これまでに200件超の検討（システマティックレビュー、メタ解析、メンデル無作為化試験）で、尿酸値と136個のヘルスアウトカムの関連が報告されていたが、尿酸値との明確な関連のエビデンスが存在するのは、痛風と腎結石だけだという。英国・エディンバラ大学のXue Li氏らが明らかにしたもので、「可能な限りのエビデンスを入手したが、高尿酸血症に関連した臨床での現行の推奨変更を支持するものはなかった」とまとめている。BMJ誌2017年6月7日号で発表した。観察研究、無作為化試験、メンデル無作為化試験のエビデンスを精査　これまでに観察研究では同関連について、心血管および代謝性疾患のリスク増大や神経系の疾患リスクの低下などが示唆されているが、確証はない。また、尿酸値降下の臨床試験で、キサンチンオキシダーゼの阻害が血圧を降下し腎機能を改善することが示唆され、尿酸値が全身性炎症に関係するキサンチンオキシダーゼ活性などの因子の簡易なマーカーとなり得るか、議論が続いていた。　研究グループは、尿酸値と多様なヘルスアウトカムの関連について、観察研究、無作為化試験およびメンデル無作為化試験からのエビデンスを複合レビューする検討を行った。Medline、Embase、Cochrane Database of Systematic Reviewsおよび参考文献のスクリーニングから該当文献を検索。適格基準論文は、尿酸値とヘルスアウトカムの関連を調べたシステマティックレビュー＆メタ解析の報告、尿酸値降下治療に関連してヘルスアウトカムを調査した無作為化試験のメタ解析の報告、尿酸値とヘルスアウトカムの因果関係を探索したメンデル無作為化試験の報告とした。痛風と腎結石以外の関連エビデンスは示されず　検索の結果、観察研究論文57本（システマティックレビュー15件、メタ解析144件）、無作為化試験のメタ解析論文8本、メンデル無作為化試験36本が適格基準を満たした。　全体で、136の特色あるヘルスアウトカムが報告されていた。　観察研究のメタ解析で報告されたアウトカム76個（心血管13、糖尿病関連9、腎障害7、認知障害11、がん6、全死因・特異的死亡22、その他8）のうち、16個がp＜10-6であった。無作為化試験のメタ解析で報告されたアウトカム20個（腎障害10、内皮機能2、死亡4、その他4）では、8個がp＜0.001であった。メンデル無作為化試験の報告アウトカム56個（身体計測変数9、心血管15、代謝異常5、腎障害6、認知障害5、代謝産物11、全死因・特異的死亡3、その他2）では、4個がp＜0.01であった。　概して試験間の不均一性の差が大きく（観察研究のメタ解析80％、無作為化試験のメタ解析は45％）、観察研究のメタ解析42件（55％）と無作為化試験のメタ解析7件（35％）のエビデンスは、試験効果が小さくまたはバイアスが過剰に有意であった。　観察研究のメタ解析からの関連性（5つの関連：尿酸値高値と心不全、高血圧、血糖障害または糖尿病、慢性腎臓病［CKD］、冠動脈性心疾患死のリスクの増大）については、非常に示唆的であるとの理由で、根拠に乏しいものと分類された。　無作為化試験のアウトカムでは1個のみ（尿酸値降下治療で腎結石の再発リスクが低下）がp＜0.001を示し、95％予測区間にゼロ値を含まず、大きな不均一性およびバイアスもみられなかった。　またメンデル無作為化試験のアウトカムでも1個のみ（尿酸値高値は痛風リスクを増大）で、確たるエビデンスがみられた。　メタ解析の所見を比較した検討において、高血圧とCKDは、観察研究のメタ解析ではエビデンスがあることが示された。無作為化試験のメタ解析では、いずれも不完全もしくは代替アウトカムでエビデンスがあることが示されたが、メンデル無作為化試験については統計的に有意なエビデンスは示されなかった。

　たこつぼ症候群（TTS）の発症における季節的な変動が報告されているが、季節と患者特性の関係や季節による転帰への影響は不明である。東京大学の磯貝 俊明氏らがわが国のDiagnosis Procedure Combination（DPC）データベースを用いて検討したところ、TTSの院内死亡率に季節の影響がないようにみえるものの、月間変動がある可能性が示唆された。また、TTS患者における男性の割合、精神疾患・敗血症患者の割合、心室性不整脈発症率に有意な季節変動がみられた。Heart and vessels誌オンライン版2017年6月7日号に掲載。　著者らは、DPCデータベースにより、2011年1月～2013年12月にTTSで入院した4,306例（平均年齢73.6歳）を後ろ向きに同定した。入院した季節によって患者を4群に分けた（春：3～5月：914例、夏：6～8月：1,243例、秋：9～11月：1,245例、冬：12～2月：904例）。アウトカムは院内死亡および心血管合併症発症とした。複数の傾向スコアで調整したロジスティック回帰分析で、患者の背景とアウトカムを季節間で比較し、アウトカムの調整オッズ比（aOR）と95％信頼区間（CI）を推定した。　主な結果は以下のとおり。・季節を通じて年齢には有意な差はなかったが、男性の割合は季節により有意に異なっていた（秋：18.5％、冬：23.9％、p＝0.016）。精神疾患の発症率（春：4.9％、夏：7.9％、p＝0.025）および敗血症の発症率（冬：0.8％、夏：2.6％、p＝0.019）も季節による差が有意であった。・院内死亡率は、季節による有意な差はなかった（p＝0.377、春：5.1％、夏：6.0％、秋：4.6％、冬：6.0％）が、月別にみると9月の3.0％から4月の7.5％まで広範囲にわたっていた。・心室頻拍/心室細動の発症率は、季節により有意に異なっていた（p = 0.038）。春：2.2％（基準）、夏：3.3％（aOR：1.46、95％CI：0.84～2.51）、秋：2.7％（aOR：1.27、95％CI：0.72～2.22）、 冬：4.4％（aOR：1.92、95％CI：1.11～3.33）。

　センチネルリンパ節転移陽性の悪性黒色腫患者において、ただちに完全リンパ節郭清を実施することで、局所の病勢コントロール率が上昇し予後に関する情報は得られたが、悪性黒色腫特異的生存期間は延長しなかった。米国・Saint John’s Health CenterのMark B. Faries氏らが、国際多施設共同第III相無作為化試験MSLT-II（the second Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial）の結果を報告した。先行研究MSLT-Iでは、原発腫瘍の厚さが1.2～3.5mmのリンパ節転移陽性悪性黒色腫患者において、センチネルリンパ節生検は悪性黒色腫特異的生存期間、すなわち悪性黒色腫により死亡するまでの生存期間の延長につながることが示唆されたが、センチネルリンパ節転移を有する患者に対する完全リンパ節郭清の意義は明らかにされていなかった。NEJM誌2017年6月8日号掲載の報告。約2,000例で、完全リンパ節郭清と経過観察を比較　研究グループは、標準的な病理検査または複数マーカーの分子分析によってセンチネルリンパ節転移が確認された悪性黒色腫患者を、完全リンパ節郭清（センチネルリンパ節郭清後に残りの所属リンパ節を郭清）をただちに実施する郭清群と、超音波検査でリンパ節を経過観察する観察群に無作為に割り付けた。　主要評価項目は悪性黒色腫特異的生存期間とし、log-rank検定を用いて両群を比較した。また、副次評価項目は、無病生存およびセンチネルリンパ節以外のリンパ節転移累積発生率などとした。intention-to-treat（ITT）解析の解析対象は1,934例、per-protocol解析の解析対象は1,755例であった。郭清群で疾患特異的生存期間は延長せず、3年生存率は同等　ITT解析およびper-protocol解析のいずれにおいても、郭清群で悪性黒色腫特異的生存期間の延長は認められなかった。　追跡期間中央値43ヵ月の時点で、per-protocol解析による3年悪性黒色腫特異的生存率（平均±SE）は郭清群と観察群とで同等であった（86±1.3％ vs.86±1.2％、p＝0.42）。一方、3年無病生存率は、郭清群のほうが観察群よりわずかに高値であった（68±1.7％ vs.63±1.7％、p＝0.05）。ただし、この結果について著者は「3年時点での所属リンパ節の病勢コントロール率上昇によるもので（92±1.0％ vs.77±1.5％、p＜0.001）、結果の解釈には注意しなければならない」と指摘している。　なお、センチネルリンパ節以外のリンパ節転移は、郭清群で11.5％に認められ、再発の独立した予後因子であった（ハザード比：1.78、p＝0.005）。リンパ浮腫は、郭清群で24.1％、観察群で6.3％に認められた。　著者は研究の限界として、対象の疾病負荷が低く、追跡期間が短いため、さらなるリンパ節再発が予測されること、センチネルリンパ節以外の小さなリンパ節転移が標準病理検査で検出されなかった可能性などを挙げている。

　注意欠如・多動症（ADHD）の成人における、不眠症の有病率と臨床サブタイプ、現在のADHD症状、中枢神経刺激薬治療との関連について、ノルウェー・Haukeland University HospitalのE.J.Brevik氏らが調査を行った。Acta psychiatrica Scandinavica誌オンライン版2017年5月26日号の報告。　DSM-IV基準に従って診断された成人ADHD患者268例（平均年齢：38.1歳）および、ランダムに選択されたコントロール群202例（平均年齢：36.5歳）を対象とし、診断情報、症状評価尺度、治療歴を収集した。不眠症は、Bergen Insomnia Scale（BIS）で測定した。ADHD症状の自己評価には、成人ADHD自己評価尺度を用いた。　主な結果は以下のとおり。・不眠症は、成人ADHD（66.8％）においてコントロール群（28.8％）よりも頻繁に認められた（p＜0.001）。・不眠症は、ADHD不注意優勢型（55.6％）よりも混合型（79.7％）において、より好発していた（p＝0.003）。・自己評価による現在のADHD症状では、不注意と不眠症は強く相関していた。・現在ADHDに対して中枢神経刺激薬を使用している患者では、使用していない患者と比較し、不眠症の総スコアが低かった（p＜0.05）。　著者らは「不眠症は、ADHD成人において非常に一般的である。中枢神経刺激薬を現在使用している患者の不眠症スコアが低いことから、中枢神経刺激薬は、成人ADHDの不眠症の悪化と関連していないことが示唆された」としている。■関連記事 成人ADHD、世界の調査結果発表 中枢神経刺激薬の睡眠に対する影響を検証 ADHDに対するメチルフェニデートは有益なのか

　糖尿病または妊娠糖尿病を有する以外の出産に伴う合併症リスクが低い妊婦について、妊娠36週以降に母乳の搾乳を行っても、出生児の新生児集中治療室（NICU）入室リスクは増大しないことが示された。また、事前に搾乳し冷凍保存した母乳を活用することで、出生後24時間および入院期間中に母乳のみで授乳できた割合の増大も認められたという。オーストラリア・ラ・トローブ大学のDella A. Forster氏らが、635例を対象に行った無作為化比較試験で明らかにした。これまでの試験結果では、糖尿病の妊婦が出産前搾乳を行うことで、出生児のNICU入院リスクの増大が認められており、その安全性に疑問が持たれていた。Lancet誌2017年6月3日号掲載の報告。36週以降1日2回搾乳し、NICU入院率を比較　研究グループは2011年6月6日～2015年10月29日にかけて、オーストラリア・ビクトリア州6ヵ所の医療機関を通じ、糖尿病または妊娠糖尿病を有し、単胎妊娠週数34～37週の妊婦635例を対象に無作為化比較試験を行った。　被験者を無作為に2群に分け、一方の群は、妊娠36週以降に1日2回母乳を搾乳した（搾乳群319例）。もう一方の群については、出産前の母乳の搾乳はせず、通常の周産期ケアと糖尿病療養指導士によるケアを行った（対照群316例）。搾乳した母乳は冷凍保存し、必要に応じて新生児に与えられた。　主要評価項目は、NICUへの入院率。主要解析は、3例（対照群の途中脱落1例、搾乳群の無作為化後に除外となった1例、搾乳群の途中脱落1例）を除く632例（搾乳群317例、対照群315例）を解析対象とするintention to treat法で評価した。搾乳群の出生後24時間、母乳のみの授乳新生児は1.15倍に　結果、NICUに入院した新生児の割合は、搾乳群15％（46/317例）、対照群14％（44/315例）と、両群で同程度だった（補正後相対リスク[RR]：1.06、95％信頼区間[CI]：0.66～1.46）。　搾乳群で最も多かった有害事象は、呼吸サポートを必要としたNICU入院で、3例（＜1％）だった（対照群の報告は2例［＜1％］）。一方、対照群で最も多かった有害事象は、発作症状の有無を問わない中等度～重症の脳障害で3例（＜1％）だった（搾乳群は0例）。　また、エビデンスは中程度であったが、搾乳群では、出生後24時間および入院中に母乳のみで授乳ができた割合が増大したことが認められた。出生後24時間については対照群が60％だったのに対し、搾乳群では69％（補正後RR：1.15、95％CI：1.02～1.28）、入院中については対照群49％、搾乳群57％（同：1.16、0.99～1.33）だった。

　Stage T2T3で腫瘍サイズが4cm以下、術前化学放射線療法反応性だった下部直腸がん患者について、直腸間膜全切除術（TME：total mesorectal excision）に対する局所切除術の優越性は示されなかった。2年後の臨床的アウトカムは両群で同等だった。フランス・Haut-Leveque HospitalのEric Rullier氏らが145例を対象に行った、第III相の非盲検前向き無作為化比較試験「GRECCAR2」（Organ preservation for rectal cancer）の結果で、Lancet誌オンライン版2017年6月7日号に掲載された。残存腫瘍サイズ2cm以下の患者を対象に試験　研究グループは2007年3月1日～2012年9月24日にかけて、直腸がん専門医のいるフランスの3次医療施設15ヵ所で、Stage T2T3の下部直腸がんで最大腫瘍サイズは4cm、術前化学放射線療法に対して良好な臨床的反応を示し、残存腫瘍サイズが2cm以下の18歳以上の患者を対象に試験を行った。　被験者を無作為に2群に分け、一方の群は局所切除術を、もう一方の群はTMEを行った。なお、局所切除群で最大浸潤径T2-3の場合には、TMEを行った。　主要エンドポイントは、無作為化後2年時点の複合アウトカム（死亡、再発、Clavien-Dindo分類III～Vの外科合併症罹患率、重度合併症）で、局所切除術のTMEに対する優越性を評価した（優越性を示す期待発生率は局所切除群25％ vs.TME群60％）。エンドポイント発生率、局所切除群56％、TME群48％と同程度だが　試験には186例が登録され、良好な臨床反応を示した148例が無作為化を受けた。そのうち3例は除外となり（転移、腫瘍径＞8cm、同意取り下げによる）、解析には145例が含まれた（局所切除群74例、TME群71例）。　結果として局所切除群のうち、26例にTMEが施行された。　術後2年の修正ITT集団の解析では、主要複合アウトカムの発生率は、局所切除群56％（41/73例）、TME群48％（33/69例）で有意差は示されなかった（オッズ比：1.33、95％信頼区間：0.62～2.86、p＝0.43）。　この結果について著者は、局所切除群の多くにTMEを実施したため、外科合併症罹患率や重度合併症発生率が増加し、優越性を示すことができなかったと考察。そのうえで、患者の選択条件を改善することで、局所切除はより効果的な治療戦略となり得る可能性があるとまとめている。

　多発性硬化症（Multiple sclerosis：MS）は若年成人に発症し、重篤な神経障害を来す、中枢神経系の慢性炎症性脱髄性疾患である。根本的治療は確立されていないが、インターフェロンβなどの治療薬による再発予防が身体機能障害の進行の抑止に重要とされている。　また、一般に炎症性脱髄性疾患を示唆する中枢神経病巣を呈する状態が24時間以上続く急性発作で、それ以前には脱髄性疾患を示唆する発作がないものをclinically isolated syndrome（CIS）と称す。CIS患者のうち38～68％程度が、2回目のエピソードを発症しMSと診断されるが、必ずしもMSに進展しないうえに、MSの治療薬には重篤な副作用が報告されているため、いつの段階で治療を開始するべきか長らく議論されている。　このような背景から、CISの段階でMSへの進展を抑制できる効果が高く、重篤な副作用が少ない治療法が望まれている。本研究は、もともと抗生物質として広く使用されており、安価で比較的副作用の少ないミノサイクリンにMSの進展を遅らせる効果があると報告した。　CISと診断されて180日以内にミノサイクリンを100mg内服し続けた群とプラセボ群を比較したrandomized controlled trialであるが、ミノサイクリン群とプラセボ群で登録患者数に差があること、MSの予後不良因子とされている男性がプラセボ群で多い傾向にあること、登録時の造影病変がプラセボ群で有意に多い（造影病変の存在は疾患活動性が高いことを示唆する）ことは留意すべきである。　統計処理において、造影病変の「数」を調整しているが、プラセボ群で6ヵ月以内に再発した症例のうち、登録時に造影病変を有していた症例の割合が記載されていないため、疾患活動性の差が結果に与えた影響は否定できない。また、CISからMSへは数ヵ月後に進展する症例もあれば、20年以上経過してから進展する症例もあり、その中央値は約2年と報告されている。本研究では6ヶ月時点での再発がミノサイクリン群でわずかな有意差をもって少なかったが、24ヵ月後にはその差はなくなっていた。本研究は症例数が少なく観察期間も短いため、臨床的に有用と判断するにはさらなるデータの蓄積が必要と考える。

　標準的な術前補助化学療法を受け、病理検査で浸潤がんの遺残が確認されたヒト上皮増殖因子受容体2型（HER2）陰性乳がん患者において、標準的な術後治療にカペシタビンによる術後補助化学療法を加えると、無病生存（DFS）と全生存（OS）が改善することが、国立病院機構 大阪医療センターの増田 慎三氏らが実施したCREATE-X試験で示された。研究の成果は、NEJM誌2017年6月1日号に掲載された。HER2陰性原発乳がんの術前補助化学療法の病理学的完全奏効（pCR）率は13～22％で、non-pCR例の再発リスクは20～30％とされ、これら遺残病変がみられるHER2陰性例への術後補助化学療法は確立されていない。カペシタビンはフルオロウラシルの経口プロドラッグで、消化器がんの術後補助化学療法や転移性乳がん（主に2次治療）の治療薬として用いられている。カペシタビンの術後補助化学療法を評価　本研究は、日韓の84施設（日本62施設、韓国22施設）参加の下で行われた、術後補助化学療法としてのカペシタビンの有効性と安全性を評価する非盲検無作為化第III相試験である（先端医療研究支援機構［ACRO］、JBCRG［Japan Breast Cancer Research Group］の助成による）。　対象は、年齢20～74歳、HER2陰性、全身状態（ECOG PS）0/1で、アントラサイクリン系薬、タキサン系薬あるいはこれら双方による術前補助化学療法を受け、病理検査でnon-pCRまたはリンパ節転移陽性のpCRと判定されたStage I～IIIB乳がんの女性であった。　被験者は、標準的な術後治療に加え、カペシタビン（1,250mg/m2、1日2回、1～14日）を投与する群または投与しない群（対照群）に無作為に割り付けられた。主要エンドポイントはDFS期間（割り付け時から再発、2次がんの発現、全死因死亡までの期間）、副次エンドポイントはOS期間などであった。　2007年2月～2012年7月に、910例（日本：606例、韓国：304例）が登録され、最大の解析対象集団（FAS）887例（カペシタビン群：443例、対照群：444例）について解析を行った。カペシタビンの3年DFS率は有意に良好　ベースラインの全体の年齢中央値は48歳（範囲：25～74）、約40％がStage IIIA/B、32.2％がトリプルネガティブ乳がん（ER陰性、PgR陰性、HER2陰性）で、95.3％がアントラサイクリン系薬とタキサン系薬（82.2％が逐次投与、13.1％が同時投与）による術前補助化学療法を受けていた。　事前に規定された中間解析（2015年3月）で主要エンドポイントに到達したため、本研究は早期終了となった。追跡期間中央値は3.6年だった。　最終解析（2016年7月）では、3年DFS率はカペシタビン群が82.8％、対照群は73.9％、5年DFS率はそれぞれ74.1％、67.6％であり、カペシタビン群が有意に良好であった（ハザード比[HR]：0.70、95％信頼区間[CI]：0.53～0.92、p＝0.01）。　また、3年OS率は、カペシタビン群が94.0％、対照群は88.9％、5年OS率はそれぞれ89.2％、83.6％であり、カペシタビン群が有意に優れた（HR：0.59、95％CI：0.39～0.90、p＝0.01）。解析時に、両群ともOS期間中央値には未到達であった。術後カペシタビン治療の安全性プロフィール　事前に規定されたサブグループの解析では、DFS率、OS率とも、すべてのサブグループに一致してカペシタビン群にベネフィットが認められた。トリプルネガティブ乳がんでは、DFS率（69.8 vs.56.1％、HR：0.58、95％CI：0.39～0.87）およびOS率（78.8 vs.70.3％、HR：0.52、95％CI：0.30～0.90）が、いずれもカペシタビン群で有意に良好だった。ホルモン受容体陽性例では、いずれも有意な差を認めなかった。　カペシタビン群で最も頻度の高い有害事象は手足症候群で、325例（73.4％）に認められた。このうち、49例（11.1％）がGrade 3であった。カペシタビン群で頻度の高い血液毒性として、白血球減少、血小板減少、好中球減少、貧血が、非血液毒性は疲労、悪心、下痢、口内炎などがみられたが、有害事象の多くがGrade 1/2であった。重篤な有害事象は4例に発現したが、いずれも回復した。　著者は、「標準的な術前補助化学療法後の術後カペシタビン治療の安全性プロフィールは、人種によって異なるため注意を要するが、用量と投与スケジュールを適切に調節すれば欧米の患者にも適用は可能と推察される」としている。

　外気温の上昇が、牽引性網膜剥離のリスク上昇と関連する可能性が、カナダ・ケベック州公衆衛生研究所（INSPQ）のNathalie Auger氏らによる検討で示された。網膜剥離で入院した患者について調査した結果、高い外気温が牽引性網膜剥離のリスク増加と関連している可能性が示唆されたという。著者は、「気候変動を考慮し、眼や他の感覚器に及ぼす熱波の影響をよく理解する必要がある」とまとめている。網膜剥離は視力障害の重大な原因であるが、これまで屋外の高温曝露との関連は検討されていなかった。Environmental Research誌オンライン版2017年5月23日号掲載の報告。　研究グループは、高い外気温への急性曝露と網膜剥離のリスクとの関連を検討する目的で、カナダのケベック州において2006～13年の各年4～9月（夏期）に網膜剥離で入院した患者1万4,302例を対象に、時間層別化症例クロスオーバー試験を実施し、入院前週の外気温と網膜剥離との関連について解析した。　週間平均気温に関して網膜剥離のサブタイプ（牽引性、滲出性、裂孔原性、網膜裂孔）別に、オッズ比と95％信頼区間（CI）を算出するとともに、年齢と性別ごとに関連性を評価した。　主な結果は以下のとおり。・入院前週における高温への曝露は、牽引性網膜剥離の可能性と強く関連していたが、その他のタイプの網膜剥離には関連しなかった。・牽引性網膜剥離との関連は、男性および女性のいずれも、75歳未満でより強かった。・週間平均気温が15℃の場合と比較したときの25℃での牽引性網膜剥離のオッズ比は、55歳未満で2.71（95％CI：1.56～4.71）、55～64歳で2.73（95％CI：1.61～4.64）、64～75歳で1.98（95％CI：1.30～3.02）であった。

　心不全のない急性心筋梗塞（AMI）患者において、β遮断薬が死亡率を低減させるかどうかについては、はっきりしていない。そこで英国リーズ大学のTatendashe B. Dondo氏らの研究グループは、左心機能の保たれたAMI患者において、β遮断薬と死亡率の関連について検討した。Journal of the American College of Cardiology誌2017年6月号に掲載。17万9,810例をプロペンシティスコアによって解析　本研究では、Myocardial Ischemia National Audit Projectという英国とウェールズのレジストリデータを用いて、2007年1月～2013年6月の間に心筋梗塞で入院した患者のうち、心不全または心機能の低下が認められなかった17万9,810例について評価した。　β遮断薬と1年後の生存率の関連を検証する解析には、Survival time inverse probability weighting propensity score（生存時間逆確率重み付け推定プロペンシティスコア）と操作変数法（instrumental variable analysis）が用いられた。 β遮断薬投与群と非投与群で1年後の死亡率に有意差は認められず　ST上昇心筋梗塞患者9万1,895例と、非ST上昇性心筋梗塞患者8万7,915例のうち、β遮断薬の投与を受けていたのは、それぞれ8万8,542例（96.4％）と8万1,933例（93.2％）であった。コホート全体の16万3,772人年の観察で、9,373例（5.2％）が死亡した。　非調整の1年死亡率は、β遮断薬投与群のほうが非投与群に比べて優れていた（4.9％ vs. 11.2％、p＜0.001）。しかし、重み付けと調整の後では、β遮断薬投与群と非投与群ともに死亡率に変化が認められなかった（平均治療効果［ATE］係数：0.07、95%信頼区間［CI］：0.60～0.75、p＝0.827）。結果は、ST上昇性心筋梗塞および非ST上昇性心筋梗塞で同様であった（ATE係数：0.30、95%CI：0.98～1.58、p＝0.637、ATE係数：0.07、95% CI：0.68～0.54、p＝0.819）。AMI後、心不全や左室機能低下のない患者において、β遮断薬の使用はその後1年間において死亡率の低下と関連がなかった。無作為化コントロール研究が必要　筆者らは本研究について、無作為化されたものではないことと、プロペンシティスコアや操作変数法を用いて、その他の多くの交絡因子に対する調整がなされたものの、交絡因子が依然残っている可能性を指摘している。AMI後、左心機能が保たれた患者におけるβ遮断薬の死亡率への効果を調べるには、無作為化コントロール研究が次のステップとして必要であると述べている。■関連記事 循環器内科　米国臨床留学記

1 疾患概要■ 定義X染色体遺伝性低リン血症（X連鎖性低リン血症性くる病）は、X連鎖性優性遺伝形式を示し、腎尿細管でのリン酸再吸収障害に基づく過リン酸尿、低リン血症、ビタミンD活性化障害、骨石灰化障害を呈する遺伝性疾患である。骨石灰化障害は、成長軟骨帯閉鎖以前に発症するものを「くる病」、成人期のものを「骨軟化症」と呼ぶ。本症はビタミンD欠乏性くる病・骨軟化症とは異なり、天然型ビタミンD投与により完治しないことから、しばしばビタミンD抵抗性くる病・骨軟化症とも呼ばれる。■ 疫学詳細は不明であるが、厚生労働省難治性疾患克服研究事業「ホルモン受容機構異常に関する調査研究班」の全国調査から、わが国における年間発症症例数は117例（95％信頼区間 75-160）と推定されている。■ 病因・病態本症はX染色体に存在するPHEX（phosphate-regulating gene with homologies to endopeptidases on the X chromosome）遺伝子の機能喪失に基づく。PHEX遺伝子は主として骨芽細胞や骨細胞に発現している。本症の原因であるPHEXの機能喪失は骨におけるFGF23の過剰産生をもたらし、このFGF23作用の過剰が尿中リン酸排泄増加による低リン血症やビタミンDの活性化障害を引き起こす（図1）。PHEXの機能喪失がFGF23の過剰産生をもたらす機序は明確になっていない。画像を拡大するFGF23は主として骨芽細胞や骨細胞で産生され、近位尿細管におけるIIa型およびIIc型のナトリウム/リン酸共輸送担体の発現を減少させることによりリン酸再吸収を抑制し、血清リン値を低下させる。また、FGF23は、ビタミンDの活性化酵素である1α水酸化酵素の発現を抑制して不活性化酵素である24水酸化酵素の発現を誘導することにより、活性型のビタミンDである1,25(OH)2Dの血中濃度を低下させる。1,25(OH)2Dの低下に伴う腸管でのリン吸収の抑制は血清リン値をさらに低下させる。リンはカルシウム（Ca）とともにハイドロキシアパタイトの主要構成成分であるため、本症における慢性的な低リン血症は、骨石灰化障害であるくる病や骨軟化症をもたらす。低リン血症性くる病・骨軟化症の中には、本症以外にもFGF23作用の過剰による疾患群が存在し、FGF23関連低リン血症性くる病・骨軟化症と総称される（表）。画像を拡大する■ 症状尿中リン酸排泄増加、低リン血症、骨変形やＯ脚、関節腫脹、低身長、骨単純X線像としての杯様変化や毛羽立ちなどのくる病所見を認め、くる病はビタミンD抵抗性である。ビタミンDの活性化障害が存在するため、低リン血症が存在するにもかかわらず血中1,25(OH)2D値は上昇しない。ほかのくる病・骨軟化症と同様に、血清ALP値は上昇する。多くの場合、副甲状腺ホルモン（PTH）値は正常である。見逃されがちな症状として歯の異常が挙げられ、本症の患者はエナメル質欠損や象牙質石灰化障害、歯根膿瘍などを示す。成人では筋力低下や骨痛が主徴となる。また、後縦靱帯骨化症や腱付着部症（enthesopathy）をしばしば認める。■ 予後従来行われてきたリン酸製剤と活性型ビタミンDを用いた治療により本症患者の成長障害はある程度改善するが、成人身長は平均を下回る場合が多い。また、骨変形の完全な防止は困難であり、筋力低下や骨痛のため服薬が中止できないことが少なくない。前述したように、後縦靱帯骨化症や石灰化を伴うenthesopathyを合併しやすい。また、長期にわたる活性型ビタミンDの投与により尿中Ca排泄が増加し、腎機能に影響を及ぼす場合がある。2019年より、新規治療薬としてヒト型抗FGF23モノクローナル抗体（商品名：クリースビータ）が使用可能となったことから、今後、本疾患の予後が変化する可能性がある。2 診断骨石灰化障害であるくる病や骨軟化症には、本症のようなFGF23関連低リン血症性くる病・骨軟化症のほか、ビタミンD欠乏性くる病やビタミンD依存症I型・II型、薬剤性くる病・骨軟化症、ファンコーニ症候群など、さまざまな疾患が含まれる。そこで、厚生労働省難治性疾患克服研究事業「ホルモン受容機構異常に関する調査研究班」では、日本内分泌学会・日本骨代謝学会との合同で、「くる病・骨軟化症の診断マニュアル」を作成し1）、学会ホームページ上で公開している。このマニュアルでは、くる病・骨軟化症の症例に遭遇したときには、まず血清リン値を評価し、低リン血症が存在すれば血中FGF23値の測定を行う。血清リン値の基準値は年齢で異なるので、注意が必要である。くる病・骨軟化症患者で低リン血症が存在し、血中intact FGF23値が30pg/mL以上であれば、FGF23関連くる病・骨軟化症と診断する（図2）。FGF23関連くる病・骨軟化症の診断または治療効果判定を目的としたFGF23の測定は、2019年より保険適用となっている。表に示した通り、FGF23関連くる病・骨軟化症には本症以外にもさまざまな疾患が含まれるので、腫瘍性骨軟化症などとの鑑別のために詳細な家族歴の調査が必要となるが、しばしば孤発例も報告されており、診断に苦慮する場合がある。こうした症例ではPHEX遺伝子検査が有用である。画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）本症をはじめとするFGF23関連低リン血症性くる病においては、尿中リン酸排泄増加に加えビタミンD活性化障害を伴うため、従来、中性リン酸塩と活性型ビタミンDの併用投与が行われてきた。経口リン酸製剤（例：ホスリボン配合顆粒など）は20～60mg/kg/日を数回に分割して投与する。リン投与が過剰になると消化器症状や副甲状腺機能亢進症のリスクが高まる。活性型ビタミンDとしては通常、アルファカルシドール（1αOHD3）0.03～0.05μg/kg/日で開始し、血清Ca値や尿中Ca排泄を指標に投与量を調節する。成人における治療法は確立していない。活性型ビタミンD投与が長期にわたるため、腎エコー上、腎石灰化が高頻度に認められるが、腎機能の低下を来すことはまれである。近年、FGF23関連低リン血症性くる病・骨軟化症に対する新規治療薬として、ヒト型FGF23モノクローナル抗体ブロスマブが使用可能となった。XLHに対しては、成人患者では4週毎に1 mg/kg（ただし90 mg以下）を、小児患者では2週毎に0.8 mg/kgを皮下投与する。在宅自己注射も可能となっている。リン製剤や活性型ビタミンD投与による治療からブロスマブ投与に切り替える際には、それまでの治療を中止して血清リン値が低値になっていることを確認しなくてはならない。ブロスマブは血清リン値や症状に応じて増減するが、最高用量は2mg/kg/回（ただし90 mg以下）である。4 今後の展望2019年以降、血中FGF23測定が保険適用となり、ブロスマブが使用可能となったことから、XLHの診療は大きく変化しつつある。ブロスマブの導入により、XLHにおける身長予後や合併症が改善するかどうか、今後の検討が待たれる。5 主たる診療科小児科、内分泌内科、整形外科6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療研究情報難病情報センター　ビタミンD抵抗性くる病／骨軟化症（一般向けと医療従事者向けのまとまった情報）小児慢性特定疾病情報センター　原発性低リン血症性くる病（一般向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会XLH Network（米国にある本疾患の患者会サイト。英文だが日本語選択も可能）1）Fukumoto S, et al. Endocr J. 2015;62:665–671.2）Carpenter TO, et al. J Bone Miner Res. 2011;26:1381–1388.3）Haffner D, et al. Nat Rev Nephrol. 2019;15:436–455.4）Carpenter TO, et al. New Engl J Med. 2018;378:1987–1998.5）Imel EA, et al. Lancet. 2019;393:2416–2427.公開履歴初回2017年06月13日更新2022年02月03日

　高齢者の術後せん妄予防目的のケタミン投与は、効果がないばかりか、幻覚やナイトメア症状を増大する可能性が、米国・セントルイス・ワシントン大学のMichael S. Avidan氏らによる国際多施設共同二重盲検無作為化試験「PODCAST」の結果、示された。せん妄は頻度が高く重大な術後合併症である。一方で、術後疼痛を軽減するために周術期静脈内ケタミンの投与がしばしば行われており、同投与のせん妄予防効果を示唆するエビデンスが報告されていた。研究グループは、高齢者の術後せん妄予防に対するケタミンの有効性評価を主要目的に今回の試験を行った。Lancet誌オンライン版2017年5月30日号掲載の報告。プラセボ vs. 0.5mg/kgケタミン vs. 1.0mg/kgケタミンの無作為化試験　PODCAST（Prevention of Delirium and Complications Associated with Surgical Treatments）試験は4ヵ国10施設（米国6、カナダ2、韓国1、インド1）で、全身麻酔下にて心臓または非心臓の大手術を受ける60歳以上の患者を対象に行われた。コンピュータ無作為化シーケンス法で被験者を1対1対1の割合で3群に割り付け、それぞれ術前の麻酔導入後に、（1）プラセボ（生理食塩水）、（2）低用量ケタミン（0.5mg/kg）、（3）高用量ケタミン（1.0mg/kg）を投与した。参加者、臨床医、研究者に割り付けは明らかにされなかった。　せん妄の評価は、術後3日間、Confusion Assessment Method（CAM）を用いて1日2回行われた。解析はintention-to-treat法にて行われ、有害事象についても評価した。3群間のせん妄発生率に有意差なし、ケタミン群で幻覚、ナイトメアが増大　2014年2月6日～2016年6月26日に、1,360例の患者が試験適格の評価を受け、672例（平均年齢70歳、女性38％）が無作為に3群に割り付けられた（プラセボ群222例、低用量ケタミン群227例、高用量ケタミン群223例）。　術後3日間のせん妄発生率は、プラセボ群19.82％、低用量ケタミン群17.65％、高用量ケタミン群21.30％であった。せん妄発生率について、プラセボ群と低・高用量ケタミン複合群（19.45％）の群間に有意差は認められなかった（絶対差：0.36％、95％信頼区間[CI]：－6.07～7.38、p＝0.92）。また、3群間の有意差も認められないことが確認された（Cochran-Armitage検定のp＝0.80）。ロジスティック回帰モデルの評価では、ケタミンの低用量群と高用量群がそれぞれ、術後せん妄発生の低下を独立して予測することが示されたが、有意差は認められず、さらに潜在的交絡因子で補正後、せん妄の発生までの時間、期間、重症度について3群間で有意差は認められなかった。同評価では、60歳超、心臓手術、うつ病歴がせん妄の独立予測因子として示唆されている。　有害事象（心血管系、腎機能、感染症、消化管出血）の発生は、個別にみても（それぞれのp＞0.40）、総体的にみても（プラセボ群36.9％、低用量ケタミン群39.6％、高用量ケタミン群40.8％［p＝0.69］）、3群間で有意差はなかった。　一方で、プラセボ群と比べてケタミン群の患者で、術後の幻覚症状（プラセボ群18％、低用量ケタミン群20％、高用量ケタミン群28％［p＝0.01］）、ナイトメア（8％、12％、15％［p＝0.03］）が有意に増大したことが報告された。

　アンドロゲン除去療法（ADT）＋ドセタキセルはホルモン療法未治療前立腺がん（mHNPC）の標準治療となっている。一方、去勢抵抗性前立腺がん（CRPC）は増加しており、米国では前立腺がんの3％、欧州では6％、さらにアジア・パシフィックでは60％を占める。CRPCでは早期から、アンドロゲン受容体のシグナル伝達再活性化がみられADT耐性を誘導する可能性がある。去勢抵抗性発現以前に、CRPC治療薬であるアビラテロン酢酸エスエル（AA）を投与することで、mHNPCの生存は改善するのか。LATITUDE試験は、高リスクmHNPC患者において、ADTにAA＋P（プレドニゾロン）を追加した臨床的利益を評価する第III相プラセボ対照二重盲検試験である。本試験の初回中間解析の結果が、フランスInstitute of Gustave RoussyのKarim Fizazi氏らにより米国臨床腫瘍学会年次大会（ASCO2017）で発表された。　対象患者は、3つの危険因子（グリソンスコア8以上、3つ以上の骨病変、測定可能な内臓転移の存在）のうち2つ以上を有するmHNPC（ECOG PS 0～2）。登録された1,199例を1:1でADT＋AA＋P群またはADT＋プラセボ群に無作為に割り付けた。主要評価項目は、全生存期間（OS）および画像上の無増悪生存期間（rPFS）であった。　結果、OSについては、ADT＋AA＋P群では未達、ADT＋プラセボ群では34.7ヵ月であり、ADT＋AA＋P群で有意に改善し、リスク低下は38％であった（HR：0.62、95％CI：0.51～0.76、p＜0.0001）。rPFSについては、ADT＋AA＋P群で33.0ヵ月、ADT＋プラセボ群では14.8ヵ月と、ADT＋AA＋P群で有意に改善し、リスク低下は53％であった（HR：0.47、95％CI：0.39～0.55）。今回の初回中間解析では、副次的評価項目もほとんどの項目がADT＋AA＋P群で有意に支持されていた。Grade3/4の有害事象の発現はADT＋AA＋P群で63％、ADT＋プラセボ群で48％。ADT＋AA＋P群で頻度が高かったものは高血圧、低カリウム血症、ALT上昇、AST上昇などであった。　この試験の結果は、学会での発表と同時にNew England Journal of Medicine誌に掲載された。

　初回の局所性脱髄イベント（clinically isolated syndrome：CIS）の発症後は、多発性硬化症への進展リスクが増大する。カナダ・カルガリー大学/フットヒルズ医療センターのLuanne M. Metz氏らは、CIS発症時にミノサイクリン投与を開始すると、6ヵ月時にはこの進展リスクが抑制されたが、24ヵ月時には効果は消失したとの研究結果を、NEJM誌2017年6月1日号で報告した。テトラサイクリン系抗菌薬ミノサイクリンは免疫調節特性を持ち、予備的なデータでは多発性硬化症への活性が示され、2つの小規模な臨床試験で有望な成果が提示されている。副作用として発疹、頭痛、めまい、光線過敏症がみられるものの、安全性プロファイルは良好とされ、まれだが重篤な合併症として偽脳腫瘍や過敏症症候群があり、長期の使用により色素沈着が生じる可能性があるという。カナダの142例が対象のプラセボ対照無作為化試験　研究グループは、脱髄イベントから多発性硬化症への進展リスクに及ぼすミノサイクリンの効果を評価する二重盲検プラセボ対照無作為化試験を実施した（カナダ多発性硬化症協会の助成による）。　初回CISの発現から180日以内の患者が、ミノサイクリン（100mg、1日2回）を経口投与する群またはプラセボ群に無作為に割り付けられた。治療は、多発性硬化症の診断が確定するか、無作為割り付けから24ヵ月のいずれかまで継続した。　主要評価項目は、無作為割り付けから6ヵ月以内の多発性硬化症（2005年版McDonald診断基準で診断）への進展とした。副次評価項目は、無作為割り付けから24ヵ月以内の多発性硬化症への進展、そして6ヵ月および24ヵ月時のMRI上の変化（T2強調MRI上の病巣の体積、T1強調MRI上の新たに増強された病巣［増強病巣］の累積数、個々の病巣の累積合計数［T1強調MRI上の新規増強病巣、およびT2強調MRI上の新規病巣と新たに増大した病巣］）などであった。　2009年1月～2013年7月に、カナダの12の多発性硬化症クリニックで142例が登録され、ミノサイクリン群に72例、プラセボ群には70例が割り付けられた。さらなる試験で検証を　ベースライン（CIS発症時）の全体の平均年齢は35.8（SD 9.2）歳、68.3％が女性であった。脊髄病巣（ミノサイクリン群：34.7％、プラセボ群：51.4％、p＝0.04）およびMRI上の増強病巣数≧2（9.7 vs.25.7％、p＝0.04）がミノサイクリン群で少なかったが、これ以外の因子は両群に差はなかった。　6ヵ月以内にミノサイクリン群の23例、プラセボ群の41例が多発性硬化症を発症した。6ヵ月以内の多発性硬化症への進展の未補正リスクは、ミノサイクリン群が33.4％と、プラセボ群の61.0％に比べ有意に低かった（群間差：27.6％、95％信頼区間[CI]：11.4～43.9、p＝0.001）。ベースラインの増強病巣数で補正すると、進展リスクの差は18.5％（95％CI：3.7～33.3）と小さくなったが、有意な差は保持されていた（p＝0.01）。　副次評価項目である24ヵ月時の進展の未補正リスクには、有意差は認めなかった（ミノサイクリン群：55.3％ vs.プラセボ群：72.0％、群間差：16.7％、95％CI：－0.6～34.0、p＝0.06）。　6ヵ月時のMRI関連の副次評価項目は3項目とも、未補正ではミノサイクリン群がプラセボ群よりも有意に良好であり、補正後も有意差は保持された。これに対し、24ヵ月時は、未補正ではミノサイクリン群がいずれも有意に良好であったが、補正後は有意な差はなくなった。　有害事象の頻度は、ミノサイクリン群がプラセボ群に比べて高かった（86.1 vs.61.4％、p＝0.001）。とくに発疹（15.3 vs.2.9％、p＝0.01）、歯の変色（8.3 vs.0％、p＝0.01）、めまい（13.9 vs.1.4％、p＝0.005）には有意な差がみられた。4例（両群2例ずつ）に臨床検査で検出された一過性のGrade 3/4の有害事象が、4例（ミノサイクリン群：1例、プラセボ群：3例）に5件の重篤な有害事象が認められた。　著者は、「これらの結果は、事前に規定された6ヵ月時の未補正リスクの25％の絶対差を満たし、補正すると差は縮小したものの有意差は保持されており、MRI関連の転帰も良好であったが、この差は24ヵ月時までは持続しなかった」とまとめ、「さらなる試験による検証が求められる」と指摘している。

　母親の抗うつ薬服用と子供の注意欠如・多動症（ADHD）との関連について、住民ベースのコホート研究による知見が示された。中国・香港大学のKenneth K C Man氏らによる報告で、子供のADHDリスクは、母親が抗うつ薬を妊娠中服用していた群と妊娠前まで服用していた群で同程度であった。一方で、抗うつ薬服用の有無にかかわらず、精神障害を有する母親の子供はADHDリスクが高かったという。著者は、既報では家族のリスク因子を補正しておらず過大評価されている可能性を指摘し、「抗うつ薬服用とADHDの因果関係を決して否定はしないが、あるとしても関連の強さは既報よりも小さいものと思われる」とまとめている。BMJ誌2017年5月31日号掲載の報告。香港の住民ベースコホート研究で関連を評価　検討は、香港住民をベースとした電子医療カルテClinical Data Analysis and Reporting Systemのデータを用いて行われた。2001年1月～2009年12月に香港の公立病院で生まれた子供19万618例を2015年12月まで追跡し、母親の妊娠中の抗うつ薬服用と6～14歳児のADHDの関連についてハザード比（HR）を求めて評価した。　平均追跡期間は9.3年（範囲：7.4～11.0年）であった。母親の出産時平均年齢は31.2歳（SD 5.1）。母親が精神障害など交絡因子で補正後は関連性が低下　対象19万618例のうち、妊娠中に母親が抗うつ薬を服用していたのは1,252例であり、ADHDの診断または治療を受けた子供は5,659例（3.0％）であった。　妊娠中の抗うつ薬服用群の粗HRは、非服用群との比較で2.26（p＜0.01）であった。しかし、潜在的交絡因子（母親が精神障害、または他の抗精神病薬を服用など）で補正後は、1.39（95％信頼区間[CI]：1.07～1.82、p＝0.01）に低下した。　同様の関連結果は、母親が抗うつ薬を妊娠前まで服用していた群と服用歴がない群で比較した場合にもみられた（1.76、1.36～2.30、p＜0.01）。　一方、母親の抗うつ薬服用歴がない場合でも、ADHDリスクは、母親が精神障害を有する子供のほうが、精神障害を有さない母親の子供との比較において有意に高かった（1.84、1.54～2.18、p＜0.01）。　感度解析の結果もすべて同様の結果が示された。　また、兄弟姉妹を適合した分析において、抗うつ薬の妊娠中の曝露群と非曝露群にADHDリスクの有意な差はみられなかった（0.54、0.17～1.74、p＝0.30）。　結果について著者は、「抗うつ薬の出生前使用と出生後ADHDリスクとの関連について、少なくとも一部は、交絡因子として含まれる抗うつ薬の適応によって説明可能であることを示唆するものであった」と述べている。

　進行肝細胞がん（HCC）における1次治療薬の選択肢はソラフェニブ(商品名：ネクサバール)だけである。本年（2017年）レゴラフェニブ（商品名：スチバーガ）が2次治療薬として米国食品医薬品局（FDA）に承認されたが、免疫チェックポイント阻害薬ニボルマブはこれらの患者集団における新たな選択肢となるのだろうか。　Checkmate040試験は進行HCC患者に対するニボルマブ（製品名：オプジーボ）の第I/II相試験。シカゴにて開催された米国臨床腫瘍学会年次大会（ASCO2017）で、米国Providence Cancer CenterのTodd S. Crocenzi氏らが発表した。　Checkmate040試験ではニボルマブ投与患者を、ソラフェニブ非治療群とソラフェニブ治療群に分け、さらに各群を用量漸増アーム（ニボルマブ投与量0.1～10mg/kg）と拡大アーム（ニボルマブ投与量3mg/kg）に分けて効果と安全性を評価している。今学会ではソラフェニブ非治療群と治療群の生存と効果の持続性の成績が発表された。主要評価項目は用量漸増アームでは安全性と忍容性、拡大アームでは奏効率（ORR）。副次的評価項目はORR（用量漸増アームのみ）、病勢コントロール率（DCR）、初回奏効までの期間、奏効期間（DOR）、全生存期間（OS）であった。　合計264例の患者が登録された。Child-Pughスコアは全例が5以上。多くの患者が重度の治療を受け、肝外転移を有していた。　盲検下独立中央判定（BICR）によるORRは、ソラフェニブ非治療群で20％、ソラフェニブ治療群の漸増アームで19％、同群の拡大アームでは14％であった。DCRは、ソラフェニブ非治療群で54％、ソラフェニブ治療群で55％であった。効果の発現は早く、客観的奏効を達成した患者のうち、ソラフェニブ非治療群の56％、ソラフェニブ治療群の64％が3ヵ月以内に奏効した。DORはソラフェニブ非治療群で17ヵ月、ソラフェニブ治療群では19ヵ月。OSはソラフェニブ非治療群で28.6ヵ月、ソラフェニブ治療群漸増アームでは15.0ヵ月、拡大アームでは15.6ヵ月であった。ニボルマブの効果は、ソラフェニブ治療経験の有無、HCCの病因またはPD-L1発現の有無とは無関係であった。また、ニボルマブの安全性プロファイルは、いずれの群でも既知のものであった。　現在、1次治療でのニボルマブとソラフェニブの第III相比較試験CheckMate459試験が進行中である。■参考 ASCO2017 Abstract Checkmate040試験（Clinical Trials.gov）■関連記事肝細胞がんに対するニボルマブの優先審査を受理：FDA

　C型肝炎ウイルス（HCV）慢性感染患者で、直接作用型抗ウイルス薬（DAA）を含むレジメンで治療を行っても持続的ウイルス学的著効（SVR）が得られない患者に対し、ヌクレオチドポリメラーゼ阻害薬ソホスブビル＋NS5A阻害薬velpatasvir＋プロテアーゼ阻害薬voxilaprevirの配合剤を12週間投与することで、9割超のSVRが達成できることが示された。フランス・セントジョセフ病院のMarc Bourliere氏らが、2件の第III相無作為化比較試験を行って明らかにしたもので、NEJM誌2017年6月1日号で発表した。現状では、DAAを含む治療でSVRが達成できない場合には、次の治療選択肢は限られているという。「POLARIS-1」と「POLARIS-4」の2試験で評価　研究グループは2015年11月～2016年5月にかけて、DAAを含むレジメン治療歴のある患者を対象に、2件の第III相試験「POLARIS-1」と「POLARIS-4」を行った。　「POLARIS-1」試験では、HCV遺伝型1型に感染しNS5A阻害薬を含むレジメンの治療歴がある患者を無作為に2群に分け、一方にはソホスブビル＋velpatasvir＋voxilaprevirの配合錠を（150例）、もう一方にはプラセボを（150例）、それぞれ1日1回12週間投与した。また、その他のHCV遺伝型の患者については、ソホスブビル＋velpatasvir＋voxilaprevirの配合錠を投与した（114例）。　「POLARIS-4」試験では、HCV遺伝型1型、2型、3型に感染しNS5A阻害薬を含まないDAAレジメンで治療歴のある患者を無作為に2群に分け、ソホスブビル＋velpatasvir＋voxilaprevirの配合錠（163例）、またはソホスブビル＋velpatasvirの配合錠を（151例）、それぞれ12週間投与した。また、HCV遺伝型4型の患者については、ソホスブビル＋velpatasvir＋voxilaprevirの配合錠を投与した（19例）。　主要エンドポイントは、治療終了12週時点のSVR率とした。ソホスブビル＋velpatasvir＋voxilaprevirでSVR率は96～98％　被験者のうち、実薬を投与した3群では、その46％が代償性肝硬変だった。　POLARIS-1試験では、SVR率はプラセボ群で0％だったのに対し、ソホスブビル＋velpatasvir＋voxilaprevirの3剤合剤群では96％（95％信頼区間[CI]：93～98）と、事前に規定した効果目標の85％に比べ、有意に高かった（p＜0.001）。　POLARIS-4試験ではまた、ソホスブビル＋velpatasvirの2剤合剤群のSVR率は90％だったのに対し、ソホスブビル＋velpatasvir＋voxilaprevirの3剤合剤群では98％（95％CI：95～99）と、同じく効果目標の85％に比べ有意に高率だった（p＜0.001）。　発生頻度の高かった有害事象は、頭痛、疲労、下痢、悪心などだった。実薬を投与した群で、有害事象により治療を中断した人の割合は1％以下だった。

　自傷行為や薬物乱用、アルコール摂取関連といった理由で緊急入院した10～19歳の青少年は、事故で緊急入院した青少年に比べ、退院後10年間の自殺リスクが3.2～4.5倍高いことが示された。英国・ユニバーシティ・カレッジ・ロンドンのAnnie Herbert氏らが、緊急入院をした青少年約100万人について後ろ向きコホート研究を行い明らかにした。Lancet誌オンライン版2017年5月25日号掲載の報告。15年間の病院データを基にした後ろ向きコホート研究　研究グループは、1997年4月～2012年3月の英国内の病院データHospital Episode Statistics（HES）を基に、緊急入院した10～19歳の青少年を対象に、後ろ向きコホート研究を行った。　被験者について、救急外来受診の原因が自傷行為、薬物乱用やアルコール関連、暴力による外傷といった逆境関連の場合と、それ以外の事故関連の場合に分け、退院後10年間の死亡リスクを比較した。死亡の原因は、自殺、薬物またはアルコール関連死、他殺、事故死、その他の5つに分類した。自傷者の自殺リスク、事故受傷者に比べ5～6倍　対象期間中に確認された、緊急入院をした青少年は108万368例で、そのうち女子は38万8,937例（36.0％）、男子は69万546例（63.9％）、性別の記載不明が885例（0.1％）だった。このうち、性別の記載不明885例と、慢性疾患などによる入院（男子5万6,107例［8.1％］、女子4万549例［10.4％］）を除外して分析した。　逆境関連の外傷で入院したのは33万3,009例（30.8％）で、うち女子は54.6％、男子は45.4％だった。また、事故関連の受傷で入院したのは64万9,818例（60.2％）で、うち女子は25.6％、男子は74.4％だった。　対象となった青少年のうち、退院後10年間の死亡は4,782例（0.5％）だった（女子1,312例［27.4％］、男子3,470例［72.6％］）。　逆境関連入院群は事故関連入院群に比べ、退院後10年間の自殺リスクが約3.2～4.5倍だった（補正後サブハザード比：女子4.54、男子3.15）。薬物またはアルコール関連死のリスクも、約3.5～4.7倍に上った（同：女子4.71、男子3.53）。なお、逆境関連入院群の10年死亡リスク推計には殺人リスクも含んだが、発生件数が少なく統計的に明らかなリスクは提示できなかった。　退院後10年間の補正後事故死リスクは、男子では逆境関連入院群が事故関連入院群と比べて有意な増加を示したが（補正後サブハザード比：1.26、95％信頼区間[CI]：1.09～1.47）、女子では有意な増加は認められなかった（1.21、0.90～1.63）。また、その他の要因についても、死亡リスクの低下が女子では認められたが（0.64、同0.53～0.77）、男子では認められなかった（0.99、0.84～1.17）。　自傷行為での入院群は事故関連入院群と比べ、退院後の自殺リスクが大幅に増大し、女子では補正後サブハザード比は5.11（95％CI：3.61～7.23）、男子では6.20（同：5.27～7.30）だった。そのほか、薬物乱用やアルコール摂取関連の入院群では、同リスクが女子で4.55倍、男子で4.51倍だった。暴力による入院群は、同リスクが男子でのみ有意に増大し1.43倍だった。しかしながら暴力による入院をした女子では、事故関連入院群と比較して、自殺リスクが増大したが、統計的な有意差は認められなかった（補正後サブハザード比：1.48、95％CI：0.73～2.98）。　なお、各外傷タイプについて、自殺リスクと薬物またはアルコール関連死のリスクは、同程度に増大が認められた。　これらの結果を踏まえて著者は、自傷に限らず、薬物乱用とアルコール関連で入院した青少年に対しても、退院後の自殺予防のための介入が必要だと述べている。

　メトトレキサート（MTX）誘発性表皮壊死症（Methotrexate-induced epidermal necrosis：MEN）は、スティーブンス・ジョンソン症候群（SJS）や中毒性表皮壊死症（TEN）に類似した、まれな、しかし致命的な皮膚反応である。台湾・国立陽明大学のTing-Jui Chen氏らは、MENの臨床病理、リスク因子および予後因子について調査し、MENはSJS/TENとは異なる臨床病理的特徴を示すことを明らかにした。著者は、「ロイコボリンが有効な場合があるので、初期徴候と予後因子を認識しておくことが重要である」と述べたうえで、「MENのリスクを低下させるためには、高リスク患者へのMTX投与を避け、MTXの投与量は葉酸を併用しながら漸増していかなければならない」とまとめている。Journal of the American Academy of Dermatology誌オンライン版2017年5月10日号掲載の報告。　研究グループは、MENを呈した24例ならびに対照150例を登録し、患者背景、病理学および血漿中MTX濃度について解析した。　主な結果は以下のとおり。・MEN患者は、広範囲な皮膚壊死（総体表面積の平均33.2％）を呈し、標的病変はなく、病理組織学的にはケラチノサイトの変性を示した。・MENの初期徴候は、痛みを伴う皮膚びらん、口腔の潰瘍、白血球減少および血小板減少であった。・79.2％の患者がロイコボリン治療を受けたが、死亡率は16.7％に上った。・MENのリスク因子は、高齢（＞60歳）、慢性腎疾患、および葉酸を併用せずにMTXの投与を高用量から開始することであった。・腎機能不全によりMTXのクリアランスが遅延した。・重篤な腎疾患および白血球減少は、MENの予後不良の予測因子であったが、TEN重症度スコアはいずれもMENの死亡率とは関係していなかった。

　単純性蜂窩織炎の抗菌薬治療では、セファレキシンにスルファメトキサゾール・トリメトプリム配合薬（ST合剤）を併用しても、臨床的治癒率は改善しないことが、米国・オリーブ・ビューUCLA医療センターのGregory J. Moran氏らの検討で示された。研究の成果は、JAMA誌2017年5月23日号に掲載された。米国では、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）の出現に伴い、皮膚感染症による救急診療部への受診が増加しているという。排膿がみられない蜂窩織炎は、β溶血性レンサ球菌が主な病原菌と推定されるが、in vitroでMRSA活性を有する抗菌薬レジメンが、MRSA活性のない治療に比べ転帰の改善をもたらすかは不明とされる。ST合剤の上乗せ効果をプラセボ対照試験で評価　研究グループは、セファレキシン＋ST合剤による治療が、セファレキシン単剤に比べ単純性蜂窩織炎の臨床的治癒率を改善するかを検討する多施設共同二重盲検プラセボ対照無作為化試験を実施した（米国国立アレルギー感染病研究所［NIAID］の助成による）。　対象は、年齢12歳以上で、単純性蜂窩織炎（膿瘍、排膿、創傷を伴わない紅斑［erythema］がみられ、感染性の病因が確認されている）と診断された患者であった。登録時に軟部組織の超音波検査が行われ、膿瘍を有する患者は除外された。　被験者は、セファレキシン（500mg、1日4回）＋ST合剤（1,600/320mg、1日2回）またはセファレキシン＋プラセボを投与する群にランダムに割り付けられ、7日間の治療が行われた。　主要評価項目は、per-protocol（PP）集団における臨床的治癒率とした。臨床的治癒は、フォローアップの受診時に以下の臨床的治療不成功の判定基準を満たさない場合と定義した。（1）第3～4日：発熱（感染症に起因すると考えられる）または紅斑の増大（＞25％）、腫脹、圧痛の増悪、（2）第8～10日：発熱または紅斑、腫脹、圧痛の軽減がみられない、（3）第14～21日：発熱または紅斑、腫脹、圧痛が最低限度を超える。95％信頼区間（CI）の下限値が10％を超える場合に、併用群に優越性ありと判定することとした。　2009年4月～2012年6月に、米国の5つの救急診療部に500例が登録され、496例（99％）が修正intention-to-treat（mITT）解析、411例（82.2％）がPP解析の対象となった。PP解析で有意差なし、mITT解析では良好な傾向　PP集団（併用群：218例、プラセボ群：193例）の年齢中央値は40歳（範囲：15～78）、男性が58.4％で、糖尿病が10.9％、MRSA感染の既往が3.9％、登録の前の週の発熱の既往が19.7％にみられた。紅斑の長さと幅の中央値は13.0cm、10.0cmだった。　PP解析では、併用群の臨床的治癒率は83.5％（182/218例）であり、プラセボ群の85.5％（165/193例）と比較して有意な差を認めなかった（群間差：－2.0％、95％CI：－9.7～5.7、p＝0.50）。　mITT解析による臨床的治癒率は、併用群が76.2％（189/248例）、プラセボ群は69.0％（171/248例）と、やはり両群間に有意差はみられなかったが、95％CIの範囲内に臨床的に重要な最小限の差（10％）が含まれた（群間差：7.3％、95％CI：－1.0～15.5、p＝0.07）。　有害事象および副次評価項目（1泊入院、皮膚感染症の再発、家族との接触による同様の感染症の発症など）にも有意な差はなかった。　著者は、「mITT解析の知見には、併用群の臨床的治癒率が良好な傾向を示す、臨床的に重要な差を含む不正確性がみられたため、さらなる研究を要する可能性がある」と指摘している。