英国・ユニバーシティ・カレッジ・ロンドンのRoope Mannikko氏らは、機能破壊的なSCN4A変異が、乳幼児突然死症候群（SIDS）で死亡した乳幼児に多く認められるとの仮説を検証した症例対照研究の結果を報告した。SIDSは、高所得国における生後4週以降の乳幼児死亡の主な原因で、呼吸中枢の障害が一因と思われる。呼吸筋の収縮を引き起こす刺激は、SCN4A遺伝子にコードされているナトリウム（Na）チャネルNaV1.4によってコントロールされており、骨格筋の興奮性を直接変えるNaV1.4の変異は、筋強直、周期性四肢麻痺、先天性ミオパチー、筋無力症候群を引き起こす可能性が示唆されていた。SCN4A変異は、致死性無呼吸や喉頭痙攣の乳幼児でも確認されていた。Lancet誌オンライン版2018年3月28日号掲載の報告。SIDS症例約300例と対照約700例でSCN4A遺伝子変異の頻度を比較　研究グループは、2つの連続コホートを含む欧州系のSIDS症例278例、ならびに民族をマッチさせた心血管・呼吸器・神経疾患の既往がない対照成人729例について、両群におけるSCN4Aのまれな変異（Exome Aggregation Consortiumのマイナー対立遺伝子頻度＜0.00005）の頻度を比較するとともに、異種発現系を用いて変異チャネルの生物物理学的な特徴を評価した。SIDS症例の1.4％にSCN4A遺伝子変異を認めた　SIDSコホートの乳幼児278例中4例（1.4％）が機能破壊的なSCN4A遺伝子変異を有していたが、民族をマッチさせた対照729例では認められなかった（p＝0.0057）。　この結果を受けて著者は、「NaチャネルNaV1.4の機能異常をもたらすまれなSCN4A遺伝子変異が、SIDSで死亡した乳幼児で認められた」としたうえで、「SCN4A遺伝子変異は、筋膜興奮性を有意に変化させ、呼吸および喉頭機能を障害する可能性がある。乳幼児突然死のサブセット集団において、筋肉Naチャネルの機能障害は修正可能な危険因子であることが示唆された」と述べている。　なお著者は研究の限界として、欧州の白人のみに限定してSCN4A変異が評価されたこと、利用可能なデータが少なく、他の家族メンバーは検証できていないことなどを挙げ、今後の課題として、「類似する集団や他の民族集団で再検証すべきである」とも述べている。

　勤務時間が柔軟でない研修プログラムは、医師の育成に悪影響を及ぼすのではないかという懸念があるが、研修医が患者の治療や教育に費やす時間の割合は、柔軟な勤務時間の研修プログラムと標準的な勤務時間の研修プログラムとで差はないことが示された。また、前者の柔軟な研修プログラムを受けた研修医は、後者の研修医と比較して教育経験にあまり満足していなかったが、プログラムの責任者は満足していたことも示された。米国・ジョンズ・ホプキンズ大学のSanjay V. Desai氏らが、米国の内科研修プログラムを検証した全米クラスター無作為化試験「iCOMPARE研究」の結果を報告した。NEJM誌オンライン版2018年3月20日号掲載の報告。勤務期間が標準または柔軟な研修プログラムを比較　iCOMPARE研究は、内科研修プログラムにおける患者の安全性、研修医（インターンとレジデント）の教育およびインターンの睡眠と覚醒について、米国卒後医学教育認定評議会（ACGME）が2011年に定めた勤務時間方針と、柔軟性のある勤務時間方針とで比較するもので、本論では、研修医の教育経験ならびにプログラム責任者や指導にあたる医師（ファカルティ）の認識について報告された。　研究グループは、米国の63の内科研修プログラムを、2011年にACGMEが規定した標準勤務時間方針によって管理する標準群と、勤務時間や病棟交代勤務間の義務的な休みに制限を設けない柔軟な勤務時間方針によって管理する柔軟群に、無作為に割り付けた。　インターン（卒後研修1年目）の活動の観察、研修医（インターンとレジデント）およびファカルティの調査、およびインターンの試験（American College of Physicians In-Training Examination）スコアなどから教育経験を評価した。患者の治療や教育に費やした時間に差はないが、満足度には差　インターンが患者を直接診療した時間や訓練に費やした平均時間、臨床で要求されることと訓練との間の適正なバランスに関する研修医の認識（主要評価項目：研修医の訓練に対する満足度、回答率91％）、あるいは研修医の仕事量が彼らの能力を超えているかどうかに関するプログラム責任者およびファカルティの評価（主要評価項目：訓練に対するファカルティの満足度、回答率90％）において、柔軟群と標準群とで有意差は確認されなかった。　他のインターンの調査（回答率49％）では、柔軟群のほうが、教育の質（オッズ比[OR]：1.67、95％信頼区間[CI]：1.02～2.73）や、幸福感（well-being）（OR：2.47、95％CI：1.67～3.65）など、研修の複数の側面に対する不満を報告する傾向にあることが示された。　一方で柔軟群のプログラム責任者は、臨床実習の時間など複数の教育課程に対する不満の報告が少ない傾向にあった（回答率：98％、OR：0.13、95％CI：0.03～0.49）。試験の平均スコア（正答率）は柔軟群68.9％、標準群69.4％で、群間差は－0.43（95％CI：－2.38～1.52、非劣性のp＝0.06）と非劣性マージン（2ポイント）を満たさなかった。　著者は研究の限界として、研修医の回答率が45％にとどまったこと、実際に勤務した時間を評価していないこと、研修医およびプログラム責任者はプログラムの割り付けを知っていたことなどを挙げている。

　原発不明悪性黒色腫（MUP）の疫学はよくわかっていない。米国・ケース・ウェスタン・リザーブ大学附属病院のJeffrey F. Scott氏らは、米国の地域がん登録を用いて解析を行い、StageIV MUPの発生率が増加しており、その予後因子は年齢や外科治療など、原発既知のStageIV悪性黒色腫（MKP）と類似していることを明らかにした。Journal of the American Academy of Dermatology誌オンライン版2018年3月23日号掲載の報告。　研究グループは、住民ベースのがん登録においてStageIV MUPの特徴を明らかにするため解析を行った。Surveillance, Epidemiology, and End Results（SEER）プログラムのSEER-18（1973～2014年）を用い、StageIV MUP例を確認するための新しい検索アルゴリズムを開発し、StageIV MUPとStageIV MKPについて、年齢標準化発生率、人口統計学的特性、補正後疾患特異的生存率（DSS）およびハザード比などを算出した。　主な結果は以下のとおり。・SEER-18で1973～2014年の間に、StageIV MUP患者322例、StageIV MKP患者1万2,796例が確認された。・StageIV MUPの発生率は、とくに30歳未満で増加していた。・多変量解析の結果、StageIV MUPの負の予後因子として、50歳以上、外科治療なしが示された。・MKPと比較しStageIV MUPでは、相対生存率は高かった。しかし、5年補正後DSSについては、その高さは示されなかった。

1 疾患概要■ 概念・定義全身性エリテマトーデス（Systemic Lupus Erythematosus：SLE）は、自己免疫異常を基盤として発症し、多彩な自己抗体の産生により多臓器に障害を来す全身性炎症性疾患で、再燃と寛解を繰り返しながら病像が完成される。全身に多彩な病変を呈しうるが、個々人によって障害臓器やその程度が異なるため、それぞれに応じた管理と治療が必要となる。■ 疫学本疾患は指定難病に指定されており、令和元年（2019年）度末の特定医療費（指定難病）受給者証所持者数は6万1,835件であり、計算上の有病率は10万人中50人である。男女比は1対9で女性に多く、発症年齢は10～30代で大半を占める。■ 病因発症要因として、遺伝的背景要因に加えて、感染症や紫外線などの環境要因が引き金となり、発症することが考えられているが、不明点が多い。その病態は、抗dsDNA抗体を主体とする多彩な自己抗体の出現に加え、多岐にわたる免疫異常によって形成される。自然免疫と獲得免疫それぞれの段階で異常が指摘されており、樹状細胞・マクロファージを含めた貪食能を持つ抗原提示細胞、各種T細胞、B細胞、サイトカインなどの異常が病態に関与している。体内の細胞は常に破壊と産生を繰り返しているが、前述の引き金などを契機に体内の核酸物質が蓄積することで、異常な免疫反応が惹起され、自己抗体が産生され免疫複合体が形成される。そして、それらが各臓器に蓄積し、さらなる炎症・自己免疫を引き起こし、病態が形成されていく。■ 症状障害臓器に応じた症状が、同時もしくは経過中に異なる時期に出現しうる。初発症状として最も頻度が高いものは、発熱、関節症状、皮膚粘膜症状である。全身倦怠感やリンパ節腫脹を伴う。関節痛（関節炎）は通常骨破壊を伴わない。皮膚粘膜症状として、日光過敏症や露光部に一致した頬部紅斑のほかに、手指や四肢体幹部に多彩な皮疹を呈し、脱毛、口腔内潰瘍などを呈する。その他、レイノー現象、腎炎に関連した浮腫、肺病変や血管病変と関連した労作時呼吸困難、肺胞出血に伴う血痰、漿膜炎と関連した胸痛・腹痛、神経精神症状など、さまざまな症状を呈しうる。■ 分類SLEは障害臓器と重症度により治療内容が異なる。とくに重要臓器として、腎臓、中枢神経、肺を侵すものが挙げられ、生命および機能予後が著しく障害される可能性が高い障害である。ループス腎炎は組織学的に分類されており、International Society of Nephrology/Renal Pathology Society（ISN/RPS）分類が用いられている。神経精神ループス（Neuropsychiatric SLE：NPSLE）では大きく中枢神経病変と末梢神経病変に分類され、それぞれの中でさらに詳細な臨床分類がなされる。■ 予後生命予後は、1950年代は5年生存率がおよそ50％であったが、2007年のわが国の報告では10年生存率がおよそ90％、20年生存率はおよそ75％である1）。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）検査所見として、抗核抗体、抗（ds）DNA抗体、抗Sm抗体、抗リン脂質抗体（ループスアンチコアグラント、抗カルジオリピン抗体、β2GPⅠ依存性抗カルジオリピン抗体など）が陽性となる。また、血清補体低値、免疫複合体高値、白血球減少（リンパ球減少）、血小板減少、溶血性貧血、直接クームス陽性を呈する。ループス腎炎合併の場合はeGFR低下、蛋白尿、赤血球尿、白血球尿、細胞性円柱が出現しうる。SLEの診断では1997年の米国リウマチ学会分類基準2）および2012年のSystemic Lupus International Collaborating Clinics（SLICC）分類基準3）を参考に、他疾患との鑑別を行い、総合的に判断する（表1、2）。2019年に欧州リウマチ学会と米国リウマチ学会が合同で作成した新しい分類基準4）が提唱された。今後はわが国においても本基準の検証を元に診療に用いられることが考えられる。画像を拡大する表2　Systemic Lupus International Collaborating Clinics 2012分類基準画像を拡大するループス腎炎が疑われる場合は、積極的に腎生検を行い、ISN/RPS分類による病型分類を行う。50～60％のNPSLEはSLE診断時か1年以内に発症する。感染症、代謝性疾患、薬剤性を除外する必要がある。髄液細胞数、蛋白の増加、糖の低下、髄液IL-6濃度高値であることがある。MRI、脳血流シンチ、脳波で鑑別を進める。貧血の進行を伴う呼吸困難、両側肺びまん性浸潤影あるいは斑状陰影を認めた場合は肺胞出血を考慮する。全身症状、リンパ節腫脹、関節炎を呈する鑑別疾患は、パルボウイルス、EBV、HIVを含むウイルス感染症、結核、悪性リンパ腫、血管炎症候群、他の膠原病および類縁疾患が挙がるが、感染症を契機に発症や再燃をすることや、他の膠原病を合併することもしばしばある。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）SLEの基本的な治療薬はステロイド、免疫抑制薬、抗マラリア薬であるが、近年は生物学的製剤が承認され、複数の分子標的治療が世界的に試みられている。ステロイドおよび免疫抑制薬の選択と使用量については、障害臓器の種類と重症度（疾患活動性）、病型分類、合併症の有無によって異なる。治療の際には、（1）SLEのどの障害臓器を標的として治療をするのか、（2）何を治療指標として経過をみるのか、（3）出現しうる合併症は何かを明確にしながら進めていくことが重要である。SLEの治療選択については、『全身性エリテマトーデス診療ガイドライン2019』の記載にある通り、重要臓器障害があり、生命や機能的予後を脅かす場合は、ステロイド大量投与に加えて免疫抑制薬の併用が基本となる5）（図）。ステロイドは強力かつ有効な免疫抑制薬でありSLE治療の中心となっているが、免疫抑制薬と併用することで予後が改善される。ステロイドの使用量は治療標的臓器と重症度による。ステロイドパルス療法とは、メチルプレドニゾロン（商品名：ソル・メドロール）250～1,000mg/日を3日間点滴投与、大量ステロイドとはプレドニゾロン換算で30～100mg/日を点滴もしくは経口投与、中等量とは同じく7.5～30mg/日、少量とは7.5mg/日以下が目安となるが、体重により異なる6）（表3）。ステロイドの副作用はさまざまなものがあり、投与量と投与期間に依存して必発である。したがって、副作用予防と管理を適切に行う必要がある。また、大量のステロイドを長期に投与することは副作用の観点から行わず、再燃に注意しながら漸減する必要がある。画像を拡大する画像を拡大する寛解導入療法として用いられる免疫抑制薬は、シクロホスファミド（同：エンドキサン）とミコフェノール酸モフェチル（同：セルセプト）が主体となる（ループス腎炎の治療については別項参照）。治療抵抗性の場合、免疫抑制薬を変更するなど治療標的を変更しながら進めていく。病態や障害臓器の程度により、カルシニューリン阻害薬のシクロスポリン（同：サンディミュン、ネオーラル）、タクロリムス（同：プログラフ）やアザチオプリン（同：イムラン、アザニン）も用いられる。症例に応じてそれぞれの有効性と副作用の特徴を考慮しながら選択する（表4）。画像を拡大するリツキシマブは、米国リウマチ学会（American College of Rheumatology：ACR）および欧州リウマチ学会（European League Against Rheumatism：EULAR）/欧州腎臓学会-欧州透析移植学会（European Renal Association – European Dialysis and Transplant Association：ERA-EDTA）の推奨7,8）においては、既存の治療に抵抗性の場合に選択肢となりうるが、重症感染症や進行性多巣性白質脳症の注意は必要と考えられる。わが国ではネフローゼ症候群に対しては保険承認されているが、SLEそのものに対する保険適用はない。可溶型Bリンパ球刺激因子（B Lymphocyte Stimulator：BLyS）を中和する完全ヒト型モノクローナル抗体であるベリムマブ（同：ベンリスタ）は、既存治療で効果不十分のSLEに対する治療薬として、2017年にわが国で保険承認され、治療選択肢の1つとなっている9）。本稿執筆時点では、筋骨格系や皮膚病変にとくに有効であり、ステロイド減量効果、再燃抑制、障害蓄積の抑制に有効と考えられている。ループス腎炎に対しては一定の有効性を示す報告10）が出てきており、適切な症例選択が望まれる。NPSLEでの有効性はわかっていない。ヒドロキシクロロキン（同：プラケニル）は海外では古くから使用されていたが、わが国では2015年7月に適用承認された。全身症状、皮疹、関節炎などにとくに有効であり、SLEの予後改善、腎炎の再燃予防を示唆する報告がある。短期的には薬疹、長期的には網膜症などの副作用に注意を要し、治療開始前と開始後の定期的な眼科受診が必要である。アニフロルマブ（同：サフネロー）はSLE病態に関与しているI型インターフェロンα受容体のサブユニット1に対する抗体製剤であり、2021年9月にわが国でSLEの適応が承認された。臨床症状の改善、ステロイド減量効果が示された。一方で、アニフロルマブはウイルス感染制御に関与するインターフェロンシグナル伝達を阻害するため、感染症の発現リスクが増加する可能性が考えられている。執筆時点では全例市販後調査が行われており、日本リウマチ学会より適正使用の手引きが公開されている。実臨床での有効性と安全性が今後検証される。SLEの病態は複雑であり、臨床所見も多岐にわたるため、複数の診療科との連携を図りながら各々の臓器障害に対する治療および合併症に対して、妊娠や出産、授乳に対する配慮を含めて、個々に応じた管理が必要である。4 今後の展望本稿執筆時点では、世界でおよそ30種類もの新規治療薬の第II/III相臨床試験が進行中である。とくにB細胞、T細胞、共刺激経路、サイトカイン、細胞内シグナル伝達経路を標的とした分子標的治療薬が評価中である。また、異なる作用機序の薬剤を組み合わせる試みもなされている。SLEは集団としてヘテロであることから、適切な評価のためのアウトカムの設定方法や薬剤ごとのバイオマーカーの探索が同時に行われている。5 主たる診療科リウマチ・膠原病内科、皮膚科、腎臓内科、その他、障害臓器や治療合併症に応じて多くの診療科との連携が必要となる。※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　全身性エリテマトーデス（公費対象）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報全国膠原病友の会（膠原病患者とその家族の会）1）Funauchi M, et al. Rheumatol Int. 2007;27:243-249.2）Hochberg MC, et al. Arthritis Rheum. 1997;40:1725.3）Petri M, et al. Arthritis Rheum. 2012;64:2677-2686.4）Aringer M, et al. Ann Rheum Dis. 2019;78:1151-1159.5）厚生労働科学研究費補助金難治性疾患等政策研究事業 自己免疫疾患に関する調査研究（自己免疫班），日本リウマチ学会（編）：全身性エリテマトーデス診療ガイドライン2019．南山堂，2019.6）Buttgereit F, et al. Ann Rheum Dis. 2002;61:718-722.7）Hahn BH, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012;64:797-808.8）Bertsias GK, et al. Ann Rheum Dis. 2012;71:1771-1782.9）Furie R, et al. Arthritis Rheum. 2011;63:3918-3930.10）Furie R, et al. N Engl J Med. 2020;383:1117-1128.公開履歴初回2018年04月10日更新2022年02月25日

　急性心筋梗塞による入院患者へのハロペリドール投与開始から7日以内の死亡リスクは、非定型抗精神病薬に比べわずかに高いことが、米国・ブリガム＆ウィメンズ病院のYoonyoung Park氏らの検討で示された。研究の成果は、BMJ誌2018年3月28日号に掲載された。外来患者や介護施設入居者の研究では、定型抗精神病薬は非定型抗精神病薬に比べ、死亡リスクが高いことが一貫して示唆されている。一方、抗精神病薬を入院患者のせん妄の症状管理に使用した場合の相対的な安全性に関するエビデンスは、ほとんどないという。全米700以上の病院のデータを用いたコホート研究　研究グループは、心筋梗塞による入院患者におけるハロペリドールの院内死亡リスクを、非定型抗精神病薬と比較するコホート研究を行った（ハーバード大学T.H. Chan公衆衛生大学院などの助成による）。　解析には、全米にある700以上の病院の患者データを用いた。2003～14年の期間に、急性心筋梗塞の初回診断を受け、入院中に経口ハロペリドールまたは経口非定型抗精神病薬（オランザピン、クエチアピン、リスペリドン）の投与を開始した18歳以上の患者6,578例を対象とした。　主要アウトカムは、治療開始からフォローアップ期間7日までの死亡であった。死亡リスクは最初の4日間で最も上昇　6,578例（平均年齢75.2歳）のうち、ハロペリドール群が1,668例（25.4%）、非定型抗精神病薬群は4,910例（74.6%）であった。入院から投与開始までの平均期間（5.3 vs.5.6日）と、入院期間（12.5 vs.13.6日）はほぼ同様であったが、平均投与期間はハロペリドール群が短かった（2.4 vs.3.9日）。　1対1傾向スコアマッチング法で交絡を調整し、マッチさせたコホートでintention to treat解析を行ったところ、投与開始から7日以内の100人日当たりの絶対死亡率は、ハロペリドール群が1.7（129例が死亡）、非定型抗精神病薬群は1.1（92例が死亡）であり、退院によるフォローアップ不能例を考慮すると、7日時の生存率は、それぞれ0.93、0.94であった。補正前および補正後の死亡のハザード比［HR］は、それぞれ1.51（95%信頼区間[CI]：1.22～1.85）、1.50（1.14～1.96）だった。　リスクの上昇度は投与開始から最初の4日間が最も大きく、5日目には明確ではなくなった（HR：1.12、0.79～1.59）。7日時のas-treated解析では、補正前および補正後HRは、それぞれ1.90（1.43～2.53）、1.93（1.34～2.76）だった。　著者は、「ハロペリドールは、長い間、入院患者の不穏やその関連症状の管理に使用されてきたが、重度の不穏で未承認の抗精神病薬を要する急性心筋梗塞の高齢患者では、非定型抗精神病薬のほうが害が少ない可能性が示唆される」とし、「残余交絡は完全には排除できないものの、この知見は心合併症を伴う入院患者にハロペリドールを使用する際、考慮に値する」と指摘している。

　若年者のHelicobacter pylori（以下、ピロリ菌）感染に対する除菌治療は、胃がん予防に有効である。今回、JAPAN GAST Study Groupが、プロトンポンプ阻害薬ベースのトリプル療法（PACおよびPAM）について若年者での有効性を多施設無作為化比較試験で検討したところ、PAMによる除菌率がPACより有意に高いことが示された。研究グループは「抗菌薬感受性試験が実施できない場合、PAMが若年者のピロリ菌除菌の第1選択となりうる」としている。Journal of Infection and Chemotherapy誌オンライン版2018年3月28日号に掲載。　本試験は2012年2月～2015年3月に実施。ピロリ菌感染者を青年期（13～19歳）と若年成人期（20～39歳）に層別化し、クラリスロマイシンベース（PAC）またはメトロニダゾールベース（PAM）のトリプル療法（1週間）に無作為に割り付けた。　主な結果は以下のとおり。・137人がPAC、169人がPAMによる除菌治療を受けた。・青年における除菌率は、ITT（intention-to-treat）解析およびPP（per-protocol）解析でそれぞれ、PACで60.5％および63.4％、PAMで98.3％および100％であった。・若年成人における除菌率は同様に、PACで67.0％および66.7％、PAMで95.5％および96.3％であった。・PAMによる除菌率はどちらの年齢層でもPACより有意に高かった。・両群とも重篤な有害事象は認められなかった。

ケアネットをご覧の皆さま、こんにちは。国立国際医療研究センター 国際感染症センターの忽那です。本連載「新興再興感染症に気を付けろッ！」、通称「気を付けろッ」は「新興再興感染症の気を付け方」についてまったりと、そして時にまったりと、つまり一貫してまったりと学んでいくコーナーです。いやー、しかしまったりとし過ぎましたね…。もう前回から4ヵ月も経っちゃってるし。隔週連載とか言ってたのに年3回ペースですね。でも、ほら、なんつーか、スランプなんですよ。もう納得できる原稿が書けないっつーか。イチローだってさすがに打率が1割切ったら引退するでしょ？ もうオレもケアネット引退しようかなって思ってたんですよ。引退する前に解雇されそうなんですけどね。そもそも連載は新興再興感染症の連載なんですけどね、皆さん、ぶっちゃけ新興再興感染症に興味ありますか？ ないでしょ。どうせビットコインとか加計学園とかのほうが興味あるでしょ。そんなこんなでスランプにあえいでいたらさ…嫁が励ましてくれるんですよ。いいから書けって。面白くなくてもいいから書けって。いい嫁でしょ？ とにかく書きなさいって言うんですよ。んで金を稼げって。住宅ローン組んだばっかりだろうがって、言うわけですよ。途中から「あ、これ励ましじゃないな」って気付いたんですけどね。まぁとにかく原稿を書いてローンを返済しろ、と。世知辛いですな。私が「スランプで原稿書けないんで、その代わり当直バイトするんで勘弁してください」って言ったら、「じゃあ当直中に原稿書け」って。天才かよって思いましたね。その手があったか！って、一挙両得じゃんって。そういうわけで、今まさに言われるまま、当直中に原稿を書いている私であります。エボラ出血熱とシンクロする流行地域そんなことで、今日は「ラッサ熱」の話でいいですか。前回、次はバベシアって言ったんですが、どうせ誰もバベシアとか興味ないし。だって今、ラッサ熱がナイジェリアでアウトブレイクしてるんですよ。2013～14年のエボラのような危機が訪れるのか、今まさにその瀬戸際にいるのですッ！ そんな感じでムリヤリ自分のテンションを高めながらラッサ熱を紹介していきますッ！と思ったら、看護師さんに呼ばれたんでちょっといってきます。そのまま待っててください。…すいません、おまたせしました。すっかりテンション下がっちゃいましたね。まぁいいか。ラッサ熱について紹介していきますね。ラッサ熱って病気を聞かれたことはありますでしょうか。ラッサ熱はアレナウイルス科ラッサウイルスによる感染症で、エボラ出血熱などと同じ、いわゆるウイルス性出血熱の1つです。日本では一類感染症に指定されています。つまり、ラッサ熱が疑われる患者がいた場合、ただちに保健所に連絡して、日本に約50施設ある特定または第一種感染症指定医療機関に搬送する必要があります。皆さま自身の身を守るためには、不要な曝露は避け、保健所の指示を仰いでください。自然宿主はマストミス（Mastomys natalensis）という野ネズミです。マストミスのフリー素材がありませんでしたので、代わりに図1に「かわいいフリー素材集 いらすとや」の野ネズミのイラストを貼っておきますね（いらねーっつーの）。「マストミス」でググってみると写真がいっぱい出てきますので、参考にしてください。図1　野ネズミ（マストミスもだいたいこんな感じ）画像を拡大するヒトはこのラッサウイルスに感染したマストミスに咬まれたり、尿や便などに接触したり、エアロゾル化した排泄物を吸引したり、あるいは食べたりすることによってラッサ熱に感染します。ラッサ熱の発生地域は、このマストミス分布と一致しているといわれています。また、ラッサ熱はウイルス性出血熱ですので、エボラ出血熱と同様にヒト-ヒト感染が起こりえます。ラッサ熱患者の血液、吐しゃ物、便などに曝露することによって感染することがあります。したがって、われわれ医療従事者は、とくにハイリスクということになります。診療に当たっては適切な標準防護具を装着するようにしなければなりませんし、日本では特定または第一種感染症指定医療機関で診療することとなっております。図2はラッサ熱の流行地域ですが、いわゆる西アフリカと呼ばれる地域の中でも、とくに赤道に近い国々ということになります。注意すべきポイントとしては、2013～14年にエボラ出血熱が流行したギニア、リベリア、シエラレオネもこのラッサ熱の流行地域になっていることです。すなわちッ！ これらの国から帰国後にウイルス性出血熱が疑われる場合には、ラッサ熱だけでなくエボラ出血熱も考慮すべしッ！ ということです。実際にはマラリアが多い地域ですので、まずはマラリアの除外が重要です。図2　ラッサ熱の流行地域画像を拡大する青色：ラッサ熱の症例やアウトブレイクが報告されている地域緑色：ラッサ熱の症例報告や抗体陽性者が見つかっている地域灰色：ラッサ熱の流行状況が不明な地域（文献2より引用）8割の患者は自然軽快するけれど…さて、臨床症状についてですが、ラッサ熱というと超ヤバい感染症のように思われますが、まぁ実際超ヤバい感染症なんですけど、エボラ出血熱と比較するともう少しマイルドな感染症だと考えられています。潜伏期は1～3週くらいで発症しますが、およそ8割の感染者は微熱、頭痛、倦怠感くらいで自然に軽快すると考えられています。そして、残りの2割は下痢・嘔吐・腹痛などの消化器症状、咽頭痛や咳嗽などの呼吸器症状、鼻出血や吐血・下血などの出血症状を呈します。重症例では多臓器不全で死に至ります。ラッサ熱患者全体の死亡率は1％程度ですが、入院するような重症例では死亡率は15～30％にもなります。エボラ出血熱は発症者がほぼ全員重症化し、30～40％が死亡していますので対照的ですね。血液検査上は他のウイルス性出血熱と同様に、白血球減少、血小板減少、肝酵素上昇、凝固系異常、腎機能障害などがみられます。お～っと、危ない！ もうそろそろドクターストップがかかりそうなんで、次回でいいですか。原稿は3,000字を超えるな、超える場合はコピペを多用しろって主治医に言われてますから。まぁ、主治医って私自身なんですけどね。まだスランプ中ですから、ゆっくりいきましょうよ。おかげさまでリハビリができましたので、次はさすがに4ヵ月は空けないと思います。次回は、日本国内での診断、治療として唯一報告されたウイルス性出血熱であるラッサ熱の輸入例について、また、ナイジェリアでの流行状況についてもご紹介したいと思います！1）Fisher-Hoch SP, et al. BMJ. 1995;311:857-859.2）Centers for Disease Control and Prevention . Lassa Fever Outbreak Distribution　Map.

第56回：腎がんのゲームチェンジャーキーワード腎細胞がんメラノーマ動画書き起こしはこちら音声だけをお聞きになりたい方はこちら //playstopmutemax volumeUpdate RequiredTo play the media you will need to either update your browser to a recent version or update your Flash plugin.こんにちは。ダートマス大学腫瘍内科の白井敬祐です。3月末、こちらではまだ雪がふったり、朝晩は氷点下になることがあったんですが、やっと雪が少しずつ融けてきて、春らしい雰囲気になってきました。ただ、油断はできないようで、来週もまだ朝晩は氷点下になるときがあるようなので、タイヤの交換は、もうちょっと待とうかなと思っています。（このビデオは3月間末に収録したものです）今日お話ししたいのは、腎がんですね。腎がんで、立て続けに、確実にPractice Changingになると思われる発表が出たので、報告したいと思います。またまた、Immune Checkpoint阻害薬の話になってしまいます。サンフランシスコで開かれたASCO-GUで発表されたのがMotzer先生（Sloan-Kettering Cancer Centerの先生ですけれども）のアテゾリズマブとベバシズマブ（アバスチン）を組み合わせた1st lineのPhaseIIIトライアルです。現在の標準治療とされるスニチニブと比べた試験なのですけれども、そこでOverall Response Rateが43％対35％で、Progression Free Survivalが11ヵ月と7ヵ月、Hazard Ratioが0.74（だったと思うんですけども）、と大きな差が認められました。副作用もアテゾリズマブとアバスチンのほうが少なかった、ということで、非常に大きく取り上げられています。腎がんは、ソラフェニブやスニチニブが出てから、かなり長い間1st lineは、それだったのですけど、大きく変わる可能性が出てきました。その発表の一週間後ぐらい、3月21日付けのNew England Journalに、これも1st authorはMotzer先生なんですけれども、イピリムマブとニボルマブのコンビネーション（アメリカではメラノーマに認可されているのですが）対スニチニブのPhaseIII試験、これも1st lineでの試験の結果がNEJMに掲載されました。注意しないといけないのは、今現在アメリカでメラノーマに認可されているイピリムマブ（の用量）は3g/kg、ニボルマブが1mg/㎏、3週おきなんですけれども、この臨床試験では、イピリムマブは1mg/kgでニボルマブは3mg/kgです。これは、腎がんのPhaseIで効果に差がなく、しかも副作用が少なかった、ということで採用されたようです。メラノーマに関してもPhaseIIIで、イピ3・ニボ1 versus イピ1・ニボ3の試験が、登録はすべて終わっています。結果発表待ちですが、副作用が低くて同じだけの効果がみられれば、メラノーマのほうも投与量が変わってくるかもしれません。（この試験での）Response Rateは42％対27％、スニチニブが27％ですね。特筆すべきなのは、Complete Responseがイピ・ニボのコンビネーション群で9%にみられたということです。従来、腎がんとかメラノーマでは、High Doseインターロイキン2療法でComplete Responseがみられることがあるというのは、よく知られた事実なのですが、それよりもさらに高いCR rate（メラノーマでもここまで高いCR rateはなかったと思うんですけど）が報告されています。非常に画期的な点だと思います。うちの腎がんの同僚からも、「ケイスケ、これから副作用についていろいろ聞くと思うから、よろしく頼む」ということを言われました。イピリムマブ、ニボルマブの組み合わせは、腎がんでは認可されてないのですけども、いずれも実際の臨床で使える薬なので、これだけPhaseIIIではっきりした結果が出ると、保険会社にこのNEJMのペーパーを付けて申請をすれば、認可される可能性もあります。もちろんNCCNガイドライン、あるいはNCCNのConpendium（便覧）に、この療法が掲載されると、多くの保険会社はFDAの認可の前に、許可をすることがあります。この辺が、ちょっと面白いところではあります。Atezolizumab Plus Bevacizumab Improves Progression-Free Survival in First-Line Treatment of Advanced Renal Cell Carcinoma進行性腎細胞がんの1次治療、ニボルマブとイピリムマブ併用が有効／NEJMMotzer RJ, et al. N Engl J Med. 2018 Mar 21. [Epub ahead of print]

　初回エピソード精神疾患の治療が成功した後、抗精神病薬を中止することによる長期的な影響は、十分に研究されていない。中国・香港大学のChristy L M Hui氏らは、初回エピソード精神疾患における早期維持療法の決定と10年間の臨床的アウトカムとの関連について評価を行った。The lancet. Psychiatry誌オンライン版2018年3月15日号の報告。　2003年9月5日～2014年12月30日までの10年間のフォローアップ研究として、香港の7施設におけるランダム化二重盲検試験が実施された。1年以上の抗精神病薬治療実施後、陽性症状が完全に消失した初回エピソード精神疾患178例を対象に、維持療法群89例（クエチアピン400mg経口投与）または早期治療中止群89例（プラセボ投与）にランダムに割り付け、12ヵ月間継続した。試験終了後、患者は自然療法に移行した。全体的にこの患者コホートは、フォローアップ研究に入る前に、約3年間の治療を受けていた（試験開始前2年間の維持療法と試験での1年間の治療）。主要アウトカムは、直接フォローアップが実施できなかった患者を含めた10年間の臨床的アウトカム良好または不良の割合とした。アウトカム不良は、持続的な精神症状、クロザピン治療の必要性、自殺による死亡の複合として定義した。　主な結果は以下のとおり。・10年後の臨床的アウトカム不良は、早期治療中止群では89例中35例（39％）、維持療法群では89例中19例（21％）であった（リスク比：1.84、95％CI：1.15～2.96、p＝0.012）。・フォローアップ期間中に発生した唯一の重篤な有害事象は自殺であった（早期治療中止群4例［4％］、維持療法群2例［2％］）。　著者らは「初回エピソード精神疾患患者に対し、治療開始後最初の3年間薬物治療を継続することで、再発や長期的な臨床的アウトカム不良リスクが低下するであろう」としている。■関連記事安定期統合失調症、抗精神病薬は中止したほうが良いのか維持期統合失調症治療、抗精神病薬の中止は可能か統合失調症に対し抗精神病薬を中止することは可能か

　1980～2014年の米国における感染症死亡の動向を調べた結果、ほとんどの感染症疾患で死亡は減少していたが、郡（county）レベルでみるとかなりの格差があった。さらに同期間中に下痢症の死亡は増大していたという。米国・ワシントン大学のCharbel El Bcheraoui氏らによる調査報告で、JAMA誌2018年3月27日号で発表された。感染症はほとんどが予防可能だが、米国ではいまだに公衆衛生上の脅威とみなされている。そうした中でこれまで、郡レベルの感染症死亡の推定値は把握されていなかった。1980～2014年の下気道感染症、下痢症、HIV/AIDS、髄膜炎、肝炎、結核死亡率を推算　研究グループは、1980～2014年の下気道感染症、下痢症、HIV/AIDS、髄膜炎、肝炎、結核による年齢標準化死亡率と郡レベルの動向を、全米保健医療統計センター（National Center for Health Statistics：NCHS）の非識別死亡記録、国勢調査局（US Census Bureau）やNCHS、Human Mortality Databaseの集団計数を用いて推定した。郡レベルの感染症死亡率は、これらのデータを小地域別推定モデル（small-area estimation model）に適用して検証した。　主要評価項目は、下気道感染症、下痢症、HIV/AIDS、髄膜炎、肝炎、結核による年齢標準化死亡率で、郡、年次、性別ごとに推算し評価した。2014年の感染症死亡の主因は下気道感染症、26.87/10万人　1980～2014年に米国で記録された感染症死亡は、408万1,546例であった。　2014年の感染症死亡は11万3,650例（95％不確定区間[UI]：10万8,764～11万7,942）で、死亡率は10万人当たり34.10（95％UI：32.63～35.38）であったのに対し、1980年はそれぞれ7万2,220例（95％UI：6万9,887～7万4,712）、41.95（95％UI：40.52～43.42）であった。全体では、18.73％（95％UI：14.95～23.33）減少していた。　2014年の感染症死亡の主因は下気道感染症で（全感染症死亡数の78.80％）、死亡率は10万人当たり26.87（95％UI：25.79～28.05）であった。　すべての感染症による死亡率について、郡間にかなりの差があった。絶対死亡率の郡間のばらつきが最も大きかったのは下気道感染症で、死亡率の分布区分の差（10thパーセンタイル区分と90thパーセンタイル区分の差）は、10万人当たり24.5であった。ただし、死亡率の相対比（分布区分の10thパーセンタイル区分と90thパーセンタイル区分の比）が最も高かったのはHIV/AIDSで、10.0であった。　髄膜炎、結核の死亡率は、対象期間中すべての郡で低下していた。　しかしながら唯一、下痢症による死亡率だけは、2000～14年にかけて上昇していた。死亡率は10万人当たり2.41（95％UI：0.86～2.67）に達しており、高死亡率の郡の大部分は、ミズーリ州から米国北東部の地域にわたっていた。

医学論文的にはどのスマートウォッチがオススメ？ いらすとやより使用 運動のときにスマートウォッチを腕に巻いていると、なんだかシャレオツですよね。主流はApple Watchかなと思いますが、アマゾンで調べるとFitbitのほうが上位に出てくる印象です。詳しそうに書いていますが、私はどちらも持っていません（笑）どちらのウェアラブルデバイスを買おうと迷っている人に紹介したいのが次の論文。 Bai Y, et al.Comparative evaluation of heart rate-based monitors: Apple Watch vs Fitbit Charge HR.J Sports Sci. 2017;1-8.これは、エネルギー消費、歩数、心拍数をApple Watch Series 1とFitbit Charge HRの両デバイスで測定し、その差を比較した研究です。健康ボランティアの成人39人が被験者になりました。いろいろな運動強度を試してもらい、実際の測定値（ウェアラブルデバイス以外の測定機器を装着）との差を比較しました。その結果、エネルギー消費に関しては、Apple Watch Series 1のほうがFitbit Charge HRよりも平均差が小さいという結果でした。歩数に関してもApple Watch Series 1のほうが良好な結果でした。しかし、心拍数の測定についてはApple Watch Series 1よりもFitbit Charge HRのほうが、精度が高いというチグハグな結果になりました。とくに運動をしていない静かなときは、Fitbit Charge HRの精度が優れているようです。激しい運動をしているときは、どちらかといえばApple Watch Series 1のほうが精度の高い結果が得られそうで、普段の日常生活ではFitbit Charge HRでよいのかなという印象です。どちらか1つを買うなら、医学論文的には甲乙つけがたし、という結論でよさそうです。なんだそれ、ズコッ！ちなみにFitbit Charge HRのほうがバッテリーの持ちがよいので、音楽や通話の機能がいらないなら、そちらをオススメします。

　これまでの研究で、ハイスクールとロースクール両方での成績が双極性障害（BD）の発症と関連していることが示唆されているが、これらの研究では、交絡因子と考えられる親の精神症状の既往歴による調整は行われていない。また、学校の成績と双極性I型障害（BD-I）との関連も研究されていない。デンマーク・オーフス大学病院のSteffie Damgaard Pedersen氏らは、親の精神症状の既往歴を調整しながら、学校の試験成績とBD、BD-Iとの関連について検討を行った。Acta neuropsychiatrica誌オンライン版2018年3月13日号の報告。　1987～95年にデンマークで生まれた50万5,688例をフォローした、レジストリベースの全国コホート研究を実施した。学校の試験成績とBDまたはBD-I発症との関連について、精神症状の家族歴および他の潜在的な交絡因子を調整したCoxモデルを用いて調査を行った。　主な結果は以下のとおり。・フォローアップ期間中にBDと診断された患者は900例、BD-Iと診断された患者は277例であった。・BD（調整ハザード比［aHR］：1.71、95％CI：1.43～2.04）およびBD-I（aHR：1.57、95％CI：1.13～2.19）リスクは、期限内に試験を完了しなかった学生で有意に増加した。・数学の試験成績の低さが、BD（aHR：2.41、95％CI：1.27～4.59）およびBD-I（aHR：2.71、95％CI：1.41～5.21）リスクの増加と関連していた。・デンマーク語の試験成績が非常に高い（百分位数97.7超）女生徒は、BD-Iリスクが有意に高かった（aHR：2.49、95％CI：1.19～5.23）。　著者らは「BD発症の可能性は、BD診断前であっても学校の成績結果に否定的に影響すると考えられる」としている。■関連記事小児・思春期の双極性障害に対する非定型抗精神病薬vs気分安定薬小児双極I型障害に対するアリピプラゾールの効果は小児の双極性障害I型または統合失調症に対するアセナピン治療のレビュー

　心房細動は最も一般的な心原性脳塞栓症の原因であることから、心原性脳塞栓症の予防には心房細動の認知度を知ることが重要である。今回、聖マリアンナ医科大学の秋山 久尚氏らは、日本全国における心房細動の認知レベルについて大規模インターネット調査を実施。5万人以上から回答が得られ、心房細動をよく知っている人の割合は3.8％と非常に低く、また、年齢、性別、地域による認知度の違いがみられた。秋山氏らは「年齢や性別による認知度の違いを考慮し、認知度が低い都道府県を優先する啓発活動が将来的に心原性脳塞栓症の予防に重要」としている。Geriatrics & gerontology international誌オンライン版2018年3月30日号に掲載。　本研究では、調査モニターの属性データを用いてサンプリングした、47都道府県における50歳以上の17万2,824人に対し、心房細動についての認知度を調査するためにインターネット調査を行った。　主な結果は以下のとおり。・5万3,128人から有効な回答を得た。・「心房細動という言葉を聞いたことがない」人は1万3,119人（27.5％）、「心房細動をよく知っている」人は1,791人（3.8％）、「名前は知っているが疾患や治療を理解していない」人は2万7,351人（57.3％）であった。・「心房細動という言葉を聞いたことがない」人の割合は高知県で最も高く（36.0％）、山梨県では最も低かった。・「心房細動をよく知っている」人の割合は京都府が最も高く（5.1％）、鳥取県が最も低かった。名前だけ知っている人の割合は、青森県が63.0％と最も高かった。・「心房細動という言葉を聞いたことがない」に有意に寄与する因子には、年齢、男性、人口が小規模（地方）が含まれていたが、不整脈/脳卒中の専門医の数は含まれなかった。

　StageIII大腸がん患者において、FOLFOX療法またはCAPOX療法による術後補助化学療法の3ヵ月投与は、全体集団では6ヵ月投与に対する非劣性が確認されなかったものの、サブグループ解析の結果、CAPOX療法を受けた、とくに低リスク症例において、3ヵ月投与は6ヵ月投与と同程度に有効であることが示された。米国・メイヨー・クリニックのAxel Grothery氏らが、StageIII大腸がん患者を対象とした術後補助化学療法の無作為化第III相試験6件を前向きに統合解析する、International Duration Evaluation of Adjuvant Therapy（IDEA）collaborationの結果を報告した。2004年以降、StageIII大腸がんに対する術後補助化学療法は、オキサリプラチンとフルオロピリミジン系薬を6ヵ月間併用するレジメンが標準治療となっている。しかし、オキサリプラチンは神経毒性の蓄積と関連があるため、治療期間の短縮による毒性や医療費の軽減が期待されていた。NEJM誌2018年3月29日号掲載の報告。6試験を統合し術後補助化学療法の期間短縮について検討　研究グループは、FOLFOX療法（フルオロウラシル、ロイコボリン、オキサリプラチン）、またはCAPOX療法（カペシタビン、オキサリプラチン）による術後補助化学療法の、6ヵ月投与に対する3ヵ月投与の非劣性を検証する目的で、同時に行った6件の無作為化第III相試験について、事前に計画された前向き統合解析を実施した。　6件の無作為化第III相試験の主要評価項目は無病生存期間（DFS）であり、本統合解析では3年DFSのハザード比（HR）の両側95％信頼区間（CI）の上限が1.12を超えない場合に、3ヵ月群の6ヵ月群に対する非劣性が示されたとした。CAPOX療法では、3ヵ月群が6ヵ月群に対し非劣性　解析対象は計1万2,834例で、疾患の再発/死亡が3,263件報告された。　観察期間中央値41.8ヵ月において、3ヵ月群の6ヵ月群に対する非劣性は、全集団では確認されなかったが（HR：1.07、95％CI：1.00～1.15）、レジメン別ではCAPOX療法（HR：0.95、95％CI：0.85～1.06）で非劣性が示され、FOLFOX療法（HR：1.16、95％CI：1.06～1.26）では示されなかった。　両レジメンを統合した探索的解析の結果、低リスク患者（TNM分類でT1、T2、T3かつN1）において、3ヵ月群の6ヵ月群に対する非劣性が示された（3年DFS：83.1％ vs.83.3％、HR：1.01、95％CI：0.90～1.12）。一方、高リスク患者（T4、N2、T4N2）においては、6ヵ月群が3ヵ月群より優れていた（3年DFS：64.4％ vs.62.7％、HR：1.12、95％CI：1.03～1.23、優越性のp＝0.01）。　なお、著者は、6件の臨床試験が異なる国のさまざまな集団で実施されており、多様性についての補正なしにサブグループ解析が実施されていることなどを、研究の限界として挙げている。

　多発性硬化症（MS）患者の約85％が再発寛解型であり、その約25％が10年以内に、約75％以上が30年後には二次性進行型MS（secondary progressive multiple sclerosis、以下SPMS）に移行する1,2）。また、早期からの軸索障害を反映してか、比較的障害度の低い早期（EDSSスコア3程度）から障害の慢性的な進行は始まっているとされる3）。SPMSにおいては、古典的かつ優れた治療薬であるインターフェロンβ（IFNβ）製剤について、再発の重畳やガドリニウム造影病巣を伴ったりする場合でのみ有効性が期待されているが、身体機能障害の進行抑制に対して確実に有効といえる薬剤が乏しいのが現状である4）。　当該試験で使用されたSiponimod（BAF312）は、スフィンゴシン-1-リン酸（S1P）受容体の特定サブタイプの選択的アゴニストであり、BAF312はリンパ球上のS1Pのサブ受容体であるS1P1に結合することで、リンパ球がMS患者の中枢神経系に移行することを阻止する5,6）。これにより、BAF312の抗炎症作用が生じると考えられている。また、同クラスの既存薬であるFingolimodと比較し、S1P1およびS1P5への選択的親和性を有し、とくにS1P3の活性化に起因する徐脈や血管収縮といった副作用が少ないとされる。また、半減期が短いことも、副作用の軽減に寄与する可能性がある7）。　当該試験は、31ヵ国、292施設、合計1,651人のSPMS患者を対象としたこれまでにない大規模臨床試験であり、登録患者のEDSSの中央値が6点と、比較的症状の重い（歩行時補助具使用レベル相当）患者を対象としている。　結果として、「再発の有無を問わず」、SPMSにおける身体機能障害の進行リスク低下効果（3-month CDPおよび6-month CDPを指標）が示された。さらには、年間の再発、脳萎縮、およびT2強調像による高信号病変容積の増加を有意に抑制した。また、Fingolimodで問題となっている徐脈などの心臓への初回投与効果については、漸増投与法を導入することで緩和された。　これらの結果は、これまでにSPMSにおける身体機能障害進行抑止の明確なエビデンスを有する薬剤に乏しかった中で、Siponimodが非常に有望な治療薬となりうる可能性を示した。■参考文献1）Multiple Sclerosis International Federation. Atlas of MS 2013. 2017.2）Tremlett H, et al. Mult Scler. 2008;14:314-324.3）Kremenchutzky M, et al. Brain 2006;129:584-594.4）Kappos L, et al. Neurology. 2004;63:1779-1787.5）Brinkmann V, et al. Nat Rev Drug Discov. 2010;9:883-897.6）Chun J, et al. Clin Neuropharmacol. 2010;33:91-101.7）Gergely P, et al. Br J Pharmacol. 2012;167:1035-1047.

　MOMENTUM 3の初期の分析でHeartMate 3（磁気浮上遠心ポンプ）はHeartMate II（機械的軸受軸流ポンプ）に比較して、進行した心不全患者に対する6ヵ月間の補助の比較で臨床転帰を改善することがすでに報告されている。今回、進行した心不全の患者におけるHeartMate 3（遠心ポンプ）とHeartMate II（軸流ポンプ）の無作為非劣性および優位性の比較試験でMOMENTUM 3の2年の治療成績が報告された。　複合プライマリエンドポイントは、後遺症を伴う脳卒中回避2年生存率および不具合によるポンプ交換・除去のための再手術回避2年生存率であった。リスク差（遠心ポンプ群から軸流ポンプ群を引いたもの）の非劣性マージンは−10％ポイントであった。　2年の治療成績比較の結果は、366例の患者のうち190例が遠心ポンプ群に割り当てられ、176例が軸流ポンプ群に割り当てられた。割り付けられた母集団において、遠心ポンプ群の151症例（79.5％）および軸流ポンプ群の106症例（60.2％）が主要エンドポイントに到達した（絶対差：19.2％ポイント、95％下側信頼限界：9.8％ポイント［非劣性についてp＜0.001］、［優位性についてp＜0.001］）。ポンプの不具合による再手術は遠心ポンプ群で軸流ポンプ群よりも少なかった（3例［1.6％］対30例［17.0％］、p＜0.001）。死亡率と後遺症を伴う脳卒中率は両群で同等であったが、脳卒中の総発生率は遠心ポンプ群で軸流ポンプ群よりも低かった（10.1％対19.2％、p＝0.02）。　結論として、進行した心不全患者治療においてHeartMate 3（磁気浮上遠心ポンプ）はHeartMate II（機械的軸受軸流ポンプ）に比較して、後遺症を伴う脳卒中回避生存率および不具合によるポンプ交換・除去のための再手術回避生存率で優れていた。　HeartMate 3 CE Mark Clinical Investigation Plan（Netuka I , et al. J Am Coll Cardiol. 2015;66:2579–2589.）で優れた6ヵ月生存率（92％）を示し、ドイツで速やかにHeartMate IIにとって替わりHeartMate 3が普及した。米国ではMOMENTUM 3 （Multicenter Study of MagLev Technology in Patients Undergoing Mechanical Circulatory Support Therapy With HeartMate 3）の結果、2017年8月にHeartMate 3は短期補助LVAD（BTT・BTR適応）としてFDA承認を取得した。現在、MOMENTUM 3の2年の治療成績を待って長期補助LVAD（DT Device）として承認される見通しであるが、本論文で示されたように、後遺症を伴う脳卒中回避2年生存率および不具合によるポンプ交換・除去のための再手術回避2年生存率で優れていたことから、間もなくFDAの承認が得られるものと期待される。著者との個人的な意見交換では、米国でもNYのコロンビア大学をはじめ、かなりの施設ですでにHeartMate 3による長期補助が始まっているものと考えられる。

　心血管疾患を有する痛風患者に対し、非プリン型キサンチンオキシダーゼ阻害薬フェブキソスタット（商品名：フェブリク）は、プリン塩基類似体キサンチンオキシダーゼ阻害薬アロプリノールに比べ、心血管系有害事象の発生に関して非劣性であることが示された。一方で、全死因死亡や心血管死亡の発生率は、いずれもフェブキソスタット群のほうが高かった。米国・コネティカット大学のWilliam B. White氏らが、6,190例を対象に行った多施設共同無作為化二重盲検非劣性試験の結果で、NEJM誌2018年3月29日号で発表した。フェブキソスタット群とアロプリノール群に無作為に割り付け　研究グループは、心血管疾患を有する痛風患者6,190例を無作為に2群に分け、一方にはフェブキソスタットを、もう一方にはアロプリノールを投与した。被験者について、腎機能による層別化も行った。　主要評価項目は、心血管死・非致死的心筋梗塞・非致死的脳卒中・緊急血行再建術を要した不安定狭心症の複合エンドポイント。事前に規定した非劣性マージンは、同複合エンドポイントのハザード比1.3とした。フェブキソスタットとアロプリノールともに主要評価項目の発生は約10～11％　追跡期間は最長85ヵ月、中央値は32ヵ月だった。被験者のうち、試験レジメンを中止したのは56.6％、追跡中断となったのは45.0％だった。　修正intention-to-treat（ITT）解析の結果、主要評価項目の発生は、フェブキソスタット群の335例（10.8％）、アロプリノール群の321例（10.4％）で認められた。同発生に関するフェブキソスタット群のアロプリノール群に対するハザード比は1.03（片側98.5％信頼区間[CI]上限値：1.23、非劣性p＝0.002）であり、非劣性が認められた。　全死因死亡、心血管死亡の発生率は、いずれもフェブキソスタット群がアロプリノール群より高率で、ハザード比はそれぞれ1.22（95％CI：1.01～1.47）、1.34（同：1.03～1.73）だった。　なお、実際に被験者が治療を受けている期間のイベント発生の解析と、修正ITT解析では、主要評価項目や全死因死亡、心血管死亡に関する結果は同等だった。

　ダプソン（ジアフェニルスルホン）過敏性症候群（DHS）は致命的な薬物有害反応で、疫学研究によれば、DHSではHLA遺伝子型が重要な役割を果たす可能性があることが知られている。タイ・ナレースワン大学のWimonchat Tangamornsuksan氏らは、システマティックレビューおよびメタ解析により、ダプソン誘発皮膚薬物有害反応（cADR）がHLA-B*1301と関連していることを確認した。著者は、「患者の安全性のため、アジア人ではダプソン投与前にHLA-B*1301に関する遺伝子検査を行う必要がある」とまとめている。JAMA Dermatology誌オンライン版2018年3月14日号掲載の報告。　研究グループは、HLA-B*1301とダプソン誘発cADRとの関連を調べたヒトの研究について、PubMed、Human Genome Epidemiology NetworkおよびCochrane Libraryを用い、各データベースの開始から2017年9月12日までに発表された論文を、言語は問わずシステマティックに検索した。キーワードはHLA遺伝子型およびダプソンまたは同義語の組み合わせで、特定された論文の参照リストも調べた。　2人のレビュアーが、HLA-B*1301とダプソン誘発cADRとの関連について調べた研究を特定した。選択基準は、症例患者および対照患者におけるHLA-B*1301キャリアの頻度を算出するのに十分なデータがあり、全患者がHLA-B*1301のスクリーニング前にダプソンを投与されていることとした。ランダム効果モデルを用い、HLA-B*1301とダプソン誘発cADRとの関連について、オッズ比（OR）とその95％CIを算出し評価した。cADRのタイプ別のサブグループ分析も行った。　主な結果は以下のとおり。・最初の検索で論文391件が特定され、このうち選択基準を満たした3件（研究対象集団は、2件が中国人、1件はタイ人）から、ダプソン誘発cADR患者111例、ダプソンに忍容性のある患者1,165例、健常対照3,026例が本研究に組み込まれた。・平均年齢は、ダプソン誘発cADR患者39.7歳、ダプソン忍容患者32.2歳、健常対照39.5歳であった。・ダプソン忍容患者を対照とした研究において、HLA-B*1301とダプソン誘発cADRとの関連が確認された（要約OR：43.0、95％CI：24.0～77.2）。・cADRタイプ別のサブグループ解析でも同様の結果であった。それぞれのORは、DHS群51.7（95％CI：16.9～158.5）、重篤なダプソン誘発cADR（スティーブンス・ジョンソン症候群/中毒性表皮壊死症［SJS/TEN］、好酸球増加と全身症状を伴う薬疹［DRESS］）群54.0（95％Cl：8.0～366.2）、ダプソン誘発SJS/TEN群40.5（95％CI：2.8～591.0）、ダプソン誘発DRESS群60.8（95％CI：7.4～496.2）。・異質性は認められなかった（I2＝0％、p＝0.38）。・健常者を対照とした研究においても、HLA-B*1301とダプソン誘発cADRとの関連が認められた。

　持続型喘息患者においてSMART（single maintenance and reliever therapy）は、吸入ステロイド薬（ICS）（長時間作用性β2刺激薬[LABA]併用の有無を問わない）による長期管理療法と、発作時に短時間作用性β2刺激薬（SABA）を用いる治療法と比べて、増悪のリスクが低いことが示された。米国・コネティカット大学薬学校のDiana M. Sobieraj氏らが、16の無作為化試験についてメタ解析を行い明らかにした。ただし、4～11歳の患児に関するエビデンスは限定的であったという。SMARTは、長期管理薬＋発作治療薬としてICSとLABAを組み合わせた治療法で、持続型喘息患者にとって最適な維持療法となる可能性が示唆されていた。JAMA誌オンライン版2018年3月19日号掲載の報告。系統的レビューとメタ解析で検討　研究グループは、MEDLINE via OVID、Embase、Cochrane Central Register of Controlled Trials、Cochrane Database of Systematic Reviewsのデータベースを用いて、持続型喘息患者におけるSMARTの有効性の系統的レビューとメタ解析を行った。各データベースの開設～2016年8月（最終アップデートは2017年11月28日）に、5歳以上の持続型喘息患者を対象として、SMART vs.ICS（LABA併用あり/なし）による長期管理療法＋SABAの発作治療を評価した、無作為化試験または観察試験を検索した。　2人のレビュワーが試験を選択し、ランダム効果モデルを用いて、リスク比（RR）、リスク差（RD）、平均差をそれぞれ95％信頼区間（CI）とともに算出。レビュワーそれぞれが、引用文献スクリーニング、データの抽象化、リスク評価およびエビデンスの強さの等級付けを行った。　主要評価項目は、喘息の増悪。12歳以上では、SMARTの喘息増悪リスクの低下が認められる　解析には16件の無作為化試験（患者計2万2,748例）を包含。そのうち15件が、SMART としてブデソニド・ホルモテロール配合剤を評価したものであった。　12歳以上の患者集団（2万2,524例、平均年齢42歳、女性65％）で、SMART群は、同用量ICS＋LABAの長期管理療法群と比較して、喘息の増悪リスクが低かった（RR：0.68［95％CI：0.58～0.80］、RD：－6.4％［－10.2～－2.6］）。また、高用量ICS＋LABAの長期管理療法群との比較においても、喘息の増悪リスクが低かった（RR：0.77［0.60～0.98］、RD：－2.8％［－5.2～－0.3］）。　同様の結果は、SMART群をICS単独の長期管理療法群と比較した場合にも認められた。　4～11歳の患者集団（341例、年齢中央値8歳［範囲：4～11］、女児31％）では、SMART群は、高用量ICSの長期管理療法群との比較において（RR：0.55［0.32～0.94］、RD：－12.0％［－22.5～－1.5］）、または、同用量ICS＋LABAの長期管理療法群との比較において（RR：0.38［0.23～0.63］、RD：－23.2％［－33.6～－12.1］）、喘息の増悪リスクが低いことが認められた。

第44回：CKD（慢性腎臓病）の評価方法監修：表題翻訳プロジェクト監訳チーム 2002 年に米国で提唱されたChronic Kidney Disease（慢性腎臓病：CKD）の概念は、現在、世界中に普及し、日常の外来でも多く遭遇します。厚生労働省「平成26年患者調査の概況」によると、国内のCKD総患者数は29万6,000人（男性18万5,000人、女性11万人）とされています。 今回は、CKDの検出や初期評価に関してまとめましたので、参考にしてみて下さい。なお、国内では「CKD診療ガイド」1)や「エビデンスに基づくCKD診療ガイドライン」2)が上梓されています。この機会にぜひ併せてご覧ください。 以下、American family physician 2017年12月15日号3)より【CKD定義・重症度分類】本邦指針では、下記の定義が定められている1)。（1）尿異常、画像診断、血液、病理で腎障害の存在が明らか。とくに、0.15 g/gCr 以上の蛋白尿（30 mg/gCr 以上のAlb尿）の存在が重要（2）GFR＜60 mL/分/1.73 m2（1）、（2）のいずれか、または両方が3 ヵ月以上持続する。CKDの重症度分類に関しては、2012年KDIGO（Kidney Disease Improving Global Outcomes）において、従来の糸球体濾過量（GFR）のみによる病期分類がGFR と尿蛋白Alb尿を組合せた形式となり、著聞されている通りです。【CKD評価時のClinical recommendation】CKD評価時のClinical recommendationとしては、下記の項目が挙げられている。なお、Evidence RatingはいずれもC（＝consensus, disease oriented evidence, usual practice, expert opinion, or case series）である。GFRの初期評価には、血清Cre値と血清Cre値を用いたeGFRを用いるべきである。CKD患者の初期評価における早朝スポット尿のAlb/Cre比は、タンパク尿評価よりも好ましい。血中シスタチンCは、血清Cre値が上昇しているが、既知のCKD、危険因子、Alb尿症も有しない患者において、GFRの減少が偽陽性かどうかを決めるときに測定すべきである。CKDは、eGFRおよびAlb尿症の程度を用いて分類されるべきである。CKDを有する患者は、少なくとも年一回、血清Hb値を測定すべきであり、CKDの重症度でその頻度を増す。骨密度のルーチン評価は、結果が不正確である可能性があるため、eGFR＜45mL /分/1.73m2の患者では行わない。ステージ3a～5の CKD（eGFR＜45mL /分/1.73m2）の患者評価には、血清Ca、P、副甲状腺ホルモン、ALPおよび25‐ヒドロキシビタミンD値の測定が含まれるべきである。【CKDを疑う際の初期診断アプローチ】下記の表を参考に、CKDのリスクや病因を評価する。※本内容は、プライマリケアに関わる筆者の個人的な見解が含まれており、詳細に関しては原著を参照されることを推奨いたします。 1） 社団法人 日本腎臓学会編「CKD診療ガイド2012」 2） 社団法人 日本腎臓学会編「エビデンスに基づくCKD診療ガイドライン2013」 3） Gaitonde DY, et al. Am Fam Physician. 2017 Dec 15.