紙巻きタバコの喫煙習慣が健康にとって有害なのは周知されている。しかし、多くの喫煙者が禁煙できないのも現実。タバコには習慣性があり、自力で禁煙に苦しむニコチン中毒患者を禁煙させるのは簡単ではない。喫煙による多種多様の有害物の長期吸入による影響が動脈硬化やがんの発生につながるため、禁煙達成こそゴールとなる。禁煙指導の推進の結果として、日本の喫煙者率は減少傾向にあるのは事実であるが、本来の目標を達成するためには喫煙ゼロを目指すべき。ニコチン含量を減らした紙巻きタバコを使った禁煙/減煙に関する論文1）は散見されるが、2018年9月4日号のJAMA誌に掲載された米国ミネソタ大学のHatsukami DK氏らの論文は、研究対象も多く、追跡期間も相対的に長く、困難な禁煙に風穴を開ける減煙成功率の高い方法に関する報告であり、禁煙に難渋している喫煙者にとり禁煙への扉を開く可能性を秘めた論文と考え私見をコメントする。研究の概略　研究グループは30日以内に禁煙する意思を持たず毎日喫煙している対象を2014年7月～2016年6月の期間に登録し、2週間のベースライン喫煙と20週間の介入を行い、2017年3月の最終フォローアップをもって研究完了とした。　米国内10ヵ所で喫煙者1,250名を禁煙手段により2重盲検無作為並行比較試験を即時減煙（紙巻タバコのニコチン含量を0.4mg/gまで即時減量）、段階的減煙（5ヵ月かけニコチン含量/gを15.5mgから0.4mgに減量）、現状維持（15.5mg/gを維持）の3群に割付した。　主評価項目・測定値：呼気一酸化炭素（CO）、尿中3-HPMA（アクロレイン代謝物）、尿中PheT（多環芳香族炭化水素）の煙媒毒性暴露バイオマーカー値を20週にわたり介入期間中に測定し濃度時間曲線下面積を算出した。　結果：1,250名の参加者（平均年齢：45歳、549名女性［44％］、958名［77％］試験完了）の中で、即時ニコチン減量群と段階的ニコチン減量群間の比較においてCO（平均差：－4.06ppm［95％CI：－4.89～－3.23］、p＜0.0055）、3-HPMA（幾何平均比：0.83［95％CI：0.77～0.88］、p＜0.0055、pheT（幾何平均比：0.88［95％CI：0.83～0.93］、p＜0.0055）のすべてで、即時ニコチン減量群に有意な低レベル暴露が肯定された。即時ニコチン減量群と対照群間でも同様の比較を行い、すべてのバイオマーカーで同様の結果を得た。段階的減量群と維持群間での比較では、すべてのバイオマーカーに有意差はなかった。筆者コメント　3種のバイオマーカーの測定に基づく喫煙暴露の結果から、減煙治療による紙巻きタバコのニコチン即時低減は、段階的低減や現状維持に比べてニコチン低下が顕著で、しかも段階的低減、現状維持の間で有意差を認めなかったため、即時低減法が優れた減煙手段であり、積極的に取り入れることで減煙成功に導くことを示した意義は大きい。しかしながら、最も重要な禁煙達成率に関する情報の欠落は大きな弱点である。喫煙者へのメッセージとして“タバコは百害あって一利なし”を念頭に置くならば、本来減煙ではなく禁煙を達成しなければ目的を達成できたとは言い難い。この減煙法は、極低ニコチン含有紙巻きタバコへの即時切り替えが、確実に減煙成功への近道であることを確認した点は評価するが、減煙は禁煙への途上であり、ゴールはあくまで禁煙である。この方法が、禁煙率の改善に確実につながる成果を示すことが必要である。ニコチンはタバコの原因と捉えるのでなく、あくまで喫煙評価のメルクマールであり、紙巻タバコに含まれる幾多の有害物資を断ち切るためには禁煙が必要であることは言うまでもない。この論文は禁煙のステップとしての減煙成功率を高めることが禁煙につながる可能性を示した意味での価値は大きいが、禁煙率改善の証拠が必要である。

　プラチナ-イリジウムコア/コバルト合金ワイヤーストラット耐久性ポリマー・zotarolimus溶出ステント（Resolute Onyx）は、超薄型コバルト-クロムストラット生分解性ポリマー・シロリムス溶出ステント（Orsiro）と比較し、追跡期間1年時の安全性および有効性の複合エンドポイントについて非劣性であることが、オランダ・Medisch Spectrum TwenteのClemens von Birgelen氏らによる国際多施設共同無作為化単盲検非劣性試験「BIONYX」の結果、示された。著者は「イベント発現率は両群ともに低く、両ステントが安全であることを示唆しているが、ステント血栓症発症率がResolute Onyx群で非常に低く、さらなる臨床研究が推進される」とまとめている。これまで、実臨床下（all-comers）でResolute Onyxと他の薬剤溶出ステントを比較した研究はなかった。Lancet誌オンライン版2018年9月22日号掲載の報告。ステント留置を要する患者約2,500例で安全性と有効性を比較　BIONYX試験は、ベルギー、イスラエル、オランダの7施設で実施された。対象は、薬剤溶出ステントを用いた経皮的冠動脈インターベンション（PCI）を必要とする18歳以上の患者で、前拡張の有無にかかわらずガイドワイヤー通過後にカテーテル室のチームメンバーが、インターネットでのコンピュータ作成割り付け配列を用い、Resolute Onyx群またはOrsiro群に1対1の割合で無作為に割り付けた。無作為化は、性別および糖尿病の状態で層別化された。患者および評価者は割り付けに関して盲検化されたが、治療した医師は盲検化されなかった。　主要評価項目は、1年時点の標的血管不全（TVF）（心臓死・標的血管関連心筋梗塞・標的血管血行再建術の複合エンドポイントと定義）とし、独立評価委員会の判定に基づきintention-to-treat解析を行った（非劣性マージンは2.5％）。　2015年10月7日～2016年12月23日に計2,516例が登録および無作為化され、そのうち同意撤回などによる中断またはスクリーニング失敗の28例を除く2,488例がintention-to-treat解析に組み込まれた（Resolute Onyx群1,243例、Orsiro群1,245例）。1年時の標的血管不全発生率、Resolute Onyx群4.5％、Orsiro群4.7％で非劣性を確認　患者背景は、1,765例（70.9％）が急性冠症候群、1,275例（51.2％）が心筋梗塞で、1年時点のデータを入手できたのは2,478例（99.6％）であった。　主要評価項目であるTVFの発生は、Resolute Onyx群55例（4.5％）、Orsiro群58例（4.7％）であり、Orsiro群に対するResolute Onyx群の非劣性が確認された（絶対リスク差：－0.2％、95％信頼区間[CI]：－1.9～1.4、95％片側CIの上限：1.1％、非劣性のp＝0.0005）。　definite/probableのステント血栓症は、Resolute Onyx群で1例（0.1％）、Orsiro群で9例（0.7％）に認められた（ハザード比：0.11、95％CI：0.01～0.87、p＝0.0112）。

　本研究は、冠動脈疾患の心不全、洞調律患者に対するリバーロキサバンの効果を検証する二重盲検の多施設ランダム化比較試験である。プラセボ群とリバーロキサバン2.5mgを1日2回投与群の2群に分け、主要アウトカムは全死亡、心筋梗塞、脳卒中の複合エンドポイントである。なぜ洞調律の冠動脈疾患の心不全例にリバーロキサバンを投与するのか、という疑問をまず持たれると思う。リバーロキサバンは非弁膜症性の心房細動の脳梗塞予防、深部静脈血栓症および肺血栓塞栓症の予防・治療薬である。本研究の背景には慢性心不全増悪後に心不全の再入院や死亡を起こすことが多く、その原因としてトロンビン関連の経路により惹起された、炎症や内皮機能不全や動脈・静脈血栓症が考えられると記載されている。思い切った仮説を検証しに行ったものである。確かに重症心不全例は心房細動や深部静脈血栓症を合併しやすく、本研究では登録時に心房細動例は除外されたものの、その後に発症した隠れ心房細動例には、若干の効果があるかもしれない。　5,022例の患者がランダム化され、フォローアップの中央値は21.1ヵ月であった。結果は、主要アウトカムの1年あたりの発症率は、リバーロキサバン群で25.0％、プラセボ群で26.2％で、有意差を認めなかった（ハザード比[HR]：0.94、95％信頼区間[CI]：0.84～1.05、p＝0.27）。本研究では冠動脈疾患患者が対象で、93.1％の患者が抗血小板薬を内服し、34.8％の患者は2剤の抗血小板薬を内服していた。当然、出血性の合併症が危惧される。結果、致死的な大出血は両群間で差がなかったが、ISTHによる大出血がリバーロキサバン群でプラセボ群よりも多かった（年間発症率2.04％ vs.1.21％、HR：1.68、95％CI：1.18～2.39、p＝0.003）。また、プロトコールからの脱落率はリバーロキサバン群で年間あたり16.3％、プラセボ群で13.6％。理由の内訳は出血イベントがリバーロキサバン群で多かった。　本研究の結果はある意味予想どおりのnegative studyである。それを研究者が正直に発表すること、そしてnegative studyであっても雑誌がしっかり評価し公表することはきわめて大事である。ただ本研究の仮説、冠動脈疾患で洞調律の慢性心不全に抗凝固療法が有効か、これが検証すべき仮説だったかどうか、皆さんはどう感じられるだろうか。

　レボチロキシンは甲状腺機能低下症、甲状腺腫や甲状腺がん術後療法などで、長期間ないし一生涯服用する患者さんも少なくありません。経験上、用法や相互作用についての質問を受けることが多い薬でもあります。相互作用については、カルシウム製剤、スクラルファート、水酸化アルミニウム、鉄剤、コレスチラミン、酸化マグネシウムなどの制酸剤やコーヒー1）などレボチロキシンの吸収を低下させるものから、ビタミンC2）などの吸収を亢進させるものまで多くの変動要因が知られており、注意を払っている薬剤師も多いかと思います。用法については、添付文書には1日1回の服用とだけ記載があり、インタビューフォームを見ても食事・併用薬の影響について該当資料なしとの記載になっていて、判断に迷うシーンもあります。本邦の添付文書に用法記載がなければ海外（米国やカナダ）の添付文書を見るのも一案なので、総合医薬品データベースのLexicomp Onlineで調べてみると、「朝空腹時少なくとも朝食の30～60分前もしくは夜最後の食事の3～4時間後服用」の記載があり、日本と異なっています。そこで今回は、レボチロキシンの用法について検討した論文を紹介しましょう。Timing of levothyroxine administration affects serum thyrotropin concentration.Bach-Huynh TG, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:3905-3912.1つ目は、レボチロキシンの用法や食事の有無が血清甲状腺刺激ホルモン（TSH）濃度に及ぼす影響を調査した研究です。レボチロキシンを75μg以上服用している18～75歳の患者が組み入れられ、甲状腺機能低下症42例、甲状腺がん23例の計65例（女性50例、男性15例）が試験を完遂しています。患者は、（1）夜間絶食かつ朝食の1時間以上前の起床時、（2）その日の最後の食事より2時間以上後の就寝前、（3）朝食後20分以内、という3つの用法をくまなく組み合わせた6パターンのうち1つに割り当てられ、1～8週目、9～16週目、17～24週目の8週間ずつクロスオーバーしました。プライマリアウトカムは8週間レジメンにおける絶食時の血清TSH濃度とその他2つの用法時の血清TSH濃度の差です。結果、絶食時服用のTSHの血中濃度はもっとも低く1.06±1.23mIU/Lであり、就寝前服用では2.19±2.66mIU/L、朝食後服用では2.93±3.29mIU/Lと有意に高くなっていました。TSHの血中濃度が低いほど甲状腺ホルモンが多いということなので、空腹時服用のほうがレボチロキシンの吸収がよいことがわかります。論文でも、食後服用では血清TSH濃度がより高く、変動しやすいため、ターゲットレンジに入れたい場合は絶食時が勧められることが示唆されています。夜間かつ空腹でレボチロキシンは効果最大それでは、同じ空腹時であれば朝と夜ではどちらがよいのでしょうか。それを比較した研究もあります。Effects of evening vs morning levothyroxine intake: a randomized double-blind crossover trial.Bolk N, et al. Arch Intern Med. 2010;170:1996-2003.この文献のBackgroundには、レボチロキシンは約70～80％が小腸で吸収されるので、食物や他の薬剤による腸内吸収阻害を防ぐために、朝食前に服用するのがよいというコンセンサスが得られている、と書かれています。ただ、筆者の少ない経験則では朝食後処方を見掛ける機会が多く、起床時処方は少数であると感じています。朝食後は飲み忘れにくいですし、処方オーダー上の用法選択で選びやすいためかもしれません。本試験の目的は、就寝前服用では朝服用よりも甲状腺ホルモン値が改善するかどうかという検証です。18歳以上で、レボチロキシン治療を少なくとも6ヵ月以上受けている原発性甲状腺機能低下のある105例の被験者を対象に、ダブルブラインドのクロスオーバー試験を行っています。患者はレボチロキシンまたはプラセボを入れたカプセルを朝と就寝前に1カプセルずつ12週間服用し、朝夜のカプセルを入れ替えてさらに12週間服用しました。プライマリアウトカムとして、それぞれ12週間服用時における甲状腺ホルモンの数値の変化、セカンダリアウトカムとしてクレアチニン、脂質、BMI、脈拍、QOL（生活の質）が設定されています。90例が試験を完遂し、解析に組み入れられました。平均TSH濃度は、最初に朝にレボチロキシンを服用した群では12週時点の2.66（標準偏差：2.53）mIU/Lから24週時点の1.74（同：2.43）mIU/Lに減少している一方で、最初に就寝前にレボチロキシンを服用した群では12週時点の2.36（同：2.55）mIU/Lから24週時点の3.86（同：4.02）mIU/Lに増加しています。また、平均FT4（遊離サイロキシン）値は、最初に朝にレボチロキシンを服用した群では12週時点の1.48（同：0.24）ng/dLから24週時点の1.59（同：0.33）ng/dLに増加していて、最初に就寝前にレボチロキシンを服用した群では、12週時点の1.54（同：0.28）ng/dLから24週時点の1.51（同：0.20）ng/dLに減少しています。つまり、就寝前のレボチロキシン服用でFT4の増加という直接的な治療効果とTSHの低下に寄与していると考えられます。総T3（トリヨードサイロニン）値の変化は、FT4の変化と同じ傾向でした。なお、セカンダリエンドポイントとして解析されたクレアチニン、脂質、BMI、脈拍、QOLに関しては有意な差がありませんでした。甲状腺機能の検査値基準と意味を理解していないとややわかりづらい部分もありますが、以上の研究を踏まえレボチロキシンについてのポイントを抽出すると、下記のことがいえそうです。・レボチロキシンは食事により吸収が低下するため、空腹時服用が有利・活性の低いT4から活性の高いT3への変換は夜間に亢進する・夜間は腸の運動が緩やかで腸壁にレボチロキシンがさらされる時間が延長し、吸収がよくなる・夜間に胃酸分泌が亢進し、酸性環境により吸収が促されるこれらのことから、就寝前も選択肢としてよいものと思われます。就寝前にすれば朝食を遅らせる必要がないため、都合がいい患者さんもいるでしょう。セカンダリアウトカムに差がなく、半減期も長いことから臨床上食後が明確にいけないといえるほどのエビデンスではありませんが、効果や生活リズムなどに不満がある場合は、医師に確認のうえ、用法の選択肢を提示してみるのもよいかもしれません。1）Almandoz JP, et al. Med Clin North Am. 2012;96:203-221.2）Jubiz W, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99:E1031-E1034.3）チラーヂンS錠　添付文書（2015年1月改訂 第12版）4）チラーヂンS錠　インタビューフォーム（2015年10月改訂 第10版）5）Bach-Huynh TG, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:3905-3912.6）Bolk N, et al. Arch Intern Med. 2010;170:1996-2003.

第1回　痛みの概説痛みは、古来より病気の兆候の中でも最も多く、医療・医学の原点です。今日でも人類を苦しめている大きな病気因子でもあります。この痛みを意味する英語の“Pain”はラテン語のPoena、ギリシャ語のPoineより由来しております。元来はPenalty あるいはPunishmentを意味しておりました。処罰の1つの方法として、痛みを受けさせられることは、昔からごく自然になされていたことと推察されます。このように、痛みは人類の誕生とともに歩んできたにもかかわらず、現在においても感覚としての「痛み」をなかなか科学的な研究対象として取り上げにくいのが実態です。その原因の1つには、聴覚や視覚など他の感覚と異なって、複数の人が痛みを同時に同程度に共有することが不可能であることが挙げられております。そのために痛みを客観的に把握することがきわめて困難であります。米国では、2001～2010年までを「痛みの10年」として、痛みの研究や治療に膨大な国家予算を費やし、痛み患者への対策を検討しました。これは、ともすれば痛みを口実に「怠惰さの隠れ蓑にしているのではないか」との世間の目を気にしている痛みの患者への救いであるとともに、痛み患者の就労不能や意欲低下、また、その看護などによる年間の経済的損失が米国ではおよそ8兆円にのぼるとの試算に向け、この深刻な問題に対する政策でもありました。国際疼痛学会（IASP）は、痛みとは「実際の組織損傷、あるいは潜在的な組織損傷と関連した、または、このような組織損傷と関連して述べられる不快な感覚的・情動的体験」と定義しています。しかしながら、この定義からしても痛みの実体を認識することは難しいのです。むしろ痛みを機序別による分類から考えるほうが、わかりやすいかもしれません。それでは、痛みの発生する原因機序別に従って分類してみましょう。侵害受容性疼痛針で刺したり、金鎚で叩いたりしたときに感じる痛みです。神経自由終末の侵害受容器に一定以上の痛み刺激が加わることによって、痛みインパルスが発生します。その痛みインパルスが脊髄を経由して上位中枢に伝達され、大脳皮質第2次体性感覚野に到達すると痛みとして認識されます。この痛みインパルスを伝導するのは、Aδ線維とC線維です。Aδ線維は表に示されているように、C線維より太いので伝達速度が速くなります。おそらくは向こう脛を机の角に打ち付けたときに、最初にドンと来る痛みを感じて、その後しばらくしてジーンとするいやな痛みを感じたことを経験されたことがあるでしょう。最初の痛みがAδ線維経由の痛み（1次痛）で、その後がC線維経由の痛み（2次痛）です。がんによる疼痛も侵害受容性疼痛と考えられ、がん細胞が神経末端を刺激することによって痛みが生じます。表　侵害受容性疼痛の種類・伝導速度・主な受容器画像を拡大する神経障害性疼痛帯状疱疹後神経痛（PHN）に代表される痛みです。帯状疱疹ウイルスによって、神経線維そのものが破壊される結果により、神経自由終末ではなく異所性に痛みインパルスが発生するために、痛みとして感じます。触覚などのインパルスを伝達する太い神経線維（Aβ）が減少して、代わりに痛み感覚を伝達する細い神経線維（C線維）に置き換わるために、触覚も痛みとして感じます。本来の痛み刺激ではない、筆などによる柔らかい刺激を痛みとして感じるアロディニアの症状が見られます。心因性疼痛（非器質性疼痛）痛みが長く持続すると、抑うつなどの心因的症状が進展して、それが痛みをさらに増悪することになります。また、いやなことが続くと身体のどこかに痛みを感じる「身体表現性疼痛」と言われる非器質的な疼痛が現れることがあります。このように、最初から心因性（非器質性）に痛みを感じることもあります。現代では、この「心因性疼痛」もかなりの頻度で見られるようです。このように、臨床的な痛みの分類として、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、心因性疼痛（図）が存在しますが、痛みの開始時には、これらをある程度明確に分類できるでしょう。しかしながら、痛みが長期間持続してくると、これらが1つになってしまうために痛みの治療が著しく困難となります。この意味からも痛みには早期からの治療が必要でありますし、患者さんも我慢すべきではありません。図　臨床的な痛みの分類の概念＊画面をクリックして動画を視聴ください1）Erlanger J,Gasser HS. Electrical signs of nervous activity.Philadelphia;University of Pennsylvania Press:1937.2）Burgess　PR, Perl ER, Iggo A(ed). Somatosensory system. New York;Springer:1973.p.29-78.3）花岡一雄、ほか. 現代鍼灸学. 2005:5;59-68.4）河谷正仁 編集. 痛み研究のアプローチ. 新興交易医書出版部;2006.p.15-18.5）花岡一雄. 東京都医師会雑誌.2007:60;6-10.今後の掲載予定侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、心因性疼痛、急性痛と慢性痛、痛みの悪循環などを総論的に解説後、各論として全身、頭頸部、胸部、腹部など部位別にさらに詳しくレクチャーしていきますのでご期待ください。次回は、「急性痛と慢性痛」について説明します。

　心筋梗塞（MI）を発症してから間もない駆出分画率35％以下の患者において、着用型自動除細動器（wearable cardioverter-defibrillator：WCD）の使用は、非使用者と比較して主要評価項目の90日時点の不整脈死リスクは有意に低下しなかった。米国・カリフォルニア大学サンフランシスコ校のJeffrey E. Olgin氏らが、2,302例の患者を対象に行った無作為化比較試験の結果で、NEJM誌2018年9月27日号で発表した。駆出分画率が低下したMI後の患者において突然死は高率に認められるが、植込み型除細動器は、発症後40～90日間は禁忌とされている。研究グループは、このハイリスク期間中の突然死発生をWCDが低減するのか検討した。ガイドライン推奨治療のみ、ガイドライン推奨治療＋着用型自動除細動器を比較　研究グループは2008年7月～2017年4月に、米国（76地点）、ポーランド（24）、ドイツ（6）、ハンガリー（2）で、急性MIを発症し、駆出分画率が35％以下の患者2,302例を登録・包含した。退院7日後に無作為に2対1の割合で2群に分け、一方にはWCD＋ガイドライン推奨治療を（デバイス群、1,524例）、もう一方にはガイドライン推奨治療のみを行った（対照群、778例）。　主要評価項目は、90日時点の突然死または心室頻脈性不整脈による死亡（不整脈死）とした。副次評価項目は、全死因死亡、非不整脈死などだった。不整脈死発生率、デバイス群1.6％、対照群2.4％で有意差なし　被験者の平均年齢はデバイス群60.9±12.6歳、対照群61.4±12.3歳、男性の割合はそれぞれ72.8％、74.7％、直近の入院前の喫煙者36.9％、35.5％だった。被験者全体において、平均駆出分画率は28％、83.6％が指標入院中に経皮的冠動脈インターベンション（PCI）を受けていた。　平均フォローアップ期間は84.3±15.6日。デバイス群10例、対照群12例が追跡不能となり、90日時点のバイタル状況が不明だった。　デバイス群のWCD装着時間中央値は、1日当たり18.0時間（四分位範囲：3.8～22.7）だった。　不整脈死の発生率は、デバイス群1.6％、対照群2.4％だった（相対リスク[RR]：0.67、95％信頼区間[CI]：0.37～1.21、p＝0.18）。　全死因死亡の発生率は、デバイス群3.1％、対照群4.9％だった（同：0.64、0.43～0.98、補正前p＝0.04）。非不整脈死の発生率はそれぞれ1.4％、2.2％だった（同：0.63、0.33～1.19、補正前p＝0.15）。　デバイス群で死亡した48例のうち、死亡時にデバイスを装着していたのは12例だった。また、デバイス群で適切な電気ショックを受けたのは20例（1.3％）、不適切な電気ショックを受けたのは9例（0.6％）だった。

Q1　予想される原因菌は？Escherichia coli（大腸菌）･･･10名Klebsiella pneumoniae（肺炎桿菌）･･･6名Staphylococcus saprophyticus（腐性ブドウ球菌）※1･･･4名Proteus mirabilis（プロテウス・ミラビリス）※2･･･3名腸球菌･･･2名淋菌、クラミジアなど（性感染症）･･･2名※1　腐性ブドウ球菌は、主に泌尿器周辺の皮膚に常在しており、尿道口から膀胱へ到達することで膀胱炎の原因になる。※2　グラム陰性桿菌で、ヒトの腸内や土壌中、水中に生息している。尿路感染症、敗血症などの原因となる。ガイドラインも参考に 荒川隆之さん（病院）やはり一番頻度が高いのはE. coli です。性交渉を持つ年代の女性の単純性尿路感染としては、S.saprophyticus なども考えます。JAID/JSC感染症治療ガイドライン2015では、閉経前の急性単純性膀胱炎について推定される原因微生物について、下記のように記載されています。グラム陰性桿菌が約80％を占め、そのうち約90％はE. coli である。その他のグラム陰性桿菌としてP.mirabilis やKlebsiella 属が認められる。グラム陽性球菌は約20％に認められ、なかでもS. saprophyticus が最も多く、次いでその他のStaphylococcus 属、Streptococcus 属、Enterococcus 属などが分離される。JAID/JSC感染症治療ガイドライン2015急性単純性腎盂腎炎と膀胱炎の併発の場合 清水直明さん（病院）閉経前の若い女性、排尿痛、背部叩打痛があることから、急性単純性腎盂腎炎）※3に膀胱炎を併発している可能性が考えられます。その場合の原因菌は前述のJAID/JSC感染症治療ガイドライン2015の通りで、これらがほとんどを占めるといってもよいと思います。E. coliなどのグラム陰性桿菌（健常人にも常在している腸内細菌）には近年ESBL（extended spectrum β-lactamase）産生菌が増加しており、加えてこれらはキロノン系抗菌薬にも耐性を示すことが多く、セフェム系、キノロン系抗菌薬が効かない場合が多くなっているので注意が必要です。※3 尿道口から細菌が侵入し、腎盂まで達して炎症を起こす。20～40歳代の女性に多いとされる。グラム陰性桿菌が原因菌であることが多い。Q2　患者さんに確認することは？アレルギーや腎臓疾患など 柏木紀久さん（薬局）セフェム系抗菌薬やペニシリン系抗菌薬のアレルギー、気管支喘息や蕁麻疹などのアレルギー関連疾患、腎臓疾患の有無。妊娠の有無  わらび餅さん（病院）アレルギー歴や併用薬（相互作用の観点で必要時指導がいるので）に加え、妊娠の有無を確認します。Q3　疑義照会する？軟便や胃腸障害への対策 中堅薬剤師さん（薬局）処方内容自体に疑義はありませんが、抗菌薬で軟便になりやすい患者さんならば耐性乳酸菌製剤、胃腸障害が出やすい患者さんであれば胃薬の追加を提案します。1日2回への変更 柏木紀久さん（薬局）職業等生活状況によっては1日2回で成人適応もあるセファレキシン顆粒を提案します。フラボキサートの必要性 キャンプ人さん（病院）今回は急性症状でもあり、フラボキサートは過剰かなと思いました。今回の症例の経過や再受診時の状況にもよりますが、一度は「フラボキサートは不要では」と疑義照会します。症状の確認をしてから JITHURYOUさん（病院）フラボキサートについては、排尿時痛だけでは処方はされないと考えます。それ以外の排尿困難症、すなわち頻尿・ひょっとしたら尿漏れの可能性？ それらがないとすれば、疑義照会して処方中止提案をします。下腹部の冷えを避け、排尿我慢や便秘などしないように、性交渉後、排尿をするなどの習慣についても指導できればいいと思います。疑義照会しない 奥村雪男さん（薬局）セファレキシンは6時間ごと1日4回ですが、今回の1 日3 回で1,500mgにした処方では疑義照会しません。なお、JAID/JSC感染症治療ガイドライン2015 では閉経前の急性単純性膀胱炎のセカンドラインの推奨として、セファクロル250mgを1 日3 回、7 日間を挙げています。患者さんのアドヒアランスを考慮？ わらび餅さん（病院）疑義照会はしません。投与量がJAID/JSCガイドラインと異なり多いと思いましたが、患者さんが若くアドヒアランスの低下の可能性を疑って、膀胱炎を繰り返さないためにも、あえて高用量で処方したのかとも考えました。ESBL産生菌を念頭に置く 清水直明さん（病院）セファレキシンは未変化体のまま尿中に排泄される腎排泄型の薬剤であり、尿路に高濃度移行すると考えられ、本症例のような尿路感染症には使用できると思います。しかし、地域のアンチバイオグラムにもよりますが、腸内細菌にESBL産生菌が増えており（平均して1～3割程度でしょうか）、単純なセフェム系抗菌薬の治療では3割失敗する可能性があるともいえます。ケフレックス®（セファレキシン）のインタビューフォームによると、E. coli、K. pneumoniae、P. mirabilisに対するMICはそれぞれ6.25、6.25、12.5μg/mLです。一方、JAID/JSCガイドラインで推奨されている1つであるフロモックス®（セフカペンピボキシル塩酸塩）のMICは、インタビューフォームによると、それぞれ3.13、0.013、0.20 μg/mLと、同じセフェム系抗菌薬でも2つの薬剤間で感受性がかなり異なることが分かります。やはり、セファレキシンは高用量で用いないと効果が出ない可能性があるので高用量処方となっているのだと思います。これらのことから、1つの選択肢としては疑義照会をして感受性のより高いセフカペンなどのセフェム系抗菌薬に変更してもらい、3日ほどたっても症状が変わらないか増悪するようであれば、薬が残っていても再度受診するように伝えることが挙げられます。もう1つの選択肢としては、初めからESBL産生菌を念頭に置いて、下痢発現の心配はあるものの、βラクタマーゼ配合ペニシリン系抗菌薬、ファロペネムなどを提案するかもしれません。私見ですが、キノロン系抗菌薬は温存の意味と、キノロン耐性菌を増やす可能性があり、あまり勧めたくありません。キノロン耐性菌の中にはESBL産生菌が含まれるので、ESBL産生菌を増やすことに繋がってしまいます。Q4　抗菌薬について、患者さんに説明することは？他科受診時や高熱に注意 柏木紀久さん（薬局）「セファレキシンは症状が治まっても服用を続けてください。服用途中でも高熱が出てきたら受診してください。水分をよく取って、排尿も我慢せず頻繁にしてください。セファレキシン服用中は尿検査で尿糖の偽陽性が出ることがあるので、他科を受診する際には申告してください」。腎盂腎炎に進行する可能性を懸念し、熱が上がってきたら再受診を勧めます。牛乳で飲まないように わらび餅さん（病院）飲み忘れなく、しっかりセファレキシンを飲むように指導します。牛乳と同時に摂取するのは避ける※4ように説明します。※4 セファレキシンやテトラサイクリン系抗菌薬は、牛乳の中のカルシウムにより吸収が低下する。キノロン系抗菌薬の服用歴 JITHURYOUさん（病院）性交渉頻度など（セックスワーカー・不特定多数との性交渉の可能性？ ）は気になるところですが、なかなか聞きにくい質問でもあります。レボフロキサシンなどのキノロン系抗菌薬は、開業医での処方が多いです。このため、これらの薬剤の服用歴や受診歴が重要であると思います。ESBL産生菌の可能性はないかもしれませんが、さまざまな抗菌薬にさらされている現状を考慮して、数日で症状改善しなければ、耐性菌や腎盂腎炎などの可能性もあるので再受診を促します。中止か継続かの判断 中西剛明さん（薬局）蕁麻疹や皮膚粘膜の剝落などのアレルギー症状が出た場合は中止を、下痢の場合はやがて改善するので水分をしっかり取った上で中止しないよう付け加えます。あまりに下痢がひどい場合は、耐性乳酸菌製剤が必要かもしれません。Q5　その他、気付いたことは？薬薬連携で情報を共有 荒川隆之さん（病院）閉経前の急性単純性膀胱炎から分離されるE. coliの薬剤感受性は比較的良好とされてはいるものの、地域のE. coliの薬剤感受性は把握しておくべきだと考えます。ESBL産生菌の頻度が高い地域においては、キノロン系抗菌薬の使用は控えた方がよいかもしれませんし、ファロペネムなどの選択も必要となるかもしれません。病院側もアンチバイオグラムなどの感受性情報は地域の医療機関で共有すべきだと考えますし、薬局側も必要だとアクションしていただきたいと思います。薬薬連携の中でこのような情報が共有できるとよいですね。余談ですが、ESBLを考える場合、ガイドライン上にはホスホマイシンも推奨されていますが、通常量経口投与しても血中濃度が低すぎるため、個人的にあまりお勧めしません。注射の場合は十分上がります。欧米のように高用量1回投与などができればよいのにと考えています。地域のアンチバイオグラムを参考に 児玉暁人さん（病院）ESBL産生菌の可能性は低いかもしれませんが、地域のアンチバイオグラムがあれば抗菌薬選択の参考になるかもしれません。背部叩打痛があるようですが、腎盂腎炎は否定されているのでしょうか。膀胱炎の原因 中堅薬剤師さん（薬局）膀胱炎であることは確かだと思いますが、その原因が気になります。泌尿器科の処方箋が多い薬局で数年働き、若い女性の膀胱炎をよく見てきましたが、間質性膀胱炎のことが多く、そのような場合には、保険適用外でしたがスプラタスト（アイピーディ®）やシメチジンなどが投与されていました。背部叩打痛があることから、尿路結石の可能性もあります。また、若い女性であることから、ストレス性も考えられます。営業職で、トイレを我慢し過ぎて膀胱炎になるケースも少なくありません。最悪、敗血症になる可能性も ふな3さん（薬局）発熱・背部叩打痛があることから、腎盂腎炎への進行リスクが心配されます。最悪の場合、敗血症への進行の可能性も懸念されるため、高熱や腰痛などの症状発現や、2～3日で排尿痛等の改善がない場合には、早めに再受診または、泌尿器科専門医を受診するよう説明します。後日談この患者は１週間後、再受診、来局した。薬を飲み始めて数日したら排尿時の痛みがなくなったため、服薬をやめてしまい、再発したという。レボフロキサシン錠500mg/1錠、朝食後3日分の処方で治療することになった。医師の診断は急性単純性膀胱炎で、腎盂腎炎は否定的だったそうだ。担当した薬剤師から再治療がニューキノロン系抗菌薬になったのは、より短期間の治療で済むからでしょう。セファレキシンなどの第一世代セフェムを含むβラクタム系抗菌薬を使う場合、１週間は服用を続ける必要があるといわれています。この症例は、服薬中断に加え、フラボキサートで排尿痛を減らす方法では残尿をつくってしまう可能性があり、よくなかったのかもしれません。症状がよくなっても服薬を中断しないこと、加えて、水分摂取量を増やして尿量を増やすことも治療の一環であると説明しました。[PharmaTribune 2017年1月号掲載]

　2018年3～4月に、米国イリノイ州で合成カンナビノイドの使用に関連する凝固障害の患者が集団発生した。予備検査で抗凝固薬の混入の可能性が示されたため、確認検査を行い、患者データを再検討したところ、数種のスーパーワルファリンの混入が確かめられた。多くの患者は、ビタミンK1補充療法で症状が抑制されたが、合成カンナビノイド化合物の詳細は判明していないという。米国・University of Illinois College of Medicine at PeoriaのAmar H Kelkar氏らが、NEJM誌2018年9月27日号で報告した。45件の入院中に34例が合成カンナビノイド関連凝固障害と判定　2018年3～4月に、150例以上の患者が、凝固障害および出血性素因でイリノイ州の病院を受診した。地域の医師と公衆衛生機関は、凝固障害と合成カンナビノイドの使用との関連を確認した。患者の血清と薬剤のサンプルの予備検査では、抗凝固薬brodifacoumの混入の可能性が示唆された。　そこで、研究チームは、2018年3月28日～4月21日にイリノイ州ピオリアのSaint Francis医療センターに入院した患者について、医師から報告されたデータを再検討した。ケースシリーズには、合成カンナビノイド関連凝固障害の診断に用いられる判定基準を満たした成人患者を含めた。確認として行われた抗凝固薬中毒の検査は、担当医の判断で指示された。　45件の入院中に、34例が合成カンナビノイド関連凝固障害と判定された。年齢中央値は37歳（IQR：27～46歳）、24例（71％）が男性で、32例（94％）が白人であった。合成カンナビノイドへのスーパーワルファリンの混入により臨床的に重大な凝固障害の可能性　受診時に最も頻度の高かった出血症状は肉眼的血尿（19例、56％）であり、非出血症状では腹痛（16例、47％）の頻度が高かった。合成カンナビノイドの使用頻度は、毎日（16例、47％）から初めて（4例、12％）まで、大きなばらつきが認められた。集団発生に関連した合成カンナビノイドの詳細は明らかではないが、いくつかの市販品が報告されている。　重度の腹痛または側腹部痛がみられる患者の出血状況を評価するために、画像検査が行われた。最も多い異常所見は、CTが施行された23例中12例にみられた腎臓の異常であった（腎周囲線状陰影［perinephric stranding］、充血、びまん性肥厚など）。　抗凝固薬の確認検査は34例中15例で行われ、15例でスーパーワルファリン中毒が確認された。brodifacoumが15例（100％）、difenacoumが5例（33％）、bromadioloneが2例（13％）、ワルファリンが1例（7％）で陽性であった。　ビタミンK1（フィトナジオン）が、34例全例に経口投与された。23例（68％）には静注投与も行われた。赤血球輸血が5例（15％）に、新鮮凍結血漿輸注が19例（56％）に施行され、4因子含有プロトロンビン複合体濃縮製剤が1例に使用された。治療により、入院中に死亡した1例を除き、出血は止まった。　この死亡例（37歳、女性）は、特発性頭蓋内出血の合併症で死亡した。集団発生中に全州で4例が死亡したが、死亡と関連した出血症状が認められたのは、本症例のみであった。この症例は、合成カンナビノイドとアンフェタミンを使用しており、受診時に頭部外傷は確認されておらず、凝固障害の既往歴や家族歴がなく、抗凝固薬は処方されていないことが確認された。　著者は、「これらのデータは、合成カンナビノイドへのスーパーワルファリンの混入は、臨床的に重大な凝固障害を引き起こす可能性があることを示すもの」としている。

1 疾患概要■ 概念・定義本疾患は、「既存の関節リウマチ（rheumatoid arthritis：RA）に、血管炎をはじめとする関節外症状を認め、難治性もしくは重篤な臨床病態を伴う場合」と定義される。本疾患は、わが国独自の概念で、欧米では血管炎を伴ったRAは「リウマチ様血管炎（rheumatoid vasculitis）」として二次性血管炎の1つとして分類されている。悪性関節リウマチ（malignant RA：MRA）は中・小血管炎だけでなく、肺線維症、胸膜炎などの関節外症状を伴った場合など、難治性もしくは重症の臨床病態を認める場合も含んでいる。■ 疫学MRAはRA患者の0.6〜1.0％にみられる。診断時の年齢のピークは60歳代で、男女比は1:2と女性に多い。MRAは厚生労働省特定医療費（指定難病）の対象疾患となっており、平成28年度末の受給者証所持者数は6,067名である。■ 病因現在も病因は不明である。発症に免疫学的機序の関与が推測されている。MRAは、さまざまな関節外症状を呈する疾患であるため、発症因子には、関節リウマチの発症因子、血管炎の発症因子、間質性肺炎の発症因子、その他の関節外症状の発症因子などが混在していると思われる。血管炎を呈したMRAでは、血清のリウマトイド因子高値、低補体血症、血清中免疫複合体高値を認め、免疫複合体の関与する血管炎が生じていると推測される。■ 症状表１に「厚生労働省難治性血管炎に関する調査研究班」によるMRAの診断基準を示す。関節リウマチによる多関節の腫脹・疼痛に加え、中・小型血管炎に基づく諸症状（多発性神経炎、皮膚潰瘍、指趾壊疽、上強膜炎、虹彩炎、心筋炎、腸管・肺などの梗塞など）、間質性肺炎、胸膜炎などが主症状である。一般にMRAを呈するのは、長期罹患のRAで疾患活動性の高い症例である。同様に重症度分類を表2に示す。表1　悪性関節リウマチの診断基準（厚生労働省難治性血管炎に関する調査研究班作成）＜診断基準＞1.臨床症状(1)多発性神経炎：知覚障害、運動障害いずれを伴ってもよい。(2)皮膚潰瘍または梗塞または指趾壊疽：感染や外傷によるものは含まない。(3)皮下結節：骨突起部、伸側表面または関節近傍にみられる皮下結節。(4)上強膜炎または虹彩炎：眼科的に確認され、他の原因によるものは含まない。(5)滲出性胸膜炎または心嚢炎：感染症など、他の原因によるものは含まない。癒着のみの所見は陽性にとらない。(6)心筋炎：臨床所見、炎症反応、筋原性酵素、心電図、心エコーなどにより診断されたものを陽性とする。(7)間質性肺炎または肺線維症：理学的所見、胸部X線、肺機能検査により確認されたものとし、病変の広がりは問わない。(8)臓器梗塞：血管炎による虚血、壊死に起因した腸管、心筋、肺などの臓器梗塞。(9)リウマトイド因子高値：2回以上の検査で、RAHAないしRAPAテスト2,560倍以上（RF960IU/mL以上）の高値を示すこと。(10)血清低補体価または血中免疫複合体陽性：2回以上の検査で、C3、C4などの血清補体成分の低下もしくはCH50による補体活性化の低下をみること、または2回以上の検査で血中免疫複合体陽性（C1q結合能を基準とする）をみること。2.組織所見皮膚、筋、神経、その他の臓器の生検により小ないし中動脈壊死性血管炎、肉芽腫性血管炎ないしは閉塞性内膜炎を認めること。3.診断のカテゴリー皮膚、筋、神経、その他の臓器の生検により小ないし中動脈壊死性血管炎、肉芽腫性血管炎ないしは閉塞性内膜炎を認めること。ACR/EULARによる関節リウマチの分類基準 2010年（表1）を満たし、上記に掲げる項目の中で、(1)1.臨床症状(1)～（10）のうち3項目以上満たすもの、または(2)1.臨床症状(1)～（10）の項目の1項目以上と2.組織所見の項目があるもの、を悪性関節リウマチ（MRA）と診断する。4.鑑別診断鑑別すべき疾患、病態として、感染症、続発性アミロイドーシス、治療薬剤（薬剤誘発性間質性肺炎、薬剤誘発性血管炎など）の副作用があげられる。アミロイドーシスでは、胃、直腸、皮膚、腎、肝などの生検によりアミロイドの沈着をみる。関節リウマチ（RA）以外の膠原病（全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎など）との重複症候群にも留意する。シェーグレン症候群は、関節リウマチに最も合併しやすく、悪性関節リウマチにおいても約10％の合併をみる。フェルティー症候群も鑑別すべき疾患であるが、この場合、白血球数減少、脾腫、易感染性をみる。画像を拡大する■ 分類定まった分類はないが、血管炎型と間質性肺炎型など血管炎以外の症候を呈する型の2型に大別できる。血管炎型は、さらに全身性動脈炎型（多臓器性）と末梢動脈炎型（四肢末梢および皮膚の血管内膜の線維性増殖を呈する）の2つの型に分けられる。■ 予後血管炎型の中で全身性動脈炎型は、多臓器を侵し、生命予後は不良である。末梢動脈炎型は、生命予後は良好である。血管炎以外の予後不良を来す臓器症状としては、間質性肺炎がある。皮膚潰瘍が難治の場合もある。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）長期罹患の関節破壊が進行したRAに、血管炎症状または肺症状（間質性肺炎、胸膜炎）や皮下結節を認めた場合に疑う。診断基準は、表1に示したように臨床症状のみ、または臨床症状と組織所見を組み合わせて診断する。鑑別診断として、RAに合併した感染症、続発性アミロイドーシスおよび治療薬剤による多臓器障害。RAと全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、強皮症、抗好中球細胞質抗体関連血管炎など他の膠原病との重複（オーバーラップ）例などが挙げられる。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）関節リウマチに対する治療と関節外症状に対する治療を行う。抗リウマチ薬を含む免疫抑制療法が基本である。皮膚病変や胸膜炎に対しては、主に中等量の副腎皮質ステロイド薬の経口投与（PSL換算0.5mg/kg/日）で治療を開始。全身性血管炎症候に対しては、副腎皮質ステロイド（メチルプレドニゾロン500～1,000mg大量点滴静注療法、3日間連続）、シクロホスファミド点滴静注療法（500～750mg/m2/月）または経口シクロホスファミド（1～2mg/kg/日）治療を行う。4 今後の展望生物学的製剤など関節リウマチに対する治療の進歩により、血管炎を呈したMRAの頻度は減少し、臨床像も変化していると思われる。MRAに関する全国的な調査により、臨床病型や予後を検討する必要があると思われる。5 主たる診療科リウマチ科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報厚生労働省難治性血管炎に関する調査研究班　悪性関節リウマチ/リウマチ性血管炎（医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター：悪性関節リウマチ（リウマトイド血管炎）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）松岡康夫. 難治性血管炎の診療マニュアル（難治性血管炎に関する調査研究班 班長 橋本博史）2002;35-40.公開履歴初回2018年10月9日

第4回：エイエフ（AF）診断できます？“キング（King）・オブ・不整脈は何？”と聞かれたら、ボクは「心房細動（AF）」と即答します。臨床的にも心不全や脳梗塞など大事な側面を持ちますが、スタートは必ず心電図から。エイエフと正しく診断するための条件をDr.ヒロがレクチャーしましょう。症例提示55歳。男性。ここ数年、健診で血圧および血糖高値を指摘されるも受診せず。起床時より「胸全体がドンドン押されるような、常に走った後のような感じ」を自覚。改善しないため外来受診。血圧147/92mmHg、脈拍174/分、酸素飽和度98%。来院時の心電図を示す（図1）。（図1）来院時心電図画像を拡大する【問題1】心電図診断として正しいものはどれか。1）洞（性）不整脈2）洞（性）頻脈3）心房期外収縮連発（ショートラン）4）発作性上室性頻拍5）心房細動解答はこちら 5）解説はこちら “不整脈の代表選手AFは絶対性不整脈でf波あり”1）×：「洞調律」も呼吸などの影響でR-R間隔が不整にはなり得ます。しかし、洞調律の“証”たるP波がなければこう呼べません。2）×：頻脈（“検脈法”より168/分）ではありますが、1）と同じく洞性P波が欠如しています。3）×：連発・ショートラン（3連以上）が頻発して5）の心房細動と紛らわしいケースもありますが、期外収縮も基本調律が洞調律であることを前提とするため、今回は該当しません。4）×：いわゆる「narrow QRS tachycardia」を呈する代表格ですが、R-R間隔が整となる例が大半です。5）○：R-R間隔不整（絶対性不整脈）、洞性P波がなく細動波（f波）あり、頻脈の3条件を満たす典型的な心房細動です。発症様式から「発作性」が疑われます。今回の中年男性が訴える胸部症状は、医学的には「動悸」の範疇ですかね。一言で動悸と言っても、患者さんの訴えは本当に様々です。この方も『胸がドンドン』、『走った後の感じ』と、表現がユニークです。そして、選択肢には不整脈らしき病名がたくさん。『トホホ…苦手じゃん（泣）』って言わないで。「初心者、非専門医でも自分で読めた方がいいよ」とボクが伝える不整脈は、なんと2つ！一つは「期外収縮」。そしてもう一つが、今回のテーマ「心房細動（AF）」です。この2つだけで、ふだん目にする不整脈の5-6割はいけるんじゃないかな。特に心房細動は、持続性不整脈の中では最多で、脳梗塞や心不全の合併など、臨床的にも重要性が高いと思います。ちまたでは“AF（Atrial Fibrillation）”なんて呼ばれています。“AFの3つの診断条件をおさえる！”AFの心電図診断はカンタンです。特にボクの語呂合わせの通りに心電図を読んでくれる人にとってはね（第1回参照）。…え？なぜって？それは、はじめの“3つのR”の確認だけで診断できるからです。ですから、慣れたら“いの一番”に指摘可能な不整脈なわけです。最初はR-R間隔。AFには“絶対性不整脈（absolute arrhythmia/arrhythmia absoluta）”という別称があり、“筋金入り”の不整脈なんです。だから、R-R間隔がテンデンバラバラ、どれ一つとっても同じことはありません。どの誘導でもいいですが、たとえば心電図（図1）のI誘導はどうでしょう？真ん中へんはQRS波が密集していて、逆に周辺は割合空いていますよね。肩の力を抜き、用紙から目を離して俯瞰するのがコツ。R-R間隔の絶対不整は、私たちの目に“訴えかける”モノがあるからです。2つ目はRate（心拍数）。自動計測を“カンニング”すると「169/分」です。病歴の脈拍数も「174/分」です！　正常な「50～100/分」から明らかに逸脱しています。100/分オーバーは「頻脈」といいますよ。AFは頻脈性不整脈の代表です。初診（≒未治療）で心臓があまり傷んでない（≒病気がない）人や若めの人では、安静時とは思えない頻脈でやってくるのがテッパンです。『走った後の感じがずっと続いている』という言い方もたしかに、たしかに。ただ、患者さんによっては、“レート・コントロール（心拍数管理）”のために薬が使われていたり、高齢者ならそんな薬を使わなくとも房室伝導能低下のため、頻脈にならないことがしばしばです。だから、AFの診断に「頻脈」はマストではないんです。最後の3つ目のRは…そうRhythm（調律）です。だいぶ定着したかな、“イチニエフ（またはニアル）法”（第2回参照）の出番です。R-R間隔が少し広がった部分で確認するのがミソ。イチニエフ・ブイシゴロで陽性、アールで陰性を満たす洞性P波がないことがわかるでしょう。つまり洞調律じゃないんです。以上3点、R-R間隔、心拍数、調律のいずれもオカシイわけですから、こりゃ決定的な「不整脈」です。“心房細動の決定的証拠－心房の痙攣を表す小波”こんな時、最後の“ダメ押し”で見て欲しいのはV1誘導。これがボクのオススメ。心電図（図1）から抜き出してみました（図2）。（図2）細動波（f波）を見るならV1誘導！画像を拡大する注目すべきはQRS波の間をつなぐ基線。ここは本来フラットで、あってもP波くらいのもんなんです。でも、このV1誘導はグニャグニャンでしょ？英語で“カオス”（chaotic）と表現されますが、まさに“混沌”。とらえどころのないランダムな小波こそ、AFたる何よりのアカシです！この波形を「細動波」ないし「f波」といいます。fは“fibrillation（細動）”ってことで、心房筋が高頻度で痙攣している様子を表しています。AFが慢性化して長時間が経過すると、f波は徐々に縮小して見づらくなっていきますが、AFが心房“細動”たるゆえんは、この小波の存在なのです。余談ですが、心電図がこの世に生まれたのが1903年。それから5年後に若き天才Sir.Thomas Lewis（1881-1945）がこの「f波」の存在を銘記し、翌年（1909年）に臨床概念として「心房細動」を確立したとされます。それを思うと、AFって非常に由緒ある不整脈でしょ。話をf波に戻しましょう。V1以外に「下壁誘導」、すなわちニサンエフ（II、III、aVF）もf波を見やすい誘導ですので、セカンド・チョイス的に知っときましょう。さぁ、最後にまとめます。心房細動（AF）の心電図診断（1）R-R間隔の絶対不整（絶対性不整脈）（2）頻脈なら典型的（必須ではない）（3）洞性P波の欠如と細動波（f波）の存在今回の男性の心電図（図1）は、この3条件をバッチリ満たす「AF」です。これが動悸の正体でした！もう、皆さんは自信を持って診断できますね？Take-home Message1）AFは“3つのR”（レーサー・チェック）だけで診断できる！2）圧倒的なR-R間隔不整とV1誘導で細動波（f波）を見つけたら、「AF」と言ってほぼ間違いなし。【古都のこと～実相院門跡その2～】実相院門跡は庭園もいいです。市民も参加して作庭された『こころのお庭』には、「床みどり」とは別の趣があります。日本国土をイメージした苔島を囲む波型をした3つの杉皮オブジェが石庭に映えていました。遠くに望む山景と澄みきった青空。しばしのタイムスリップ感覚が実に心地よかったです。

　わが国の前向き大規模コホート研究であるJapan Collaborative Cohort（JACC）研究から、高齢者における肺炎死亡リスクが、心血管疾患の既往の有無によらず、1日1時間以上の定期的なウォーキングによって低下する可能性が示唆された。Journal of Epidemiology誌オンライン版2018年9月22日号に掲載。　本研究の参加者は65～79歳の日本人2万2,280人（男性9,067人、女性1万3,213人）。逆傾向重み付け競合リスクモデルを用いて、肺炎死亡におけるハザード比（HR）および95％信頼区間（CI）を算出した。　主な結果は以下のとおり。・追跡期間中央値11.9年の間に1,203人が肺炎で死亡した。・心筋梗塞や脳卒中の既往がない参加者において、歩行時間が1日1時間以上の人は0.5時間の人よりも肺炎死亡リスクが低かった（HR：0.90、95％CI：0.82～0.98）。・心筋梗塞の既往のある参加者において、肺炎と歩行に上記と同様の逆相関がみられた（HR：0.66、95％CI：0.48～0.90）。・脳卒中の既往のある参加者において、歩行時間が1日0.6～0.9時間の人は0.5時間の人より肺炎死亡リスクが低かった（HR：0.65、95％CI：0.43～0.98）。

　ブドウ球菌性菌血症患者において、検査と治療をガイドするアルゴリズムを使用した臨床的成功率は、通常ケアの場合と比較して非劣性であることが、米国・デューク大学医療センターのThomas L. Holland氏らによる無作為化試験の結果、示された。しかし、重大有害事象の発現頻度に有意な差は認められなかったものの、信頼区間値が広域であることから結果についての解釈は限定的であった。ブドウ球菌性菌血症に対する抗菌薬の適切な投与期間は不明である。著者は今回の結果を踏まえて、「さらなる検討を行い、アルゴリズムの有用性を評価する必要がある」と述べている。JAMA誌2018年9月25日号掲載の報告。アルゴリズムベース治療の安全性、有効性を検証　研究グループは、ブドウ球菌性菌血症の治療期間を定義するアルゴリズムが、重大有害事象の増大なしに、通常ケアと比較して有効性について非劣性であるかを検証する無作為化試験を行った。2011年4月～2017年3月に、米国（15施設）およびスペイン（1施設）の計16の大学医療センターで、ブドウ球菌性菌血症の成人患者を登録。黄色ブドウ球菌またはコアグラーゼ陰性ブドウ球菌について血液培養陽性が1つ以上認められた18歳以上の患者を適格とした。無作為化時点で、複雑性感染が既知または疑われた患者は除外した。　被験者は、アルゴリズムベース治療群（255例）または通常ケア群（254例）に無作為に割り付けられた。アルゴリズム群は事前に診断評価、抗菌薬の選択、治療期間が定められていたが、通常ケア群は患者をケアする臨床医の裁量で抗菌薬、投与期間、その他の臨床的ケアを選択できた。　フォローアップは、黄色ブドウ球菌菌血症患者については治療終了後42日間、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌菌血症患者は同28日間であった。　主要評価項目は2つで、（1）臨床的成功率（盲検化された判定委員会が確認し、非劣性マージンは15％）、（2）intention-to-treat集団において優越性を検証した重大有害事象の発現頻度。事前に規定した副次評価項目は、優越性を検証した、per-protocol患者集団（単純または非複雑性菌血症）における抗菌薬投与期間とした。臨床的成功率、アルゴリズム群82.0％、通常ケア群81.5％　509例（平均年齢56.6歳［SD 16.8］、女性226例［44.4％］）のうち、480例（94.3％）が試験を完了した。　臨床的成功率は、アルゴリズム群82.0％（209/255例）、通常ケア群81.5％（207/254例）であった（両群差：0.5％［97.5％片側信頼区間[CI]：－6.2～∞］）。　重大有害事象の発現頻度は、アルゴリズム群で32.5％、通常ケア群で28.3％であった（両群差：4.2％［95％CI：－3.8～12.2］）。　per-protocol患者集団において、平均治療期間はアルゴリズム群4.4日、通常ケア群6.2日であった（両群差：－1.8日［95％CI：－3.1～－0.6］）。

ウニのトゲが刺さったら… いらすとやより使用 私は海産物を生で食べることができないので、おすし屋さんにはほとんど行きません。なので、大トロだとかウニだとか、食べたことも食べようとも思わないのです。「人生の半分くらい損してるよ！」とよく言われます。ほっといてくれ。 Haddad Junior V.Observation of initial clinical manifestations and repercussions from the treatment of 314 human injuries caused by black sea urchins (Echinometra lucunter) on the southeastern Brazilian coast.Rev Soc Bras Med Trop. 2012;45:390-392.さて、今日紹介する論文は、ウニ外傷の論文です。Echinometra属ってウニの学名なんですね、初めて知りました。ウニはトゲがありますよね。あれを踏んづけてしまったり、触ったりして、痛くなって病院を受診した314人についてまとめた報告です。それにしても、ウニ外傷を300人以上集めたこの著者って、一体何者…。著者の施設では、わずか2年間で314人のウニ外傷患者さんが来院したとのこと。なかなか漁業が盛んなエリアのようです。ほとんどの患者さんのウニのトゲが用手的に抜けたので、炎症や浮腫を起こした症例はわずか5％だったそうです。もう少しウニを触ったときの状況なんかを表でまとめてくれるとよかったのですが、論文を書く時間がなかったのか、ウニ外傷の臨床的特徴はあまりまとめられていませんでした。さて、ウニを踏んだらどうするか。一番重要なのは、トゲを抜くことです。ピンセットを用いて、皮膚から飛び出している部分を引き抜きます。トゲが途中で折れてしまうと、残ったトゲが肉芽腫をつくることがあるため注意してください。裏技として、脱毛ワックスを使うという方法もあります。トゲが刺さった部分に脱毛ワックスを塗って、乾いたらベリベリと剥がすのです。ワックスと一緒にトゲが抜けます。ちなみに、関節にウニのトゲが入ると関節炎1）を起こすことがあるので、とくに手を突き刺した場合には指や手の関節に及んでいないかチェックする必要があるそうです。1）Mahon N, et al. Hand Surg. 2014;19:261-264.

　健康な高齢者に対する低用量アスピリン投与は、プラセボ投与と比較して、無障害生存期間を延長することはなく、大出血の頻度を増加することが示された。オーストラリア・モナシュ大学のJohn J. McNeil氏らが、米国およびオーストラリアの計50施設にて約2万例を対象に実施した無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験「ASPREE試験」の結果を報告した。本試験は、主要評価項目に関してアスピリンの使用継続が有益ではないことが認められたため、追跡期間中央値4.7年で早期終了となっている。アスピリンの医学的適応がない高齢者において、低用量アスピリンの使用が増加しているが、健康な高齢者の健康寿命を延ばすためのアスピリン使用に関する情報は限定的であった。NEJM誌オンライン版2018年9月16日号掲載の報告。健康な高齢者約2万例を対象に検討　研究グループは、2010年3月～2014年12月の期間に、心血管疾患、認知症、身体障害のない70歳以上（米国のアフリカ系とヒスパニック系は65歳以上）の地域住民を登録し、アスピリン群（アスピリン腸溶錠1日100mg）またはプラセボ群に無作為に割り付けた。　主要評価項目は、死亡・認知症・持続的身体障害（6ヵ月以上持続するADL障害）の複合エンドポイント。副次評価項目は、主要評価項目の各構成要素（全死因死亡、認知症、持続的身体障害）ならびに大出血（臨床的に明らかな出血と出血性脳卒中）などであった。intention-to-treat集団にてCox比例ハザードモデルを用いて解析した。　計1万9,114例が登録され（アスピリン群9,525例、プラセボ群9,589例）、参加者の背景は年齢中央値74歳、56.4％が女性、非白人が8.7％、アスピリン定期使用歴ありが11.0％であった。アスピリン群で無障害生存期間は延長せず、大出血リスクは増加　死亡・認知症・持続的身体障害の複合エンドポイントのイベント発生頻度は、アスピリン群21.5件/1,000人年、プラセボ群21.2件/1,000人年であった（ハザード比[HR]：1.01、95％信頼区間[CI]：0.92～1.11、p＝0.79）。割り付けられた治療法の順守率は、試験参加最終年において、アスピリン群62.1％、プラセボ群64.1％であった。　全死因死亡の発生頻度は、アスピリン群12.7件/1,000人年、プラセボ群11.1件/1,000人年であり、そのほかの副次評価項目である認知症ならびに持続的身体障害についても、アスピリン群とプラセボ群に有意な群間差は認められなかった。一方、大出血の発現頻度は、アスピリン群3.8％、プラセボ群2.8％であり、アスピリン群が有意に高率であった（HR：1.38、95％CI：1.18～1.62、p＜0.001）。

　ガイドラインに基づく最大用量の薬物療法を受けているにもかかわらず症状が持続している中等症～重症の二次性僧帽弁閉鎖不全症（MR）の心不全患者において、薬物療法単独と比較し薬物療法＋経皮的僧帽弁修復術を行った患者では、24ヵ月以内の心不全による入院率と全死因死亡率が低下し、デバイス関連合併症の発生率も低いことが認められた。米国・コロンビア大学のGregg W. Stone氏らが、MitraClip（Abbott Vascular）を用いた経皮的僧帽弁修復術の安全性と有効性を検証した多施設共同無作為化非盲検比較試験「COAPT」の結果を報告した。左室機能不全に起因するMRを伴う心不全患者の予後は不良であり、経皮的僧帽弁修復術はこうした心不全患者の臨床転帰を改善する可能性があった。NEJM誌オンライン版2018年9月23日号掲載の報告。約600例において24ヵ月以内の心不全による入院を評価　研究グループは、2012年12月27日～2017年6月23日の期間に、米国とカナダの78施設で、ガイドラインで推奨される最大用量の薬物療法を受けているにもかかわらず症状が持続している中等症～重症（Grade3＋）または重症（Grade4＋）の二次性MRの心不全患者614例を登録し、経皮的僧帽弁修復術＋薬物療法（介入）群（302例）、または薬物療法単独（対照）群（312例）のいずれかに無作為に割り付けた。　主要有効性評価項目は、24ヵ月以内の心不全による入院とした。主要安全性評価項目は、12ヵ月時点でのデバイス関連合併症の無発生率とし、事前に定義した達成目標88.0％と比較した。有効性についてはintention-to-treat解析を実施した。介入群で入院率および死亡率が有意に低下　患者背景は、平均年齢（±SD）72.2±11.2歳、36.0％が女性で、69.2％は手術関連合併症または死亡の高リスクと判定された。　主要評価項目である24ヵ月以内の心不全による入院は、年率で介入群35.8％/人年、対照群は67.9％/人年であった（ハザード比[HR]：0.53、95％信頼区間[CI]：0.40～0.70、p＜0.001）。また、12ヵ月時点でのデバイス関連合併症の無発生率は96.6％であった（95％下側信頼限界：94.8％、達成目標のp＜0.001）。24ヵ月以内の全死因死亡率は、介入群29.1％、対照群46.1％であった（HR：0.62、95％CI：0.46～0.82、p＜0.001）。　著者は研究の限界として、機器の特性上、盲検化が困難であること、機器の安全性や有効性を完全に明らかにするためには5年以上の長期追跡が必要であることなどを挙げている。

第65回：Precision Medicineの進化と遺伝情報の取り扱いキーワードFoundation-One

　統合失調症患者の約3分の1は、最終的に治療抵抗性統合失調症（TRS）へ移行する。TRSに至るまでの時間経過は患者により異なるが、これらの変動に関する詳細は、明らかとなっていない。千葉大学の金原 信久氏らは、TRSへの移行に、分岐点が存在するかを判断するため、TRS患者と非TRS患者の初回エピソード精神病（FEP）のコントロール達成までに要した時間について比較を行った。BMC Psychiatry誌2018年9月3日号の報告。　対象は、統合失調症患者271例。臨床評価に基づき、TRS群（79例）または非TRS群（182例）に割り付けられた。初回入院期間や改善度などのFEP治療に関連する臨床的要因をレトロスペクティブに評価した。　主な結果は以下のとおり。・初回入院期間（治療開始から退院するまでの時間として定義）は、両群間で有意な差が認められなかった（TRS群：平均87.9日、非TRS群：平均53.3日）。・初回入院時の機能の全体的評価（Global Assessment of Functioning：GAF）スコアの改善度は、TRS群が非TRS群よりも有意に低かった（50点vs.61点）。・TRS群の約半数は、FEPの急性発症パターンを示し、入院期間も長かった（平均169日）。・入院を必要としなかったTRS群の残り半数は、明確な精神病エピソードがなく、入院することなく治療導入を行うような、潜行的な発症パターンを示した。　著者らは「TRSへ移行する患者は、FEP中の改善が困難な可能性がある。TRSへの移行パターンは、2種類あると考えられる。1つは、難治性の陽性症状およびFEPをコントロールするまでに長期間を要する場合。もう1つは、潜在的または潜行的な発症および初回治療に対し治療反応不良を示す場合」としている。■関連記事難治性統合失調症患者に対する治療戦略：千葉大治療抵抗性統合失調症へ進展する重要な要因とは：千葉県精神科医療C治療抵抗性統合失調症は予測可能か

　ALK（未分化リンパ腫キナーゼ）阻害薬未治療で、局所進行/転移を有するALK陽性非小細胞肺がん（NSCLC）の患者に対し、開発中の次世代型ALK阻害薬brigatinibはクリゾチニブと比較し、無増悪生存期間を有意に延長したことが示された。米国・コロラド大学のD. Ross Camidge氏らが、約280例を対象に行った第III相の非盲検無作為化試験「ALTA-1L（ALK in Lung Cancer Trial of Brigatinib in 1st Line）試験」の結果で、NEJM誌オンライン版2018年9月25日号で発表した。brigatinibは、クリゾチニブの効果が認められなかったALK陽性NSCLC患者における有効性が確認されていた。 無増悪生存期間、客観的奏効率、頭蓋内病変奏効率などを比較　ALTA-1L試験は、ALK阻害薬未治療で局所進行/転移を有するALK陽性NSCLCの患者275例を対象に行われた。研究グループは被験者を無作為に2群に分け、一方にはbrigatinib 180mgを1日1回（導入期間7日間は90mgを1日1回、137例）、もう一方の群にはクリゾチニブ250mgを1日2回（138例）投与した。　主要エンドポイントは、独立評価委員会が盲検下で評価した無増悪生存期間だった。副次エンドポイントは、客観的奏効率や頭蓋内病変奏効率などだった。予測される増悪または死亡イベント件数198件のうち、約50％が発生した時点で、初回中間解析を実施することが事前に計画された。推定12ヵ月無増悪生存率、brigatinib群67％、クリゾチニブ群43％　初回中間解析は、増悪/死亡イベントが99件発生した時点で行われた。同時点における追跡期間中央値は、brigatinib群11.0ヵ月、クリゾチニブ群9.3ヵ月だった。　推定12ヵ月無増悪生存率は、クリゾチニブ群43％に対し、brigatinib群は67％と有意に高率だった（クリゾチニブ群の95％信頼区間[CI]：32～53、brigatinib群：56～75、log-rank検定のp＜0.001）。増悪/死亡イベント発生に関するbrigatinib群のクリゾチニブ群に対するハザード比は、0.49（95％CI：0.33～0.74）だった。　確定客観的奏効率は、brigatinib群71％（95％CI：62～78）、クリゾチニブ群60％（同：51～68）だった。測定可能病変のある患者の頭蓋内病変奏効率は、それぞれ78％（同：52～94）、29％（同：11～52）だった。　新たな安全性に関する懸念は認められなかった。

【冠動脈CT：CTCAの現在地】　質問です。皆さんはどんな目的でCTCAをオーダーされますか？　「その胸痛から虚血を否定したい」「冠動脈狭窄を確かめたい」「冠動脈疾患のリスク；冠動脈カルシウムスコア（CCS）が知りたい」「プラークの不安定化を知りたい」「薬剤の効果；プラーク安定化を知りたい」。あるいはもっと高度に「FFR-CTや心筋灌流CTで冠動脈病変の機能性評価をしたい」でしょうか？　さらにもう1つ。CTCAの結果、狭窄度が50％以下だったら、その患者さんには今後どのように対処されますか？　CTCAは装置がどんどん多列化し解析プログラムも多様化し、その診断精度は向上、臨床応用の範囲は広がり患者さんにも優しい検査へと日進月歩で進化しています。しかし、評価対象の中心が冠動脈の内腔（狭窄度）あるいはプラークであることに変わりはありません。また「中等度リスクを有する症候性症例、あるいは急性冠症候群（ACS）を疑う胸痛についてはECG/enzyme変動のない低～中等度リスクの症例」を適応とする現行のガイドラインがCTCAに期待しているのは、高度狭窄性病変の有無を判定し“今”を切り取ることでしょう。【CTCAでの予後予測は？】　冠動脈病変を有する患者の予後を左右するのは、言うまでもなくACSの発症です。そして命運を決するのは狭窄度ではなくプラークの性状（質）だということもわかってきています。最近はCTCAから得られたプラークで“将来”を予測できるか、という検証結果が集積されつつあります。メタ解析では微小石灰化・低吸収プラーク・陽性リモデリング・ナプキンリングサインで定義されるhigh risk plaque（＝不安定プラーク）とACS発症との強い関連が示されました。【CRISP CT studyの描く新機軸】　一方20年も前から、（冠）動脈硬化は炎症性疾患であり、その炎症がACSの引き金となるプラーク破綻を惹起する、と指摘されています。つまりCTCAで検証されている不安定プラークは現在進行中の炎症の「結果」を見ていることになります。これまで炎症のbiomarkerとして高感度CRPや一部のサイトカインが報告されていますが、冠動脈硬化に特異的ではなく、ましてや炎症の局在などわかるはずもありません。　では、その炎症が可視化・定量化できるとしたらどうでしょう。　本研究ではin vitro・ex vivo・in vivoで実証された「血管の炎症が周囲のpreadipocyteの分化・成熟を抑制し、adipocyteの脂肪含有量を減少させる」という事実から、これまで見向きもされなかった冠動脈の外側に着目したのです。通常のプロトコルで撮像されたCTCAを用いて主要冠動脈近位部でのfat attenuation index（FAI）を算出し、炎症のサロゲートマーカーとしました。　3枝間のFAI相関が良好だったため右冠動脈のFAIを中心に解析、4.5～6年間の予後（総死亡・心臓死）との関連が証明されただけでなく、FAIはさらに、古典的冠危険因子・高感度CRP・冠動脈石灰化・high risk plaqueなどとは独立した予後予測因子でした。【CRISP CT studyの歯応え】　ACSの半数は狭窄度50％以下の「病変」から発症すると言われており、したがって冠動脈造影やCTCAでの狭窄度評価からその発症予測は困難です。50％以上の狭窄性病変の有無にかかわらずFAI陽性（cut off値≧－70.1HU）例で心臓死に高いハザード比を示した本試験は、図らずしもそれを裏付けました。たとえ有意な冠動脈病変がなくてもaggressive preventionが必要な症例があり、imaging biomarkerとしてのFAIはその層別化に有用な可能性があります。　本試験は炎症局所でのイベント発生を予測するものではありません。むしろ、3枝のFAIが良好に相関していた事から考えれば、冠疾患症例は冠動脈全体に炎症（pan-vasculitis）が生じうるvulnerable patientとして捉えるべきなのかもしれません。　もちろん、今後の検証が必要な課題もあります。　たとえば、炎症の強い局所でイベントが起こりやすいのかどうか、それを予測できるのかどうか。　あるいは薬剤の介入がどう反映されるのか。折しもPCSK-9阻害薬や抗IL-1βモノクローナル抗体など強力かつ高価な抗動脈硬化薬が登場し、residual riskをどうコントロールするかに注目が集まっています。imaging biomarkerがこうした薬剤の効果判定、on-offのタイミングの見極めに役立つかもしれません。　さらに日常臨床をそのまま当てはめた本研究の解析対象は、50％狭窄以上が14～15％、観察期間内の心臓死が1～2％と結果的にはリスクの高くない症例群でした。これがガイドラインに下支えされたCTCAの現状かもしれませんが、もっとリスクの高い症例、あるいは無症候性の1次予防群だったらどうなのでしょうか？ 今後の研究が待たれます。　これまでimaging biomarkerの代表格はcoronary calcium score（CCS）でしたが、残念ながらこれはirreversibleな指標です。おそらくreversibleと考えられるFAIを使ったプロジェクトが順調に進んでいけば、いつかガイドラインが変更される日が来るかもしれません。

Q1　予想される原因菌は？マイコプラズマ･･･7名百日咳菌･･･6名コロナウイルス、アデノウイルスなどのウイルス･･･3名結核菌･･･2名肺炎球菌（Streptococcus pneumoniae）･･･6名モラクセラ・カタラーリス（Moraxella catarrhalis）･･･2名インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）･･･1名遷延性の咳嗽 清水直明さん（病院）3週間続く咳嗽であることから、遷延性の咳嗽だと思います。そうなると感染症から始まったとしても最初の原因菌は分からず、ウイルスもしくは非定型菌※による軽い感冒から始まったことも予想されるでしょう。他に、成人であっても百日咳の可能性も高いと思われます。その場合、抗菌薬はクラリスロマイシン（以下、CAM）でよいでしょう。初発がウイルスや非定型菌であったとしても、二次性に細菌感染を起こして急性気管支炎となっているかもしれません。その場合は、Streptococcus pneumoniae、Haemophilus influenzae、Moraxella catarrhalisなどが原因菌として想定されます。このようなときにグラム染色を行うことができると、抗菌薬選択の参考になります。※非定型菌は一般の細菌とは異なり、βラクタム系抗菌薬が無効で、培養や染色は困難なことが多い。マイコプラズマ、肺炎クラミジア、レジオネラなどがある。結核の可能性も 児玉暁人さん（病院）長引く咳とのことで、マイコプラズマや百日咳菌を疑います。患者背景が年齢しか分かりませんが、見逃すと怖いので念のため結核も考慮します。細菌感染症ではないのでは？ 中西剛明さん（薬局）同居家族で最近かかった感染症があるかどうかを確認します。それで思い当たるところがなければ、まず、ウイルスかマイコプラズマを考えます。肺炎の所見もないので、肺炎球菌、インフルエンザやアデノウイルスなどは除外します。百日咳は成人の発症頻度が低いので、流行が確認されていなければ除外します。RSウイルスやコロナウイルス、エコーウイルスあたりはありうると考えます。ただ、咳の続く疾患が感染症とは限らず、ブデソニド／ホルモテロールフマル酸塩水和物（シムビコート®）が処方されているので、この段階では「細菌感染症ではないのでは？」が有力と考えます。Q2　患者さんに何を確認する？薬物相互作用 ふな3さん（薬局）CAMは、重大な相互作用が多い薬剤なので、併用薬を確認します。禁忌ではありませんが、タダラフィル（シアリス®）などは患者さんにとっても話しにくい薬なので、それとなく確認します。喫煙の有無と、アレルギー歴（特にハウスダストなどの通年性アレルギー）についても確認したいです。自覚していないことも考慮  児玉暁人さん（病院）やはり併用薬の確認ですね。スボレキサント錠（ベルソムラ®）やC型肝炎治療薬のアナスプレビルカプセル（スンベプラ®）は、この年齢でも服用している可能性があります。ピロリ菌の除菌など、パック製剤だと本人がCAM服用を自覚していないことも考えられるので、重複投与があるかどうかを確認します。シムビコート®は咳喘息も疑っての処方だと思います。感染性、非感染性のどちらもカバーし、β2刺激薬を配合したシムビコート®は吸入後に症状緩和を実感しやすく、患者さんのQOLに配慮されているのではないでしょうか。過去に喘息の既往はないか、シムビコート®は使い切りで終了なのか気になります。最近の抗菌薬服用歴 キャンプ人さん（病院）アレルギー歴、最近の抗菌薬服用歴、生活歴（ペットなども含める）を確認します。受診するまでの症状確認とACE阻害薬 柏木紀久さん（薬局）この3週間の間に先行して発熱などの感冒症状があったか、ACE阻害薬（副作用に咳嗽がある）の服用、喫煙、胸焼けなどの確認。Q3　抗菌薬の使用で思い浮かんだことは？咳喘息ならば･･･ 清水直明さん（病院）痰のからまない乾性咳嗽であれば、咳喘息の可能性が出てきます。そのために、シムビコート®が併用されていると思われ、それで改善されれば咳喘息の可能性が高くなります。咳喘息に対しては必ずしも抗菌薬が必要とは思いませんが、今の状態では感染症を完全には否定できないので、まずは今回の治療で反応を見たいと医師は考えていると思います。抗菌薬の低感受性に注意 JITHURYOUさん（病院）CAMは、抗菌作用以外の作用もあります。画像上、肺炎はないということですが、呼吸器細菌感染症としては肺炎球菌、インフルエンザ菌を想定しないといけないので、それらの菌に対する抗菌薬の低感受性に注意しなければなりません。さらに溶連菌、Moraxella catarrhalisなども考慮します。抗菌薬の漫然とした投与に注意 わらび餅さん（病院）痰培養は提出されていないようなので、原因菌を特定できるか分かりません。CAM耐性菌も以前より高頻度になっているので、漫然と投与されないように投与は必要最低限を維持することが大切だと思います。再診時の処方が非常に気になります。CAMの用量 柏木紀久さん（薬局）副鼻腔気管支症候群ならCAMは半量での処方もあると思いますが、1週間後の再診で、かつ感染性咳嗽の可能性を考えると400mg/日で構わないと思います。しっかりとした診断を 荒川隆之さん（病院）長引く咳の原因としては、咳喘息や後鼻漏、胃食道逆流、百日咳、結核、心不全、COPD、ACE阻害薬などの薬剤性の咳など多くありますが、抗菌薬が必要なケースは少ないです。もし百日咳であったとしても、感染性は3週間程度でなくなることが多く、1～2カ月程度続く慢性咳嗽に対してむやみに抗菌薬を使うべきではないと考えます。慢性咳嗽の原因の1つに結核があります。ニューキノロン系抗菌薬は結核にも効果があり、症状が少し改善することがありますが、結核は複数の抗菌薬を組み合わせて、長い期間治療が必要な疾患です。そのため、むやみにニューキノロン系抗菌薬を投与すると、少しだけ症状がよくなる、服用が終わると悪くなる、を繰り返し、結核の発見が遅れる可能性が出てくるのです。結核は空気感染しますので、発見が遅れるということは、それだけ他の人にうつしてしまう機会が増えてしまいます。また、結核診断前にニューキノロン系抗菌薬を投与した場合、患者自身の死亡リスクが高まるといった報告もあります（van der Heijden YF, et al. Int J Tuberc Lung Dis 2012;16(9): 1162-1167.）。慢性咳嗽においてニューキノロン系抗菌薬を使用する場合は、結核を除外してから使用すべきだと考えます。まずはしっかりした診断が大事です。Q4　その他、気付いたことは？QOLのための鎮咳薬 JITHURYOUさん（病院）小児ではないので可能性は低いですが、百日咳だとするとカタル期※1でマクロライドを使用します。ただ、経過として3週間過ぎていることと、シムビコート®が処方されているので、カタル期ではない可能性が高いです。咳自体は自衛反射で、あまり抑えることに意味がないと言われていますが、本症例では咳が持続して夜間も眠れないことや季肋部※2の痛みなどの可能性もあるので、患者QOLを上げるために、対症療法的にデキストロメトルファンが処方されたと考えます。※1 咳や鼻水、咽頭痛などの諸症状が起きている期間※2 上腹部で左右の肋骨弓下の部分鎮咳薬の連用について 中堅薬剤師さん（薬局）原疾患を放置したまま、安易に鎮咳薬で症状を改善させることは推奨されていません1）。また、麦門冬湯は「乾性咳嗽の非特異的治療」のエビデンスが認められている2）ので、医師に提案したいです。なお、遷延性咳嗽の原因は、アレルギー、感染症、逆流性食道炎が主であり、まれに薬剤性（副作用）や心疾患などの要因があると考えています。話は変わりますが、開業医の適当な抗菌薬処方はずっと気になっています。特にキノロン系抗菌薬を安易に使いすぎです。高齢のワルファリン服用患者にモキシフロキサシンをフルドーズしようとした例もありました。医師の意図 中西剛明さん（薬局）自身の体験から、マイコプラズマの残存する咳についてはステロイドの吸入が効果的なことがあると実感しています。アレルギーがなかったとしても、マイコプラズマ学会のガイドラインにあるように、最終手段としてのステロイド投与（ガイドラインでは体重当たり1mg/kgのプレドニゾロンの点滴ですが）は一考の余地があります。また、マイコプラズマ学会のガイドラインにも記載がありますが、このケースがマイコプラズマであれば、マクロライド系抗菌薬の効果判定をするため、3日後に再受診の必要があるので3日分の処方で十分なはずです。ステロイド吸入が適切かどうか議論のあるところですが、シムビコート®を処方するくらいですから医師は気管支喘息ということで治療をしたのだと考えます。Q5　患者さんに何を説明する？抗菌薬の患者さんに対する説明例 清水直明さん（病院）「咳で悪さをしているばい菌を殺す薬です。ただし、必ずしもばい菌が悪さをしているとは限りません。この薬（CAM）には、抗菌作用の他にも気道の状態を調節する作用もあるので、7日分しっかり飲み切ってください。」CAMの副作用 キャンプ人さん（病院）処方された期間はきちんと内服すること、副作用の下痢などの消化器症状、味覚異常が出るかもしれないこと。抗菌薬を飲み切る 中堅薬剤師さん（薬局）治療の中心になるので、CAMだけは飲み切るよう指示します。また、副作用が出た際、継続の可否を主治医に確認するよう話します。別の医療機関にかかるときの注意 ふな3さん（薬局）CAMを飲み忘れた場合は、食後でなくてよいので継続するよう説明します。また、別の医師にかかる場合は、必ずCAMを服用していることを話すよう伝えます。後日談本症例の患者は、1週間後の再診時、血液検査の結果に異常は見られなかったが、ハウスダストのアレルギーがあることが分かり、アレルギー性咳嗽（咳喘息）と診断された。初診後3日ほどで、咳は改善したそうだ。医師からはシムビコート®の吸入を続けるよう指示があり、新たな処方はなされなかった。もし咳が再発したら受診するよう言われているという。1）井端英憲、他．処方Q&A100 呼吸器疾患．東京、南山堂、2013.2）日本呼吸器学会．咳嗽に関するガイドライン第2版．[PharmaTribune 2016年11月号掲載]