方箋レジストリより、うつ病診断および抗うつ薬に関するデータを抽出した。発症率および1年間の有病率を算出した。主な結果は以下のとおり。・うつ病診断の発症率および1年間の有病率は、2000年から2013年にかけて増加していた。・男女比は、1年間のうつ病診断の有病率および抗うつ薬使用の両方について、女性が男性の2.0倍であった。・若年（adolescent）女性における増加絶対値は、うつ病診断で1,000人当たり3人、抗うつ薬使用で1,000人当たり8人であった。若年男性では、各々、1,000人当たり1.1人、3人の増加であった。・思春期（puberty）前の男女において、同期間中のうつ病診断および抗うつ薬使用の割合は、同程度であった。・思春期後では、女性は男性よりも発症率が有意に高く、研究期間中に男性よりも急激に増加していた。・うつ病診断の男女比を年齢別にみると、女性は、10～11歳の0.8から12～19歳の2.7へ増加し、以降45～49歳の1.5まで、年齢の増加とともに減少した。　著者らは「2000～13年におけるうつ病診断および抗うつ薬の初回使用は、12～19歳の女性において男性よりも多かった。思春期前の発症率は男女間で同様であったが、思春期以降は女性で高くなっていた」としている。関連医療ニュース たった2つの質問で、うつ病スクリーニングが可能 SSRI治療抵抗性うつ病、治療前に識別可能か：大分大 うつ病の薬物治療、死亡リスクの高い薬剤は

1 疾患概要■ 概念・定義IgG4関連疾患とは、リンパ球とIgG4 陽性形質細胞の著しい浸潤と線維化により、同時性あるいは異時性に全身諸臓器の腫大や結節・肥厚性病変などを認める原因不明の疾患である。罹患臓器としては膵臓、胆管、涙腺・唾液腺、中枢神経系、甲状腺、肺、肝臓、消化管、腎臓、前立腺、後腹膜、動脈、リンパ節、皮膚、乳腺などが知られている。病変が複数臓器に及び、全身疾患としての特徴を有することが多いが、単一臓器病変の場合もある。臨床的には各臓器病変により異なった症状を呈し、臓器腫大、肥厚による閉塞、圧迫症状や細胞浸潤、線維化に伴う臓器機能不全など、時に重篤な合併症を伴うことがある。治療にはステロイドが有効なことが多い。ステロイド抵抗性・依存性や臓器障害を生じたIgG4関連疾患症例は、2015年7月から難病に指定された。■ 疫学IgG4関連疾患の診療は、種々の診療科にまたがるので、その患者数の推定は困難である。石川県で行われた調査では、年間336～1,300人のIgG4関連疾患の新規発症があり、わが国では2万6,000人の患者がいると推定される。わが国で2016年に行われた自己免疫性膵炎の全国調査では、自己免疫性膵炎の年間推計受療者数は1万3,436人、年間罹患患者数は3,984人、有病率10.1人/10万人と推定され、2011年の調査時の罹患患者数より倍増した。臓器によって異なるが、高齢の男性に多く発症する傾向がある。■ 病因IgG4関連疾患の病因は解明されていないが、免疫遺伝学的背景に自然免疫系、Th2にシフトした獲得免疫系、制御性T細胞などの異常が病態形成に関与する可能性が報告されている。■ 症状臨床症状・徴候は、罹患した臓器によって異なるが、臓器腫大や肥厚による閉塞・圧迫症状が主体となる。自己免疫性膵炎やIgG4関連硬化性胆管炎では膵腫大や胆管閉塞による閉塞性黄疸、IgG4関連涙腺・唾液腺炎では涙腺・唾液腺腫大、後腹膜線維症では尿管圧迫による水腎症や腎機能障害などがみられる。また、病態が持続進行すると、涙腺・唾液腺機能障害による乾燥症状や、膵内外分泌機能低下などが生じうる。■ 分類自己免疫性膵炎以外は、罹患した臓器の前に「IgG4関連」をつけて呼ぶ。IgG4関連疾患はほぼ全身の諸臓器に認められるが、現在IgG4関連疾患として明らかに認知されている疾患・病態を表1に示す。表1　IgG4関連疾患に包括される疾患・病態■ 予後IgG4関連疾患はステロイドが奏効するので、短期的予後は良好であるが、再燃する例が少なからず存在し、長期的予後は不明である。自己免疫性膵炎では、再燃を繰り返す例で、膵石が形成されることがある。また、IgG4関連疾患では、悪性腫瘍を合併しやすいとの報告もあり、注意を要する。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ IgG4関連疾患包括診断基準いくつかのIgG4関連疾患には、その診断基準があるが、IgG4関連疾患を包括する診断基準が2011年に作られ、2020年に改訂された。この基準は、各臓器病変の専門医以外の臨床医の使用、各臓器の診断基準との併用、簡潔化、病理組織診断の重要視、ステロイドの診断的治療は推奨しないなどを基本的なコンセプトとして作成された。臨床的所見、血液所見、病理所見の組み合わせにより診断する（表2）。表2　2020改訂IgG4関連疾患包括診断基準できる限り組織診断を加えて、各臓器の悪性腫瘍（がんや悪性リンパ腫など）や類似疾患（原発性硬化性胆管炎、シェーグレン症候群、キャッスルマン病、2次性後腹膜線維症、ウェゲナー肉芽腫、サルコイドーシス、チャーグ・ストラウス症候群など）と鑑別することが大事である。また、この基準で確定診断ができなくても、各臓器の診断基準により診断が可能である。■ 自己免疫性膵炎1型自己免疫性膵炎は、IgG4が関連する1型と、IgG4とは無関係で好中球の膵管上皮内浸潤を特徴とする2型に分かれる。自己免疫性膵炎1型は、自己免疫性膵炎臨床診断基準2018（表3）を用いて診断する。表3-1　自己免疫性膵炎臨床診断基準2018表3-2　自己免疫性膵炎臨床診断基準2018本症の診断においては、膵がんや胆管がんなどの腫瘍性の病変を否定することがきわめて重要である。診断基準では、膵腫大、主膵管の不整狭細像、高IgG4血症、病理所見、膵外病変とオプションとしてのステロイド治療の効果の組み合わせにより診断する。びまん性の膵腫大を呈する典型例では、高IgG4血症、病理所見か膵外病変のどれか1つを満たせば自己免疫性膵炎と診断できる。限局性膵腫大例では、膵がんとの鑑別がしばしば困難であり、ERP（内視鏡的逆行性膵管造影）による主膵管の膵管狭細像が必要であったが、改訂基準ではMRCP、EUS-FNAとステロイド治療の効果で確定診断できるようになった。膵のびまん性腫大は、本症に特異性の高い所見である。腹部ダイナミックCTでは遅延性増強パターンと被膜様構造（capsule-like rim）が特徴的である（図1）。画像を拡大するERPによる主膵管のびまん性不整狭細像も本症に特異的である。狭細像とは閉塞像や狭窄像と異なり、ある程度広い範囲に及んで、膵管径が通常より細くかつ不整を伴っている像を意味する（図2）。画像を拡大する限局性の病変では膵がんとの鑑別がとくに困難であるが、狭細部より上流側の主膵管には著しい拡張を認めない、狭細部からの分枝の派生や非連続性の複数の主膵管狭細像（skip lesions）は、膵がんとの鑑別に有用である。血中IgG4値の上昇は高率に認められるので、その診断的価値は高い。しかし、IgG4値の上昇は他疾患（アトピー性皮膚炎、天疱瘡、喘息など）や一部の膵臓がんや胆管がんでも認められるので注意を要する。病理組織像は、lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis（LPSP）と呼ばれる特徴的な所見で、高度のリンパ球とIgG4陽性の形質細胞の浸潤と、紡錘形細胞が錯綜配列を示す花筵状線維化（storiform fibrosis）と閉塞性静脈炎（obliterative phlebitis）を呈する（図3、4）。画像を拡大する画像を拡大する合併する他のIgG4関連疾患として、膵外胆管の硬化性胆管炎、涙腺・唾液腺炎と後腹膜線維症が取り上げられている。ステロイド治療の効果判定は、画像で評価可能な病変が対象であり、臨床症状や血液所見は対象としない。ステロイド開始2週間後に効果不十分の場合には、再精査が必要である。できる限り病理組織を採取する努力をすべきであり、ステロイドによる安易な診断的治療は厳に慎むべきである。■ IgG4関連硬化性胆管炎IgG4関連硬化性胆管炎の診断は、IgG4関連硬化性胆管炎臨床診断基準2020（表4）に基づいて、胆道画像検査、高IgG4血症、他のIgG4関連疾患（自己免疫性膵炎、IgG4関連涙腺・唾液腺炎、IgG4関連後腹膜線維症）の合併、胆管壁の病理組織所見、オプションとしてのステロイド治療の効果の組み合わせによって診断する。表4-1　IgG4関連硬化性胆管炎臨床診断基準2020表4-2　IgG4関連硬化性胆管炎臨床診断基準2020IgG4関連硬化性胆管炎の胆管像では、下部胆管狭窄を呈することが多いが、上部～肝門部胆管狭窄や肝内胆管狭窄を呈する例では、肝門部胆管がんや原発性硬化性胆管炎（PSC）との鑑別が問題となる。自己免疫性膵炎を合併しないIgG4関連硬化性胆管炎では、診断がとくに困難である。PSCでよくみられる全周性の輪状狭窄（annular stricture）、数珠状変化（beaded appearance）や肝内胆管の減少（pruned-tree appearance）などはIgG4関連硬化性胆管炎ではほとんど認められない（図5）。画像を拡大するIgG4関連硬化性胆管炎では、CTやUSなどにおいて、胆管狭窄部だけでなく狭窄のない部位の胆管にも壁肥厚が高頻度に認められ、この所見は胆管がんとの鑑別に有用である。経乳頭的胆管生検では採取検体が小さいため、IgG4関連硬化性胆管炎と診断できるだけの材料を採取できる例が少ない。肝内胆管に病変が及ぶIgG4関連硬化性胆管炎では、肝生検がPSCとの鑑別に有効なこともある。ステロイドへの良好な反応性は、IgG4関連硬化性胆管炎の診断をより確実なものとするので、ステロイドトライアルも診断の一手段となる。しかし、診断目的の安易なステロイド投与は慎むべきである。■ IgG4関連涙腺・唾液腺炎従来ミクリッツ病やキュットナー腫瘍と呼ばれていた疾患で、診断にはIgG4関連ミクリッツ病の診断基準が用いられる。涙腺、耳下腺、顎下腺の持続性（3ヵ月）、対称性の2対以上の腫脹を基本として、高IgG4血症か、涙腺・唾液腺組織に著明なIgG4陽性形質細胞浸潤（強拡大5視野でIgG4陽性/IgG4陽性細胞が50％以上）のいずれかを満たした場合に診断される。多くは対称性に涙腺、耳下腺、顎下腺、舌下腺、小唾液腺のいずれかが腫脹する。シェーグレン症候群との鑑別が問題となるが、シェーグレン症候群に比べて、抗SS-A/SS-B抗体が陰性であり、乾燥性角結膜炎や唾液腺分泌障害が軽度である。■ IgG4関連腎臓病IgG4関連腎臓病診断基準（表5）により診断される。表5　IgG4関連腎臓病診断基準IgG4関連腎臓病では、びまん性腎腫大、腎実質の多発性造影不良域、腎腫瘤、腎盂壁肥厚などの特徴的な画像所見を呈することが多い。腎組織は間質性腎炎が主体であるが、膜性腎症などの糸球体病変を伴う場合もある。■ IgG4関連後腹膜線維症腹部大動脈周囲や尿管周囲の軟部組織の肥厚が特徴で、腫瘤を形成したり水腎症を起こしたりする。生検困難例も多く、悪性疾患や感染症などによる2次性後腹膜線維症との鑑別が問題となる。■ IgG4関連呼吸器病変画像上、肺門縦隔リンパ節腫大、気管支壁/気管支血管束の肥厚、小葉間隔壁の肥厚、結節影、浸潤影、胸膜病変などの胸郭内病変を呈する。また、病理組織学的には、気管支血管束周囲、小葉間隔壁、胸膜などの間質に、著明なリンパ球とIgG4陽性細胞の浸潤と線維化を認める。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）経口ステロイド治療が、IgG4関連疾患の標準治療法である。経口プレドニゾロン0.6mg/kg/日の初期投与量を2～4週間投与し、その後画像検査や血液検査所見などを参考に約2週間の間隔で5mgずつ漸減し、3～6ヵ月ぐらいで維持量まで減らす。治療への反応が悪い例では悪性腫瘍などを疑診して、再検査を行う必要がある。IgG4関連疾患では、ステロイド中止後にしばしば再燃が起こるので、再燃予防に少量のプレドニゾロン（5mg/日程度）の維持療法を1年前後行うことが多い。ただし、IgG4関連疾患は基本的に予後良好な疾患であることに加え、高齢者発症が多いので、ステロイド長期投与の副作用（腰椎圧迫骨折、大腿骨頭壊死、耐糖能異常など）を考慮して、画像診断および血液検査で十分な改善が得られた症例では、ステロイド投与の早期中止が望まれる。ステロイドを中止する際には、個々の症例における活動性を見極め、できるだけ少量投与に切り替えて中止するほうが安全である。また、ステロイド治療中止後も慎重な経過観察が必要である。ステロイド治療後に再燃を来しやすい因子として、治療後の画像上の改善が不十分、治療後も血中IgG4高値が続く、治療前の血中IgG4値が著しく高値である、などが挙げられる。再燃例では、ステロイドの再投与や増量により寛解が得られることが多い。欧米では、再燃例に対して、免疫抑制薬やリツキシマブを投与して、良好な成績が報告されている。2017年に作成された自己免疫性膵炎の治療に関する国際コンセンサスでは、ステロイドに抵抗性または副作用でステロイドが投与できない症例では、リツキシマブを第1選択とすると記載された。4 今後の展望IgG4の病因の解明と確実性のより高い血清学的マーカーの開発が望まれる。治療に関しては、Bリンパ球の表面免疫グロブリンのCD20抗原に対する抗体であるリツキシマブ（キメラ型抗CD20抗体、商品名：リツキサン）が、ステロイドや免疫抑制薬使用後に再燃したIgG4関連疾患に有効であったと海外で報告されている。しかし、リツキシマブは高価な薬剤であり、また、わが国ではIgG4関連疾患に対する投与は保険適用になっていない。5 主たる診療科消化器内科、リウマチ科、内分泌科、耳鼻咽喉科、腎臓内科、呼吸器内科、泌尿器科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報がん・感染症センター 都立駒込病院 IgG4関連疾患センター（世界で初めての専門外来センター）日本膵臓学会ホームページ さまざまなガイドライン（医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター　IgG4関連疾患（一般利用者向け、医療従事者向けのまとまった情報）1）厚生労働省難治性疾患等政策研究事業 IgG4関連疾患の診断基準ならびに診療指針の確立を目指す研究班. 日内誌. 2021;110:962-969.2）日本膵臓学会 厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患等政策研究事業） IgG4関連疾患の診断基準ならびに診療指針の確立を目指す研究班. 膵臓. 2018;33:902-913.3）中沢貴宏ほか. 胆道. 2021;35:593-601.4）IgG4関連腎臓病ワーキンググループ.日腎会誌.2011;53:1062-1073.公開履歴初回2015年10月20日更新2017年04月18日更新2022年07月28日