統合失調症に対する抗精神病薬の併用療法（CA）は、有効性に関するエビデンスが限られているにもかかわらず、行われている。米国・フロリダ国際大学のAdriana Foster氏らは、CA療法から単独療法に切り替えた際の効果を調査するため、PROACTIVE（Preventing Relapse in Schizophrenia: Oral Antipsychotics Compared with Injectables: Evaluating Efficacy）研究データの探索的分析を行った。Journal of clinical psychopharmacology誌2017年10月号の報告。　統合失調症および統合失調感情障害患者305例を対象に、リスペリドン持効性注射剤（LAI）または第2世代経口抗精神病薬（OA）治療に無作為化したのち、30ヵ月フォローアップを行った。PROACTIVE研究より抽出されたCA群50例、LAI群20例、OA群206例の患者において、再発までの期間および臨床尺度の比較を行った。　主な結果は以下のとおり。・OA群は、CA群と比較し、ベースライン時の入院率が有意に低かった（p＝0.009）。・再発した患者の割合は、CA群68％、LAI群53％、OA群52％であった。・カイ検定では、再発率に有意な群間差は認められなかった（χ＝3.85、p＝0.146）。しかし、ログランク検定では、初回再発までの期間において有意な差が認められ（χ＝6.81、p＝0.033）、OA群（平均期間：562.8日）は、CA群（平均期間：409.5日）と比較し、再発までの期間が有意に長かった（p＝0.011）。・LAI群の初回再発までの期間は、平均594日であり、他の群と比較し、有意な差は認められなかった。・入院回数で調整しても、有意な群間差は認められなかった（ハザード比：1.541、p＝0.052）。　著者らは「本探索的分析に基づくと、抗精神病薬の併用療法は、早期再発が予測され、統合失調症患者に対する併用療法は、より指導が必要である」としている。■関連記事統合失調症の再発、リスク因子とその対策抗精神病薬併用でQTc延長リスクは高まるか抗精神病薬の併用療法、有害事象を解析

　長時間作用性β刺激薬（LABA）と中～高用量の吸入ステロイドによる治療歴のある喘息患者の治療において、tezepelumabはベースラインの血中好酸球数とは無関係に、臨床的に重要な喘息の増悪を抑制することが、米国・カリフォルニア大学ロサンゼルス校のJonathan Corren氏らが行ったPATHWAY試験で示された。研究の成果は、NEJM誌2017年9月7日号に掲載された。胸腺間質性リンパ球新生因子（TSLP）は、炎症性の刺激因子に反応して産生される上皮細胞由来のサイトカインで、2型免疫の調節において中心的な役割を担う。喘息患者は健常者に比べ、気道のTSLP発現が高度で、TSLP値は2型ヘルパーT細胞（Th2）サイトカインやケモカインの発現、および喘息の疾患重症度と相関を示す。tezepelumab（AMG 157/MEDI9929）は、TSLPに特異的に結合するヒトIgG2モノクローナル抗体で、proof-of-concept試験では軽症アトピー型喘息患者の早期型および晩期型喘息反応を防止し、吸入アレルゲン負荷後の2型炎症反応のバイオマーカーを抑制したという。3つの用量の効果をプラセボと比較　本研究は、コントロール不良の喘息患者におけるtezepelumabの有効性と安全性を評価する二重盲検プラセボ対照無作為化第II相試験（MedImmune社、Amgen社の助成による）。対象は、年齢18～75歳の非喫煙者（登録時に、6ヵ月以上喫煙しておらず、喫煙歴が＜10pack-years）で、登録の6ヵ月以上前にLABAと中～高用量の吸入ステロイドによる治療を行ってもコントロールが不良の喘息で、登録前12ヵ月以内に糖質コルチコイドの全身投与を要する喘息の増悪を2回以上、または入院を要する重度増悪を1回以上経験した患者であった。　被験者は、3つの用量（低用量：70mg、4週ごと、中用量：210mg、4週ごと、高用量：280mg、2週ごと）のtezepelumabまたはプラセボ（2週ごと）を皮下投与する群に無作為に割り付けられ、52週の治療が行われた。盲検を維持するために、4週ごとの投与群には、中間の2週時ごとにプラセボが投与された。　主要評価項目は、52週時の喘息増悪の年間発生率（イベント件数/1患者年）とした。喘息の増悪は、糖質コルチコイドの全身投与（経口、静注）を要する喘息症状の悪化、または糖質コルチコイドの経口投与による安定期維持療法中の患者における3日以上続く用量倍増、糖質コルチコイドの全身投与を要する喘息による救急診療部への入院、喘息による入院と定義した。　12ヵ国108施設で584例が登録され、低用量群に145例、中用量群に145例、高用量群に146例、プラセボ群には148例が割り付けられた。ベースラインの平均年齢はtezepelumab群（436例）が51.1±12.4歳、プラセボ群は52.2±11.5歳で、男性はそれぞれ157例（36.0％）、48例（32.4％）であった。喘息増悪率が約60～70％低下　52週時の年間喘息増悪率は、プラセボ群の0.67件に比べ、tezepelumab低用量群が0.26件、中用量群が0.19件、高用量群は0.22件であり、それぞれプラセボ群よりも61％、71％、66％低下した（いずれも、p＜0.001）。また、登録時の血中好酸球数を問わず、同様の結果が得られた。　52週時の気管支拡張薬吸入前の1秒量（FEV1）は、tezepelumabの3群ともプラセボ群よりも有意に高かった（最小二乗平均のベースラインから52週までの変化の差：低用量群0.12L［p＝0.01］、中用量群0.11L［p＝0.02］、高用量群0.15L［p＝0.002］）。　喘息管理質問票（ACQ-6：0～6点、点数が低いほど疾患コントロールが良好、1.5点以上でコントロール不良と判定）のスコアは、中用量群（最小二乗平均のベースラインから52週までの変化の差：−0.27点［p＝0.046］）および高用量群（同：−0.33点［p＝0.01］）がプラセボ群よりも良好であった。また、12歳以上の標準化された喘息QOL質問票（AQLQ[S]＋12：1～7点、点数が高いほど喘息関連QOLが良好、臨床的に意義のある最小変化量は0.5点）のスコアは、高用量群（同：1.33点［p＝0.008］）がプラセボ群よりも優れた。　1つ以上の有害事象を発現した症例は、プラセボ群が62.2％、低用量群が66.2％、中用量群が64.8％、高用量群は61.6％であり、1つ以上の重篤な有害事象の発現率は、それぞれ12.2％、11.7％、9.0％、12.3％であった。有害事象による試験薬の中止は、プラセボ群の1例、中用量群の2例、高用量群の3例に認められた。　著者は、「これらの知見により、TSLPのような上流のサイトカインを標的とすることで、単一の下流経路を阻害するよりも広範に疾患活動性に影響を及ぼし、利点を得る可能性が明らかとなった」と指摘し、「臨床的な意義を示すには、最良の治療を行ってもコントロール不良な喘息患者の、民族的に多彩で大規模な集団を対象とする試験の実施が重要と考えられる」としている。

　PD-1/PD-L1阻害薬の適正な治療期間は明らかになっておらず、今後の重要な問題である。スペイン・マドリードで開催された欧州臨床腫瘍学会（ESMO2017）において、米国Sarah Cannon Research Institute/Tennessee OncologyのDavid Spigel氏が、PD-1/PD-L1阻害薬の治療期間を評価する初めての無作為化試験であるCheckMate-153試験の結果を発表した。　CheckMate-153試験は、既治療の進行非小細胞肺がん（NSCLC）で、ニボルマブの治療（3mg/kg 2週ごと）を1年間継続した患者を、同剤の治療を継続するcontinuous nivolumab群（治療継続群）と、同剤の治療を1年間で中止するstop nivolumab群（ストップ群）に無作為に割り付け、臨床効果と安全性を評価した。主要評価項目は、Grade3～5の治療関連有害事象。探索的評価項目は、治療継続群とストップ群の安全性と有効性である。　1,245例が試験に登録され、ニボルマブの治療が1年間継続されている220例が無作為割り付けの対象となった。そのうち病勢コントロール（CR、PR、SD）されていた治療継続群76例とストップ群87例で有効性評価が行われた。両群の患者背景は同等で、患者の4分の1は3つ以上の前治療がある重度治療集団であった。　データカットオフ時（2017年5月15日）の追跡期間は、最短10.0ヵ月、最長14.9ヵ月であった。無作為割り付け後1年の無増悪生存（PFS）率は、治療継続群65％、ストップ群40％と、治療継続群で高かった（HR：0.42、95％CI：0.25～0.71）。PFSサブグループ解析においても、ほとんどの項目で治療継続群が優位であった。全生存期間については、治療継続群は未到達、ストップ群は23.2ヵ月と、統計学的有意には至らなかったものの、治療継続群で優れた傾向にあった（HR：0.63、95％CI：0.33～1.20）。今後の追跡結果が待たれるところである。　ストップ群ではPD後、ニボルマブによる再治療が認められているが、同群87例中49％（43例）がPDとなり、このうちの79％（34例）がニボルマブによる再治療を選択している。　安全性については、全Grade、重症Grade共に、治療継続群でわずかに頻度が高かった。治療関連死は両群共に認められていない。　Discussantであるドイツ Lungen Clinic Grasshausdorf Airway research CenterのMartin Reck氏は、「本試験は有効性を探索的評価項目としているが、PD-1/PD-L1阻害薬の適正な治療期間は重大な臨床的疑問である。今後橋渡し研究を進めると共に、有効性を主要評価項目とした、適切な統計パワーと患者数および統計デザインによる医師主導前向きランダム化試験が必要である」と述べた。■参考CheckMate-153試験（Clinical Trials.gov）

　治療用量のリチウムが学習や記憶を改善し、認知症の発症リスクを低下させる可能性があることが、動物やヒトを対象とした研究結果より示唆されている。さらなる予備的研究では、ミクロレベルを含む治療用量以下のリチウムでも、ヒトの認知機能に影響を及ぼす可能性があることが示唆されている。デンマーク・コペンハーゲン大学のLars Vedel Kessing氏らは、飲料水中のマイクロレベルの長期リチウム曝露が、一般集団の認知症発症率に変動を及ぼすかを調査した。JAMA psychiatry誌オンライン版2017年8月23日号の報告。　本研究は、デンマーク全国人口ベースのコホート内症例対照研究の縦断的調査である。1970年1月～2013年12月までに病院で認知症と診断された50～90歳のすべての患者における自治体に関する個人の地理的データ、飲料水の測定データと時間特有のデータを収集した。また、年齢性別がマッチした対照群を抽出した。1986年以降の飲料水中の平均リチウム曝露は、すべてのサンプルにおいて推定した。データ分析は、1995年1月～2013年12月に実施した。主要アウトカムは、入院または外来患者の認知症診断とした。アルツハイマー型認知症、血管性認知症の診断は、副次的アウトカムとして測定した。一次解析では、認知症群と対照群におけるリチウム曝露分布の比較を行った。　主な結果は以下のとおり。・認知症群7万3,731例（年齢中央値：80.3歳、四分位範囲：74.9～84.6歳、女性：4万4,760例［60.7％］、男性：2万8,971例［39.3％］）、対照群73万3,653例が本研究に含まれた。・リチウム曝露は、認知症群（中央値：11.5μg/L、四分位範囲：6.5～14.9μg/L）と対照群（中央値：12.2μg/L、四分位範囲：7.3～16.0μg/L）で統計学的に有意に異なっていた（p＜0.001）。・非線形の関連が確認された。・リチウム曝露が2.0～5.0μg/Lと比較した認知症発症率比（IRR）は、15.0μg/L超で0.83（95％CI：0.81～0.85、p＜0.001）、10.1～15.0μg/Lで0.98（95％CI：0.96～1.01、p＝0.17）と低く、5.1～10.0μg/Lで1.22（95％CI：1.19～1.25、p＜0.001）と高かった。・同様のパターンが、アルツハイマー型認知症および血管性認知症のアウトカムとして認められた。　著者らは「自治体に関連する他の要因を排除することはできなかったものの、飲料水中の長期リチウム曝露は、非線形で認知症発症率を低下させる可能性がある」としている。■関連記事認知症予防の新たな標的、グルコースピーク認知症になりやすい職業は双極性障害、リチウムは最良の選択か

サザエさん症候群は自殺リスクが高い？ ぱくたそより使用 前回のラプンツェル症候群に続き、サザエさん症候群を取り上げてみましょう。え、そんな疾患あったっけ？正式な病名ではありませんが、サザエさん症候群は心療内科や精神科では一定の認知度がある概念です。たぶん。これは、日曜日の夕方、「サザエさん」が始まる頃になると気分が憂欝になるというものです。明日から仕事や学校が始まるというプレッシャーに由来する、軽い抑うつ状態と考えられます。海外では、「Blue Monday」と呼ばれています。私がこれを書いているのは日曜日なのですが、まだ朝だというのにすでにサザエさん症候群を発症していますよ。 Ohtsu T, et al.Blue Monday phenomenon among men: suicide deaths in Japan.Acta Med Okayama. 2009;63:231-236.この論文はサザエさん症候群、じゃなかった、Blue Mondayについて論じた日本の報告です。これによれば、月曜日の自殺率が全年齢層の男性で高いことがわかりました（自殺率比：1.49、95％信頼区間：1.04～2.14)。そして火曜日、水曜日と進むにつれて、この比は減衰していくこともわかりました。また、生産年齢層と呼ばれる脂の乗り切った男性で自殺率が高いこともわかりました。そりゃ働いているから、ストレスを感じることも多いわけですからね。一方、女性の場合、就労している層が男性ほど多くないからか、曜日ごとの差はみられなかったようです。　また、男女ともに休日、祝日における自殺は少なかったようです。やはりネックは月曜日ですね。サザエさん症候群だと自覚している人は、月曜日は注意して出勤するようにしましょう。また、病的だと思うならば早めにしかるべき医療機関へ相談するようにしてください。そして、日曜日の夕方にサザエさんを見ないことが大事かもしれません。あ、こんなこと書いたらテレビ局に怒られるか。インデックスページへ戻る

　ALK陽性非小細胞肺がん（NSCLC）では、クリゾチニブによる1次治療で耐性獲得後、セリチニブ、アレクチニブ、brigatinibといった第2世代ALK-TKIが用いられる。この間、患者は臨床的恩恵を受けることができるが、ほとんどの場合、耐性を発症してしまう。lorlatinibは、脳への移行性を示す、次世代ALK-TKIであり、第1世代、第2世代TKIの耐性変異に対して活性がある。スペイン・マドリードにおける欧州臨床腫瘍学会（ESMO2017）では、第2世代TKIの治療歴を有するALK陽性NSCLCおけるlorlatinibの抗腫瘍活性および安全性について、スペイン Vall d’Hebron Institute of OncologyのE. Felip Fon氏らが発表した。　この第II相試験は、6つの拡大コホート（EXP1～6）で行われ、ALK陽性NSCLCはEXP1～5で評価された（EXP6はROS1陽性）。今回の発表は、EXP3B（クリゾチニブ以外のALK-TKI治療歴が1ライン）、EXP4（ALK-TKI治療歴が2ライン）、EXP4（ALK-TKI治療歴が3ライン）の3コホートの解析である。主要評価項目は、独立評価委員会（IRC）による客観的奏効率（ORR）と頭蓋内ORR（IC ORR）であった。　データカットオフ時点で、138例が第2世代TKI（アレクチニブ、セリニチブ、brigatinibまたはその他）による治療を1回以上受けていた。これらのうち95例はベースライン時に中枢神経転移を有していた。　第2世代TKI治療を1回以上受けた患者のORRは37.7％、IC ORRは47.4％であった。第2世代薬剤別にみたORR、IC ORRは、アレクチニブ既治療患者ではそれぞれ、35.1％と44.4％、セリチニブ既治療患者では34.2％と45.0％、brigatinib既治療患者では46.2％と46.4％であった。　EXP3、EXP4およびEXP5コホートにおける一般的な治療関連有害事象（TRAE）は、高コレステロール血症（EXP3、EXP4、EXP5でそれぞれ83.3％、78.5％、80.4％）および高トリグリセライド血症（同48.3％、69.2％、65.2％）。その多くはGrade1～2で、標準的な治療で管理可能であった。治療関連死は認められていない。■関連記事第3世代ALK阻害薬lorlatinibの成績発表／ASCO2017次世代ALK/ROS1阻害剤lorlatinib、ALK肺がんでFDAのブレークスルー・セラピー指定

　2017年8月23日、国立国際医療研究センターの国際感染症センター予防接種支援センターと、国際医療協力局グローバルヘルス政策研究センターは、国立国際医療研究センター病院内で「予防接種とコミュニケーション～メディアや専門家が伝えていること、いないこと～」をテーマに、講演とパネルディスカッションを開催した。ワクチンの正しい知識の底上げが大事　はじめに医療者の立場から氏家 無限氏（同センター予防接種支援センター）が、「定期の予防接種における一時中止・積極的勧奨の差し控え」と題して、講演を行った。　わが国では、国民の健康保持と予防接種被害の救済の目的のもと制定されている予防接種法に基づき、小児、成人への予防接種が行われている。また、万が一、健康被害が起こっても副反応報告制度とともに、予防接種健康被害救済制度などにより、被接種者の保護がなされている。　実際、1975年のDPT（三種混合）ワクチン、2000年のポリオワクチン（Lot.39）の一時中止、2005年の日本脳炎ワクチンの積極的勧奨差し控えを例に挙げ、いずれもその後に、安全性の確認されたワクチンなどが上市されても、社会的な影響は大きく長く続き、ワクチン未接種者を生む結果となったと問題を提起した。　そして今、HPV（ヒトパピローマウイルス）ワクチンが同じような状態になっていると指摘する。2013年の積極的勧奨差し控え以降（公費助成は継続）、それまで実施対象者の75.3％が接種していたワクチン実施率も、2014年には0.7％にまで落ち込んだという。　同ワクチンは、現在も厚生労働省の審議会で安全性の審議がされているが、「デメリットが強調されやすいワクチンの特性を理解したうえで、医療従事者やメディアが中心となって、全体の関心、知識、理解の底上げを行っていくことが重要であろう」と述べ、レクチャーを終えた。若者の健康を守ることは次代への投資　同じく医療者の立場から北村 邦夫氏（一般社団法人 日本家族計画協会 理事長）が、「女性の健康」と題して、レクチャーを行った。　最初に『世界人口白書（2003年）』からの引用として「思春期の若者の健康と権利への投資は次世代に大きな利益をもたらす」と若年者への健康配慮の重要性を説いた。具体的には10代での避妊や性感染症の検査・治療、とくにコストについて触れ、クリニックの利用などほぼ公費で無料である欧米各国と比べ、わが国には補助制度がなく、著しく遅れている現状を紹介。デリケートな内容だけに、親や社会が触れることに積極的ではないと指摘する。　また、HPVワクチンについて言及し、わが国では1年間に約1万人の女性に子宮頸がんが発症し、1年間に約3,000人の女性が本症で死亡し、20～30代女性で罹患率・死亡率ともに増加している中で、ワクチン非接種の女性が出産年齢を迎えている。早急にワクチンの有効性をエビデンス1-4）を基に説明し、ワクチン接種の必要性と重要性を啓発する必要があると提案する。「諸外国より遅れているワクチンギャプを一刻も早く解消することが若者を救う近道」と述べ、レクチャーを終えた。●参考文献1）Ozawa N, et al. Tohoku J Exp Med. 2016;240:147-151.2）Tanaka H, et al. J Obstet Gynaecol Res. 2017 Jul 14. [Epub ahead of print]3）Matsumoto K, et al. Int J Cancer. 2017;141:1704-1706.4）World Health Organaization. Weekly epidemiological record. 2017;92:393-404.メディアは科学的根拠に基づいた報道で世論形成を　続いて報道の立場から岩永 直子氏（BuzzFeeD JAPAN）が、「子宮頸がんワクチンの報道について」をテーマに、現在の報道の在り方と今後の方向性についてレクチャーを行った。　HPVワクチンは、2013年6月の「積極勧奨の中止」以降、医療者の間でも接種に消極的な医師が増え、事実上、わが国では接種がストップしてしまった。　これについてメディアは、接種が再開されないことに疑問を呈しながらも、副反応やネガティブな情報の両論併記をすることで、一般の受け手の不安を増大させたと、同氏は指摘する。また、ワクチンの専門家が、接種中止の弊害を発信しても、それが一般の受け手に届いていないという現実もあるという。今、世界中でHPVワクチンの科学的知見が蓄積されている。これらの客観的な価値判断をメディアは行い、伝える必要性があると指摘する。　具体的には、「行政、医学界、メディアが科学的な根拠を捻じ曲げた判断をせずに、最新の科学的根拠を、この三者が連携して絶えず発信することで、世論形成をするべきではないか」と提案し、レクチャーを終えた。求められる情報の受け手に配慮した情報発信　続いて、堀 成美氏（国際感染症センター 感染症対策専門職）が、情報を受ける側の立場から、メディアへの要望などを述べた。　HPVワクチンの報道では、メディアが不安をあおるようなものが多数見られた。その情報を得て、受け手が不安になりWebなどで検索することで、さらに不安を増大させる現象があったと指摘する。問題は、メディアが「続報」をきちんと伝えないことであり、一度流れた情報が修正されないまま、今日まで来ているという。また、医学系学会などの情報発信も一般の受け手を意識した発信を行っているかどうか（たとえば専門用語で難しい、読みやすさなど工夫がないなど）、受け入れ易い情報発信をしているかどうか検討する必要があると語った。各国各様のワクチン啓発事情　後半では、ブータン、マレーシア、オーストラリア、スコットランド（イギリス）、デンマーク、アイルランドからのパネリストも交え「報道、専門家は何を伝え、伝えていないか～海外のHPVワクチン事情を例に～」をテーマに、パネルディスカッションが行われた。　ブータン、マレーシア、オーストラリア、スコットランドでは、HPVワクチンの学校接種が行われ、印刷物、ラジオ、テレビなどを使用し、予防接種推奨のメッセージを発信し続けている。その成果もあり、ワクチンに否定的なメディアもあまり見られないという。　一方、デンマークでは、2015年に放映された副反応を取り上げたテレビ番組などにより、日本と同様の問題に直面している。また、アイルランドでも、副反応の刺激的な取り上げ方がメディアで行われたものの、厚生大臣が先頭に立ち、政府がエビデンスに基づいた情報を発信、ワクチン接種推奨の啓発活動を行っていると紹介した。　このほか、今後の情報発信ツールとして「FacebookなどのSNS」を通じて、「短いメッセージでさまざまなワクチンの有効性を発信する」、「同じ内容を繰り返し動画配信する」などさまざまな事例や建設的な提案がなされディスカッションを終えた。■参考厚生労働省 予防接種情報

　わが国の多目的コホート研究（JPHC研究、主任研究者：津金昌一郎氏）において、飲酒量と膀胱がんの関連を、アセトアルデヒド代謝能の代用マーカーであるフラッシング反応を含めて検討した。その結果、フラッシング反応のある男性では、飲酒量と膀胱がんリスクとの間に逆U字型の関連を示した。また、飲酒とフラッシング反応との交互作用は有意傾向を示し、飲酒によるアセトアルデヒドが膀胱がんリスクと関連するという仮説を支持する可能性を示した。International journal of cancer誌オンライン版2017年9月5日号に掲載。　アセトアルデヒドの代謝酵素が不活性型であることが多い東アジア人集団において、飲酒量と膀胱がんリスクとの関連は十分に調査されていない。アセトアルデヒドは発がん物質とみなされていることから、アセトアルデヒドへの曝露の差を考慮することにより、飲酒による膀胱がんリスクをより正確に評価することができる。　本研究では、多変量Cox比例ハザードモデルを用いて、ハザード比（HR）および95％信頼区間（CI）を推定した。　主な結果は以下のとおり。・1990～2012年の追跡期間中に、9万5,915人（男性4万5,649人、女性5万266人、40～69歳）のうち、男性354人と女性110人が新たに膀胱がんと診断された。・全体の分析では、飲酒量と膀胱がんリスクに有意な関連は認められなかった。・フラッシング反応を示す男性では、1週間当たりの飲酒量（純エタノール換算、例：ビール500mLで20g）が1～150g、151～300g、301～450g、＞450gの飲酒者における、非飲酒者および機会飲酒者に対するHRは、順に1.04（95%CI：0.70～1.54）、1.67（同：1.16～2.42）、1.02（同：0.62～1.67）、0.63 （同：0.33～1.20）であり、飲酒量と膀胱がんリスクとの間に逆U字型の関連を示した。・一方、フラッシング反応のない男性では、有意な関連は確認されなかった。・飲酒とフラッシング反応との交互作用は有意傾向（交互作用のp＝0.083）を示した。

　コーヒーやダイエット飲料の消費と非栄養甘味料の使用は、世界中に蔓延している。カナダ・ダルハウジー大学のZhijie M. Yu氏らは、カナダ大西洋州におけるコーヒーの消費や非栄養甘味料の使用とうつ病との関連を調査するため、横断面分析を行った。Scientific reports誌2017年7月24日号の報告。　Atlantic Partnership for Tomorrow's Healthコホート研究のベースライン調査より、35～69歳の参加者1万8,838人（男性：5,854人、女性：1万2,984人）を募集した。コーヒーの消費量、甘味料の使用料、うつ病については、標準化されたアンケートセットを用いて評価した。コーヒーの消費や非栄養甘味料の使用とうつ病との関連性を評価するため、多重ロジスティック回帰分析を用いた。　主な結果は以下のとおり。・コーヒーの非消費者と比較し、コーヒーを4杯/日以上消費した女性は、うつ病のオッズ比が1.38（95％CI：1.15～1.64）であった（患者背景、行動因子、慢性疾患状態、BMIでの調整を伴う）。・甘味料やダイエット飲料の消費とうつ病との関連は、男性よりも女性において顕著であった。　著者らは「カナダ大西洋州において、大量のコーヒー消費や非栄養甘味料の使用は、うつ病と関連していると結論づけられた。基礎的な生物学的メカニズムを解明するために、さらなる研究が必要である」としている。■関連記事糖分控えめでうつ病リスク低下妊娠中のコーヒー摂取、子供のADHDへの影響はたった2つの質問で、うつ病スクリーニングが可能

　低酸素血症のない急性心筋梗塞が疑われる患者に酸素療法を行っても、1年全死因死亡率は低下せず効果は確認されなかった。スウェーデン・カロリンスカ研究所のRobin Hofmann氏らが、スウェーデンの全国レジストリを用いた多施設非盲検無作為化比較試験「DETO2X-AMI試験」の結果、明らかにした。これまで1世紀以上にわたり、酸素療法は急性心筋梗塞疑い患者の治療に用いられ、臨床ガイドラインでも推奨されている。酸素療法は梗塞サイズを縮小するとされていたからだが、ST上昇型心筋梗塞患者を対象にしたAVOID試験で、酸素療法群のほうが梗塞サイズが大きいことが報告され、さらに最新のコクランレビューで心筋梗塞患者へのルーチンの酸素療法は支持するエビデンスはないことが示され、低酸素血症のない急性心筋梗塞疑い患者に対する酸素療法の臨床的効果はきわめて不透明であった。NEJM誌オンライン版2017年8月28日号掲載の報告。SpO2≧90％の急性心筋梗塞疑い約6,600例を、酸素療法群と室内気群に無作為化　研究グループは、2013年4月13日～2015年12月30日に、急性心筋梗塞が疑われ（発症後6時間未満）、酸素飽和度90％以上で、虚血を示唆する心電図所見またはトロポニン値上昇を認める30歳以上の患者6,629例を、酸素療法群（オープンフェイスマスクで6L/分、6～12時間）、または酸素療法を行わない室内気群に1対1の割合で無作為に割り付けた。患者登録とデータ収集には、スウェーデンにおけるエビデンスに基づいた心疾患治療の向上と発展のためのウェブシステム（SWEDEHEART）を利用した。　主要評価項目は、無作為化後1年以内の全死因死亡（intention-to-treat解析）、副次評価項目は無作為化後30日以内の全死因死亡、心筋梗塞による再入院などであった。1年全死因死亡率、心筋梗塞による再入院率は、両群で有意差なし　酸素療法期間の中央値は11.6時間、治療期間終了時の酸素飽和度中央値は酸素療法群99％、室内気群97％であった。　低酸素血症の発症は、酸素療法群で62例（1.9％）、室内気群で254例（7.7％）に認められた。入院中のトロポニン最高値の中央値は、酸素療法群で946.5ng/L、室内気群で983.0ng/Lであった。　主要評価項目である無作為化後1年以内の全死因死亡率は、酸素療法群5.0％（3,311例中166例）、室内気群5.1％（3,318例中168例）で、有意差はなかった（ハザード比[HR]：0.97、95％信頼区間[CI]：0.79～1.21、p＝0.80）。1年以内の心筋梗塞による再入院は、それぞれ126例（3.8％）、111例（3.3％）で、酸素療法の効果は認められなかった（HR：1.13、95％CI：0.88～1.46、p＝0.33）。事前に定義した全サブグループにおいて、結果は同様であった。

　双極性障害（BD）において摂食障害（ED）は一般的に認められるが、その縦断的な因果関係についてはほとんど知られていない。米国・スタンフォード大学のDanielle R. Balzafiore氏らは、EDの有無によるBD患者の有病率、臨床的相関、縦断的うつ病重症度を評価した。International journal of bipolar disorders誌2017年12月号の報告。　2000～11年にスタンフォード大学BDクリニックに紹介された外来患者を、STEP-BD（Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder）感情障害評価で評価し、2年間の自然な治療をし、STEP-BD臨床モニタリングフォームで観察した。有病率、患者背景、疾患の特徴、現在の気分症状、向精神薬の使用、縦断的うつ病重症度に関して、生涯EDの有無で比較した。　主な結果は以下のとおり。・503例のBD外来患者のうち、76例（15.1％）が生涯EDを有していた。・生涯EDと関連が認められた因子は、次のものであった。　◆女性　◆生涯不安合併率の高さ　◆アルコールおよび物質使用　◆パーソナリティ障害　◆小児BD発症　◆エピソードの蓄積（10回以上の気分エピソード）　◆自殺企図歴　◆現在の症候性/亜症候性うつ症状　◆悲哀　◆不安　◆抗うつ薬使用　◆早期BD発症年齢　◆現在の全体的なBD重症度の高さ・現在のうつ病患者のうち、生涯EDを有する29例は、生涯EDなしの124例と比較し、うつ病の回復が有意に遅延していた。・8週間以上躁うつ症状が寛解している患者のうち、生涯EDを有する10例は、生涯EDなしの95例と比較し、有意ではないものの急速にうつ症状が再発していた。・なお、本研究の対象は、白人、保険加入者、郊外の患者、米国の専門診療のサンプルであり、EDから回復した患者が少数であったことなど、統計的な制限があった。　著者らは「EDがBD患者の縦断的うつ病重症度にどの程度影響するかを調査するためには、さらなる研究が必要である」としている。■関連記事摂食障害への薬物療法、最新知見レビュー双極性障害に対する抗うつ薬治療、その是非は双極性障害に対するアジュバント介入～メタ解析

　インターロイキン‐1β（IL-1β）抗体カナキヌマブを、心筋梗塞歴があり、高感度CRP（hsCRP）値が2mg/L以上のアテローム性動脈硬化症患者に投与することで、肺がん発症リスクと同死亡リスクが有意に低下する可能性が示された。米国・ブリガム&ウィメンズ病院のPaul M. Ridker氏らが、カナキヌマブの血管イベント再発抑制に関する無作為化二重盲検プラセボ対照試験「CANTOS試験」の、事前に規定していた2次（探索的）解析を行い明らかにした。Lancet誌オンライン版2017年8月25日号掲載の報告。1万例超を中央値3.7年で追跡　研究グループは、心筋梗塞歴があり、hsCRP値が2mg/L以上のアテローム性動脈硬化症患者で、がんの診断を受けたことがない1万61例を対象に試験を行った。　用量依存的な有効性を評価するため、被験者を4群に分け、カナキヌマブ50mg、150mg、300mg、プラセボをそれぞれ3ヵ月ごとに皮下投与した。追跡期間の中央値は3.7年だった。　2次解析のエンドポイントは、がん発症・死亡で、カナキヌマブ投与の割り付けをマスクされたがんエンドポイント委員会が判定を行った。解析はintention to treatにて行った。カナキヌマブ300mg群でがん死亡0.49倍、肺がん死亡0.23倍　ベースラインのhsCRP値とインターロイキン-6値の中央値は、追跡期間中に肺がんを発症した患者でいずれも高かった。どのがんも発症しなかった患者との比較で、それぞれ6.0 vs.4.2mg/L、3.2 vs.2.6ng/Lだった（いずれもp＜0.0001）。　カナキヌマブ投与により、追跡期間中のhsCRP値とインターロイキン-6値には用量依存的抑制効果が認められ、それぞれ26～41％、25～43％の低下がみられた（すべての比較についてp＜0.0001）。　がんによる死亡は全体で196例であり、カナキヌマブ投与プール群がプラセボ群に比べ有意に少なかった（傾向のp＝0.0007）。カナキヌマブ投与量別にみると、300mg群でのみプラセボ群に比べがん死亡率が有意に低率だった（ハザード比[HR]：0.49、95％信頼区間[CI]：0.31～0.75、p＝0.0009）。　肺がんを発症したのは129例だった。同発症率は、150mg群と300mg群でプラセボ群に比べ有意に低かった（HRは150mg群：0.61［95％CI：0.39～0.97、p＝0.034］、300mg群：0.33［95％CI：0.18～0.59、p＜0.0001］、また傾向のp＜0.0001）。　肺がん死亡率は、300mg群ではプラセボ群に比べ大幅に低く、HRは0.23（95％CI：0.10～0.54、p＝0.0002）で、カナキヌマブ投与群全体でも有意に低かった（傾向のp＝0.0002）。　致死的感染症や敗血症は、カナキヌマブ群でプラセボ群に比べ高率だった。全死因死亡率は、両群で同等だった（HR：0.94、95％CI：0.83～1.06、p＝0.31）。　これらの結果を踏まえて著者は、「肺がんは事前に規定した正式なエンドポイントではなかったが、発症および死亡が有意に低下する可能性が示された。これらのデータが、正式ながんスクリーニングや治療設定の下でも示されるかを調べる必要がある」とまとめている。

　本報告では、閉経後女性で、比較的低リスクの乳がん、2mm以上の断端陰性を確保した場合に、部分照射の適応となっている。実際、大部分が腫瘍グレード2以下、リンパ節転移陰性、ホルモン受容体陽性、HER2陰性である。そのため、化学療法はほとんどの例で行われておらず、内分泌療法のみである。　このような対象に対して、部分照射は見事に非劣性を示し、有害事象も少なかった。IMRTは現在の標準的な方法であり、多くの施設で実行可能である。今後は症例を選択し、部分照射を行うことが標準となるべきであろう。一方でaccelerated partial breast irradiation（APBI）の有用性も示されつつあり、どのように部分照射とAPBIを使い分けていくかが課題となる。　また、ACOSOG Z0011で示されたように、腋窩リンパ節転移陽性例における郭清の省略は、全乳房照射（WBI）を行っていることが条件となっている。したがって腋窩転移例ではいまだWBIが標準としておくのが無難である。

　オランザピンなどの非定型抗精神病薬は、過度な体重増加や2型糖尿病を誘発することがある。しかし、これらの薬物誘発性代謝異常の根底にあるメカニズムは、あまりわかっていない。米国・テキサス大学サウスウェスタンメディカルセンターのCaleb C. Lord氏らは、オランザピン誘発性代謝異常のメカニズムについて、動物実験により検討を行った。The Journal of clinical investigation誌オンライン版2017年8月14日号の報告。オランザピンがマウスの過食症および体重増加を誘発　本検討では、メスのC57BL/6マウスでオランザピン誘発性過食症および肥満を再現する実験モデルを用いた。　オランザピン誘発性体重増加について動物実験により検討した主な結果は以下のとおり。・オランザピンは、マウスの食物摂取量を急増させ、耐糖能異常を引き起こし、身体活動およびエネルギー消費を変化させることが明らかとなった。・オランザピン誘発性過食症および体重増加は、セロトニン2C受容体欠損マウスにおいて鈍化した。・選択的セロトニン2C受容体アゴニストであるlorcaserinによる治療は、オランザピン誘発性過食症および体重増加を抑制することが示された。・lorcaserinは、オランザピン投与マウスの耐糖能を改善させた。　著者らは「オランザピンは、セロトニン2C受容体への拮抗作用を介して、有害な代謝系副作用を発現することが示唆された」としている。■関連記事オランザピン誘発性体重増加を事前に予測するには：新潟大学抗精神病薬による体重増加や代謝異常への有用な対処法は：慶應義塾大学オランザピンの代謝異常、原因が明らかに：京都大学

　認知障害は健康に影響する重要な要素であり、早期診断が重要である。今回、久留米大学の福本 義弘氏らの研究グループが、比較的若年の集団において、認知機能が血清シスタチンCおよび微量アルブミン尿と有意に逆相関することを初めて証明した。Atherosclerosis誌オンライン版2017年8月26日号に掲載。　本研究の被験者は、2009年に田主丸（福岡県久留米市）で健康診断を受けた1,943人（男性774人、女性1,169人、平均年齢65.8歳）。被験者の認知機能はmini-mental state examination（MMSE）を用いて評価し、血清シスタチンCはラテックス免疫比朧法を用いて測定した。また、微量アルブミン尿は随時尿で測定した。MMSEスコアとシスタチンCまたは微量アルブミン尿との関係は、多変量線形回帰分析を用いて評価した。すべての統計分析はSASシステムを用いて行った。　主な結果は以下のとおり。・血清シスタチンCと微量アルブミン尿をそれぞれ対数変換した平均値は、0.95（範囲：0.41～7.11）mg/L、10.7（範囲：1.1～2,600）mg/g・Crであった。・MMSEスコアの平均は27.7±2.5であった。・年齢および性別を調整した多変量線形回帰分析では、MMSEは収縮期血圧（p＝0.024、逆相関）、シスタチンC（p＝0.046、逆相関）、微量アルブミン尿（p＝0.019、逆相関）と有意に関連を示したが、推算糸球体濾過量（eGFR）との関連は有意ではなかった（p＝0.197）。・段階的重回帰分析では、年齢、脳卒中歴、収縮期血圧、血清シスタチンCが独立してMMSEスコアと関連していた。

　待機的か緊急を問わずPCI施行患者を対象とした試験で、新たな技術が用いられている超薄型ストラット生体吸収性ポリマー・シロリムス溶出ステント（Orsiro）は、非生体吸収性ポリマー・エベロリムス溶出ステント（Xience）と比較して、臨床的アウトカムに関する非劣性が100％見込まれることが発表された。米国・Piedmont Heart InstituteのDavid E. Kandzari氏らによる13ヵ国90の病院で行われた無作為化試験「BIOFLOW V試験」の結果で、著者は「今回の試験結果は、次世代薬剤溶出ステント技術の改善に新たな方向性を示すものであった」と述べている。　これまでに冠動脈薬剤溶出ステントは、新たなメタル合金を含むもの、ステント構造を変化したもの、そして生体吸収性ポリマーを含むものが開発されてきた。研究グループは、これらの臨床的安全性および有効性改善の向上について先行の無作為化試験では示されていないとして、広範なPCI施行患者集団で、生体吸収性ポリマー・シロリムス溶出ステントと非生体吸収性ポリマー・エベロリムス溶出ステントの臨床的アウトカムを比較する検討を行った。Lancet誌オンライン版2017年8月26日号掲載の報告。13ヵ国90の病院で待機的または緊急PCI施行患者を対象に無作為化試験　BIOFLOW V試験は、13ヵ国（オーストラリア、ベルギー、カナダ、デンマーク、ドイツ、ハンガリー、イスラエル、オランダ、ニュージーランド、韓国、スペイン、スイス、米国）にある90の病院で、待機的または緊急にPCIを受ける患者を登録して行われた。適格とされたのは、18歳以上の新規未治療の冠動脈病変にステント留置予定である虚血性心疾患の患者で、超薄型（60μm）生体吸収性ポリマー・シロリムス溶出ステントまたは非生体吸収性ポリマー・エベロリムス溶出ステントを用いる群に、2対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要エンドポイントは、12ヵ月時点の標的病変不全の発生であった。また、ベイズ法を用いて、両ステントの2つの無作為化試験のデータと複合し非劣性に関する比較を行った。解析は、intention to treatにて行った。12ヵ月時点の標的病変不全の発生率は6％ vs.10％　2015年5月8日～2016年3月31日に、4,772例の患者が本研究に登録された。1,334例が包含基準を満たし、無作為に割り付けられた（生体吸収性ステント群884例、非生体吸収性ステント群450例）。　生体吸収性ステント群は52/883例（6％）、非生体吸収性ステント群では41/427例（10％）で、12ヵ月時点の評価による標的病変不全の発生が認められた（95％信頼区間[CI]：－6.84～－0.29、p＝0.0399）。標的血管心筋梗塞の発生に関しても、有意な差が認められた（39/831例［5％］ vs.35/424例［8％］、p＝0.0155）。　生体吸収性ステントの非生体吸収性ステントに対する非劣性は、100％と見込まれた。ベイズ分析（2,208例）で、標的病変不全の発生頻度の差は－2.6％（95％確信区間[credible interval]：－5.5～0.1）であった（非劣性マージンは3.85％）。

第45回：がん代替医療のサバイバルへの影響：NCI誌で明らかにキーワード肺がんメラノーマ代替医療alternative medicineJohnson SB, et al. Use of Alternative Medicine for Cancer and Its Impact on Survival. JNCI. Aug 10. 2017[Epub ahead of print]

　米国・ブラウン大学のEric Jutkowitz氏らは、認知症によるコストを見積もるために、非認知症者をケアするコストと、それを上回る認知症者ケアコストを比較、検討した。Journal of the American Geriatrics Society誌オンライン版2017年8月17日号の報告。　著者らは、新たに認知症と診断された方の疾患進行をシミュレートする、エビデンスベースの数学的モデルを開発した。認知、機能、行動および心理学的症状のデータドリブン曲線を用いて疾患進行をモデル化し、コストを予測した。モデルを用いて、認知症者の生涯および年間コストの評価、認知症の臨床的特徴の有無によるコストの比較、12ヵ月間の機能低下または行動および心理学的症状の10％低下（MMSEスコア21点以下）による影響の評価を行った。　主な結果は以下のとおり。・診断時（平均83歳）から、認知症者の生涯総ケアコストは、32万1,780ドルであった。・コスト負担は、家族70％（22万5,140ドル）、メディケイド（公的医療保険）14％（4万4,090ドル）、メディケア（高齢者および障害者向け公的医療保険）16％（5万2,540ドル）であった。・認知症者の生涯ケアコストは、非認知症者と比較し、18万4,500ドル（家族負担86％）高かった。・年間総コストは8万9,000ドル、純コストは7万2,400ドルでピークに達した。・機能低下または行動および心理的症状を10％軽減することで、自然な疾患進行よりも、生涯コストはそれぞれ3,880ドル、680ドル軽減された。　著者らは「認知症は、生涯ケアコストを大幅に増加させる。家族が最も多くのコストを負担するため、家族支援のための長期にわたる効果的な介入が必要である」としている。■関連記事認知症になりやすい職業は米国の認知症有病率が低下、その要因は認知症の根治療法研究、どの程度進んでいるか

　慢性炎症性皮膚疾患のアトピー性皮膚炎（AD）に対しては、しばしば長期にわたる局所治療が必要となるが、ホスホジエステラーゼ4（PDE4）阻害薬のcrisaborole軟膏は、長期投与においても治療関連有害事象の発現率が低いことが示された。米国・カリフォルニア大学のLawrence F. Eichenfield氏らが、2件の第III相試験を完遂後のAD患者を対象とした48週間の延長試験で明らかにした。なお、本試験では、長期有効性については解析されていない。Journal of the American Academy of Dermatology誌オンライン版2017年8月17日号掲載の報告。　研究グループは、crisaborole軟膏の長期安全性を評価する目的で、2歳以上の軽症～中等症AD患者を対象にcrisaborole軟膏を28日間投与する第III相ピボタル試験2件（AD-301試験［NCT02118766］、AD-302試験［NCT02118792］）を完遂した患者を対象に、48週間の延長試験（AD-303試験）を行った。　医師による全般重症度評価（Investigator's Static Global Assessment：ISGA）を4週ごとに行い、軽度以上（ISGAスコアが2以上）であればcrisaborole軟膏による治療（1日2回塗布、1サイクル4週間）を開始し、ISGAスコアが1以下は休薬とした。　評価項目は、有害事象（治療下に発現した有害事象［TEAE］）および重篤な有害事象である。　主な結果は以下のとおり。・ピボタル試験およびAD-303試験の期間中、TEAEは65％の患者で認められ、ほとんどは軽度（51.2％）または中等度（44.6％）で、93.1％は治療と関連なしと判定された。・AD-303試験において、12週毎のTEAEの発現率および重症度は一貫していた。・ピボタル試験およびAD-303試験における治療関連有害事象の発現率は10.2％で、主なものはAD（3.1％）、塗布部位疼痛（2.3％）および塗布部位感染（1.2％）であった。・TEAEのため延長試験を中止したのは、9例（1.7％）であった。

　高血圧患者における試験では、厳格な降圧が心血管疾患死や全死亡のリスクを低下させる一方、慢性腎臓病（CKD）の発症や進行のリスクを高める可能性が示唆されている。これまで、一般的なCKD患者において厳格な降圧が死亡におけるベネフィットと関連するのかどうか不明である。今回、米国・カリフォルニア大学サンディエゴ校のRakesh Malhotra氏らが無作為化試験（RCT）の体系的レビューとメタ解析を行った結果、高血圧とCKD（ステージ3～5）の併存患者において、厳格な降圧が低強度の降圧より死亡リスクが低かった。JAMA Internal Medicine誌オンライン版2017年9月5日号に掲載。　本研究では、1950年1月1日～2016年6月1日において、定義された2つの血圧目標を比較した試験（降圧治療vs.プラセボまたは無治療、もしくは、厳格降圧vs.低強度降圧）で、18歳以上のステージ3～5（eGFR＜60mL/分/1.73m2）のCKD患者が登録されたRCT、もしくはCKDのサブグループが記載されたRCTを、Ovid MEDLINE、Cochrane Library、EMBASE、PubMed、Science Citation Index、Google Scholar、clinicaltrials.govの電子データベースを用いて抽出した。2人の研究者が独立して試験の質を評価し、各試験の介入期間でのCKD患者の特徴と死亡を抽出した。CKD群での結果が公表されていなかった場合はCKDサブセットのデータを研究者に依頼した。主要アウトカムは治療期間中の全死亡率とした。　主な結果は以下のとおり。・選択基準に潜在的に合致する30のRCTを特定した。・CKDサブセットにおける死亡データは18試験で抽出され、1万5,924例のCKD患者のうち1,293例が死亡していた。・ベースラインの平均収縮期血圧は、厳格降圧および低強度降圧の両群で148（SD：16）mmHgであった。・平均収縮期血圧は、厳格降圧群では16mmHg低下し132mmHgに、低強度降圧群では8mmHg低下し140mmHgになった。・厳格降圧群の全死亡リスクは低強度降圧群より低く（オッズ比：0.86、95％CI：0.76～0.97、p＝0.01）、この結果は有意な異質性がなく、複数のサブグループにわたって一貫していた。