●今回のPoint1）Hi-Phy-Vi（History,Physical,Vital signs）をcheck！2）心電図を速やかにcheck！3）カルシウム製剤、GI療法で速やかに介入を！【症例】75歳男性。来院当日の起床時から嘔気を自覚した。自宅で様子をみていたが症状は改善せず、食事を摂ることもできないため、救急外来を独歩受診した。●受診時のバイタルサイン意識清明血圧98/75mmHg脈拍52回/分（整）呼吸22回/分SpO296％（RA）体温36.3℃瞳孔2.5/2.5mm +/+既往歴高血圧、慢性腎臓病高K血症の定義と重症度Kの値が5.5mEq/L以上の場合に高K血症と定義されます。重症度分類は表1の通りです。6.5mEq/L以上を中等症、7.5mEq/Lを重症とするものもありますが、迅速に対応する必要があるため、まずは表1のようにおさえておきましょう。駆血や溶血の影響で高くなることもありますが、再検しなければ真実はわかりませんので、K値が6mEq/Lを超えたらまずいと考え対応するとよいでしょう1,2,3）。表1　高K血症の重症度分類画像を拡大する高K血症の症状：いつ疑うのか？1）症状高K血症と聞いて、具体的な症状を思い浮かべることができるでしょうか？　筋力低下や麻痺、動悸などは典型的な症状といわれますが、救急搬送症例など比較的重症な症例では出会うものの、walk-in症例やクリニックなどでは、倦怠感や脱力、食思不振、感覚異常など、何ともいえない、不定愁訴的な症状を訴え、「え？　この症状で？」という機会も多いものです4）。2）バイタルサイン高K血症に絶対的なバイタルサインの変化はありませんが、重篤なサインとして徐脈が挙げられます。徐脈である場合には鑑別に高K血症を挙げる癖をもっておくとよいでしょう。また、血圧が低めの場合にも脈拍に注目し、血圧が低いにもかかわらず脈まで遅い場合には積極的に疑うと良いでしょう。“ショック+徐脈”として表2は頭に入れ、そのようなバイタルサインであれば、特に（1）～（3）を意識して、まずは心電図を確認することが超重要です5）。表2　SHOCK＋徐脈画像を拡大する3）基礎疾患腎機能が正常であれば、通常は余分なKは尿中に排泄されるため高K血症となることはまずありません。腎機能が悪い、もしくは悪い可能性のある患者さんをいかに見出すかがポイントとなり、そのような患者さんでは、常に高K血症の可能性を意識して対応することがポイントとなります。初診の患者さんに対して、既往症や治療中の病気を確認しても、なかなか「慢性腎臓病で治療中です」とは返答はありません。「腎臓が悪いと言われたことはありませんか？」と確認するとよいでしょう。4）内服薬ACE、ARB、抗アルドステロン薬（スピロノラクトン）など高K血症の原因となり得る薬剤を確認しましょう。前述の通り、原則として腎機能が正常であれば、Kを多く含むものを摂取しても高K血症にはなりませんが、腎機能障害さらには薬剤などの影響で、本来の機能に変化が認められる場合にはK値は上昇し得ます。表3の薬剤を内服していないか確認しましょう6,7）。表3　高K血症の原因となりうる薬剤画像を拡大する高K血症のアプローチ5）具体的には、上記のことを意識しながら以下のSTEPで対応します。STEP1バイタルサインをcheck！STEP2心電図をcheck！STEP3代謝性アシドーシスの有無をcheck！STEP4腎機能障害の有無をcheck！（急性or慢性、腎前性or腎性or腎後性）STEP5内服薬をcheckSTEP6偽性高K血症の可能性を忘れずに！詳細は割愛しますが、重要なことはまず疑うこと、そして重症度を見積もるためにも心電図は必ず早期に確認することです。再検結果がすぐに判明する状態であれば溶血の可能性も考慮し対応すればよいですが、再検が困難ないし時間がかかる場合には、患者背景と心電図結果から治療を介入しマネジメントするしかありません。治療高K血症に対する治療はいくつかありますが、どこでも施行可能で、まずやるべき治療は（1）カルシウム製剤（グルコン酸カルシウム）の投与、（2）グルコース・インスリン療法（GI療法）です。この2つは自身で必ずできるようになっておかなければなりません。（1）グルコン酸カルシウムKの数値は下げませんが、高K血症によって引き起こされかねない不整脈など心臓への影響に対して用います。緩徐に静注し、その後の心電図の変化をフォローします。（2）GI療法Kの大半は細胞内に存在します。ブドウ糖とセットでKは細胞内へ移行するため、GI療法を施行し、Kを一時的に細胞内へ押し込み時間を稼ぐのです。クリニックや救急外来においてある50％ブドウ糖は主に20mLのシリンジタイプだと思いますので、私は以下の通りに使用することが多いです。低血糖は避ける必要があるため、血糖値のフォローも忘れないようにしましょう。投与方法：50％ブドウ糖40mL＋速効型インスリン8U（リスクが高い場合には4U）※リスクが高い場合：腎機能障害なし、糖尿病の既往なし、治療前の血糖値≦150mg/dL高K血症は早期に治療介入する必要がありますが、そのためには早期に疑う必要があります。また、数値とともに心電図変化が非常に大切です。症状やバイタルサイン、さらには基礎疾患や内服薬から疑い、速やかに初療を行えるようになりましょう。グルコン酸カルシウム、GI療法施行後は、患者背景（腎機能や内服薬）や利尿の有無によって、対応は異なります。以前から腎機能障害を指摘されている場合で尿が出ない、または代謝性アシドーシスを認める場合には、透析が必要になるでしょう。腎後性腎障害の影響であれば、尿道バルーンなどで閉塞を解除すれば、その後速やかに改善することが多いでしょう。初療を行いつつ、原因検索を行い対応する訳ですが、考えながら動かなければ対応が遅れてしまうのが高K血症です。どこでも出会う可能性があり、対応を整理しておきましょう。1）Clinical Practice Guidelines for management of acute hyperkalemia in adults. UK Renal association:2014.2）Long B, et al. J Emerg Med. 2018;55:192-205. 3）Pepin J, et al. Emerg Med Pract. 2012;14:1-17.4）Montford JR, et al. J Am Soc Nephrol. 2017; 28:3155-3165.5）坂本壮. 救急外来ただいま診断中. 中外医学社:2015.6）Ben Salem C,et al. Drug Saf. 2014;37:677-692.7）坂本壮、安藤裕貴. あなたも名医！ 意識障害. 日本医事新報社. 2019.p.85-101.

　トルコ・Esenler Maternity and Children's HospitalのBahar Yuksel氏らは、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の流行がトルコ人女性の性行動にどのように影響するのかを評価するため、COVID-19流行前に行われた研究データと流行中のデータを用いて観察研究を行った。その結果、性的欲求と性交頻度はCOVID-19流行中に大幅に増加したが、性生活の質は大幅に低下したことが明らかになった。さらに、COVID-19の流行は妊娠に対する欲求の減少、女性の避妊低下、および月経不順の増加に関連することが示された。International Journal of Gynecology & Obstetrics誌オンライン版5月11日号掲載の報告。　2020年5月13日時点、トルコの感染者数は14万1,475人、死者数は3,894人と感染者は世界で9番目に多い。　研究者らは性交の頻度、妊娠の欲求、女性の性機能指数（FSFI：Female Sexual Function Index）、避妊法、月経不順について、COVID-19流行中と流行6〜12ヵ月前とを比較した。　主な結果は以下のとおり。・性交の平均頻度について、流行中と流行前で比較したところ、流行中に大幅に増加した（2.4 vs.1.9、p=0.001）。・流行前は19人（32.7％）が妊娠を望んでいたが、流行中は3人（5.1％）に減少した（p=0.001）。・一方、流行前と比べ、流行中の避妊具などの使用は有意に減少した（24 vs.10、p=0.004）。・月経不順は流行前よりも流行中で多くみられた（27.6％ vs.12.1％、p=0.008）。・FSFIを流行前と流行中とで比較したところ、 流行前のほうが有意に高かった（20.52 vs.17.56、ｐ=0.001）。

　歴史的に最も古くから知られる感染症といわれるハンセン病は、今では治療法が確立し、最も感染力の弱い感染症ともいわれている。ブラジル・Fundacao Oswaldo CruzのCamila Silveira Silva Teixeira氏らは、ハンセン病の発生は世界的には減少傾向にあるが、低中所得国では依然として対策が必要な感染症であるとして、同国における新規症例の状況と家庭内感染の実態を、1億人規模の住民ベースのコホート研究から明らかにした。ハンセン病患者の家庭内接触者（とくに多菌型ハンセン病患者が家族にいる接触者、および高齢の接触者）は、ハンセン病のリスクが増大する可能性が示唆されたという。結果を踏まえて著者は「コンタクトスクリーニング（接触者の検出）といった保健衛生上の介入が、とくにそのような集団をターゲットとして必要と思われる」とまとめている。JAMA dermatology誌オンライン版2020年4月15日号掲載の報告。　研究グループは、ハンセン病と診断された患者の家庭内接触者における、ハンセン病の新たな症例検出率を推定し、関連するリスク因子を調べる検討を行った。　本研究は、100 Million Brazilian Cohortに登録された家族と全国ハンセン病レジストリをリンクした住民ベースコホート研究で、2007年1月1日～2014年12月31日に集められたデータを解析した。　ハンセン病と診断された患者の家庭内接触者を家族単位で、1人目のハンセン病罹患家族（プライマリ家族）が検出および登録された時期から2人目の罹患家族が検出されるかを、2014年12月31日まで追跡した。プライマリ家族の臨床的特性と、家庭内接触者の社会人口統計学的因子を踏まえて、2018年5月～12月にデータの解析を行った。　主要評価項目は、リスク集団である家庭内接触者10万（リスク人年）当たりの新たなハンセン病症例の推定検出率であった。また、2人目の罹患家族の発生と曝露リスク因子の関連を、州および世帯特有のランダム効果を考慮したマルチレベル混合効果ロジスティック回帰法を用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。・ハンセン病患者1万7,876例が検出され、その家庭内接触者4万2,725例（女性2万2,449例［52.5％］、平均年齢22.4歳［SD 18.5］）を対象に検討が行われた。・家庭内接触者における新規症例の検出頻度は、10万リスク人年当たり636.3例（95％信頼区間[CI]：594.4～681.1）であった。15歳未満では、10万リスク人年当たり521.9例（95％CI：466.3～584.1）であった。・発症の関連オッズ比（OR）が高かった因子は、プライマリ家族が多菌型ハンセン病に罹患している場合であった（補正後OR：1.48、95％CI：1.17～1.88）。・家庭内接触者が50歳以上の場合、リスクの増大が認められた（補正後OR：3.11、95％CI：2.03～4.76）。・ハンセン病の検出と、非識字または就学前の教育レベルには、負の相関がみられた（補正後OR：0.59、95％CI：0.38～0.92）。・小児の家庭内接触者では、男児でリスクが高いことが認められた（補正後OR：1.70、95％CI：1.20～2.42）。

はしか（麻疹）、インフルエンザウィルス、結核菌等の呼吸器ウイルスは咳やくしゃみで放たれた飛沫を介して感染を広げます。飛沫のもとである口腔液に大量に新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）が存在することが発症患者1）のみならず無症状の患者2）でも確認されており、おそらくSARS-CoV-2も飛沫に収まって浮遊できるでしょう。普通に話しても飛沫が生じることは、咳やくしゃみによる飛沫ほどは広く知られておらず、話したときに生じてしばらく浮遊しうる直径30μm未満の飛沫の意義はこれまで蚊帳の外に置かれていました。しかし米国NIH支部の国立糖尿病・消化器病・腎臓病研究所（NIDDK）の研究者らの試験結果によると、その認識は改める必要があるようです。先週水曜日にPNAS誌に掲載されたその報告によると、話したときに生じる飛沫は空中に8分間は浮遊し、新たなSARS-CoV-2感染の火種になるおそれがあるといいます3,4）。研究者は被験者に“stay healthy（健康でいよう）”というフレーズを25秒間繰り返し言ってもらい、そのときに発生する飛沫の浮遊（30cm落下）時間半減期を測定しました。その時間が8分間であり、話して生じた飛沫の直径はおよそ4 μm、口を出る前の乾燥前の粒子の直径は12μm以上と推定されました。この結果によると、1分間大声で話せば、ウイルスを含有する少なくとも1,000粒の飛沫が8分を超えて空中に留まり、その量はそれらを吸い込んだ誰かにCOVID-19を誘発しうるレベルだといいます。今回の研究を実施した研究チームは、話しているときの飛沫を撮影した結果を先月4月中旬にNEJM誌に報告しており5）、その試験では、布マスクをして話せば前方への飛沫の発散を抑えられることが示されています。アメリカ疾病管理センター（CDC）も推奨するマスク着用が、SARS-CoV-2の広がりを遅らせうる大事な役割を担うことを、前回のその報告と今回のPNAS報告は示していると、NIDDK広報担当者は米国の新聞USA TODAY紙に話しています6）。マスクの効果に関するこれまでの試験を集めて検討したPNAS誌投稿査読前報告7,8）の著者の見解はさらに揺るぎなく、公共の場でのマスク着用は、皆が守ればSARS-CoV-2の広まりを確実に防ぐ（Public mask wearing is most effective at stopping spread of the virus when compliance is high）と結論しています。参考1）Chan JF,et al. J Clin Microbiol. 2020 Apr 23;58.2）Wolfel R,et al. Nature. 2020 Apr 1. [Epub ahead of print]3）Droplets from Speech Can Float in Air for Eight Minutes: Study / TheScientist4）Stadnytskyi V,et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2020 May 13. [Epub ahead of print]5）Anfinrud P,et al. N Engl J Med. 2020 Apr 15. [Epub ahead of print]6）Simply talking in confined spaces may be enough to spread the coronavirus, researchers say / USAToday7）If 80% of Americans Wore Masks, COVID-19 Infections Would Plummet, New Study Says / VanityFair8）Face Masks Against COVID-19: An Evidence Review. Preprints. Version 2 : Received: 12 May 2020

オリジナルニュース【NEJM】Lupus Anticoagulant and Abnormal Coagulation Tests in Patients with Covid-19　本稿執筆時点で日本では大きく問題とされていないが、中国、米国、欧州ではコロナウイルス感染と血栓イベントの深い関係が注目されている。血栓イベント増加の主要原因として、コロナウイルスの血管内皮細胞への浸潤などが想定されているがメカニズムの詳細は未知である。確かに、本稿の著者に指摘されてみればa-PTTは延長していることが多い。PT、a-PTTが延長してD-dimerの高い症例が多いというのが筆者の認識であるが、ICUに入院する時点にてヘパリンを投与されている症例が多いのでヘパリンの影響かと思っていた。　本研究では血液凝固関連因子を詳細に時系列にて調べている。全例にて同レベルの詳細な検討がなされているわけではない。平時であればNEJM誌に掲載される論文ではない。しかし、コロナウイルスは詳細未知のウイルスである。本論文にて示されたLupus anticoagulant陽性例が多いことは、コロナウイルス感染における血栓性亢進の原因として魅力的な仮説である。　a-PTTが延長しているからといって抗凝固薬を躊躇すべきでないとの著者の主張は現時点では正しいように思える。コロナウイルスと免疫調節の関係などが今後の研究のテーマとなると想定される。

　ブリストル・マイヤーズ スクイブ社は、2020年5月13日、ニボルマブ（商品名：オプジーボ）とイピリムマブ（商品名：ヤーボイ）の併用療法に化学療法2サイクルを追加した併用療法が、進行非小細胞肺がん（NSCLC）の1次治療薬として、統計学的に有意かつ臨床的に意義のある生存ベネフィットを示した第III相CheckMate-9LA試験の結果を公表。化学療法と比較して、良好な全生存期間（OS）、無増悪生存期間（PFS）および奏効率（ORR）を示した。　CheckMate-9LAは、PD-L1発現レベルおよび腫瘍の組織型にかかわらず、進行NSCLC患者の1次治療薬として、ニボルマブ（360mg 3週ごと）とイピリムマブ（1mg/kg 6週ごと）の併用療法に化学療法（2サイクル）を追加した併用療法を、化学療法（最大4サイクル後に、適格であればペメトレキセドによる維持療法を任意で施行）と比較した多施設共同無作為化非盲検第III相試験。主要評価項目であるOSの中間解析では、最短8.1ヵ月の追跡調査において、ニボルマブとイピリムマブの併用療法に化学療法2サイクルを追加した併用療法が、化学療法と比較して、死亡リスクを31%低減した（HR：0.69、96.71%CI：0.55～0.87、p＝0.0006）。さらに、最短12.7ヵ月の追跡調査においても、引き続きOSの改善を示した（OS中央値：併用療法15.6ヵ月、化学療法10.9ヵ月［HR 0.66、95% CI：0.55～0.80］）。PD-L1発現および腫瘍の組織型を含むサブグループでも、すべての有効性評価項目において、臨床的なベネフィットが示された。併用療法の安全性プロファイルは、これまでに認められているものと一貫していた。　これらの結果は、5月29日～31日にオンラインで開催される2020年米国臨床腫瘍学会（ASCO）年次総会において、口頭発表される予定。

＜先週の動き＞1.緊急事態宣言解除、補正予算案で医療機関は救われるか？2.感染予防と経済活性化の両立を目指し、提言が取りまとめられた3.新型コロナ感染の第二波に備え、大都市で病床整備の動き4.マスクに続き、消毒液なども転売禁止に5.国内の新型コロナウイルスによる超過死亡とは1.緊急事態宣言解除、補正予算案で医療機関は救われるか？政府は、大都市などを除く39県において緊急事態宣言の解除を行った一方で、解除されなかった地域における、宣言解除の基準を検討している。感染状況や医療提供体制などから総合的な判断を行うとされ、「直近1週間で人口10万人当たりの新規感染者が0.5人以下」が目安となる見込み。今回の新型コロナ感染拡大は、国民の生活基盤にも大きな影響が出ており、医療機関の定期受診や検診などが延期され、遠隔診療などが普及するきっかけとなった。今後の影響についは、定期的な検査を含め、受診が必須となる患者のアクセス向上が予想される一方、病状が安定している患者については、診療間隔が開いたことで、疾病管理やアドヒアランスの低下など、患者が不利益を被ることがないようにサポートする必要があると考えられる。また、経営悪化による閉院・廃業に追い込まれる医療機関や介護施設が増えることで、地域医療体制の悪化が懸念されており、政府は今後、第二次補正予算案の取りまとめに動く。日本医師会は医療機関の窮状を訴え、財政的な支援を求めている。（参考）39県で“宣言解除” 「解除基準」提言へ（日テレNEWS24）首相、第2次補正予算案は経済対策と医療体制の充実を柱に 参院本会議（毎日新聞）第2次補正予算に向けた医療機関等への支援に関する要望について（日本医師会）2.感染予防と経済活性化の両立を目指し、提言が取りまとめられた緊急事態宣言が解除された翌日に開催された内閣府の経済財政諮問会議では、「攻めの政策運営で感染予防と経済活性化の両立を図る～経済活動の再起動と将来見通し明確化への提言～」が取りまとめられた。経済活動の再起動に向けて、感染拡大防止のための医療体制のボトルネック解消に全力を挙げつつ、より経済活動を拡大させる必要があるとし、国民や企業が安心できる将来見通しを示すことを目指し、骨太の方針に盛り込まれる見込み。「新型コロナウイルス感染症を踏まえた科学技術・イノベーション政策」における具体的な施策として、新型コロナ追跡アプリなどによる感染拡大防止に資するIT活用や、研究のデジタル化・リモート化、AIなどへの研究開発投資が盛り込まれている。これらが実現されれば、今後の日本社会には大きな変革がもたらされるだろう。（参考）令和2年 第7回経済財政諮問会議 資料（内閣府）資料3－1 攻めの政策運営で感染予防と経済活性化の両立を図る資料7 新型コロナウイルス感染症を踏まえた科学技術・イノベーション政策3.新型コロナ感染の第二波に備え、大都市で病床整備の動き4月の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）拡大ピーク時、大都市圏の自治体において、患者の受け入れに際して病床不足があったため、第二波の襲来に備え、大阪や神奈川県、千葉県などで独自の動きが見られる。大阪府では、他疾患で入院していた患者を他院に転院させた上で、大阪市立十三市民病院をCOVID-19専門病院として稼働させ、22日より本格的に始動させる方針である。神奈川県では、COVID-19重点医療機関を受託した湘南鎌倉総合病院が、県の指示下、敷地に隣接する湘南ヘルスイノベーションパークに180床の仮設専用病床を新たに建設し、千葉県においても、千葉西総合病院が、新型コロナ患者を受け入れるための独立した伝染性感染症病棟を3週間で建設するなど、受け入れ態勢を整えている。（参考）「新型コロナウイルス感染症」中等症患者を専門的に受入れることに伴う影響について（大阪市立十三市民病院）COVID-19重点医療機関受託に関して（湘南鎌倉総合病院）伝染性感染症病棟について（千葉西総合病院）4.マスクに続き、消毒液なども転売禁止に民間における高額取引が問題となり、3月15日にマスクの転売禁止が行われているが、医療・介護現場において不足が続く消毒液についても、転売規制がかかることになった。消毒液やアルコール含有ジェルのほか、除菌シート、消毒用に代用できるアルコール濃度の高い酒などが対象となる見通しで、この法律に違反すると、1年以下の懲役か100万円以下の罰金が科せられる。政令は22日に閣議決定する見通し。（参考）消毒液の転売禁止へ、経済活動再開で品薄拍車を懸念（福井新聞）5.国内の新型コロナウイルスによる超過死亡とは世界では、新型コロナウイルスによる死亡者数がすでに31万人を超えるとされているが、検査体制の不備などがあり、実態を反映していないという指摘もある。このため、各国の死亡統計を元に全死亡数を前年などと比較して「超過死亡」を調べ、新型コロナウイルスの影響を評価する動きがある。超過死亡には、新型コロナとは直接関連のない死亡（医療崩壊などによってほかの疾患の治療を受けられなかった患者などの死亡）を含む。わが国においては、最も感染者数の多い東京都の4月1日時点の推計人口データが公表され、それを元に横浜市立大学の五十嵐 中准教授らが考察している。国内の状況を例年と比較すると、インフルエンザの収束が早かったことも影響するかもしれないが、現在のデータからは、海外のような急速な死亡者数の増加は認められていない。今後、4月以降の死亡数などを含めた検討が必要だろう。（参考）東京都の人口（推計）トップページ（東京都の統計）東京都内の死亡者数、新型コロナ感染症拡大局面でも急増見られず（ブルームバーグ）東京都の死亡率、3月も超過はみられず（横浜市立大学 五十嵐 中准教授）Global coronavirus death toll could be 60% higher than reported

新型コロナウイルス (COVID-19) パンデミック下での乳がん診療の優先順位をどう考えるべきか。欧米関連学会が発表したガイドラインを市立岸和田市民病院 乳腺外科部長 吉村 吾郎氏が解説する。新型コロナウイルス (COVID-19) パンデミック下での乳がん診療について、欧州臨床腫瘍学会 European Society for Medical Oncology Cancer (ESMO) 1) と米国乳がん関連学会2)がガイドラインを作成している。いずれのガイドラインも COVID-19 リスクの最小化と診療利益の最大化を目的とする、乳がん患者の優先順位付けを推奨している。その内容に大差はなく、診療内容別に高優先度／中優先度／低優先度に分類し、米国ガイドラインは中および低優先度をさらに３段階に細分している。本邦の臨床事情に合わせて若干改変した両ガイドラインの概略を以下に記載する。【外来診療】○高優先度感染や血腫などで病状が不安定な術後患者発熱性好中球減少症や難治性疼痛など腫瘍学的緊急事態浸潤性乳がんの新規診断○中優先度非浸潤性乳がんの新規診断化学療法や放射線療法中の患者病状が安定している術後患者○低優先度良性疾患の定期診察経口アジュバント剤投与中、あるいは治療を受けていない乳がん患者の定期診察生存確認を目的とする乳がん患者の定期診察【診断】○高優先度重症乳房膿瘍や深刻な術後合併症評価目的の診断しこりやその他乳がんが疑われる自覚症状を有する症例に対する診断臨床的に明らかな局所再発で、根治切除が可能な病変に対する診断○中優先度マンモグラフィ検診で BI-RADS カテゴリ4または5病変の診断転移再発が疑われ、生検が必要とされる乳がん患者への診断○低優先度マンモグラフィ検診BRCAキャリアなど高リスク例に対する検診マンモグラフィ検診で BI-RADS カテゴリ3病変の診断無症状の初期乳がん患者に対するフォローアップ診断【手術療法】○高優先度緊急で切開ドレナージを要する乳房膿瘍および乳房血腫自家組織乳房再建の全層虚血術前化学療法を終了した、あるいは術前化学療法中に病状が進行した乳がん患者トリプルネガティブ乳がん、あるいはHER2陽性乳がん患者で、術前化学療法を選択しない場合○中優先度ホルモンレセプター陽性／HER2陰性／低グレード／低増殖性のがんで、術前ホルモン療法の適応となる乳がん患者臨床診断と針生検結果が不一致で、浸潤性乳がんの可能性が高い病変に対する外科生検○低優先度良性病変に対する外科切除広範囲高グレード非浸潤性乳管がんを除く、非浸潤性乳がん臨床診断と針生検結果が不一致で、良性の可能性が高い病変に対する外科生検二次乳房再建手術乳がん高リスク例に対するリスク軽減手術【放射線療法】○高優先度出血や疼痛を伴う手術適応のない局所領域病変に対する緩和照射急性脊髄圧迫、症候性脳転移、その他の腫瘍学的緊急事態症例に対する緩和照射高リスク乳がん症例に対する術後照射 (炎症性乳がん／リンパ節転移陽性／トリプルネガティブ乳がん／HER2陽性乳がん／術前化学療法後に残存病変あり／40歳未満）○中優先度65歳未満でホルモンレセプター陽性かつ HER2 陰性の中間リスク乳がんに対する術後照射○低優先度非浸潤性乳がんに対する術後照射65歳以上でホルモンレセプター陽性かつ HER2 陰性の低リスク乳がんに対する術後照射【初期乳がんに対する薬物療法】○高優先度トリプルネガティブ乳がんに対する術前および術後化学療法HER2 陽性乳がん患者に対する抗 HER2 療法併用の術前および術後化学療法炎症性乳がん患者に対する術前化学療法すでに開始された術前／術後化学療法高リスクのホルモンレセプター陽性かつ HER2 陰性乳がんに対する術前および術後ホルモン療法±化学療法術前ホルモン療法○具体的推奨事項化学療法と放射線療法の適応となるホルモンレセプター陽性症例において、放射線療法の先行は許容されるホルモンレセプター陽性かつHER2 陰性で臨床ステージI-II乳がんでは、6～12ヶ月間の術前ホルモン療法がオプションとなるホルモンレセプター陽性かつHER2 陰性で化学療法の適応となる乳がん症例では、術前化学療法がオプションとなる通院回数を減らす目的での化学療法スケジュール変更 (毎週投与を2週間または3週間毎投与に変更) は許容される。好中球減少症リスクを最小限とするため、G-CSF 製剤を併用し、抗生剤投与も行うべきである。免疫抑制を避けるため、デキサメタゾンは必要に応じて制限すべきである低リスク、あるいは心大血管疾患やその他の合併症を有する HER2 陽性乳がん症例では、術後の抗 HER2 療法の期間を6ヵ月に短縮することはオプションとなるLHRH アナログ製剤を、通院回数を減らすために長時間作用型へ変更すること、患者自身または訪問看護師による在宅投与することを、ケースバイケースで相談するアロマターゼ阻害剤を投与されている症例では、骨量検査を中止する (ベースラインおよびフォローアップとも)可能であれば、自宅の近くの医療機関で画像検査や血液検査を実施する可能であれば、遠隔医療による副作用のモニタリングを実施する【進行再発乳がんに対する薬物療法】○高優先度高カルシウム血症、耐えられない痛み、有症状の胸水貯留、脳転移など、腫瘍学的緊急事態症例に対する薬物療法重篤内蔵転移に対する薬物療法予後を改善する可能性の高い一次治療ラインでの化学療法、内分泌療法、分子標的薬、免疫チェックポイント阻害薬○中優先度予後を改善する可能性のある二次、三次以降の治療ラインでの薬物療法○低優先度緊急性の低い高Ca血症や疼痛コントロール目的での骨修飾薬 (ゾレドロン酸、デノスマブ)○具体的推奨事項化学療法が推奨される場合、通院回数を減らす目的での経口薬治療は許容される通院回数を減らす目的での化学療法スケジュール変更 (毎週投与を2週間または3週間毎投与に変更) は許容される発熱性好中球減少症リスクの低いレジメンを選択することは許容される化学療法による好中球減少症リスクを最小限とするため、G-CSF 製剤を併用し、抗生剤投与も行うべきである。免疫抑制を避けるため、デキサメタゾンは必要に応じて制限すべきであるトラスツズマブとペルツズマブの投与間隔を延長することは許容される (例：４週毎投与)腫瘍量の少ない HER2 陽性転移性乳がんでトラスツズマブやペルツズマブによる治療が2年間以上にわたり行われている症例では、病状経過を3〜6ヵ月ごとにモニターしながら抗 HER2 療法の中止を考慮する耐容性を最適化し、有害事象を最小化するため、標的治療剤を減量投与することは許容される転移再発乳がん一次治療としての標的治療剤 (CDK4/6阻害剤、mTOR阻害剤、PIK3CA 阻害剤) とホルモン療法の併用を、ホルモン療法単独とすることは許容されるCDK4/6阻害剤による好中球減少症と COVID-19 発症リスクの関連は明らかではなく、感染徴候を注意深く観察し、COVID-19 を疑い症状が出現した場合は速やかに治療を中止する免疫チェックポイント阻害剤とCOVID-19 発症リスクの関連は明らかではなく、感染徴候を注意深く観察し、COVID-19 を疑い症状が出現した場合は速やかに治療を中止するLHRH アナログ製剤を、通院回数を減らすために長時間作用型へ変更すること、患者自身または訪問看護師による在宅投与することを、ケースバイケースで相談する多職種キャンサーボードでの議論と患者の希望を踏まえて、晩期治療ラインにおける休薬、最善支持療法、投与間隔の拡大、低容量維持療法は許容される骨転移患者に対する骨修飾薬は、通院回数を最小限にして投与されるべきである病状が安定している転移性乳がん症例では、ステージング目的の定期診察や画像検査の間隔を空ける抗 HER2療法中の心機能モニター検査は、臨床的に安定していれば遅らせることが許容される可能であれば、自宅の近くの医療機関で画像検査や血液検査を実施する可能であれば、遠隔医療による副作用のモニタリングを実施する1.ESMO magagement and treastment adapeted recommentaions in the COVID-19 ERA: Breast cancer. 2.Recommendations for prioritization, treatment, and triage of breast cancer patients during the COVID‐19 pandemic. the COVID‐19 pandemic breast cancer consortium.

　COVID-19の重症化予測マーカーを調べるため、中国・Wenzhou Medical UniversityのXiaojie Bi氏らがCOVID-19患者の血液検査データを検討した結果、フィブリノーゲン/アルブミン比（FAR）と血小板数が重症化の独立したリスク因子であることがわかった。また、FAR 0.0883未満かつ血小板数13.5万/μL以上の場合、重症化の可能性を除外しうることが示された。Platelets誌オンライン版2020年5月5日号に掲載。　本研究では、Taizhou Public Health CenterにおけるCOVID-19患者113例について臨床的特徴と血液検査データを解析した。COVID-19の重症化を予測するためのバイオマーカーを特定するために多変量Cox分析を行った。その結果に基づいてノモグラムを作成し、予測精度を検量線、決定曲線、臨床影響曲線、Kaplan-Meier分析により評価した。さらに感度、特異度、的中率を算出した。　主な結果は以下のとおり。・重症患者では、フィブリノーゲン、FAR、Dダイマーが高く、血小板数、アルブミンは低かった。・多変量Cox分析の結果、FARと血小板数が重症化の独立したリスク因子であることが示され、最適カットオフ値は、FARが0.0883、血小板数が13.5万/μLであった。・C-index（0.712、95％CI：0.610～0.814）、決定曲線、臨床影響曲線により、ノモグラムで重症化が予測可能であることが示された。・さらに、Kaplan-Meier分析の結果、FARが0.0883未満かつ血小板数が13.5万/μL以上の患者において潜在的リスクが減少することが示された。・このモデルの陰性的中率は0.9474（95％CI：0.845～0.986）であった。

※本論文は6月4日に撤回されました。　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）は、心血管疾患を有する集団で過度に大きな影響を及ぼす可能性が示唆され、この臨床状況におけるACE阻害薬やARBによる潜在的な有害作用の懸念が高まっている。米国・ブリガム＆ウィメンズ病院のMandeep R. Mehra氏らは、国際的なレジストリに登録された入院患者8,910例（日本の1施設24例を含む）のデータを解析し、基礎疾患として心血管疾患を有するCOVID-19患者は院内死亡のリスクが高いことを示した。また、院内死亡へのACE阻害薬およびARBの有害な影響は確認できなかったとしている。NEJM誌オンライン版2020年5月1日号掲載の報告。11ヵ国169病院のデータを用いた観察研究　研究グループは、Surgical Outcomes Collaborative（Surgisphere）に登録されたアジア、欧州、北米の11ヵ国169病院のデータを用いた観察研究を行った（ブリガム＆ウィメンズ病院の助成による）。　対象は、2019年12月20日～2020年3月15日の期間に、COVID-19で入院し、2020年3月28日の時点で院内で死亡または生存退院した患者であった。　解析時に退院状況が確認できたCOVID-19患者8,910例（北米1,536例、欧州5,755例、アジア1,619例）のうち、515例（5.8％）が院内で死亡し、8,395例は生存退院した。ベースライン時に有意差がみられた背景因子　院内死亡例は生存例に比べ、高齢（平均年齢55.8±15.1歳vs.48.7±16.6歳、群間差：－7.1、95％信頼区間[CI]：－8.4～－5.7）で、白人（68.2％ vs.63.2％、－5.0、－9.1～－0.8）および男性（女性34.8％ vs.40.4％、5.6、1.3～10.0）が多く、糖尿病（18.8％ vs.14.0％、－4.8、－8.3～－1.3）、脂質異常症（35.0％ vs.30.2％、－4.8、－9.0～－0.5）、冠動脈疾患（20.0％ vs.10.8％、－9.2、－12.8～－5.7）、心不全（5.6％ vs.1.9％、－3.7、－5.8～－1.8）、心臓不整脈（6.8％ vs.3.2％、－3.6、－5.8～－1.4）の有病率が高く、COPD（6.2％ vs.2.3％、－3.9、－6.1～－1.8）や現喫煙者（8.9％ vs.5.3％、－3.6、－6.2～－1.1）の割合が高かった。　入院時の薬物療法は、院内死亡例に比べ生存例でACE阻害薬（3.1％ vs.9.0％、5.9、4.3～7.5）とスタチン（7.0％ vs.9.8％、2.8、0.5～5.1）の使用が多かった。独立のリスク因子は高齢、冠動脈疾患、心不全、喫煙など　院内死亡リスクの増加と独立の関連が認められた因子は以下のとおり。　年齢65歳超（院内死亡率：65歳超10.0％ vs.65歳以下4.9％、オッズ比[OR]：1.93、95％CI：1.60～2.41）、冠動脈疾患（10.2％ vs.冠動脈疾患のない患者5.2％、2.70、2.08～3.51）、心不全（15.3％ vs.心不全のない患者5.6％、2.48、1.62～3.79）、心臓不整脈（11.5％ vs.心臓不整脈のない患者5.6％、1.95、1.33～2.86）、慢性閉塞性肺疾患（COPD）（14.2％ vs.COPDのない患者5.6％、2.96、2.00～4.40）、現喫煙者（9.4％ vs.元喫煙/非喫煙者5.6％、1.79、1.29～2.47）。　院内死亡の増加には、ACE阻害薬（院内死亡率：2.1％ vs.ACE阻害薬非投与例6.1％、OR：0.33、95％CI：0.20～0.54）およびARB（6.8％ vs.ARB非投与例5.7％、1.23、0.87～1.74）の使用との関連はみられなかった。スタチンの使用（4.2％ vs.スタチン非投与例6.0％、0.35、0.24～0.52）は、ACE阻害薬と同様に、院内死亡のリスクが低かった。　また、女性は男性に比べ、院内死亡リスクが低かった（5.0％ vs.6.3％、OR：0.79、95％CI：0.65～0.95）。　著者は、「これらの知見は、COVID-19で入院した患者では、基礎疾患としての心血管疾患は院内死亡リスクの増加と独立の関連を示したとする既報の観察研究の結果を裏付けるものである」としている。

　脳内大血管閉塞による急性虚血性脳卒中に血栓回収療法前のアルテプラーゼ静注療法が有用であるかどうかは確かではなく、大血管閉塞例に関してはアルテプラーゼ静注の併用なしに直接血栓回収療法を行ってもいいのではないかとの意見が以前から存在した。　中国で行われた本試験では、血栓回収療法のみでもアルテプラーゼ後の血栓回収療法と比べて90日後の転帰が劣っていなかったという結果が示された。本年ロサンゼルスで開催されたInternational Stroke Conferenceにおいて日本医大脳神経内科からの同様なデザインで行われたSKIP研究の結果が発表されたが、血栓回収単独療法のアルテプラーゼ併用療法に対する非劣性は本試験より症例数が少なかったためか証明されなかったものの、出血リスクは血栓回収療法単独のほうが有意に少なかった。　これらの結果を併せて考えると、大血管閉塞による虚血性脳卒中に対しては、血栓回収療法が可能な施設ではアルテプラーゼ投与は不要なのかもしれない。

集中治療医はスマホでタスク管理したほうがよいpixabayより使用みなさんはスマートフォンに、スケジュールアプリやToDoリストを管理したアプリなどをインストールしているでしょうか？担当患者さんが増えてくると、あの人の検査は今日何があって、どの家族に説明して、そのあと内視鏡検査をやって……などと管理が難しくなってくるのがオジサンの性（さが）。病院内でスマホを触るのがよいのかどうかは別として、興味深いフランスの報告があったので紹介しましょう。Esposito M, et al.Smartphone to-do list application to improve workflow in an intensive care unit: A superiority quasi-experimental study. Int J Med Inform. 2020 Jan 21;136:104085. doi: 10.1016/j.ijmedinf.2020.104085.私は今でもそうなのですが、ToDoリストは基本的に紙です。「すべてのToDoはこのオレ様の脳に入っている」というデキるドクターはさておき、スマホでスケジュール管理している医師も増えてきたと思います。当然ながらスマホのほうが紙よりも資源に優しいですし、いつでも確認できる利便性があります。この研究は、ICUスタッフのモバイルタスク管理アプリケーションが、仕事効率に影響を与えるかしらべたものです。2018年10月と2019年1月の2期間において、20営業日、医療スタッフはスマホアプリによるタスク管理と、通常の紙ベースでのタスク管理を毎週ローテーションで体験しました。実際に毎日タスクが完了したのかどうかをアウトカムに設定し、満足度や診療の変化なども評価しました。25人の集中治療医が登録され、合計1,983件のタスクが登録されました。スマホアプリを使用したほうが、1日あたりのタスク完了率が高くなったという結果が得られました（99％ vs.95％、p＝0.006）。今回の研究では優越性マージンを8％に設定していたので、そこまでには達していなかったようです。タスクの進捗やスタッフ間のコミュニケーションなど、スマホアプリを使ったほうが肯定的であるという意見が多かったそうです（p＝0.03）。病院の職員にiPhoneを配っているようなリッチな病院なら、こうしたタスク管理がスマホでできるかもしれませんね。

　進行非扁平上皮非小細胞肺がん（nsNSCLC）ではプラチナ製剤ベースの化学療法が不応の場合、ドセタキセルが標準治療となっているものの、選択肢は多くない。パクリタキセル＋ベバシズマブも有効な選択肢となるのか。nsNSCLCの2次または3次治療において、パクリタキセル＋ベバシズマブとドセタキセルを比較した、フランス・リール大学のAlexis B. Cortot氏らの第III相多施設非盲検無作為化試験「IFCT-1103 ULTIMATE試験」の結果が報告された。European Journal of Cancer誌オンライン版2020年4月8日号掲載の報告。　試験は、進行nsNSCLCで、経口プラチナ製剤ベースの化学療法を含む1次または2次治療を受けた患者を対象に行われた。　被験者を、パクリタキセル90mg/m2（Day1、8、15）＋ベバシズマブ10mg/kg（Day1、15）の28日ごと投与群、またはドセタキセル75mg/m2の21日ごと投与群に無作為に割り付けた。病勢進行後のクロスオーバーは許容された。主要評価項目は、無増悪生存期間（PFS）であった。　主な結果は以下のとおり。・166例が、パクリタキセル＋ベバシズマブ群（111例）またはドセタキセル群（55例）に無作為に割り付けられた。・PFS中央値は、パクリタキセル＋ベバシズマブ群5.4ヵ月、ドセタキセル群3.9ヵ月と、パクリタキセル＋ベバシズマブ群で有意に延長した（補正後ハザード比[HR]：0.61、95％信頼区間[CI]：0.44～0.86、p＝0.005）。・全奏効率はパクリタキセル＋ベバシズマブ群22.5％、ドセタキセル群5.5％であった（p＝0.006）。・全生存（OS）期間中央値は、同等であった（補正後HR：1.17、p＝0.50）。・クロスオーバーは、ドセタキセル群では55例中21例（38.2％）で認められた。・Grade3/4の有害事象は、パクリタキセル＋ベバシズマブ群45.9％、ドセタキセル群54.5％で報告された（p＝NS）。

　70歳以上の非ST上昇型急性冠症候群（NSTE-ACS）高齢患者において、クロピドグレルはチカグレロル/プラスグレルに比べ、全死因死亡・心筋梗塞・脳卒中・出血の複合エンドポイントを増加することなく出血リスクを減少させることが認められ、チカグレロルの代替としてクロピドグレルが好ましいことが示された。オランダ・St Antonius HospitalのMarieke Gimbel氏らが、非盲検無作為化比較試験「POPular AGE試験」の結果を報告した。最近のガイドラインでは、ACS後の患者に、チカグレロルまたはプラスグレルを用いた強力な抗血小板療法が推奨されているが、高齢患者における最適な抗血小板療法に関するデータは乏しかった。著者は、「とくに出血リスクが高い高齢患者では、クロピドグレルがP2Y12阻害薬の代替となるだろう」とまとめている。Lancet誌2020年4月25日号掲載の報告。クロピドグレルと、チカグレロルまたはプラスグレルを比較　研究グループは、オランダの12施設（病院10施設、大学病院2施設）において、70歳以上のNSTE-ACS患者を登録し、インターネットでの無作為化法（ブロックサイズ6）を用い、クロピドグレル群またはチカグレロル/プラスグレル群に1対1の割合で無作為に割り付け、1年間投与した。　クロピドグレル群では負荷投与300mgまたは600mg、維持投与75mgを1日1回、チカグレロル/プラスグレル群では医師の裁量でどちらかを選択し（ただし、脳卒中または一過性脳虚血発作の既往患者にはチカグレロルを投与）、チカグレロルは負荷投与180mg、維持投与90mgを1日2回、プラスグレルは負荷投与60mg、維持投与10mgを1日1回（75歳以上または体重60kg未満は5mgを1日1回）とした。治療群の割り付けは、患者と治療担当医師は認識していたが、評価者は盲検化された。　主要評価項目は、PLATO基準に基づく大出血または小出血（優越性の検証）、ならびに全死因死亡・心筋梗塞・脳卒中・PLATO基準に基づく大出血または小出血の複合エンドポイント（ネットクリニカルベネフィット）とした（非劣性の検証マージン2％）。追跡期間は12ヵ月で、intention-to-treat解析で評価した。クロピドグレルで、クリニカルベネフィットの非劣性と出血リスクの有意な低下　2013年6月10日～2018年10月17日に、計1,002例がクロピドグレル群（500例）およびチカグレロル/プラスグレル群（502例）に無作為に割り付けられた。チカグレロル/プラスグレル群では475例（95％）でチカグレロルが投与された（以下、チカグレロル群）。　チカグレロル群で47％（238/502例）、クロピドグレル群で22％（112/500例）が早期中止となった。　PLATO基準の大出血/小出血は、チカグレロル群（24％、118/502例）と比較して、クロピドグレル群（18％、88/500例）で有意に低下した（ハザード比：0.71、95％信頼区間[CI]：0.54～0.94、優越性のp＝0.02）。また、複合エンドポイントのイベントはクロピドグレル群で28％（139例）、チカグレロル群で32％（161例）に認められ、ネットクリニカルベネフィットに関して、チカグレロルに対するクロピドグレルの非劣性が示された（絶対リスク差：－4％、95％CI：－10.0～1.4、非劣性のp＝0.03）。　治療中止の主な理由は、出血（38例）、呼吸困難（40例）、経口抗凝固薬による治療の必要性（35例）であった。

第46回　リキッドバイオプシーによるEGFR T790M同定の信頼度を評価するWJOG8815L/LPS試験出演：近畿大学奈良病院　腫瘍内科　高濱 隆幸氏リキッドバイオプシーによるEGFR T790Mの同定の信頼度はどの程度か。その検出頻度と効果の関係を評価した前向き研究はない。Cancer誌で発表された、前向きに第II相WJOG8815L/LPS試験について筆頭著者である近畿大学奈良病院の高濱 隆幸氏に聞いた。参考Takahama T, et al. Cancer. 2020 Jan 01;126(9);1940-1948. Plasma screening for the T790M mutation of EGFR and phase 2 study of osimertinib efficacy in plasma T790M-positive non-small cell lung cancer: West Japan Oncology Group 8815L/LPS study.Cancer. 2020;126;1940-1948.Cancer.

　米国食品医薬品局（FDA）は、2020年5月7日、METexon14スキッピング変異が検出された転移のある非小細胞肺がん（NSCLC）の成人患者に対しMET阻害薬capmatinibを承認した。　capmatinibは、METexon14スキッピング変異陽性のNSCLC患者97例を対象にしたGEOMETRYmono1試験の結果に基づき、2020年2月から優先審査対象となっていたが、今回の承認も同試験に基づくもの。　GEOMETRYmono1試験は、7つのコホ－トに分けられるが、7コホート中の2コホートの結果が発表されている。コホート4は、1つ以上の前治療を受けた患者（69例）、コホート5では、治療歴のない患者（28例）が対象。　コホート4の盲検独立審査委員会（BIRC）評価による全奏効率は40.6％、コホート5bのORRは67.9％だった。奏効期間（DOR）中央値は、コホート4で9.72ヵ月、5bでは11.14ヵ月であった。無増悪生存期間（PFS）の中央値は、コホート4で5.42ヵ月、コホート5bでは9.69ヵ月であった。頭蓋内病変の中間解析では、54％（13人中7人）に奏効が観察された。　第II相マルチコホート研究に登録されたStage IIIB/IVの患者では、コホート4のBIRC評価のORRは42.0％、病勢制御率（DCR）は78.3％（治験担当医評価76.8％）。コホート5bのBIRC評価のORRは60.7％、DCRは96.4％（治験担当医評価96.4％）であった。評価可能な脳転移症例13例のうち4例の脳病変がCRであった。　Grade3/4の有害事象（AE）の発現は全体で35.6％、重篤な治療関連AEの発現は12.9％であった。最も頻度の多いAEは末梢浮腫で、全Gradeで41.6％、Grade3/4は7.5％の発現率であった。治療関連死亡は認められなかった。

　これまでの研究において、双極性障害（BD）患者のアルコール使用障害（AUD）の合併が報告されているが、BD患者のアルコール使用パターンはよくわかっていない。英国・ウスター大学のKatherine Gordon-Smith氏らは、大規模英国サンプルを用いて、生涯で最も大きい平均週間アルコール消費量の調査を行った。Bipolar Disorders誌オンライン版2020年4月2日号の報告。　定期的な飲酒経験のある双極I型障害の女性1,203例および男性673例を対象に、半構造化インタビューを実施した。　主な結果は以下のとおり。・現在の英国推奨アルコール摂取ガイドラインの2倍以上定期的に飲酒していた患者は、女性で52.3％、男性で73.6％であった。・男女ともに、生涯アルコール消費量の増加と有意な関連が認められたのは以下の項目であった。　●自殺企図：女性（OR：1.82、p＜0.001）、男性（OR：1.48、p＝0.005）　●ラピッドサイクリング：女性（OR：1.89、p＜0.001）、男性（OR：1.88、p＜0.001）・女性のみで、アルコール消費量の増加と有意な関連が認められたのは以下の項目であった。　●うつ病エピソード（OR：1.35、p＜0.001）　●躁病エピソード（OR：1.30、p＜0.004）　●最も悪い躁病エピソード中の機能障害の少なさ（OR：1.02、p＜0.001）　●精神科入院の減少（OR：0.51、p＜0.001）　●パニック症の合併（OR：2.16、p＜0.001）　●摂食障害の合併（OR：2.37、p＜0.001）　著者らは「実臨床において、BD患者のアルコール消費量に関する詳細な情報を収集する意義は大きいと考えられる。アルコール消費量が多いからといって、必ずしもAUDの基準に達しているわけではないが、BDの疾患経過、とくに女性の摂食障害の合併を予測するうえで役立つであろう」としている。

新生児の結核予防にほぼ100年も前から使われてきたワクチンがほかの感染症も防ぐという裏付けに触発され、フランスの微生物学者の名にちなんで名付けられたそのワクチン・カルメットゲラン桿菌（BCG）で、目下の新型コロナウイルス感染（COVID-19）流行を防ぐことができるのか、研究者が調べ始めています。BCGワクチンの成分は結核を引き起こす細菌の類縁菌・Mycobacterium bovisを弱毒化したものです。これまでに40億人以上に接種されており、世界で最も広く投与されているワクチンの一つとなっています1）。BCGは結核に対する特異的な効果のみならず、幅広く、多くの感染症に対し非特異的に防御する効果を免疫系に備わせる働きがあります2）。たとえば、新生児の死亡率が高いギニアビサウでの3試験のメタ解析の結果、低体重出生児へのBCG-Denmark（BCGワクチンの1つ）接種は生後28日間の死亡率の38％低下と関連し、その効果は主に肺炎や敗血症による死亡の減少によってもたらされました3）。12～17歳の若者が参加した南アフリカでの無作為化試験ではBCG-Denmark接種で上気道感染症発現率がプラセボ群に比べて73%（2.1％ vs 7.9％）低下しました2,4）。オランダのMihai Netea氏等による試験では、ウイルスへの効果も示唆されています。健康な成人にBCG-Denmarkを接種してしばらくしてからあえて弱毒化黄熱病ウイルスを投与したところ、血中ウイルス量がプラセボ投与に比べて有意に減少しました5）。そのような試験や研究成果を背景にして、COVID-19への効果の緒を掴むべく、BCG接種義務国とそうでない国を比較した結果が報告されるようになっています。たとえば査読前報告掲載サイトmedRxivに今月初めに掲載された報告によると、BCG接種が義務であることは流行最初の30日間のCOVID-19症例数や死亡数の増加がより緩やかであることと関連しました6）。3月末にmedRxivに掲載された別の報告ではイタリア、米国、オランダ等のBCGワクチンが広まっていない国はワクチンが広く接種されている国に比べて流行の被害がより大きいことが示されています7）。ただしそれらの報告は因果関係を示すものではありません。また、個々のヒト単位の比較ではなく国と国の比較には結果を偏らせる多くの要因が存在し、それらをすべて差し引いて解析することは不可能です。BCGワクチンをかれこれ20年調べているデンマークの疫学者Christine Stabell Benn氏は、COVID-19に関するそれらの最近のBCGワクチンの検討データは裏付けの重みとしては最底辺の類のものだが、長年に渡って蓄積された裏付けによると、BCGワクチンのCOVID-19予防効果にかけてみるのは悪くないと科学ニュースThe Scientistに話しています。Benn氏はすでに動きだしており、COVID-19のリスクが最も高い人々、すなわちその対処にあたる医療従事者1,500人を募る試験を始めています。BCGで欠勤が減るかどうかやCOVID-19発現が減るかどうか等が調べられます。デンマークでは1980年代までBCGワクチンが使われており、学校でかつてBCGワクチン接種経験がある医療従事者も試験には混じるでしょう。Benn氏は過去にBCG接種経験がある人への更なる接種は接種経験がない人より有効だろうと想定しています。Benn氏と協力関係にある上述のNetea氏はオランダで同様の試験を開始しています。また、オーストラリア出身のメディア王マードック氏の母親Dame Elisabeth Murdoch（エリザベス マードック）氏の支援を受けて30年前の1986年に設立された同国の小児健康研究所Murdock Children’s Research Institute（MCRI）は、Netea氏も協力する国際試験BRACEを3月27日に始めています。医療従事者を対象としたそれらの試験結果は待ち遠しいですが、無作為化試験以外で先走ってCOVID-19予防にBCGを接種してはいけないと世界保健機関（WHO）は釘を刺しています。あまり当てにならない最近の査読前報告を高品質な裏付けと勘違いしてBCGに群がると、すでに不足気味となっているBCGワクチンがそれを必要としている乳幼児に行き渡らなくなる恐れがあります。実際、アフリカの一部では小児向けのワクチンが医療従事者に横流しされていると上述のBRACE試験を率いるNigel Curtis氏は聞いており、「軽はずみにワクチンを使い始めると幼い子にツケが回る。いまあるワクチンは赤ちゃんの結核を予防するものだ」とThe Scientistに話しています。試験外での不適切な使用を注意しつつCurtis氏が進めているBRACE試験を支援する動きは広がっており、最近になってその被験者数はゲイツ財団（Bill & Melinda Gates Foundation）からの1,000万ドル支援を受けて4,000人から1万人へと大幅に増えています。5月5日の発表によると、試験にはすでに医療従事者2,500人が組み入れられています8）。感染症に広く効きうるBCGワクチン等が病因狙い撃ちワクチン完成までの橋渡しの役割を担うことは、目下のCOVID-19流行や将来の感染流行への対処に大いに貢献するだろうとCurtis氏等はLancet誌に記しています2）。参考1）An Old TB Vaccine Finds New Life in Coronavirus Trials / TheScientist2）Curtis N,et al. Lancet. 2020 Apr 30.3）Biering-Sørensen S,et al. Clin Infect Dis. 2017 Oct 1;65:1183-1190. 4）Nemes E,et al. N Engl J Med. 2018 Jul 12;379:138-149.5）Arts RJW,et al. Cell Host Microbe. 2018 Jan 10;23:89-100.6）Mandated Bacillus Calmette-Guerin (BCG) vaccination predicts flattened curves for the spread of COVID-19. medRxiv. May 04, 20207）Correlation between universal BCG vaccination policy and reduced morbidity and mortality for COVID-19: an epidemiological study. medRxiv. March 28, 20208）10M grant enables MCRI’s BCG vaccine trial to expand internationally, enrol 10,000 healthcare workers / Murdoch Children’s Research Institute’s (MCRI)

1 疾患概要■ 概念・定義ホモシスチン尿症は先天性アミノ酸代謝異常症の一種であり、メチオニンの代謝産物であるホモシステインが血中に蓄積することにより発症する1）。図にメチオニンの代謝経路を示す。メチオニンは、メチオニンアデノシルトランスフェラーゼによりS-アデノシルメチオニン（SAM）に変換、さらに脱メチル化することでS-アデノシルホモシステイン（SAH）が生成される。SAHが加水分解されるとホモシステインが生成される。ホモシステインはシスタチオニンβ合成酵素（CBS）によりシスタチオニン合成されるだけでなく、メチオニン合成酵素（MS）、もしくはベタインホモシステインによる再メチル化経路をたどり、メチオニンに変換される。CBSの異常は、ホモシスチン尿症I型もしくは古典的ホモシスチン尿症と称され、血中ホモシステイン値、メチオニン値が高値となる。II型はMSの補酵素である細胞内コバラミン（ビタミンB12、Cb1）の代謝異常、III型はN5、N10-メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素（MTHFR）の障害による葉酸代謝異常であり、II型、III型ともに再メチル化によるメチオニン合成が障害されるため、メチオニン値が低下し、ホモシステイン増加する。ホモシスチン尿症I型は頻度が最も多いとされており、新生児マススクリーニングではメチオニン増加を指標としてスクリーニングが行われている。図　メチオニン代謝経路画像を拡大する■ 疫学CBS欠損症は常染色体劣性遺伝を呈する疾患であり、発症頻度は1,800～90万人に1人と推測されているが、わが国での患者発見頻度は、約80万人に1人である1,2）。■ 病因CBSの活性低下によりホモシステインが蓄積すると、ホモシステインは酸化されて二量体であるホモシスチンが尿中に排泄される。また、蓄積したホモシステインはメチオニンへと再メチル化が促され、血中メチオニンが上昇し、シスタチオニンとシステインが欠乏する。ホモシステインはチオール基を介して生体内の種々のタンパクとも結合する。その過程で生成されるスーパーオキサイドなどにより、血管内皮細胞障害を来すと考えられている。また、ホモシステインがフィブリリンの機能を障害するため、マルファン症候群様の、眼症状や骨格異常を発現すると考えられている1）。■ 症状古典的ホモシスチン尿症の臨床症状は骨格系の異常、眼症状、中枢神経症状、血管系の障が認められる1）。1）中枢神経系異常知的障害、てんかん、精神症状（パーソナリティ障害、不安、抑うつなど）2）骨格異常骨粗鬆症、高身長、くも状指、側弯症、鳩胸、凹足、外反膝（マルファン症候群様体型）3）眼症状水晶体亜脱臼に伴う近視（無治療では10歳までに80％以上の症例で水晶体亜脱臼を呈する）、緑内障4）血管系障害冠動脈血栓症、肺塞栓、脳血栓塞栓症、大動脈解離血栓症■ 分類CBSはビタミンB6（ピリドキシン）を補酵素とする。CBS欠損症には大量のビタミンB6投与により血中メチオニン、ホモシステインが低下するビタミンB6反応型と、低下しないビタミンB6不応型がある。欧米白人ではビタミンB6反応型が約半数を占めるが、日本人ではまれである1）。■ 予後早期に治療導入され、適切にコントロールが行われた症例では、全般的に予後良好とされているが、長期的予後は明らかにされていない。ビタミンB6不応型において無治療の場合には、生命予後は著明に悪化する。ビタミンB6反応型の生命予後は明らかになってない3）。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）一般血液検査・尿検査では特徴的な所見は認めない。以下の診断の根拠となる特殊検査のうち、血中メチオニン高値（1.2mg/dL〔80μmol/L〕）以上、かつ総ホモシステイン基準値（60μmol/L）以上を満たせば、CBS欠損症の確定診断とする1）。■ 診断の根拠となる特殊検査1）血中メチオニン高値：1.2mg/dL（80μmol/L）以上〔基準値:0.3～0.6mg/dL（20～40μmol/L）〕2）高ホモシステイン血症：60μmol/L以上（基準値:15μmol/L以下）3）尿中ホモシスチン排泄：基準値が検出されない。4）線維芽細胞、あるいはリンパ芽球でのCBS活性低下5）遺伝子解析：CBS遺伝子の両アレルに病因として病原性変異を認める。■ 鑑別診断臨床症状からはマルファン症候群や血栓性疾患との鑑別が必要である3）。生化学的検査所見からの診断を以下に示す、メチオニン高値、またはホモシステイン高値を来す疾患が鑑別に挙がる1）。1）高メチオニン血症を来す疾患（1）メチオニンアデノシルトランスフェラーゼ欠損症（2）シトリン欠損症（3）新生児肝炎などの肝機能異常2）高ホモシステイン血症（広義の「ホモシスチン尿症」）を来す疾患（1）メチオニン合成酵素欠損症（2）MTHFR欠損症（ホモシスチン尿症II型）（3）ホモシスチン尿症を伴うメチルマロン酸血症（コバラミン代謝異常症C型など）3 治療　（治験中・研究中のものも含む）ホモシスチン尿症の治療目標は、臨床症状の緩和や発症リスクを減らすために、血中ホモシステイン値を正常範囲でコントロールすることである。■ 食事療法メチオニンの摂取制限を実施し、血中メチオニン濃度を1mg/dL（67μmol/L）以下に保つようにする。ヨーロッパのガイドラインにおいては、ビタミンB6反応性ホモシスチン尿症では、総ホモシステイン＜50μmol/Lを目標とすることが推奨されている3）。新生児・乳児期には許容量かつ必要量のメチオニンを母乳、一般粉乳、離乳食などから摂取し、不足分のカロリー、必須アミノ酸などは治療乳メチオニン除去粉乳（商品名：雪印S-26）から補給する1）。幼年期以降の献立は、食事療法ガイドブック（特殊ミルク事務局のホームページより入手可能）を参考にする1）。血中ホモシステイン値のコントロールが不良（100μmol/L以上）の場合には、血栓塞栓症のリスクが高まるため、厳格な食事療法を継続する必要性がある。■ L-シスチン補充ホモシステインの下流にあるL-シスチンを補充する。メチオニン除去乳（同：雪印S-26）にはL-シスチンが添加されている。市販されているL-シスチンのサプリメントを併用することもある1）。■ ビタミンB6大量投与ビタミンB6反応型か否かの確認は、ホモシスチン尿症の確定診断後、まず低メチオニン・高シスチン食事療法を行い、生後6ヵ月時に検査を行う。入院のうえ、食事を普通食にした後に、ピリドキシン40mg/kg/日を10日間経口投与する。血中メチオニン、ホモシスチン値の低下が認められた場合には投与量を漸減し、有効最小必要量を定め継続投与する。反応がなければ食事療法を再開し、体重が12.5kgに達する2～3歳時に再度ピリドキシン500mg/日の経口投与を10日間試みる1）。ビタミンB6反応型では、CBS活性を上昇させるためにピリドキシンの大量投与（30～40mg/kg/日）を併用する。ビタミンB6を併用することで食事療法の緩和が可能であることが多い。■ ベタインベタイン（同：サイスタダン）は再メチル化の代替経路を促進し、過剰なホモシステインをメチオニンへと変換し、血中ホモシステイン値を低下させることができる。ベタインの投与量は11歳以上には1回3g、11歳未満では50mg/kg/日を1日2回経口投与する。ただしベタイン単独でホモシステイン値を50μmol/L以下にコントロールすることは困難であり、食事療法との併用が必要である。ベタイン投与により血中メチオニン上昇を伴う脳浮腫が報告されており、メチオニン値が15mg/dL（1,000μmol/L）を超える場合には、ベタインや自然蛋白摂取量を減量する1）。■ 葉酸、ビタミンB12CBS欠損症では、血中葉酸、ビタミンB12が低下する場合があり、適宜補充する。4 今後の展望CBS欠損症の新規治療法として、ケミカルシャペロン療法の検討がなされている4）。また酵素補充療法の治験が欧米で進行中であり、結果が待たれる。5 主たる診療科小児科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報先天代謝異常学会（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）特殊ミルク事務局（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）日本先天代謝異常学会 編集. 新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン2019.2019.p.35-42.2）Jean-Marie Saudubray, et al. Inborn Metabolic Diseases Diagnosis and Treatment 6th Ed.Springer-verlag.;2016.p.314-316.3）Morris AA, et al. J Inherit Metab Dis. 2017;40:49-74.4）Melenovska P, et al. J Inherit Metab Dis. 2015;38:287-294.公開履歴初回2020年05月12日

筆者は家庭医として長年予防接種および渡航医学に従事してきたが、2017年からは検疫官に転じて空港検疫所で勤務している。本稿は本来、2020年夏に開催予定であった東京オリンピック・パラリンピックに向けて、輸入感染症対策と検疫について執筆する予定であった。しかしご承知のとおり、新型コロナウイルス感染症（以下「COVID-19」）の拡大に伴って同競技会は延期が決定し、本稿執筆時点の5月上旬には新型インフルエンザ等特別措置法に基づく緊急事態宣言が5月31日まで延長されることとなった。市中医療機関と同じく、空港検疫所もCOVID-19対応に忙殺されている。筆者は現在成田空港検疫所に派遣され、大量の鼻咽頭検体採取を行っている。本稿は業務の合間を縫って書いている。COVID-19と検疫検疫業務の目的は「日本に常在しない病原体が国内に侵入することを防ぐこと」である（検疫法第1条）。わが国に常在しない病原体は世界中に無数にあるが、現地での発生頻度、重症度、船舶・航空機を介した侵入リスクなどを勘案して、15種の感染症（病原体でカウントすればさらに増える）が「検疫感染症」として検疫法第2条に指定されている。2019年12月31日に初めて世界に報告されたCOVID-19は、2020年2月1日には感染症法における指定感染症と同時に「検疫感染症」として定められた。さらに2月14日には「検疫法第34条の感染症」へと再指定され、陽性患者の隔離（強制入院）などの強い措置の権限が付与された。しかし、COVID-19は後者の再指定に遡ること1ヵ月前の1月16日には、国内で最初の患者が発見されていた。その後も輸入例や国内感染例が続発し、再指定直前の2月13日には東京での屋形船や和歌山での院内感染などのクラスター発生がすでに報告されていた。わが国に常在しない病原体の国内侵入の防止が検疫の目的であるにもかかわらず、検疫所に措置の権限が付与された時点では新型コロナウイルスはすでに「日本に常在する病原体」と化していたのである。厚生労働省発表によると、5月6日時点で国内のCOVID-19患者は累計15,192人が報告されているが（ダイヤモンドプリンセス号および武漢からのチャーター便での報告を除く）、空港検疫での発見数は147人と国内報告の100分の1に満たない。新型コロナウイルスが完全に日本に定着した状況でCOVID-19に対する検疫にどの程度人的・物的リソースを投じるかは、国内の発生状況や自治体、市中医療機関、検査機関への負荷などとのバランスを考慮しつつ、政府が臨機応変に見直していく必要がある。Withコロナの予防接種COVID-19の特異な臨床経過や感染様式、緊急事態宣言などに伴う外出自粛要請の影響により、市中医療機関のリアル外来受診数は大幅に減少している。それに伴い予防接種実施数も大きく減少する傾向にある。院内感染や来院前後の往来での感染を避けたいという心理は当然了解できる。しかし、COVID-19蔓延期、すなわち“withコロナ”で“stay home”が強く推奨される状況においても、予防接種のための受診は決して不要不急の外出には当たらず、むしろ必要火急とすら言える。［Withコロナで予防接種が必要火急であるのはなぜか？］1）ワクチン予防可能疾患（VPD：vaccine-preventable disease）は、必ずしも「家の外」だけで感染する疾患ばかりではない。肺炎球菌やヒブはヒトの気道常在菌であり、年長小児や成人の気道から免疫不十分な乳幼児へと感染し、致命的な侵襲性感染症を引き起こす。Stay homeにより家族間接触がより濃厚になる今だからこそ、それら感染症のリスクはむしろ高いと言える。あるいはstay homeで庭いじりや日曜大工に精を出す人も増えていよう。そうした作業で汚染外傷を生じれば破傷風リスクがある。Stay homeだからこそ、それらVPDに対する予防接種は必要火急なのだ。2）医療従事者をはじめ、通勤・出勤せねば業務が成り立たない職種も少なくない。通勤や勤務においてVPDに感染するリスクは常にあり、また、家で待つ家族にVPDを持ち帰るリスクも続いている。特に重大な麻疹1)と風疹2)は、4月7日の緊急事態宣言による全国的な外出自粛要請にもかかわらず発生の連鎖は止まっていない。それらVPDに対する予防接種も必要火急である。3）5月上旬時点で国内のCOVID-19発生は減少傾向にある。いずれ外出自粛が緩和され、各地の学校も再開される日が来る。そのとき、stay homeで勢いをひそめていたVPDが再び火を吹き始める。VPDの多くは発熱を伴うため、COVID-19との鑑別が困難であることから受診に至るまでに種々の手間とタイムラグが発生し得る。そうした近い将来のリスクを避けるためにも、今こそ予防接種は必要火急なのである。上記理由により、withコロナの現在だからこそ積極的に予防接種を進めていただきたい。それでも現実には予防接種実績は低迷する恐れが強い。ならば、リアル受診が回復し始めると同時に、接種遅れに対するキャッチアップ接種を積極的に行っていただきたいと強く切望する。さらに、一時的にCOVID-19発生が抑制できても、今冬には再び増加することが懸念されている3)。前記3)以上に、季節性インフルエンザとCOVID-19の初期の鑑別は困難である。インフルエンザの発生数自体を少なくすることが医療機関の負担軽減に直結する。インフルエンザワクチンは例年10月はじめには供給開始される。供給開始と同時に1人でも多くインフルエンザ予防接種を行っていただきたい。インフルエンザ患者が1人減れば医療機関の負担も1人分減るのだ。COVID-19のワクチンの可能性COVID-19のワクチンは武漢での発生当初から世界各国で盛んに研究開発が進んでいる。4月28日現在で90以上のワクチン候補が誕生し、うちすでに6ワクチンはヒトに対する第I相試験に進んでいる4)。古典的な弱毒化または不活化の手法は当然試されている。しかし、一般論として、安全かつ免疫原性の強い弱毒株は、ウイルス培養を繰り返す過程で生ずる変異株が偶然の産物として登場するのを待つしかなく、いつ実現するかは予測困難である。また、不活化ワクチンは少なくとも既知のコロナウイルスでは充分な効果のあるものが登場していない。新興病原体に対するワクチン開発で近年主流になっているのが、ヒトへの病原性がない他のウイルスに目的ウイルスの遺伝子を組み込むことで特異抗原を産生させ、そのまま“生”として、または不活化してワクチンとする遺伝子組み換え手法である。2018年から続いているコンゴ民主共和国でのエボラ出血熱アウトブレイクで濃厚接触者へのring vaccinationとして行われているワクチンも遺伝子組み換え“生”ワクチン（rVSV-ΔZEBOVワクチン）である。2012年に登場したMERSコロナウイルスにはこの手法でワクチン開発が進められ、動物実験までは行われている。COVID-19ワクチンの開発手法もこれを採用しているチームが多い。そのほか、核酸ワクチンという手法もある。ウイルス粒子ではなく、ヒトの免疫系が反応しうるウイルス抗原部分をコードしたウイルスゲノム（RNAのまま、またはDNAに変換）をワクチンとして接種し、ヒト細胞に取り込ませることで抗原を産生させ、それに対する免疫応答を惹起するのが目的である。コロナウイルスの持つタンパクのうち特にヒト免疫が反応しやすいもの（サブユニットと呼ぶ）だけを抽出してワクチン成分とするサブユニットワクチンもある。2003年に登場したSARSコロナウイルスに対してはすでにサブユニットワクチンが開発済みであるが、SARSが完全に封じ込められた影響もあり、サルでの動物実験に留まりヒトでの治験実績はない。これら以外にもワクチン開発技術には大小の異同があり、それぞれのチームが研究開発のしのぎを削っている。わずか4ヵ月あまり前に世界に登場した病原体に対して、すでに90以上のチームがワクチン開発に着手していることには希望が持てるが、しかし安全かつ効果のあるワクチンの開発は決して容易なことではない。COVID-19ワクチンへ希望は持ちつつも過剰な期待はせず、感染拡大防止の努力を徹底した上で、既存ワクチンの接種を遅れることなく推し進めることこそが医療職の使命と言える。読者諸氏には、必要なワクチンを1人でも多く接種いただきたく、深くお願い申し上げる。※上記はすべて筆者個人の見解であり、所属組織を代表するものではありません。1）国立感染症研究所.麻疹.Accessed May 6,2020.2）国立感染症研究所.風疹.Accessed May 6,2020.3）Sun Lena H. The Washington Post, April 22, 2020.4）Callaway E. Nature. 2020;580:576-577.講師紹介