新型コロナウイルス感染症（COVID-19）のmRNAワクチンのブースター接種は、症候性デルタ変異株感染には高い有効性を示したが、症候性オミクロン変異株感染への有効性は低いことが、カタール・Weill Cornell Medicine-QatarのLaith J. Abu-Raddad氏らが同国で行ったコホート試験で示された。ただしいずれの変異株においても、mRNAワクチンのブースター接種が、COVID-19関連の入院および死亡に対する高い保護効果をもたらすことが示されたという。NEJM誌オンライン版2022年3月9日号掲載の報告。オミクロン変異株大流行中にブースター接種者 vs.非ブースター接種者　研究グループは、2021年12月19日～2022年1月26日のオミクロン株が大流行していた期間中に、症候性SARS-CoV-2感染およびCOVID-19に関連した入院および死亡に対するワクチンブースター接種群と2回のプライマリ接種群を比較する、2つのマッチド後ろ向きコホート試験を実施した。　ブースター接種と感染の関連性を、Cox比例ハザード回帰モデルを用いて算出・評価した。　対象集団には、「BNT162b2」（Pfizer-BioNTech製）または「mRNA-1273」（Moderna製）を2回以上接種した223万9,193例（BNT162b2群129万9,010例、mRNA-1273群89万619例）が含まれた。BNT162b2群において、適格コホート群（ブースター群22万922例、非ブースター群114万168例）とマッチドコホート群（マッチドブースター群18万9,483例、マッチド非ブースター群18万9,483例）を比較、mRNA-1273群において適格コホート群（ブースター群6万7,176例、非ブースター群78万1,968例）とマッチドコホート群（マッチドブースター群6万6,191例、マッチド非ブースター群6万6,191例）を比較した。BNT162b2ブースター、オミクロン変異株の入院・死亡への有効性76.5％　BNT162b2群において、追跡期間35日後の症候性オミクロン変異株感染の累積発生率は、ブースター群2.4％（95％信頼区間[CI]：2.3～2.5）、非ブースター群4.5％（4.3～4.6）だった。症候性オミクロン変異株感染に関する同ブースター接種の有効性は、プライマリ接種群との比較で49.4％（95％CI：47.1～51.6）だったが、COVID-19関連の入院・死亡に関する有効性は同76.5％（55.9～87.5）だった。　なお、デルタ変異株（またはB.1.617.2）の症候性感染に関するBNT162b2ブースター接種の有効性は、プライマリ接種群との比較で86.1％（95％CI：67.3～94.1）だった。　一方、mRNA-1273群においては、追跡期間35日後の症候性オミクロン変異株感染の累積発生率は、ブースター群1.0％（95％CI：0.9～1.2）、非ブースター群1.9％（1.8～2.1）だった。症候性オミクロン変異株感染に関する同ブースター接種の有効性は、プライマリ接種群との比較で47.3％（95％CI：40.7～53.3）だった。また、mRNA-1273群においては、COVID-19の重症例はほとんど認められなかった。

　小児集中治療室（ICU）のスタッフに対する、診療現場における心肺蘇生法（CPR）訓練と心停止に関する生理学的デブリーフィングの複合的トレーニングの実施は、通常の心停止マネジメントと比べ、小児ICUにおける心停止患児の良好な神経学的アウトカムでの退院生存を、有意に改善しなかった。米国・ペンシルベニア大学のRobert M. Sutton氏らICU-RESUS and Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Healthなどの研究グループが、無作為化試験の結果を報告した。院内心停止患児の生存退院率は約40％で、CPR中の拡張期血圧の閾値達成と心肺再開後の収縮期血圧の目標達成が、アウトカムを改善する可能性が示唆されていた。JAMA誌2022年3月8日号掲載の報告。18ヵ所の小児ICUでハイブリッド・ステップウェッジ・クラスター試験　研究グループは、米国の医療機関10施設にある18ヵ所の小児ICUを通じて、並行ハイブリッド・ステップウェッジ・クラスター無作為化試験「ICU-RESUS試験」を行った。　同試験では、無作為に2ヵ所の試験期間を継続的介入、2ヵ所を継続的コントロールに割り付け、6ヵ所はコントロールから介入へとステップウェッジに移行した。　介入期間には、ICU蘇生の質向上を目的に、（1）マネキンを使った診療現場におけるCPR訓練（各ユニット48回/月）、（2）心停止イベントに関する生理学的デブリーフィング（各ユニット1回/月）の2つのプログラムを行った（患児数526例）。コントロール期間には、通常の小児ICU心停止マネジメントを行った（患児数548例）。　主要アウトカムは退院時の良好な神経学的アウトカムで、小児脳機能カテゴリーのスコア（範囲：1［正常］～6［脳死または死亡］）が1～3、またはベースラインからの変化なしと定義した。副次アウトカムは、生存退院率だった。退院時の良好な神経学的アウトカム、生存退院率ともに両群で同等　2016年10月1日～2021年3月31日にかけて、小児ICUに入室した1,129例（年齢中央値0.6歳、女児44％）を対象に試験を開始し、うち1,074例を対象に主要解析を行った（最終追跡期間2021年4月30日）。　良好な神経学的アウトカムを有しての生存退院率は、介入群53.8％、コントロール群52.4％と両群で有意差はなかった（リスク差：3.2％［95％信頼区間[CI]：－4.6～11.4］、補正後オッズ比[OR]：1.08［95％CI：0.76～1.53］）。　生存退院率についても、介入群58.0％、コントロール群56.8％と両群で有意差はなかった（リスク差：1.6％［95％CI：－6.2～9.7］、補正後OR：1.03［95％CI：0.73～1.47］）。

　ASPECTS 5点以下の大きな虚血コアを有する症例に対する、経皮的脳血栓回収術の有効性を示唆する後方視的研究はこれまでいくつか報告されている。本研究はランダム化比較試験で、主要評価項目である90日後のmRSが0～3であった患者の割合は内科治療群が13％であったのに対して、血管内治療群が31％と有意な予後改善効果が示された。虚血コアが大きいことで再開通後の出血が危惧されるところであるが、すべての頭蓋内出血こそ血管内治療群で58％と多かったものの症候性出血は内科治療群が5％で血管内治療群が9％と有意差はなかった。　発症6時間以内の患者に対する経皮的脳血栓回収術の有効性を示した4つの試験、MR CLEAN、ESCAPE、SWIFT PRIME、REVASCATはいずれも虚血コア領域を頭部CT検査を基にしたASPECTSで評価している。各試験における血管内治療群のASPECTSは下表のとおりであった。この結果を基にこれまでは、経皮的脳血栓回収術をASPECTS 6点以上の患者に適用することが推奨されていた。　本研究は経皮的脳血栓回収術の積極的な適応拡大に道を開くものであり、治療の恩恵を受ける患者が増えることが期待される。ただし本邦に特徴的なこととして頭部MRI検査で急性期脳梗塞を診断する施設が多く、これは小梗塞でも明瞭に描出されるため領域ごとの減点法であるASPECTSでは梗塞体積が小さくともASPECTSは低くなってしまう傾向にある。MR-ASPECTSはCTよりも1点程度低くなるともいわれている。本研究も大半の症例が頭部MRI検査で評価されているので、他の人種/地域における試験との比較には注意が必要である。

第31回：循環器フェロー編始動！3年のレジデント生活を乗り切った後の景色は…？連載開始より、USMLE（米国医師免許試験）突破までの道のりや、内科レジデントとして過ごしたMount Sinai Beth Israelでの日常などについてお伝えしてきましたが、今回より、循環器内科フェローとして着任したMontefiore Medical Center/Albert Einstein Medical Collegeでの様子を綴っていきたいと思います。引き続き、どうぞよろしくお願いします。これまで述べてきた通り、内科は外科系に比べると門戸は広め（それでも近年、外国人のハードルはどんどん上がっています）ではあるものの、3年の内科レジデントを終えた後、循環器フェローに入り込むのはなかなか熾烈な競争でした。人気の診療科かつ収入も良いというところと、米国内で循環器フェローのスポット数が決まっているところも要因です。米国では、ACGME （Accredition Counsil for Graduate Medical Education）と呼ばれる組織が必要な教育をその病院が提供できるかを判断し、雇えるフェローの数を決めているからです1）。その点は日本より統率されていて、特定の診療科が過剰になることもなく （フェローを終え、専門医試験に合格しないと原則働けない）、逆に人気のない科にも人が充足されるという仕組みになっています。もちろん、国土が広大で地域間格差も当然ありますが、そこは田舎のほうが給与がよい、といったことで多少バランスを取ろうとしているようです。循環器フェローで必要な年数は3年で、循環器専門医だけでなく、心臓超音波専門医や心臓核医学専門医を取得することもできます。ただカテーテル治療にはInterventional cardiologyのフェローを1年追加する必要があります。さらにこの後、Structural heart disease fellowshipを別に1年、不整脈（EP）で2年、心不全で1年、心エコー、心臓MRI/心臓CT等のイメージングフェローで1～2年といったadvanced fellowshipなどがあり、専門によっては果てしなきトレーニング期間が続くことになります。米国のフェローのトレーニングは、レジデント同様2週間ごとのローテーション制度です。3年のうち、CCU、心エコー、カテ、EP、コンサルト、核医学があり、このほかに先天性心疾患、心臓CT/MRIといったオプションもあります。それぞれにアテンディングと呼ばれる指導医がついて指導に当たれるのは、日本よりはるかに豊富な医者の数によってトレーニングがまかなわれているメリットとも言えますが、その背後には途方もない高額な医療費によってまかなわれている事情もあります。3年目はElectiveと呼ばれ、自身の興味ある分野を集中的にとレーニングできるようになり、たとえばカテーテル治療に進みたい人は、半年以上かけてそこに注力することもできます。気になる当直頻度は、1年目は月5回、2年目は月2回程度で、日本の比にはならない米国大学病院ならではの業務量をこなすことになります。ここを超えると、3年目には当直がなくなり、年次によるQOLの差がかなり大きいと言えます。しかしながら、給料は残念ながらレジデントとほぼ同等。年間7.6万ドルでは、物価の高いNYでは赤字財政を余儀なくされることを覚悟しておいたほうがよさそうです。参考1）ACGME Program Requirements for Graduate Medical Education in Cardiovascular Disease (Internal Medicine) Column画像を拡大するこちらはワシントン記念塔の写真です。サンクスギビングと呼ばれる連休を利用してワシントンDCまで行ってきました。実は高校生の時、ニューヨークでの短期留学でもこの景色を見ています。24年前には米国で医師として働くことになるとは全く思わず、英語もしゃべることもできなかったのですが…。

1 疾患概要■ 定義エルドハイム-チェスター病（Erdheim-Chester disease：ECD）は、1930年にJakob ErdheimとWilliam Chesterによって初めて報告された組織球症の一病型である。類縁疾患としてランゲルハンス細胞組織球症（Langerhans cell histiocytosis：LCH）が挙げられる。対称性の骨病変と特徴的な画像所見を有し、骨、心臓・大血管、皮膚、中枢神経、内分泌系、腎・後腹膜などの多臓器に浸潤しさまざまな症状を起こす全身疾患である。■ 疫学ECDはまれな疾患であり2004年の時点で報告数は世界で100例にも満たなかったが、ここ15年ほどで認知度が上昇したことにより報告数が増加した。2020年の報告では世界で1,500例以上とされており、国内でも2018年時点で81例が確認されている。好発年齢は40～70歳で、男性が約7割を占める。小児例はまれで、その多くがECDとLCHを合併する混合型組織球症に分類される。 ECDの1割に骨髄異形成/骨髄増殖性腫瘍を合併していたとの報告があり、これらの症例は非合併例と比べて高齢で混合組織球症の割合が多いとされている。■ 病因ECDが炎症性の疾患か、あるいは腫瘍性の疾患かは長らく不明であったが、近年の研究でMAPK（RAS-RAF-MEK-ERK）経路に関連した遺伝子変異が細胞の増殖や生存に関与していることが報告され、腫瘍性疾患と考えられるようになってきている。変異の半数以上はBRAF V600Eの異常である。■ 症状ECDの症状および臨床経過は侵襲臓器と広がりによって症例ごとに大きく異なってくる。病変が単一臓器に留まり無症状で経過する例もある一方、多発性・進行性の臓器障害を起こし診断から数ヵ月で死亡する例もある。最も一般的な症状は四肢の骨痛（下肢優位）で、全体の半数にみられる。そのほか、尿崩症・高プロラクチン血症・性腺ホルモン異常などの内分泌異常、小脳失調症・錐体路症状などの神経症状、冠動脈疾患、心膜炎、心タンポナーデなどの循環器系の異常に加え、眼球突出、黄色腫などの局所症状など非常に多彩である。その他、発熱・体重減少・倦怠感などの非特異的な全身症状がみられることもある。一人の患者がこれらの症状を複数併せ持つことも多く、その組み合わせもさまざまである（図、表1、2）。図　ECDの主要症候（Goyal G, et al. Mayo Clin Proc. 2019;94:2054-2071.より改変）表1　わが国におけるECD症例の臓器病変（出典：Erdheim-Chester病に関する調査研究）画像を拡大する表2　わが国におけるECD症例の症状（出典：Erdheim-Chester病に関する調査研究）画像を拡大する■ 分類WHO分類の改定第4版ではリンパ系腫瘍のうち、組織球および樹状細胞腫瘍に分類されている。また、2016年改定の組織球学会分類では「L」（ランゲルハンス）グループに分類されている。■ 予後ECDの予後はさまざまで、主に病変の部位と範囲に左右される。高齢患者、心病変、中枢神経病変を有する患者ではがいして予後不良である。2000年代前半の報告では3年生存率50％程度であったが、近年では診断と治療の進歩によって5年生存率80％程度にまで上昇してきている。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）ECDは症状が極めて多彩であることから診断が困難であり、過去の報告でも発症から診断までの中央期間は数ヵ月から数年と言われている。診断の主体は組織診断だが、症状や画像所見を含めて総合的に判断することになる。形態学的所見としては、泡沫状（黄色腫様）細胞質を持つ組織球の増殖と背景の線維化を認め、ほとんどの症例で好酸性細胞質を有する大型組織球やTouton型巨細胞が混在する。免疫組織学的所見としてCD68、CD163、CD14、FactorXIIIa、Fascinが陽性、CD1a、 CD207（Langerin）は陰性である。S-100蛋白は通常陰性だが陽性のこともある。ECD患者の約10～20％にLCHを合併し、同一生検組織中に両者の病変を認めることもある。画像所見としては、単純X線撮影における長管骨骨端部の両側対称性の骨硬化や99Tc骨シンチグラフィーにおける下肢優位の長管骨末端への対称性の異常集積を認める。PET-CTは診断だけでなく活動性の評価や治療効果判定にも有用である。CTの特徴的所見として大動脈周囲の軟部陰影（coated aorta）や腎周囲脂肪織の毛羽立ち像（hairy kidney）を認めることがある。診断時には中枢病変の精査のためのGd造影頭部MRIや血液検査にて内分泌疾患、下垂体前葉機能、腎機能、CRPの評価も行うことが推奨されている。造血器腫瘍を合併する例もあるため、血算異常を伴う場合は骨髄穿刺を検討すべきである。鑑別診断として、LCHのほかRosai-Dorfman病、若年性黄色肉芽腫、ALK陽性組織球症、反応性組織球症などが挙げられ、これらは免疫染色などによって鑑別される。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）以前はLCHに準じて副腎皮質ステロイドや抗がん剤などによる治療が行われていたが、効果は限定的であった。その後interferon-α（IFN-α）が全生存期間を延長することが報告され、ガイドラインで第1選択薬として挙げられている。また、BRAF遺伝子変異陽性のECDに対するBRAF阻害薬の有効性も報告されており、2017年にはベムラフェニブが米国FDAで承認されている。ただし、わが国ではこれらの薬剤は保険適用外となっている。第1選択薬のIFN-αは300万単位を週3回皮下投与が通常量だが、重症例では600～900万単位週3回の高容量投与も考慮される。また、PEG-IFNαで135ugを週1回皮下投与、重症例では180ugを週1回投与する。これらは50～80％の奏効率が期待されるが、半数程度に疲労感、関節痛、筋肉痛、抑うつ症状などの副作用がみられ、忍容性が問題となる。BRAF阻害薬（ベムラフェニブ）はBRAF遺伝子変異陽性のECDに効果が認められているが、皮膚合併症（発疹、扁平上皮がん）、QT延長などの副作用があり、皮膚科診察、心電図検査などのモニタリングが必要である。副作用などでIFNαが使用できない症例についてはプリンアナログのクラドリビンなどが検討される。副腎皮質ステロイド、手術、放射線療法は急性期症状や局所症状の緩和に使用されることがあるが、単体治療としては推奨されない。その他、病変が限局性で症状が軽微な症例については対症療法のみで経過観察を行うこともある。4 今後の展望ECDの病態や臨床像は長らく不明であったが、ここ20年ほどで急速に病態解明が進み、報告数も増加してきている。ベムラフェニブ以外のBRAF阻害薬やMEK阻害薬などの分子標的療法の有用性も報告されており、今後のさらなる発展とわが国での保険適用が待たれる。5 主たる診療科内科、整形外科、皮膚科、眼科、脳神経外科など多岐にわたる※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報日本の研究.com　　Erdheim-Chester病に関する疫学調査（医療従事者向けのまとまった情報）Erdheim-Chester Disease Global Alliance（医療従事者向けのまとまった情報）1）Diamond EL, et al. Blood. 2014;124:483-492.2）Toya T, et al. Haematologica. 2018;103:1815-1824.3）Goyal G, et al. Mayo Clin Proc. 2019;94:2054-2071.4）Haroche J, et al. Blood. 2020;135:1311-1318.5）Goyal G, et al. Blood. 2020;135:1929-1945.公開履歴初回2022年3月16日

　片頭痛と認知症リスクとの相関を明らかにするため、中国・The First Hospital of Jilin UniversityのWei Jiang氏らは、包括的なシステマティックレビューおよびメタ解析を実施した。Aging Clinical and Experimental Research誌オンライン版2022年1月31日号の報告。　PubMed、EMBASE、Cochrane library databasesより、システマティックに検索した。血管性認知症を含む認知症患者の片頭痛について報告されたコホート研究（プロスペクティブおよびレトロスペクティブ）およびケースコントロール研究を抽出した。プールされた効果を分析し、95％信頼区間（CI）を用いて、相対リスクの評価を行った。　主な結果は以下のとおり。・9件の研究（コホート研究：7件、ケースコントロール研究：2件）より、29万1,549例が抽出された。・片頭痛患者では、すべての原因による認知症リスクが高いことが示唆された（相対リスク：1.33、95％CI：1.16～1.53）。・4件の研究におけるプールされた結果の分析では、片頭痛が血管性認知症リスクの増加と関連していることが示唆された（相対リスク：1.85、95％CI：1.22～2.81、p＝0.004）。　著者らは「片頭痛は、認知症とくに血管性認知症のリスク因子である可能性が示唆された。片頭痛と認知症との関連、その潜在的な病態生理学的メカニズムを明らかにするためには、さらなる研究が求められる」としている。

　大気汚染への短期曝露が乾癬フレアのトリガー要因である可能性が示唆された。イタリア・ベローナ大学のFrancesco Bellinato氏らが症例クロスオーバーと断面調査法による観察試験の結果を報告した。　再燃と寛解を繰り返す慢性炎症性疾患の乾癬は、感染症やストレスフルなライフイベント、薬剤など特定の環境要因によって再燃が引き起こされる可能性が示唆されているが、大気汚染がトリガー要因なのかについては不明なままである。JAMA Dermatology誌オンライン版2022年2月16日号掲載の報告。　研究グループは、大気汚染への短期曝露が乾癬フレアに関連するかどうかを調べるため、症例クロスオーバーと断面調査法の両者を取り入れた観察試験を行った。2013年9月～2020年1月に縦断的に集めたデータを後ろ向きに解析。対象は、ベローナ大学病院の外来皮膚科クリニックを受診した慢性尋常性乾癬患者であった。　症例クロスオーバー解析には、「3～4ヵ月の期間中における2つの連続した評価時点の間にPASIが5以上上昇した場合」と定義された乾癬フレアを、1回以上有した患者を含んだ。断面的解析には、6ヵ月以上あらゆる全身性治療を受け、2回連続して行ったPASIの評価結果がグレード2以上であった患者を包含した。　主要評価として、乾癬フレア群と対照受診群の、それぞれ先行する60日間における大気汚染物質（一酸化炭素、二酸化窒素、その他の窒素酸化物、ベンゼン、粗大粒子状物質［PM10、直径2.5～10μm］、微小粒子状物質［PM2.5、直径＜2.5μm］）の平均および累積（曲線下面積[AUC]）濃度を比較した。　主な結果は以下のとおり。・解析には、計957例の患者（フォローアップ受診4,398回）が包含された。平均年齢は61歳（SD 15）、男性602例（62.9％）であった。・イタリア環境保護研究所（ISPRA）の公式オープンソースの速報から取得した1万5,000超の大気汚染物質の濃度測定値を用いて解析を行った。・全体コホートのうち乾癬フレアを有する患者369例（38.6％）が、症例クロスオーバー解析に包含された。・すべての汚染物質の濃度は、乾癬フレア前60日間（フレア時のPASI中央値：12［IQR：9～18］）のほうが、対照となる受診前60日間（PASI中央値：1［1～3］）よりも有意に高かった（p＜0.001）。・断面解析では、評価前60日間のPM10曝露平均20μ/m3超（補正後オッズ比[aOR]：1.55、95％信頼区間[CI]：1.21～1.99）およびPM2.5曝露平均15μ/m3超（1.25、1.0～1.57）が、PASI 5以上の悪化のリスクと関連していた。・さまざまな曝露の遅れや治療タイプを補正して評価のトリメスターを層別化した感度解析でも、同様の結果が得られた。

　経カテーテル大動脈弁留置術（TAVR）成功後の心房細動患者に対するエドキサバンとビタミンK拮抗薬の有効性と安全性を比較したENVISAGE-TAVI AF試験の日本人サブ解析の結果、臨床アウトカムにおけるエドキサバンとビタミンK拮抗薬の違いはごくわずかだったことを、帝京大学の渡邊 雄介氏が第86回日本循環器学会学術集会（2022年3月11～13日）のLate Breaking Clinical Trialsで報告した。　ENVISAGE-TAVI AF試験は、日本を含む14ヵ国173施設が参加した非盲検無作為化比較試験。TAVR成功後の心房細動患者においてエドキサバン（60mg/日もしくは30mg/日）とビタミンK拮抗薬の有効性と安全性を最大3年間比較した。有効性に関する主要アウトカムは有害臨床イベント（全死因死亡、心筋梗塞、虚血性脳卒中、全身性塞栓イベント、人工弁血栓症、大出血）の複合、安全性に関する主要アウトカムは大出血だった。全体集団ではエドキサバン群がビタミンK拮抗薬群に対し非劣性を示すこと、および大出血発生率が高いことが報告されているが、わが国ではTAVRを受ける患者は小柄な女性が多く、抗血栓療法による出血リスクに影響する可能性がある。そこで、日本人においても全体の結果と一致するか評価するべくサブ解析を実施した。　主な結果は以下のとおり。・日本人患者は159例（エドキサバン群82例、ビタミンK拮抗薬群77例）で、エドキサバン群とビタミンK拮抗薬群における平均年齢は84.3±4.7歳と83.4±4.0歳、体重は53.8±10.1kgと53.1±10.3kg、BMIは22.1±3.4と22.3±3.2、投与量を減量した患者の割合は85.4%と85.7%であった。・有害臨床イベントの累積発生率は日本人集団のほうが全体集団より低かった。エドキサバンのビタミンK拮抗薬に対するハザード比（HR）は、全体集団が1.05（95%CI：0.85～1.31）、日本人集団が0.85（同：0.38～1.90）と同様だった。・大出血の累積発生率は全体集団と日本人集団で同程度だった。エドキサバンのビタミンK拮抗薬に対するHRは、全体で1.41（95%CI：1.03～1.91）、日本人集団で1.17（同：0.45～3.05）と日本人集団で若干低かった。・消化管の大出血は、全体集団ではエドキサバン群で多かったが（5.4%/人年vs.2.7%/人年、HR：2.03、95％CI：1.28～3.22）、日本人集団ではエドキサバン群3例（2.8%/人年）、ビタミンK拮抗薬群4例（4.1%/人年）だった。　これらの結果から、渡邊氏は「エドキサバンがTAVR施行後の日本人心房細動患者に対するビタミンK拮抗薬の代替治療となりうることが示唆される」とまとめた。

第12回　腹痛患者、波があれば“管”を疑おう！―Key Point―肋間神経の前皮枝が腹直筋を貫く部位で絞扼されることがある前皮神経絞扼症候群は慢性腹痛のかなり多い原因と考えられているリドカインの局所注射で劇的に痛みが改善する症例：72歳 女性主訴）増悪する左下腹部痛現病歴）5ヵ月前に頻尿となり、近くの診療所で膀胱炎と診断、抗菌薬を処方された。膀胱炎の症状は良くなったが、しばらくして尿道の先端にツーンとする痛みが出現した。左下腹部の異常知覚もある。その後、徐々に左下腹部に耐え難い痛みが出現した。総合病院の泌尿器科と婦人科の診察では異常なしと言われた。食欲あり。体重変化なし。排便は規則的。帯下はない。既往歴）虫垂炎（20歳）、左卵管筋腫摘出術（33歳）薬剤歴）漢方［猪苓湯］、アセトアミノフェン生活歴）飲酒：なし　喫煙：なし身体所見）体温35.9℃、血圧197/116mmHg、心拍数96回/分、呼吸回数18回/分、意識清明腹部：恥骨左上方（腹直筋外縁）にピンポイントで圧痛あり。カーネット徴候陽性。tapping painなし。圧痛点周囲の皮膚3×3cmの領域に異常知覚あり。この部位をつまむと対側と異なり強く痛みを感じる直腸診：活動性出血なし、黒色便なし、骨盤内腹膜に圧痛なし経過）症状と身体所見から前皮神経絞扼症候群：ACNES（anterior cutaneous nerve entrapment syndrome）を疑った1）疼痛部位に1%リドカイン10mLを皮下注射した注射の5分後から左下腹部痛は3/10に減少した。腹痛が悪化しため、2ヵ月後に追加の注射を行い、その後は軽快している◆上記の患者背景を『痛みのOPQRST』に当てはめてみると…Onset（発症様式）突然痛くなるPalliative/Provocative factor（寛解/増悪因子）前かがみ、足を組む、下肢を伸ばす時、左側臥位で痛みがひどくなる。歩きまわると痛みがまぎれる。楽になる姿勢はないQuality（症状の性質）焼けるような痛み。痛みがゼロになることはない。疼痛のある所に何かが張りついているような異常感覚ありRegion（部位）いつも左下腹部が痛む。尿道のほうに放散するような感じがするSeverity（強さ）死にたくなるくらいズキンという激しい痛みTime course（時間的経過）5ヵ月前から痛みはあるが、最近3ヵ月間はとくにひどい。痛みは毎日数回襲ってくる。持続時間は1～10分くらい。余波のような軽い痛みは一日中ある◆今回おさえておくべき臨床背景はコチラ！急性腹症は年齢により疾患頻度が異なる。50歳以下なら虫垂炎、50歳以上ならば腸閉塞、胆嚢炎/胆管炎、虫垂炎を第一に考える 虫垂炎と鑑別が必要な疾患は、カンピロバクター感染症と憩室炎である前皮神経絞扼症候群は慢性腹痛の原因として多い【STEP1】患者の症状に関する理解不足を解消させよう【STEP2】間欠痛か持続痛か腹痛に波があるかどうかを確認する。波がある腹痛は管（くだ）の痛みである。消化管や尿管由来の痛みであり、内臓痛とも呼ばれる内臓痛では、どこの部位に問題があるのかはっきり自覚できない尿管結石の痛みは非常に激しい。痛みが楽になった時も7/10程度の痛みは持続する。患者はベッドで七転八倒する。尿管に詰まった石が落ちると、痛みは嘘のようになくなる持続的に痛む場合には膜（まく）の痛みである。体性痛と呼ばれる。腹膜炎の痛みである痛みは限局し、振動によって痛みが響くことが特徴である。患者は腹部に振動を与えないようにそろりと歩き、寝返りをうたないようにじっとベッドに横たわっている胆嚢炎では胆嚢周囲に限局性の腹膜炎が起こるため、ピークに達した痛みは持続する（表1）内臓痛と体性痛（図）疝痛パターン2）画像を拡大する【STEP3-1】痛みの原因となっている層を明らかにする●皮膚ピリピリする、皮疹は数日後に出現することもある●筋骨格/皮神経体動時に痛みがひどくなる、カーネット徴候＊が陽性である＊カーネット徴候（Carnett’s sign）では、両手を胸の前で組み、臍を見るように頭部を前屈させ腹筋を緊張させる。この状態で疼痛部位を押し、痛みの軽減がなければ陽性●腹膜筋性防御あり。tapping painあり●内臓交感神経の緊張から嘔気、嘔吐、冷汗、徐脈を引き起こす【STEP3-2】虫垂炎の可能性を考える手術が必要な急性腹症の場合、50歳以下では虫垂炎が20％と最も頻度が高い。50歳以上では胆嚢炎/胆管炎、腸閉塞、虫垂炎が多い3）急性虫垂炎の典型的な症状経過は、（1）心窩部または臍周囲の痛み［間欠痛］（2）嘔気/嘔吐または食欲低下（3）右下腹部へ痛みが移動［持続痛］（4）振動で右下腹部が響く（5）発熱、が一般的である「アッペもどき」と呼ばれるカンピロバクター感染症では、腸間膜リンパ節炎を起こすので右下腹部痛となることがある。頻度の高い食中毒であるカンピロバクター感染症では、初期から発熱、頭痛、関節痛、筋肉痛を起こす点が虫垂炎の典型的な症状とは異なる。急性憩室炎は右下腹部に痛みがあることが多く虫垂炎と紛らわしいが、虫垂炎が3日くらいで状態がかなり悪くなるのに対し、憩室炎では1週間以上状態は安定し食欲もあることが多い（表2）4）画像を拡大する＜参考文献・資料＞1）Waldman SD, et al. Atlas of Uncommon Pain Syndromes 3rd edition. Saunders. 2013.2）Silen W, et al. Cope's Early Diagnosis of the Acute Abdomen 22nd edition. OXFORD UNIVERSITY PRESS, INC. 2010.3）de Dombal FT, et al. J Clin Gastroenterol. 1994;19:331-335.4）窪田忠夫. ブラッシュアップ急性腹症. 中外医学社. 2014. p19.

第19回　英語で「違法薬物」は？Do you use any recreational drugs?（娯楽目的の薬物を使っていますか？）I’ve never use them.（一度も使ったことがありません）《例文1》Do you take any medications or drugs for recreational purposes?（医薬品や薬物を娯楽目的で使用していますか？）《例文2》This patient has a history of recreational drug-induced seizure.（この患者は薬物使用によるてんかんの病歴があります）《解説》米国での臨床においては、すべての患者さんに、違法かどうかにかかわらず娯楽目的で医薬品や薬物を使用しているかを確認しています。その際、薬物の種類が限定的にならないよう、“For example, medications that have not been prescribed to you, or any street drugs.”（たとえば、処方されていない薬やストリート・ドラッグなどのことです）と付け加えます。私が住むカリフォルニア州では、娯楽用途のマリフアナ使用は認められているため、マリフアナについては処方薬や違法薬物とは別に「タバコを吸いますか？」という質問の流れで「マリフアナを吸ったり食べたりしますか？」と聞くようになりました。一方で、オピオイド中毒も深刻な問題となっており、「痛み止め等の薬を服用していますか？」という点も念入りに確認します。おまけの知識として、薬は“medication”や“drug”ですが、今回の会話例のように“drug”は使い方次第では、「違法・娯楽薬物」を連想させることがあります。日本語の場合も「薬」と「ドラッグ」では、ニュアンスが少し違いますよね。「～の薬を飲んでいる」という表現は、前置詞の“on”を使って、“I’m on antihypertensive medication.”（高血圧の薬を飲んでいます）となりますが、“What drug are you on?”（何の薬を飲んでいるのですか？）という表現にすると、“on”と“drug”の組み合わせによって、「何の（違法・娯楽）薬物を使っているの？」というニュアンスにも聞こえるので、私は仕事においては“drug”より“medication”を多く使います。ただ、医療現場では“drug”もよく使われており、多くの場合、問題は生じていません。講師紹介

今年1月、キプロス大学のウイルス学者Leondios Kostrikis氏が率いるチームはデルタ株とオミクロン株の両方の変異を有する新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）ゲノムを見つけたと報告し1）、Deltacron（デルタクロン）と名付けたそれら配列をゲノム情報データベースGISAIDに登録しました。即座に反応した世界の専門家からの風当たりはきついものでした。Kostrikis氏らがGISAIDに登録した52の配列は新たな変異株を意味するものではないし、ましてや異なるウイルスがそれぞれ手持ちの遺伝情報を融合させて生じたものでもなく、実験での不手際による混入が招いたものであろうと多くの専門家はツイッターなどのソーシャルネットワークやら記者会見などで言い散らしたのです。たとえば世界保健機関（WHO）のCOVID-19チームのメンバーKrutika Kuppalli氏などはツイッターにオミクロン株とデルタ株が混じった超変異株などない（“#Omicron and #Delta did NOT form a super variant.”）と当時断言しました2）。研究の過程でオミクロン株がうっかり混じってしまったデルタ株検体の配列を読んでしまったことが原因だろうと同氏は推察しています。キプロスのKostrikis氏が配列をデルタクロンと呼んでしまったせいでデルタ株とオミクロン株が融合したウイルス配列が見つかったと幾つかのニュースは報じました。しかし配列はデルタ株であってデルタ株とオミクロン株の融合配列とは言っていないと同氏は釈明しています。とはいえ針のむしろのKostrikis氏はすっかり気が引けてしまったらしく、せっかくGISAIDに登録した“デルタクロン”の配列を72時間後には更なる調査が必要と言って引っ込めてしまいました。そんなこんなでもはやデルタクロンは幻として忘れ去られると思いきやさにあらず、デルタ株とオミクロン株の融合と思しきゲノムの報告は先月2月に入って相次ぎ、その月末27日までに融合産物らしいどれも非常に似通った配列がGISAIDに15も登録されています。そしてとうとう先週8日のmedRxiv掲載報告3）でフランスの研究者がその尻尾を捕まえたことを明らかにしました。デルタ株とオミクロン株のそれぞれに特有の変異を併せ持つSARS-CoV-2株・デルタミクロン（Deltamicron）を感染者の1人から培養で単離していわば生け捕りにし、そのゲノム配列を読み取ることに成功したのです。SARS-CoV-2感染は世界に広まってすでに数年が経ち、複数の変異種が時にあいまみえつつ入れ代わり立ち代わり跋扈しています。ウイルス2種がそれぞれ手持ちのゲノムを融合させるにはそれらがあいまみえている期間に同じ細胞に一緒に感染することを必要とします。デルタ株とオミクロン株の感染流行は数週間ほど重なっており、一つの細胞にそれらが共存して果てはそれぞれのゲノムを共有する機会は確かにありました。実際、デルタ株とオミクロン株の同時感染の報告は幾つか存在しますし、WHOのKuppalli氏のツイッター投稿とは裏腹にコロナウイルスがそれぞれ手持ちのゲノム情報を共有するのはよくあることです3）。フランスの研究報告の4日後の先週土曜日（12日）には米国の遺伝研究企業Helix社もデルタ株とオミクロン株の同時感染とゲノム情報の共有を裏付ける解析結果を発表しています4,5）。同社は米国でデルタ株流行とオミクロン株流行がかぶっていた去年11月から今年2月の感染例検体およそ3万件を解析し、同時感染20件を同定しました。そのうちの1つではウイルスゲノムの共有の痕跡が認められ、さらには、デルタ株とオミクロン株のゲノムが融合したウイルスが感染者2人から見つかりました。それらのSARS-CoV-2ゲノムは両端の一方（5‘末端）がデルタ株、もう一方（3’末端）がオミクロン株からのものでした。Helix社の研究で示唆されているようにデルタ株とオミクロン株の融合はどうやら稀であり、それら融合株がオミクロン株に比べて人から人により伝染しやすいという謂れは今の所ありません。ただしフランスの研究チームのスパイクタンパク質解析によると気味が悪いことにデルタミクロンは細胞膜への結合にうってつけ（optimization of virus binding to the host cell membrane）になっているようです3）。フランスの研究チーム曰く世界で初めてデルタミクロン株が今や単離されたことで細胞への結合のほどが実際にはどうなのかの検討が早速始まるでしょう。加えて、細胞各種でのその増えやすさ、先立つ感染やワクチン接種で備わった中和抗体の効き具合、遺伝的変化の様子なども今後調べることができます3）。ちなみにデルタ株とオミクロン株の融合などないと断言した件のKuppalli氏のツイッターには「今はどう考える？（So, what do you have to say about this now?）」といった問いかけがあり、また最近のニュースでも言及されました。それに対して同氏は先週11日に以下のように回答しています。“This is a perfect example of media taking a tweet out of context. I wrote that tweet in December in relation to a preprint that reported “Deltacron” that tweet was relevant to that story at the time. Using a tweet from three months ago when things have evolved is inappropriate（ニュースが状況を無視してツイートを取り上げる良い例だ。私のツイートはデルタクロンを報告したプレプリントに関する去年12月のものだ［筆者注：ツイートされたのは今年1月10日。それにツイートで引用されているのはプレプリントではなくCNBCのニュース］。3ヵ月前［筆者注：2ヵ月前が妥当でしょう］のツイートを状況が変化した今になって取り上げるのは不適切だ）。この言い分はちょっと的外れと思うのはわたしだけでしょうか。参考1）Deltacron: the story of the variant that wasn’t. Nature.2）Krutika Kuppalli氏ツイッター投稿3）Culture and identification of a “Deltamicron” SARS-CoV-2 in a three cases cluster in southern France. medRxiv. March 08, 20224）Evidence for SARS-CoV-2 Delta and Omicron co-infections and recombination. medRxiv. March 12, 20225）"Deltacron" with genes of Delta and Omicron found Reuters.

　境界性パーソナリティ障害（BPD）に対する心理療法の有効性は、最新のコクランレビューにより示唆されている。ドイツ・マインツ大学のJutta M. Stoffers-Winterling氏らは、単独および追加療法による心理療法の有効性をより簡潔に評価するため、システマティックレビューおよびメタ解析を実施した。The British Journal of Psychiatry誌オンライン版2022年1月28日号の報告。　成人サンプルに対する積極的な治療と非特異的な対照条件との比較に焦点を当て、2020年に実施されたコクランレビューと同様の方法で検討を行った。単独またはいくつかの治療コンポーネントの1つとして個別の心理療法を含む単独療法と既存のBPD治療を補完するために行った追加療法について、それぞれ分析した。主要アウトカムは、BPDの重症度、自傷行為、自殺関連アウトカム、心理社会的機能とした。副次的アウトカムは、その他のBPD診断基準、抑うつ症状、消耗（attrition）とした。　主な結果は以下のとおり。・ランダム化比較試験31件より、1,870例が抽出された。・単独療法の中で、統計学的に有意な効果が観察されたのは、以下のとおりであった。　【弁証法的行動療法（DBT）】（確実性：低）　　●自傷行為（標準化平均差[SMD]：－0.54、p＝0.006）　　●心理社会的機能（SMD：－0.51、p＝0.01）　【メンタライゼーションに基づく治療】（確実性：低）　　●自傷行為（リスク比：0.51、p＜0.0007）　　●自殺関連アウトカム（リスク比：0.10、p＜0.0001）・併用療法の中で、統計学的に有意な効果が観察されたのは、以下のとおりであった。　【DBTスキルトレーニング】（確実性：中）　　●BPDの重症度（SMD：－0.66、p＝0.002）　　●心理社会的機能（SMD：－0.45、p＝0.002）　【感情調節グループセラピー】（確実性：低）　　●BPDの重症度（平均差：－8.49、p＜0.00001）　【マニュアルアシスト認知療法】（確実性：低）　　●自傷行為（平均差：－3.03、p＝0.03）　　●自殺関連アウトカム（SMD：－0.96、p＝0.005）　【STEPPS療法】（確実性：低）　　●BPDの重症度（SMD：－0.48、p＝0.002）　　著者らは「BPD患者に対する心理療法的介入は、有用であると結論付ける合理的なエビデンスが示唆された。調査結果の確実性を高めるためにも、今後の複製研究が求められる」としている。

　早期乳がんの診断から10年以降に発生する晩期乳がん再発についてデンマーク・Aarhus UniversityのRikke Norgaard Pedersen氏らが追跡調査した結果、診断から32年後も再発例を認め、診断時にリンパ節転移4個以上、腫瘍径20mm超、エストロゲン受容体陽性の女性で晩期再発率が高いことが示された。Journal of the National Cancer Institute誌2022年3月号に掲載。早期乳がん診断から10年以降の再発率は16.6％　本研究では、Danish Breast Cancer Groupのデータベースにおいて1987～2004年に早期乳がんと診断されたすべての女性のうち、再発・2次がん発生がなく10年生存した女性（10年無病生存例）について、診断から10年以降、晩期再発、死亡、海外移住、2次がん発生まで、もしくは2018年12月31日まで追跡した。早期乳がんと診断された患者特性および腫瘍特性で層別し、晩期再発について1,000人年当たり発生率および累積発生率を算出した。また、Cox回帰を用い、競合リスクを考慮して晩期再発の調整ハザード比を算出した。　早期乳がん診断から10年以降を追跡した主な結果は以下のとおり。・早期乳がんと診断された3万6,924例のうち、10年無病生存例は2万315例だった。・そのうち2,595例は、最初の乳がん診断から10～32年後に再発し、発生率は1,000人年当たり15.53（95％CI：14.94～16.14）、累積発生率は16.6％（95％CI：15.8～17.5%）だった。・早期乳がんと診断された患者のうち、腫瘍径20mm超、リンパ節転移陽性、エストロゲン受容体陽性の女性では、累積発生率および晩期再発のハザードが高かった。

第47回　単相関係数の算出方法は？第46回で解説した単相関係数（Single correlation coefficient）。データからどの程度の相関があるのかを数値で表す方法を考えてみましょう。具体例として表1に10人の学生の身長と体重のデータを示します。たとえば身長と体重の平均を計算すると、それぞれ150cm、50kgです。相関図を描き、この中に身長の平均を横線で、体重の平均を縦線で描き加えたものが図になります。＊点の分布は右肩上がりの直線的な傾向になります。平均線で分けられた4つの領域をそれぞれI～IVとします。変数xとyが無関係であるならば、点は4つの領域I～IVに均等にばらついて存在します。xとyの間に相関があり、xが増すとyも増加する傾向がある場合は、点は領域IとIIIに多く、IIとIVに少なくなります。逆にxが増すとyが減少する傾向がある場合は、IIとIVに多く、IとIIIに少なくなります。このケースでは、領域IとIIIに点が多く、IIとIVにそれぞれ1つずつしか点が存在しないので、身長と体重の間には相関関係が強いと推測することができます。データが平均より上か下か、あるいは右か左かは偏差でわかります。つまり、相関係数は偏差を用いて求めることができるのです。■単相関係数の計算方法では、実際に単相関係数を計算してみましょう。画像を拡大する【計算の手順】1）身長と体重のデータについて偏差（測定値から平均値を引いた値）を求めて、表の（3）、（4）列に記入する2）まず、（3）列に数値を平方し（5）列に記入する3）同様に、（4）列の数値を平方し（6）列に記入する4）（5）列の数値の合計を求める（これを身長yの偏差平方和といい「Syy」で表す）5）同様に、（6）列の数値の合計を求める（これを体重xの偏差平方和といい「Sxx」で表す6）（3）列と（4）列の数値を掛け算し、（7）列に記入する（（7）列の数値の合計を積和といい「Sxy」で表す7）下記の式から単相関係数を求める（単相関係数は、「積和」を「xの偏差平方和とyの偏差平方和の積の平方根」で割ることで求めることができる）このようにして、単相関係数は0.916であることがわかります。■単相関係数の留意点図の相関図でIIとIVに位置するのはEとFの2人、IとIIIに位置するのは8人です。表1をみると、EとFの積和はマイナス、他の8人の積和はプラスです。積和の合計は、マイナスとプラスが混在し0に近いほど相関係数は小さくなります。なお、表3の「体重」の数字のようにデータの値がすべて同じ場合、単相関係数は求めることはできません。■さらに学習を進めたい人にお薦めのコンテンツ「わかる統計教室」第4回　ギモンを解決！ 一問一答質問10　2項目間の関連性を把握する際の統計学的手法の使い分けは？（その1）質問10　2項目間の関連性を把握する際の統計学的手法の使い分けは？（その2）質問10　2項目間の関連性を把握する際の統計学的手法の使い分けは？（その3）

　乳がんの約5～10％は遺伝性で、乳がんの易罹患性に関わる遺伝子における生殖細胞系列の病的バリアント（GPV）に起因する。関連研究の多くは欧米で行われており、日本人集団についての情報は少ない。またGPV評価において、環境因子とゲノムワイド関連研究（GWAS）で同定された一塩基多型（SNPs）による交絡を考慮した研究はない。愛知県がんセンターの春日井 由美子氏らは、9つの遺伝子におけるGPVと乳がんリスクとの関連を包括的に評価するためにケースコントロール研究を実施。Cancer Science誌オンライン版2月25日号に報告された。　本研究は2001年1月～2005年12月に愛知県がんセンターにおける病院疫学研究プログラム（HERPACC）の参加者（日本人女性）が対象。乳がん症例とその対照者（がんの既往なし）は、年齢（±5歳）と閉経状態で1：2の割合でマッチングされた。9つの遺伝子（ATM、BRCA1、BRCA2、CDH1、CHEK2、PALB2、PTEN、STK11、およびTP53）におけるGPVと乳がんリスクとの関連は、潜在的な交絡因子で調整したロジスティック回帰モデルを用いて、オッズ比（OR）と95％信頼区間（CI）で評価された。　主な結果は以下のとおり。・乳がん症例629例、対照1,153例が評価対象とされた。・乳がん症例では計25例でGPVを保有していた（4.0％、95％CI：2.6～5.9）のに対し、対照では計4例がGPVを保有していた（0.4％、95％CI：0.1～0.9）。・乳がんに対するオッズ比は全GPVで12.2 (4.4～34.0、p＝1.74E-06)、BRCA1/2では16.0 (4.2～60.9、p＝5.03E-0.5)だった。・GPVを有する乳がん症例の割合は、40歳未満で6.7%と最も多く、9遺伝子にGPVがある症例は、GPVがない症例（中央値52歳）よりも若年（中央値48歳、p＝3.60E-02）で診断されていた。・60歳未満の年齢層では、全GPVおよびBRCA1/2で乳がんリスクとの間に有意な関連が認められた。　研究者らは、環境因子やGWASで同定されたSNPsに関係なく、GPVと日本人女性の乳がんリスクとの関連が認められたとまとめている。

　統合失調症は、世界で約2,000万人が罹患している精神疾患である。統合失調症の病態生理には、酸化ストレス（酸化促進作用と抗酸化作用の不均衡）などさまざまな因子が関与している。ブラジル・Faculdade de Medicina de Sao Jose do Rio PretoのPatrick Buosi氏らは、統合失調症患者の臨床情報、人口統計学的データ、ライフスタイルを用いて、酸化ストレスのバイオマーカーと薬物治療反応との関連を評価した。Trends in Psychiatry and Psychotherapy誌2021年10～12月号の報告。　治療反応性統合失調症患者26例、治療抵抗性統合失調症患者27例、健康対照者36例を対象に、末梢血サンプル、質問票を用いて臨床および人口統計学的データを収集した。分光光度法を用いて分析した酸化ストレスマーカーは、カタラーゼ（CAT）、スーパーオキシドジスムターゼ（SOD）、グルタチオンペルオキシダーゼ（GPx）、総グルタチオン（GSH-t）、マロンジアルデヒド（MDA）、トロロックス等価抗酸化能（TEAC、p＜0.05）であった。　主な結果は以下のとおり。・統合失調症患者は、対照者と比較し、SOD（p＜0.0001）レベルが低く、MDA（p＜0.0001）、CAT（p＝0.0191）レベルが高かった。・その他のマーカーについては、3群間で差は認められなかった（p＞0.05）。　著者らは「統合失調症患者では、薬理学的治療反応とは無関係に、低SOD、高MDA、高CATレベルが認められた。喫煙は酸化ストレスと関連していることに加え、統合失調症では家族歴と関連していることが示唆された。このことは、統合失調症の遺伝的関連性を反映している可能性がある」としている。

　免疫不全患者（血液がん、固形がん、免疫性炎症性疾患、臓器移植、HIV）は、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）ワクチンの接種による抗体陽転率が免疫正常者と比較して低いが、1回目に比べると2回目接種後に改善され、3回目の接種は有効である可能性があることが、シンガポール国立大学のAinsley Ryan Yan Bin Lee氏らの検討で示された。研究の成果は、BMJ誌2022年3月2日号で報告された。82件の前向き観察研究のメタ解析　研究グループは、免疫不全患者と免疫正常者においてCOVID-19ワクチンの有効性を比較する目的で、文献を系統的にレビューし、メタ解析を行った（特定の研究助成は受けていない）。　医学データベース（PubMed、Embase、Central Register of Controlled Trials、COVID-19 Open Research Dataset Challenge［CORD-19］、WHO COVID-19 databases）を用いて、2020年12月1日～2021年11月5日の期間に発表された試験が検索された。また、ClinicalTrials.govとWHO International Clinical Trials Registry Platformを検索して、2021年11月の時点で、これらのサイトに登録されているが未発表または進行中の試験が特定された。　対象は、免疫不全患者と免疫正常者でCOVID-19ワクチンの有効性を比較した前向き観察研究であった。　82件の研究がメタ解析に含まれた。このうち77件（94％）はmRNAワクチン（BNT162b2［Pfizer-BioNTech製］、mRNA-1273［Moderna製］）、16件（20％）はウイルスベクターワクチン（AZD1222［Oxford-AstraZeneca製］）、4件（5％）は不活化全粒子ワクチン（CoronaVac［Sinovac Biotech製］）を使用していた。バイアスのリスクは、63件の研究が「低」、19件の研究は「中」であった。臓器移植患者は2回目接種後も陽転率が著しく低い　ワクチン1回目接種後の抗体陽転のリスク比が最も低かったのは臓器移植患者（リスク比[RR]：0.06［95％信頼区間[CI]：0.04～0.09］、I2＝0％、絶対リスク：0.06［95％CI：0.04～0.08］、I2＝0％、エビデンスの確実性：中）であり、これは免疫正常者（対照）と比較して抗体陽転率が約16分の1であることを意味する。　次にリスク比が低かったのは血液がん患者（RR：0.40［95％CI：0.32～0.50］I2＝80％、絶対リスク：0.29［95％CI：0.20～0.40］、I2＝89％、エビデンスの確実性：中）であり、次いで免疫性炎症性疾患患者（0.53［0.39～0.71］、I2＝89％、0.29［0.11～0.58］、I2＝97％、中）、固形がん患者（0.55［0.46～0.65］、I2＝78％、0.44［0.36～0.53］、I2＝84％、中）の順であった。また、HIV患者の抗体陽転率を報告した研究が1件あり、免疫正常者と比較して差は認められなかった（1.06［0.74～1.54］、低）。　一方、2回目接種後の抗体陽転率は、依然として臓器移植患者（リスク比：0.39［95％CI：0.32～0.46］、I2＝92％、絶対リスク：0.35［95％CI：0.26～0.46］、I2＝92％、エビデンスの確実性：中）で最も低く、免疫正常者の約3分の1にすぎなかったが、1回目接種後に比べると高かった。　次いで、1回目接種後と同様に、抗体陽転率は血液がん患者（リスク比：0.63［95％CI：0.57～0.69］、I2＝88％、絶対リスク：0.62［95％CI：0.54～0.70］、I2＝90％、エビデンスの確実性：低）、免疫性炎症性疾患患者（0.75［0.69～0.82］、I2＝92％、0.77［0.66～0.85］、I2＝93％、低）、固形がん患者（0.90［0.88～0.93］、I2＝51％、0.89［0.86～0.91］、I2＝49％、低）の順に高くなり、いずれも1回目接種後よりも改善されていた。HIV患者の抗体陽転率は免疫正常者と同程度だった（1.00［0.98～1.01］、I2＝0％、0.97［0.83～1.00］、I2＝89％、低）。　11件の研究の系統的レビューでは、mRNAワクチンの3回目の接種によって、固形がん、血液がん、免疫性炎症性疾患の患者のうち2回のワクチン接種に応答しなかった患者において抗体陽転率が改善されたが、臓器移植患者では大きなばらつきがみられ、HIV患者やmRNAワクチン以外のワクチンを接種した患者の研究は十分ではなかった。また、免疫不全患者は免疫正常者に比べ抗体価が低かった。　著者は、「免疫不全患者は免疫正常者に比べ、全般に低い抗体価で抗体陽転が起きており、抗体保有の適切性に関して懸念が高まる。このような患者の抗体保有を向上させるには、従来のmRNAワクチン2回接種レジメンに、3回目の接種を加えるなど、新たな方策が必要となるだろう」としている。

　WellsスコアはWells PSにより2007年にまとめられた深部静脈血栓症のスクリーニングスコアで（Wells PS, et al. JAMA. 2006;295:199-207.）、これと血中D-ダイマー値を組み合わせることにより相当程度確実に深部静脈血栓症のスクリーニングを行うことができる。この有用性は2014年にオランダのGreersing GJらのメタ解析により確かめられた。これは以前ジャーナル四天王でも取り上げられたので、ご覧になった方も多いのではないかと思う（「深部静脈血栓症の除外診断で注意すべきこと／BMJ」）。少し注意を要するとするのは、Wellsスコアの項目については施設により一部改変されている場合があること、判定法には2段階法と3段階法があることであるが、本論文ではWellsスコア原法の3段階解釈＋D-ダイマー値という最もオーソドックスな方法を採用している。今回の研究は、その方法により安全に深部静脈血栓症のスクリーニングが可能であること、かつそれにより下肢静脈エコー検査の施行率を47％減らすことができることを前向き試験で示したものである。　下肢静脈血栓症の頻度はアジアでは、台湾で行われた調査で人口10万人当たり16.5人であったのに対し、欧米では多くの地域で100人を超え、200人に迫る地域も珍しくない。わが国の発生頻度については正確な数字が提出されていないが、担がん患者や寝たきり老人、長期臥床者、ある種の術後患者などを除く、危険因子を持たない者での発生ということになると、いわゆるエコノミー症候群が問題にされる程度でしかない。わが国ではWellsスコアといってもあまり利用したことがない医師が多いのではないかと思われるが、これだけ発生頻度が異なれば、それは当たり前といえるかもしれない。本論文では入院患者、抗凝固療法中の患者、妊婦、肺塞栓症疑いの患者が除外されていることを限界としているが、深部静脈血栓症のスクリーニング法研究でこうした危険因子・修飾因子を持った患者を除外するのは当然だと考えられる。ここで妊婦が問題にされていることを意外に思われた方もいらっしゃると思うが、欧米では妊婦の死因の第1位が肺塞栓症なのである。これに対して、わが国では命に関わらない程度のものまで含めても、塞栓症は1,000例に1例程度の頻度にとどまっている。　同時に、わが国と欧米における臨床検査に対する考え方の違いやその理由も考えられなければならないだろう。わが国ではスクリーニングの段階でスコアリングを用いている医師そのものが少ないのではないかと思うが、それとは別に、多くの現場医師たちは下肢静脈エコーの簡易チェックや、場合によって（造影まで含めて）CT検査などを行うことをためらわないのではないかと思う。これは医療に対する考え方、疾病の頻度によるものだろうが、医師が自分の身を守るという側面もあることは忘れられてはならない。そう考えれば発生頻度の高い欧米において、有名誌にこうした論文が掲載されることは、現場の医師たちを守る意味も持っているとも考えられよう。ただし、こうした際に必ず付け加えているのだが、現場の医師たちの行動パターンの決定因子として医療保険制度の問題を無視することができない。わが国のように医療保険制度の充実した国においてはある程度over-examinationになったとしても、経済的に許容されるのに対し、そうでない国では時として社会的指弾の対象になりかねないからである。　この研究はあらためてWellsスコア＋血中D-ダイマー値の組み合わせによるスクリーニングの確実性・安全性を示したものではあるが、上述したGreersing GJらのメタ解に、とくに新しい知見を加えたものとは思われない。確かに大規模な前向き研究をすることには常に一定の意義があるが、すでにある程度の確度をもって結論の出ている問題について実施することの意義はどれだけあるのだろうか。この研究が積極的に付け加えた知見は、47％の下肢静脈エコー検査を安全に省略できるという一点だったといえる。多忙をきわめる医療現場において診察効率、経済効率が上がることは重要なことではあるが、（上述した議論とはやや矛盾するが）こうした有名誌に掲載されるだけの価値のある研究であるかには疑問がある。　このところの傾向として、純粋学問的に新しい知見を付け加えるというよりも、診断効率や経済効率を主題にした論文が有名誌に採用されるケースが目立つ。評者などはこうした傾向に首をかしげるものなのであるが、これは決して以前基礎研究者であった者の偏見というわけではないと思うのだが、いかがだろうか。

第76回　EGFR変異肺がん外科切除例の予後と特徴出演：近畿大学医学部 外科学 呼吸器外科部門　須田 健一氏非小細胞肺がん（NSCLC）周術期の分子標的療法についての議論が進んでいる。そのような中、5,000例を超えるわが国の肺がん切除例について、EGFR変異の意義を検討したデータがThe Annals of Thoracic Surgery誌で発表された。EGFR変異や変異サブタイプの予後因子としての意義、再発パターンや今後の展望について、筆頭著者の近畿大学医学部の須田健一氏に解説いただいた。参考Suda K,et al. Clinical Impacts of EGFR Mutation Status: Analysis of 5780 Surgically Resected Lung Cancer Cases. Ann Thorac Surg.2021;111:269-276.EGFR変異肺がん外科切除例の特徴と予後～肺癌登録合同委員会からの考察／日本肺癌学会2021

　統合失調症は、日常機能やQOLを低下させる思考、知覚、行動の障害を伴う慢性的で重篤な精神疾患である。抗精神病薬の長時間作用型注射剤（LAI）は、経口剤よりも長期的アウトカムを改善する可能性があるが、多くの場合、LAI抗精神病薬は疾患経過の後半で最後の治療選択として用いられている。米国・ニューヨーク医科大学のLeslie Citrome氏らは、統合失調症の現在の治療パターン、臨床医の考え、LAI抗精神病薬使用に対する障壁を評価し、精神科医の統合失調症のマネジメントにおける満たされていない教育ニーズを特定しようと試みた。Neuropsychiatric Disease and Treatment誌2022年1月26日号の報告。　米国の統合失調症患者のマネジメントを行っている臨床医2,330人を対象に電子メール調査を実施し、調査を完了した379人のデータを分析した。調査には、7つの決断ポイントを有する症例ベースの報告5症例が含まれた。データの分析には、定性および定量的な方法を用いた。　主な結果は以下のとおり。・臨床医は、どのタイミングで治療を開始するかを決定することに対し最も自信があり、LAI抗精神病薬への移行や実施に対し最も自信がなかった。・臨床医は、LAI抗精神病薬に適している患者像として、アドヒアランス不良例、毎日の服薬や頻繁な治療に煩わしさを感じている患者を挙げていた。・統合失調症患者の最適なマネジメントにおいて、最も重要なポイントは、患者のアドヒアランスと考えていた。・臨床医の再発に対する認識は、LAI抗精神病薬の使用について患者と話し合う、推奨することを検討する強力な因子であった。　著者らは「現在の治療が良好な場合、臨床医は患者にLAI抗精神病薬への切り替えを推奨することを躊躇する可能性が示唆された。LAI抗精神病薬による治療でベネフィットがもたらされる可能性のある統合失調症患者のケアを行っている臨床医の自信、知識、能力を向上させることを目的とした今後の研究や継続的な教育に、これらの結果は役立つであろう」としている。