新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）ワクチンのCOVID-19重症や死亡に対する有効性と、ワクチンによって得られた抗体濃度と有効性の相関性を評価するため、中国科学院深セン先進技術研究院のZhi-Rong Yang氏らの研究グループは、ワクチンの有効性に関する28件のランダム化比較試験（RCT）について、系統的レビューとメタ解析を行った。その結果、ワクチンはCOVID-19感染予防よりも、重症化や死亡に対する予防効果のほうが高いことや、接種後の時間経過とともに有効性は低下するが、ブースター接種によって効果を強化することが可能であることが示された。Lancet Microbe誌オンライン版2023年2月28日号に掲載の報告。コロナワクチンが重症化および死亡を効果的に予防できるという強固なエビデンス　本研究では、2020年1月1日～2022年9月12日に発表された論文をPubMed、Embase、Scopus、Web of Science、Cochrane Libraryにて検索、また、同時期の査読前論文をbioRxiv、medRxiv、WHO COVID-19 Research Databaseにて検索し、RCTを特定して系統的レビューとメタ解析を行った。アウトカムは、無症状感染、有症状感染、入院、重症、死亡である。本研究では、完全接種をプライマリシリーズによる接種と定義し、ブースター接種は完全接種後の追加接種と定義した。　コロナワクチンの重症化や死亡に対する予防効果を評価した主な結果は以下のとおり。・28件のRCTを解析した。ワクチン接種群28万6,915例、プラセボ群23万3,236例で、追跡期間の中央値は最終ワクチン接種後1～6ヵ月だった。・27件のRCTで、DNAワクチン、mRNAワクチン、ウイルスベクターワクチン、不活化ウイルスワクチン、組換えタンパクワクチンの完全接種の有効性が評価された。2件のRCTで、ブースター接種と未接種が比較された。・無症状感染に対するワクチンの有効性を評価したRCTは9件で、全体の有効性は44.5％（95％信頼区間[CI]：27.8～57.4）で異質性は高い（I2＝79.6％、p＜0.0001）。mRNAワクチンでは56.5％（46.2～64.9）、ウイルスベクターワクチンでは32.1％（5.3～51.4）、不活化ワクチンでは51.0％（24.7～68.1）だった。・有症状感染に対するワクチンの有効性を評価したRCTは27件で、全体の有効性は76.5％（95％CI：69.8～81.7）で異質性は高い（I2＝93.0％、p＜0.0001）。DNAワクチンでは67.3％（45.8～80.2）、mRNAワクチンでは85.5％（63.5～94.2）、ウイルスベクターワクチンでは69.9％（58.2～78.4）、不活化ワクチンでは72.1％（58.9～81.1）、組換えタンパクワクチンでは76.3％（67.0～82.9）だった。・ウイルスの各変異株に対するワクチンの有症状感染の予防効果は、アルファ株（B.1.1.7）では78.2％（95％CI：64.0～86.8）、デルタ株（B.1.617.2）では67.0％（50.0～78.2）だった。・時間の経過とともに有効性の著しい低下が見られ（p＝0.0007）、完全接種から1ヵ月後あたりの平均低下率は13.6％（95％CI：5.5～22.3）だった。・COVID-19関連入院に対するワクチンの有効性を評価したRCTは8件で、全体の有効性は95.4％（95％信用区間[CrI]：88.0～98.7）であり、異質性はわずかであった（I2＝4.0％、p＝0.95）。・COVID-19重症に対するワクチンの有効性を評価したRCTは22件で、全体の有効性90.8％（95％CrI：85.5～95.1）であり、中程度の異質性があった（I2＝47.6％、p＝0.0030）。mRNAワクチンでは91.5％（76.1～96.0）、ウイルスベクターワクチンでは88.2％（69.6～97.5）、不活化ワクチンでは96.2％（80.2～99.7）、組換えタンパクワクチンでは90.5％（82.1～96.1）だった。・COVID-19関連死に対するワクチンの有効性を評価したRCTは13件で、全体の有効性は85.8％（95％CrI：68.7～94.6）であり、異質性はわずかであった（I2＝3.5％、p＝0.94）。mRNAワクチンでは85.8％（－174.2～99.3）、ウイルスベクターワクチンでは88.4％（56.8～97.9）、不活化ワクチンでは93.5％（－447.4～100.0）、組換えタンパクワクチンでは82.8％（48.3～95.6）。　著者によると、本研究では、ワクチンによって得られる抗体濃度と有効率の相関性については不均一性があり確認することができなかったが、ワクチン接種がSARS-CoV-2感染のリスクを低減し、とくにCOVID-19重症および死亡を効果的に予防できるという強固なエビデンスが得られたとしている。接種後の時間経過とともに有効性は低下するが、ブースター接種によって効果を強化することが可能であることが示された。著者は本結果から、ワクチン戦略の第1目標を重症化と死亡の減少に再設定し、接種時期を最適化する必要性を訴えている。

　発作性心房細動に対するカテーテルアブレーションで確立された治療は電気的な肺静脈隔離術である。これは異論がない。ただし左心房と肺静脈は連続した組織であり、その境界を厳密に決めることは実は容易ではない。なるべく広範囲に肺静脈を隔離するということが大事なのだが、それは肺静脈内で焼灼すると肺静脈狭窄を起こす可能性があるのと、肺静脈と左房の接合部付近、前庭部と呼ばれる部分も十分に隔離するためでもある。実際に心房細動の再発例では肺静脈の前庭部が十分に隔離されておらず、そこから心房細動が起こる症例を見ることがある。　左房後壁は4本の肺静脈に囲まれた領域になるが、両側の肺静脈を隔離した後、左右の上肺静脈の上縁、左右の下肺静脈の下縁を線状焼灼すると、左房後壁を電気的に隔離できる。明らかに左房後壁に不整脈源性があれば電気的に隔離することが望ましい。これも異論はないところだろう。　持続性心房細動症例は一般に左房のリモデリングが進行し、より心房細動が止まりにくい。発作性心房細動に比べ持続性心房細動に対しては電気的肺静脈隔離術の効果は劣ることが知られている。そのため持続性心房細動に対して肺静脈隔離に加えて、予防的に左房後壁も隔離するというアプローチ法もあるのだが、これには賛否両論ある。心房細動は心房が大きいほど持続しやすく、左房後壁隔離によって興奮できる心房筋を減らす（debulk）ことは、心房細動を起きにくくする。また肺静脈前庭部および左房後壁の不整脈源性は除去され、左右の肺静脈間を旋回する心房頻拍も予防することができる。このようなメリットがある一方で、線状焼灼して完成したブロックラインに、その後部分的に伝導が再開すると、そこを峡部として心房頻拍が起きることがある。つまり結果的に催不整脈的に働いてしまうのである。とくに左房後壁はその背後に食道があり、十分に焼灼できない可能性があり、線状焼灼部分の耐久性はあまり高くないと考えられている。現時点で持続性心房細動に対する高周波での予防的な左房後壁隔離は推奨されていない。ただし症例によって、例えば左房リモデリングにより後壁が大きい、あるいは不整脈源性があるような場合には有効な可能性もあるだろう。　現在欧州で臨床使用されているPulsed field ablation（PFA）という新しいアブレーションテクノロジーが今後日本にも導入される。これは心筋組織に高電圧をかけることにより細胞膜に電気穿孔を起こして組織障害を来す、非熱性の新しい治療法である。海外のデータではこの方法では食道障害がなく、また左房後壁の治療部位の耐久性も高いと報告されている。高周波では否定的な持続性心房細動に対する予防的な左房後壁隔離だが、PFAが導入されると標準的な治療になる可能性がある。

第70回　英語で「因果関係があるとは言えない」は？More patients got better blood pressures with this drug in the new study.（この新しい研究によると、この薬剤で、より多くの患者さんの血圧が改善すると示されています）Well, correlation is not causation. This result might have been confounded by other factors.（薬剤による相関関係が示されても、因果関係があるとはいえないね。その研究では交絡因子があるかもしれないから）《例文1》A significant correlation does not mean significant causation.（有意な相関関係があることは、有意な因果関係があることを意味しない）《例文2》I know there is correlation between A and B, but causation is not established yet.（AとBとの間には相関があることは知っているけれど、因果関係はまだ確立されていない）《解説》“correlation is not causation”は、よく引用される有名なフレーズです。“correlation”（コリレーション）は「相関関係」を意味します。同じ意味で使われる、“association”の方が医学文献などでは、より一般的かもしれませんが、このフレーズでは語呂を合わせるために、“correlation”を使います。一方で“causation”（コーゼイション）は「因果関係」を意味し、「原因」という意味でよく目にする“cause”に関連する名詞です。専門家同士での議論で頻用される表現ですが、コロナ禍で臨床試験の結果が広く議論される機会が増えたので、一般人向けのニュースでも耳にするようになりました。このフレーズとセットで、“confound”（交絡する）、“confounder”（交絡因子）という単語も覚えておくと便利です。講師紹介

　体内時計機能を勘案し、投薬時間を調節するクロノセラピー（時間治療）の考え方は以前より提唱されており、大腸がんなどにおいて一定の効果が報告されている1）。しかし、その後の試験に一貫性がないため、日常臨床を変えるには至っていない。今回、造血器腫瘍の成人患者におけるクロノセラピーの効果を検討した、韓国科学技術院のDae Wook Kim氏らによる研究結果がJCI Insight誌2022年12月号に掲載された。　研究者らは、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）患者を2つのコホートに分け、午前または午後に化学療法を行った。DLBCLを対象としたのは、1）リツキシマブ＋シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾロン（R-CHOP療法）が唯一の治療選択肢であるために交絡因子が無視でき、治療結果はほとんど免疫化学療法の有効性と毒性に依存する、2）患者の3割が再発しており、より優れた治療戦術が必要、3）ヒトまたは動物実験においてシクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンの忍容性および抗腫瘍効果に概日変化があるとの報告がある、などの理由による。　2015年1月～2017年8月の間にソウル大学病院およびソウル大学盆唐病院の化学療法センターでR-CHOP療法を受けた成人337例を対象とし、午前または午後にR-CHOP療法を行った。その後、治療終了時に完全寛解を達成した生存コホート129例を対象に有害事象の解析を行った。　主な結果は以下のとおり。・ECOG performance-status（PS）、R-IPIスコア、診断時年齢中央値（61歳［四分位範囲：27～77］）に群間差はなかった。全例がPS＜2の比較的良好な状態に分類され、約半数がStageIII～IVで、その構成も各群同様であった。・無増悪生存期間（PFS）は、女性患者において、午前投与群は午後投与群に比べ有意に短かった（ハザード比［HR］：0.357、p＝0.033）。女性患者において、午前投与群は午後投与群に比べ病勢進行の頻度が高かった（33.3％ vs.13.9％、p＝0.040）。・同様に、女性患者において、午前投与群では午後投与群より多くの死亡が認められた（19.6％ vs.2.8％、p＝0.020）。最も一般的な死因は病勢進行であった。その結果、午前投与群は午後投与群と比較して全生存期間（OS）が短かった（HR：0.141、p＝0.032）。・午前群の女性患者では、投与量が減少した（シクロホスファミド10％、p＝0.002、ドキソルビシン8％、p＝0.002、リツキシマブ7％、p＝0.003）。これは主に感染症と好中球減少症に起因するもので、午前群は午後群と比較して、感染症（16.7％ vs.2.4％）と発熱性好中球減少症（20.8％ vs.9.8％）の発生率が高かった。　研究者らは「クロノセラピーの効果に性差があることは、循環白血球と好中球の日内変動が男性より女性のほうが大きいことで説明できる」としている。

　抗精神病薬で治療される統合失調症患者は、心臓突然死のリスクが高いといわれている。獨協医科大学の岡安 寛明氏らは、統合失調症患者における抗精神病薬の使用と心臓突然死リスクとの関連を明らかにするため、deceleration capacity（DC）（心臓突然死の予測因子として用いられる心拍変動の指標）の低下を調査し、抗精神病薬の使用による心臓突然死リスクを、DCの評価と補正QT間隔（QTc）との関連で評価した。DCが抗精神病薬を使用する統合失調症患者の心臓突然死リスク増加の特定に役立つ可能性　その結果、抗精神病薬を使用している統合失調症患者においてDCを評価することは、心臓突然死リスク増加のモニタリングおよび特定に役立つ可能性が示唆された。また、DCとQTcの両方の評価で、心臓突然死の予測精度が向上する可能性があることも報告された。General Hospital Psychiatry誌オンライン版2023年1月14日号の報告。　統合失調症患者138例のDCとQTcを測定し、年齢、性別をマッチさせた健康対照者86例と統合失調症患者86例のDCを比較した。統合失調症患者138例のDCと使用する抗精神病薬の用量の相関関係を調査するため、線形回帰分析を用いた。QT延長の有無による統合失調症患者のDCを比較した。　統合失調症患者における抗精神病薬の使用と心臓突然死リスクとの関連を評価した主な結果は以下のとおり。・抗精神病薬を使用している統合失調症患者と健康対照者で、DCが有意に異なることが確認された。・DCは抗精神病薬の使用（とくにクロルプロマジン、ゾテピン、オランザピン、クロザピン）と用量依存的な負の相関が認められた。・DCとQTcとの間に有意な関連は認められなかった。

　第2世代アンドロゲン受容体経路遮断薬（ARPI）による治療後に増悪した、BRCAまたはATM遺伝子変異陽性の転移性前立腺がんの治療において、ポリ（アデノシン二リン酸[ADP]リボース）ポリメラーゼ（PARP）阻害薬rucaparibは、医師が選択した対照薬と比較して、画像所見に基づく無増悪生存期間が有意に長く、BRCA変異陽性例で最大の効果が認められたが、ATM変異陽性例では両群で同程度であったことが、フランス・パリサクレー大学のKarim Fizazi氏らが実施した「TRITON3試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2023年2月23日号で報告された。12ヵ国143施設の無作為化第III相試験　TRITON3は、12ヵ国143施設で実施された非盲検無作為化対照比較第III相試験であり、2017年2月～2022年2月の期間に参加者のプレスクリーニングまたはスクリーニングが行われた（Clovis Oncologyの助成を受けた）。　対象は、BRCA1、BRCA2、ATM遺伝子のいずれかに変異が認められ、第2世代ARPI（酢酸アビラテロン、エンザルタミド、アパルタミドなど）による治療後に増悪した転移のある去勢抵抗性前立腺がんの患者であった。　被験者は、rucaparib（600mg、1日2回、経口）または医師が選択した対照薬（ドセタキセルまたは第2世代ARPI［酢酸アビラテロンまたはエンザルタミド］）の投与を受ける群に、2対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要評価項目は、画像所見に基づく無増悪生存期間中央値であり、独立判定による評価が行われた。ATM変異陽性例では有効性が限定的　405例（intention-to-treat集団）が登録され、270例（年齢中央値70歳［範囲：45～90］、BRCA変異陽性 201例、ATM変異陽性 69例）がrucaparib群、135例（71歳［47～92］、101例、34例）は対照群に割り付けられた。対照群では、75例（56％）がドセタキセル、28例（21％）が酢酸アビラテロン、32例（24％）はエンザルタミドの投与を受けた。　62ヵ月の時点で、画像所見に基づく無増悪生存期間中央値は、BRCA変異陽性のサブグループ（rucaparib群11.2ヵ月vs.対照群6.4ヵ月、ハザード比[HR]：0.50、95％信頼区間[CI]：0.36～0.69）およびintention-to-treat集団（10.2ヵ月vs.6.4ヵ月、HR：0.61、95％CI：0.47～0.80）の双方で、rucaparib群が対照群よりも長かった（いずれもp＜0.001）。　一方、ATM変異陽性のサブグループの探索的解析では、画像所見に基づく無増悪生存期間中央値はrucaparib群が8.1ヵ月、対照群は6.8ヵ月であった（HR：0.95、95％CI：0.59～1.52）。　客観的奏効率は、BRCA変異陽性のサブグループではrucaparib群が45％、対照群は17％で、intention-to-treat集団ではそれぞれ35％、16％であり、ATM変異陽性のサブグループでは0％、14％だった。　最も頻度の高かった有害事象は、rucaparib群では倦怠感（61％）、悪心（50％）、貧血/ヘモグロビン低下（47％）であり、対照群では倦怠感（63％）、下痢（28％）、ニューロパチー（28％）であった。最も頻度の高かったGrade3以上の有害事象は、rucaparib群では貧血/ヘモグロビン低下（24％）、好中球減少症/好中球数減少（7％）、倦怠感（7％）であり、対照群では倦怠感（9％）、好中球減少症/好中球数減少（8％）だった。　投与中止の原因となった有害事象は、rucaparib群が15％、対照群は22％で発現した。有害事象による死亡は、それぞれ5例（2％）、3例（2％）で認められたが、試験薬に関連したものはなかった。　著者は、「本試験では、BRCA1変異を有する患者数がBRCA2変異を有する患者数よりも少なかったため、BRCA1変異陽性例での治療効果は確定的ではなかった。また、第2世代ARPIの反復使用はわずかな活性しか示さなかった。これらの知見は、先行研究の結果と一致していた」としている。

　人工知能（AI）言語モデルを用いたチャットサービス『ChatGPT』は、米国の医師免許試験において医学部3年生に匹敵する成績を収めるなど、注目を集めている。そこで、抗菌薬への耐性や微生物の生態、臨床情報を複合的に判断する必要のある感染症への対応について、8つの状況に関する質問をChatGPTへ投げかけ、得られる助言の適切性、一貫性、患者の安全性について評価した。その結果、ChatGPTは質問の状況を理解し、免責事項（感染症専門医へ相談することを推奨）も含めて一貫した回答を提供していたが、状況が複雑な場合や重要な情報が明確に提供されていない場合には、危険なアドバイスをすることもあった。本研究は英国・リバプール大学のAlex Howard氏らによって実施され、Lancet infectious diseases誌オンライン版2023年2月20日号のCORRESPONDENCEに掲載された。　臨床医がChatGPTに助言を求めるという設定で、以下の8つの状況に関する質問を投げかけた。・第1選択薬で効果不十分な蜂窩織炎・腹腔内膿瘍に対する抗菌薬による治療期間・カルバペネマーゼ産生菌に感染した患者の発熱性好中球減少症・複数の薬剤が禁忌の患者における原因不明の感染症・院内肺炎に対する経口抗菌薬のステップダウン・カンジダ血症の患者の次の管理ステップ・中心静脈カテーテル関連血流感染症の管理方法・重症急性膵炎の患者に対する抗菌薬の使用　主な結果は以下のとおり。・ChatGPTによる回答は、スペルや文法に一貫性があり、意味も明確であった。・抗菌スペクトルとレジメンは適切であり、臨床反応の意味を理解していた。・血液培養の汚染などの問題点を認識していた。・基本的な抗菌薬スチュワードシップ（細菌感染の証拠がある場合のみ抗菌薬を使用するなど）が盛り込まれていた。・治療期間については、一般的な治療期間は適切であったが、治療期間の延長の根拠とされる引用が誤っていたり、無視されたりするなど、ばらつきがみられた。・抗菌薬の禁忌を認識していなかったり（Tazocin［本邦販売中止］とピペラシリン/タゾバクタムを同一薬と認識せずに重度のペニシリンアレルギー患者に提案する、カルバペネム系抗菌薬とバルプロ酸ナトリウムの相互作用を認識していなかったなど）、患者の安全性に関する情報を見落としたりするなど、危険なアドバイスが繰り返されることがあった。　本論文の著者らは、ChatGPTを臨床導入するための最大の障壁は、状況認識、推論、一貫性にあると結論付けた。これらの欠点が患者の安全を脅かす可能性があるため、AIが満たすべき基準のチェックリストの作成を進めているとのことである。また、英国・リバプール大学のプレスリリースにおいて、Alex Howard氏は「薬剤耐性菌の増加が世界の大きな脅威となっているが、AIによって正確かつ安全な助言が得られるようになれば、患者ケアに革命を起こす可能性がある」とも述べた1）。

　認知症の予防には、早期介入が非常に重要である。しかし、認知症の早期発見に、どのようなスクリーニングが有用であるかは、これまで明らかになっていない。福井大学の濱野 忠則氏らは、サポートやケアを必要とするリスクが高い高齢者を特定するため厚生労働省が作成した基本チェックリストに基づき福井県の認知症予防チームが開発したYes/No自己申告調査の結果と、ミニメンタルステート検査（MMSE）との関連を検討し、Yes/No自己申告調査の認知症スクリーニングに対する有効性を評価した。その結果、認知症スクリーニングに対するYes/No自己申告調査の有効性が示された。とくに、「電話番号を調べて電話をかけられない」「銀行やATMで自身の預貯金を管理できない」などは、認知症のサインであると報告されている。Frontiers in Aging Neuroscience誌2023年1月4日号の報告。　福井県在住の介護保険制度を利用していない65歳以上の高齢者8万7,867人を対象に、Yes/No自己申告調査を郵送にて実施した。調査結果に基づき、選択された対象者には個別に、MMSEによる評価のため地元の病院での受診を勧めた。　主な結果は以下のとおり。・Yes/No自己申告調査に回答した5万1,043人（58.1％）のうち、8,803人（17.2％）に対し、認知症の可能性を確認するため、かかりつけ医の診療を受けるように促した。・地元の病院で受診した高齢者1,877人（21.3％）のうち、MMSEのデータが収集できた1,873人（男性：803人、女性：1,070人、平均年齢：76.8±6.4歳）を分析に含めた。・多変量解析で低MMSEスコア（23以下）との関連が認められた項目は次のとおりであった。　●電話番号を調べて電話をかけられない（オッズ比[OR]：2.74、95％信頼区間[CI]：1.89～3.97、p＜0.0001）　●銀行やATMで自身の預貯金を管理できない（OR：2.12、95％CI：1.46～3.07、p＜0.0001）　●今日が何日かわからない（OR：2.03、95％CI：1.40～2.96、p＜0.0001）　●同じことを繰り返し質問する（OR：1.98、95％CI：1.45～2.70、p＜0.0001）

　3月16日（木）に、「医学系研究をわかりやすく伝えるための手引き」シンポジウムがオンラインで開催される。シンポジウムに先立って、本プロジェクトの主任研究員である井出 博生氏と山田 恵子氏が、成果の一端を2週にわたって報告する。第1回は井出氏が、医学系研究で使われる用語が研究者と一般人で意味が異なるケースについて、調査結果を踏まえて紹介する。　医療情報をわかりやすく発信するプロジェクトでは、AMED研究開発ネットワーク事業（令和3年度主任研究者：井出 博生 東京大学未来ビジョン研究センター特任准教授、令和4年度主任研究者：山田 恵子 埼玉県立大学保健医療福祉学部准教授）として、2022年3月より「医学系研究をわかりやすく伝えるための手引き」をWebサイトで公開するなど、医師や研究者が研究成果を世の中に正確に発信していくための研究・支援を行っています。　その一環として、医学系研究で使われる典型的な用語のアンケート調査を行いました。その結果は上記の手引きの作成に活用したほか、分析結果を学会（ヘルスコミュニケーションウィーク2022）で発表しました。最近では大学内、学会で活用していただく場面も出てきています。　さらに現在、それらの用語そのもののデータベース（コーパス）を作成し、ある用語が新聞やテレビで、どういった意味で使われているかを調べています。　コーパスを分析していて、いくつかの新しい知見が得られました。そのなかでも研究班がとくに注目したのは、非常に一般的な単語で、研究者と一般人では通常違う意味で使っているものが少なからずあるということです。　そうした例の典型なものの一つが「信頼性」です。　医学系研究で「信頼性」とは「同じ条件で実験等を行ったときに得られる結果が一致していること」を意味します。しかし、一般の方にアンケートでは、67.2％（n＝1,773）の人が「『信頼性』が高いとは、確実な治療効果が見込まれること」という意味だと誤った理解していました。なお、研究者に対するアンケートで82.3%（n＝497）が正しく理解していることも確認しています。　信頼性という言葉は、一般の日本語では、「頼りになると信じること」、「信用」という意味で使われることが多いこともわかりました。「発言の信頼性が問われる事態になっている」、「政治全体の信頼性を損なうことにつながる」、「商品の信頼性を担保する」といった使われ方です。研究者も一般の生活者として信頼性という用語に触れた時には、場面によって別のニュアンスもあることに気付くのではないでしょうか。　もう一つの例は「適応」です。　医療の場面で多く使われますが、適応は「薬や治療法などの効果が医学的に認められ、使用の対象となること」です。一般の人の新しい薬や治療法への期待も大きいためか、「適応」という言葉は一般のニュースでも目にする機会が増えています。とりわけ現在は、新型コロナウイルス感染症という大きな社会課題があり、その傾向が高まっているように見受けられます。　ただし、「適応」は一般の日本語では、「外部の環境に適するための行動や意識の変容」を指すことも多いのです。英語で考えてみるとわかりやすいかもしれません。医学系研究における適応の意味が“application”であるのに対し、日本語の適応には“adjustment”の意味もあります。「信頼性」と同様、一般の人が医学系研究で使われる「適応」という言葉を誤解しているケースが多いことが先のアンケートで確認できました。　研究班では2022年度、このようなコーパスを活用した自然言語処理からわかった知見を取り入れ、「医学系研究をわかりやすく伝えるための手引き」の改訂を進めてきました。同時に、手引きに付随する動画や一般向けパンフレットの制作、研究者に手引きを使っていただくための普及活動も行っています。　これらの成果は、2023年3月16日（木）にオンラインシンポジウムを開催し、発表する予定です。ご興味がある方はぜひご覧ください。（東京大学未来ビジョン研究センター特任准教授　井出 博生）　※この記事は「医療情報をわかりやすく発信するプロジェクト」の趣旨に賛同する、m3.com、日経メディカル Online、CareNet.comの3つの医療・医学メディア共同で同時掲載しています。

ハチミツでなくとも甘くてトロリとしたものなら鎮咳効果がある？Pixabayより使用ハチミツって咳をおさめる効果があるとされる唯一の食材なのですが、実はかなり議論の余地があります。私はハチミツの味が苦手なので使いませんが、子供の咳に対して有効とする報告はこれまでいくつもあります。たとえば、就寝前に「スプーン1杯（2.5mL）のハチミツを取るグループ」、「咳止めを飲むグループ」、「何もせず様子をみるグループ」のいずれかにランダムに割り付けた研究では、ハチミツを与えられた患児で、有意に咳が減少することが示されました1）。コクランレビューでも2018年の時点では、急性の咳に対するハチミツは、何もしないよりは咳止めの効果があり、「既存の咳止めと大差がないほど効果的だ」という結論になっています2）。Nishimura T, et al.Multicentre, randomised study found that honey had no pharmacological effect on nocturnal coughs and sleep quality at 1-5 years of age.Acta Paediatr. 2022 Nov;111(11):2157-2164.これは上気道炎による急性咳嗽を呈した1～5歳児を対象としたランダム化二重盲検プラセボ対照試験です。日本国内の複数の小児科クリニックから患児を登録しました。参加者には、ハチミツまたはハチミツ風味のシロップ（プラセボ）を2晩連続で、眠前1時間のタイミングで摂取してもらいました。夜間咳嗽と睡眠について、7段階のリッカート尺度で評価しました。161人が登録され、78人がハチミツ群、83人がプラセボ群にランダム化されました。この分野ではかなり多い登録数だと思います。結果、確かに夜間の咳嗽の改善はみられたのですが、ハチミツ群とプラセボ群の有意差が観察されなかったのです。つまり、ハチミツによる有効性はプラセボ効果をみているのか、あるいはシロップのような甘いものであれば鎮咳効果があるのか、どちらかの可能性が高そうです。過去の研究が正しいとするなら、後者のほうが妥当な解釈かなと思います。となると、甘くてトロリとしたものであれば、ハチミツでなくてもよいのかもしれませんね。1）Paul IM, et al. Effect of honey, dextromethorphan, and no treatment on nocturnal cough and sleep quality for coughing children and their parents. Arch Pediatr Adolesc Med. 2007 Dec;161(12):1140-1146.2）Oduwole O, et al. Honey for acute cough in children. Cochrane Database Syst Rev. 2018 Apr 10;4(4):CD007094.

　体外受精（IVF）で授かった子供の学齢期の発達と教育の成果は、自然妊娠の子供と同等であることを、オーストラリア・メルボルン大学のAmber L. Kennedy氏らが明らかにした。著者らは、「この結果は、現在および将来の両親と臨床医に大きな安心感を与えるものである」とまとめている。PLOS Medicine誌2023年1月24日号の報告。　体外受精は生体外での一般的な受胎の方法であるが、生まれた子供への長期的な影響を理解することは重要である。研究者らは、体外受精による妊娠が小学校在学中の児童期の発達および教育の成果に及ぼす影響を、自然妊娠と比較し明らかにする目的で本研究を行った。体外受精と発達上の脆弱性の因果関係を評価　対象者は、自然妊娠または体外受精で妊娠した単胎児で、2005年から2014年の間にオーストラリアのビクトリア州で生まれた41万2,713人の児童である。4～6歳の発達上の脆弱性（developmental vulnerability）、7～9歳の教育の成果を2つのアウトカム指標で評価した。1つ目の4～6歳の発達上の脆弱性は、オーストラリア幼児発達人口調査（AEDC）を用いて評価し（17万3,200人）、身体の健康と幸福感、社会性、感情的成熟、言語と認知スキル、コミュニケーションスキルと一般知識の5つの発達領域のうち2つ以上で10パーセンタイル未満のスコアが認められた場合と定義した。2つ目の7～9歳の教育の成果は、National Assessment Program-Literacy and Numeracy（NAPLAN）のデータを用いて評価し（34万2,311人）、5領域（文法と句読法、読み、書き、スペル、計算能力）における総合zスコアで定義した。母集団の平均因果効果を推定するために、回帰調整を伴う逆確率加重を用いた。因果推論法を用いて、対象となる無作為化臨床試験を模した方法で観察データを分析した。州全体でリンクされた母親と子供の行政データも使用された。　体外受精による妊娠が小学校在学中の児童期の発達および教育の成果に及ぼす影響を、自然妊娠と比較した主な結果は以下のとおり。・AEDC指標において、自然妊娠の子供と比較して、4～6歳の発達上の脆弱性のリスクに対する体外受精の因果関係はなく、調整リスク差は－0.3％（95％信頼区間[CI]：－3.7％～3.1％）、調整リスク比は0.97（95％CI：0.77～1.25）であった。・7～9歳の時点で、NAPLANの総合zスコアに体外受精の因果関係はなく、体外受精による妊娠で生まれた子供と自然妊娠で生まれた子供の調整平均差は0.030（95％CI：－0.018～0.077）であった。

　結核の治療において、8週間のベダキリン＋リネゾリドレジメンによる初期治療を含む治療戦略は標準治療に対して非劣性であり、治療期間の短縮にもつながり、安全性に明らかな懸念はないことを、シンガポール・シンガポール国立大学のNicholas I. Paton氏らがアダプティブ第II/III相無作為化非盲検非劣性試験「Two-Month Regimens Using Novel Combinations to Augment Treatment Effectiveness for Drug-Sensitive Tuberculosis trial：TRUNCATE-TB試験」の結果、報告した。結核は、通常6ヵ月間のリファンピシンベースのレジメンで治療されるが、初期治療期間の短縮を含む治療戦略により同様の治療成績が得られるかどうかは不明であった。NEJM誌オンライン版2023年2月20日号掲載の報告。高用量リファンピシン＋リネゾリドまたはベダキリン＋リネゾリドを検証　研究グループは2018年3月21日～2020年1月20日の期間で、インドネシア、フィリピン、タイ、ウガンダ、インドの18施設において、18～65歳のリファンピシン感受性肺結核患者675例を、標準治療（リファンピシン＋イソニアジド24週、ピラジナミド＋エタンブトールを最初の8週間併用）、または4つの初期治療戦略群（8週間レジメンの初期治療、臨床症状が持続する場合は12週まで治療延長、治療後モニタリングおよび再発時の再治療を含む）のいずれかに無作為に割り付けた。4つの初期治療レジメンは、高用量リファンピシン＋リネゾリド、高用量リファンピシン＋クロファジミン、rifapentine＋リネゾリド、ベダキリン＋リネゾリド（いずれもイソニアジド＋ピラジナミド＋エタンブトールとの併用）である。　今回は、登録が完了した高用量リファンピシン＋リネゾリドとベダキリン＋リネゾリドの2つの初期治療レジメンについて、標準治療に対する非劣性を検証した。　主要アウトカムは96週時点での死亡、治療継続または活動性疾患の複合で、非劣性マージン12ポイント、片側有意水準0.0125とした。ベダキリン＋リネゾリド、96週後の複合エンドポイントに関して非劣性　675例中、1例は誤って無作為化されたため直ちに撤回され、intention-to-treat集団は674例であった。このうち、4例が同意撤回または追跡不能となった。　主要アウトカムのイベントは、標準治療群で181例中7例（3.9％）、高用量リファンピシン＋リネゾリド群で184例中21例（11.4％、補正後群間差：7.4ポイント、97.5％信頼区間[CI]：1.7～13.2、非劣性基準を満たさず）、ベダキリン＋リネゾリド群で189例中11例（5.8％、0.8ポイント、－3.4～5.1、非劣性基準を満たす）に発生した。　96週時点の平均治療期間は、標準治療群180日、高用量リファンピシン＋リネゾリド群106日、ベダキリン＋リネゾリド群85日であった。　Grade3/4の有害事象および重篤な有害事象の発現率は、3群で類似していた。

　血友病Bの成人患者において、アデノ随伴ウイルス（AAV）ベクターを用いた遺伝子治療薬etranacogene dezaparvovecは、年間出血率に関して第IX因子定期補充療法に対する優越性が認められ、安全性プロファイルは良好であることが、米国・ミシガン大学のSteven W. Pipe氏らが実施した非盲検第III相試験「Health Outcomes with Padua Gene; Evaluation in Hemophilia B：HOPE-B試験」の結果、示された。中等症～重症の血友病Bに対しては、出血予防のため生涯にわたり血液凝固第IX因子を補充する治療を継続する。血友病Bの遺伝子治療は、第IX因子活性を維持することで、第IX因子の補充療法なしで出血を予防できる可能性があった。著者は、「遺伝子治療が血友病B患者の治療の負担を軽減し、QOLを改善する可能性がある」とまとめている。NEJM誌2023年2月23日号掲載の報告。血友病B患者54例に、etranacogene dezaparvovecを単回投与　研究グループは、血友病B（第IX因子活性≦正常値2％）の男性患者54例に、第IX因子定期補充療法の導入期間（≧6ヵ月）後に、第IX因子Padua変異を発現するAAV5ベクターであるetranacogene dezaparvovec（2×1013ゲノムコピー/kg体重）を、AAV5中和抗体の有無にかかわらず単回投与した。　主要エンドポイントは年間出血率で、etranacogene dezaparvovec投与後7～18ヵ月の出血率を導入期間の出血率と比較する非劣性解析を実施した。非劣性マージンは、年間出血率比の両側95％Wald信頼区間（CI）の上限が1.8未満と定義した。優越性、追加の有効性評価項目、安全性についても評価した。年間出血率、第IX因子定期補充療法に対して有意に減少　年間出血率は、導入期間4.19（95％CI：3.22～5.45）に対し、投与後7～18ヵ月は1.51（95％CI：0.81～2.82）に低下した。率比は0.36（95％Wald CI：0.20～0.64、p＜0.001）で、95％Wald CIの上限（0.64）が非劣性マージン（1.8）より小さく、かつ1より小さいことから、etranacogene dezaparvovecの第IX因子定期補充療法に対する非劣性および優越性が認められた。　第IX因子活性のベースラインからの増加（最小二乗平均値）は、投与後6ヵ月時点36.2ポイント（95％CI：31.4～41.0、p＜0.001）、18ヵ月時点34.3ポイント（29.5～39.1、p＜0.001）であった。また、第IX因子濃縮製剤の使用量は、投与後7～18ヵ月の期間で導入期間より患者1例当たり年間で平均248.825 IU減少した（p＜0.001）。　投与前のAAV5中和抗体価が700未満の患者において、有益性と安全性が確認された。　治療関連有害事象は37例（69％）に発現し、主なものはALT増加、頭痛、インフルエンザ様症状、AST増加などであった。重篤な治療関連有害事象は発生しなかった。輸液関連有害事象は7例（13％）に認められた。1例は投与後約15ヵ月で心原性ショックにより死亡したが、治験責任医師により治療と関連なしと判定された。

　日本医師会会長の松本 吉郎氏は3月1日の定例記者会見で、新型コロナウイルス感染症の5類感染症への変更後の発熱外来診療体制の維持・充実に向けて、日本医師会の取り組みや意見を述べた。　「類型の変更後には、新規感染者数が過去の感染拡大を大幅に超える事態も想定される。新規感染者数の把握方法が定点報告に基づくことになり、これまでとの比較も困難になるため、入院や外来の医療逼迫度合いが最も重要な指標になる。日本医師会では、外来の医療提供体制、とりわけ現在の約4万2,000軒の診療所・病院による発熱外来診療体制の維持が重要」と前置きした上で、「これまで季節性インフルエンザの検査・診療を行ってきた医療機関の新規参画、かかりつけ患者のみを受け入れてきた医療機関の幅広い患者の受け入れが重要である」と協力を求めた。　また、地域外来検査センターや宿泊療養施設での健康観察などを行う「COVID-19 JMAT」に登録された医師、看護職員、薬剤師、事務職員などは延べ17万人であり、各地域の独自の取り組みを合わせると数十万人と見込まれることに言及し、「各地のコロナの対応、コロナと通常医療の両立という現場の努力は適切に評価されてしかるべき」と強調した。　2月28日には、都道府県医師会宛ての通知「新型コロナウイルス感染症の5類感染症への変更後の発熱外来診療体制の維持・充実に向けて（協力要請）」を出している。「コロナ特例はすべて継続」求める　常任理事の長島 公之氏は、今後の新型コロナウイルス感染症の診療報酬上の特例の取り扱いについて、中央社会保険医療協議会で審議が行われたことを報告した。　類型が変更となってもウイルスの感染性と感染対策の必要性は変わるものではないことを強調した上で、「医療現場は今後も引き続き感染対策を講じる必要がある。診療報酬上の特例はすべて継続すべき」と述べた。

フルミストが承認へ厚生労働省の薬事・食品衛生審議会医薬品第二部会は2月27日、第一三共の経鼻弱毒生インフルエンザワクチン「フルミスト点鼻液（以下フルミスト）」の承認を了承しました。3月に承認される見通しです。フルミストは、鼻に噴霧するインフルエンザワクチンです。「これまでにない剤型でナウい！」と思われるかもしれませんが、2003年にアメリカで承認されており、日本は20年遅れの承認となっています。2016年あたりに承認に向けた話し合いが進められたのですが、事務的な手続きやら何やらで、いろいろと後ずれしてしまったそうです。フルミストは、2013/14シーズン以降ワクチン効果の低下を指摘されており、米国疾病予防管理センター（CDC）でも一時推奨リストから取り下げられていました。そのため、現在も「いまいちかも…」と思っている医師は多いかもしれません。A型インフルエンザ（H1N1）の流行時に、小児で有効性が検証されています1）。この研究では、不活化ワクチンに非劣性という結果が得られています。具体的には、調整済みの有効性（VE）が、H1N1に対してフルミスト69％（95％信頼区間[CI]：56～78％）、不活化ワクチン79％（95％CI：70～86％）、H3N2に対してそれぞれ36％（95％CI：14～53％）、43％（95％CI：22～59％）、B型インフルエンザに対してそれぞれ74％（95％CI：62～82％）、56％（95％CI：41～66％）という結果でした。現在CDCはフルミストをインフルエンザワクチンの選択肢の1つとして位置づけています2）。CDCの推奨と接種対象国際的には2～49歳へ接種が可能ですが、日本国内はおそらく2～19歳未満に限定されることになります。ほぼ子供のワクチンと言えるでしょう。2歳未満で喘鳴が増えた経緯があり、接種対象外となっています。上述しましたが、CDCはインフルエンザワクチン全般について、不活化ワクチンとそれ以外のどちらがよいか、断言していません3）。ただ、フルミストについては接種対象が限定されており、それには注意すべきと書いています。生ワクチンなので、喘息発作の既往が1年以内にある人、免疫不全者、妊婦では接種を回避する必要があります。また、自宅に免疫不全者がいる場合も避けるべきとされています。なお、卵アレルギーについてはそこまで懸念しなくてよいとされています2）。CDCの推奨は「卵アレルギーの既往歴があり、蕁麻疹のみを経験したことがある人は、インフルエンザワクチンの接種は可能。蕁麻疹以外の症状（血管浮腫、呼吸困難、ふらつき、再発性嘔吐など）があったり、アドレナリン（エピネフリン）投与を要したりした人についても、年齢や健康状態に応じたワクチン接種を受けることが可能」となっています。インフルエンザワクチンと卵アレルギーの関係については、堀向 健太先生がYahoo!のニュース記事に詳しくまとめられているので、そちらを参考にするとよいでしょう3）。フルミストは弱毒生ワクチンなので、接種後、鼻汁や咳などの症状が出ることがあります。とはいえ、低温馴化された弱毒化されたものを使っていますので、基本的にはそこまで問題にならないでしょう。おそらく国内では、来シーズンから経鼻インフルワクチンが使われることになると予想されます。参考文献・参考サイト1）Buchan SA, et al. Effectiveness of Live Attenuated vs Inactivated Influenza Vaccines in Children During the 2012-2013 Through 2015-2016 Influenza Seasons in Alberta, Canada: A Canadian Immunization Research Network (CIRN) Study. JAMA Pediatr. 2018;172:e181514.2）Grohskopf LA, et al. Prevention and Control of Seasonal Influenza with Vaccines: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices - United States, 2022-23 Influenza Season. MMWR Recomm Rep. 2022;71:1-28.3）インフルエンザワクチン製造時に鶏卵を使用　卵アレルギーの子どもは予防接種できる？

　双極性障害、うつ病、自殺企図における寄生性原生生物トキソプラズマ（T. gondii）の潜伏感染の影響については長期間にわたり議論されているが、T. gondiiが脳や行動を操作する方法に関してエビデンスは不足しており、この推測は不明のままである。トルコ・イスタンブール大学のOmer Faruk Demirel氏らは、自殺企図を有する/有さない双極性障害およびうつ病患者へのT. gondii感染の影響を検討するため本研究を実施した。その結果、T. gondii潜伏感染は、双極性障害および自殺企図の原因と関連している可能性が示唆された。Postgraduate Medicine誌オンライン版2023年2月6日号の報告。　自殺企図の有無にかかわらず双極性障害およびうつ病患者に対するT. gondii感染の影響を検討するため、血清学的および分子ベースの評価を行い、年齢、性別、居住地域（県）がマッチした健康対照者と比較した。双極性障害患者147例、うつ病患者161例、健康対照者310例をプロスペクティブに評価した。　主な結果は以下のとおり。・T. gondiiの血清陽性率は、双極性障害患者で57.1％、うつ病患者で29.2％、自殺企図を有する患者で64.8％、健康対照者で21.3％であった。・二項ロジスティック回帰分析では、T. gondii陽性の免疫グロブリンG（IgG）の状態は、双極性障害および自殺企図の顕著な傾向因子である可能性が示唆されたが、うつ病では示唆されなかった。　●双極性障害（OR：3.52、95％信頼区間[CI]：2.19～5.80、p＜0.001）　●自殺企図（OR：17.17、95％CI：8.12～36.28、p＜0.001）　●うつ病（OR：1.21、95％CI：0.74～1.99、p＝0.45）・PCRによるT. gondiiのDNA比率では、双極性障害およびうつ病との関連が認められた。

　平均血糖値が同じ180mg/dLであってもHbA1c値が7.0％台の人もいれば、9.0％近くの人もいると、A1c-Derived Average Glucose（ADAG）研究で報告されている。これらの平均血糖値とHbA1c値の乖離現象はヘモグロビン糖化に個人差があるのではないかと推察されている。2型糖尿病ではヘモグロビン糖化インデックス（Hemoglobin glycation index：HGI）が高い人は、糖尿病合併症、心血管疾患、死亡リスクが増大すると報告されている。しかし、日本人1型糖尿病での報告はなかった。　そこで、坂根 直樹氏（京都医療センター 臨床研究センター 予防医学研究室長）らのFGM-Japan研究グループ（9施設）は日本人1型糖尿病を対象に、HGIに及ぼす要因を検討したところ、性別（女性）、HbA1c値、腎機能（eGFR）、血糖変動（％CV）が関連していることが明らかとなった。Journal of Diabetes Investigation誌2023年2月14日号の報告。　1型糖尿病211例の過去90日間の連続血糖測定（CGM）データを用いて、平均血糖や血糖変動指標などを算出した。HGIは「実測されたHbA1cから平均血糖から予測されたHbA1cを引き算」して求められ、高HGI・中HGI・低HGIの3群に分類された。平均血糖値とHbA1c値の乖離の要因を多変量解析した結果　平均血糖値とHbA1c値の乖離の要因を検討した主な結果は以下のとおり。低HGI、中HGI、高HGIの順に、・女性の割合が多くなった（45.1％、58.6％、74.3％、p=0.002）・HbA1c値が高くなった（7.0±0.8％、7.4±0.7％、8.2±0.8％、p=0.029）・Hb値は低くなった（13.9±1.7g/dL、13.7±1.3g/dL、13.2±1.4g/dL、p=0.024）・推定腎機能は低くなった（83.4±21.3、75.6±20.1、75.1±19.4、p=0.029）・血糖変動指標の中でADRR（38.7±9.8、41.4±11.1、43.5±10.9、p=0.031）と％CV（32.6±5.1、34.8±6.7、35.0±5.9、p=0.029）が高くなった　しかし、その一方で・年齢、糖尿病歴、BMI、糖尿病合併症、糖尿病治療、食事・運動習慣、生活習慣では3群間に差を認めなかった・平均血糖、GMI、TAR、TIR、TBRでは3群間に差を認めなかった　その他・多変量解析の結果、性別（女性）とHbA1c値と独立して、％CVとeGFRがHGIと有意に関連していた（R2=0.44）　共同研究者の三浦 順之助氏（東京女子医科大学 内科学講座 糖尿病・代謝内科分野）は、本研究について「ヘモグロビン糖化の個人差の一部が解明されたことは、糖尿病診療の上で大きな意義がある。遺伝的要因や炎症などがヘモグロビンの糖化に関係している可能性も考えられ今後も検討が必要である」と述べている。

　パーキンソン病患者に対する片側淡蒼球内節の集束超音波アブレーション（FUSA）は、3ヵ月後に運動機能やジスキネジアが改善した患者の割合が高かったものの、有害事象を伴った。米国・University of North CarolinaのVibhor Krishna氏らが北米、アジアおよび欧州の16施設で実施した無作為化二重盲検シャム対照比較試験の結果を報告した。片側淡蒼球内節のFUSAは、ジスキネジアや運動変動のあるパーキンソン病患者を対象とした小規模の非盲検試験において有効性が示唆されていた。著者は、「パーキンソン病患者におけるFUSAの有効性と安全性を明らかにするためには、より長期の大規模臨床試験が必要である」とまとめている。NEJM誌2023年2月23日号掲載の報告。FUSA群とシャム群に無作為化、3ヵ月後の改善を評価　研究グループは、UK Brain Bank基準で特発性パーキンソン病と診断され、投薬オフ状態でジスキネジアまたは運動変動と運動障害を有する30歳以上の患者を、淡蒼球内節のMRガイド下FUSA群またはシャム（対照）群に3対1の割合で無作為に割り付け、患者の利き手側または運動障害が大きい側と反対側に投薬オフ状態で治療を行った。　適格基準は、MDS-UPDRSパートIII（運動）スコアが投薬オン状態に対してオフ状態では30％以上減少で定義されるレボドパ反応性を有し、MDS-UPDRSパートIIIスコアが20以上で、ジスキネジアまたは運動変動の運動障害があり（投薬オン状態でMDS-UPDRS項目4.2スコアが2以上、またはMDS-UPDRS項目4.4スコアが2以上）、パーキンソン治療薬を30日以上安定投与されている患者とした。　主要アウトカムは、治療後3ヵ月時点の改善（投薬オフ状態での治療側のMDS-UPDRSパートIII［運動］スコアまたは投薬オン状態でのジスキネジア評価スケール［UDysRS］のスコアのいずれかがベースラインから3点以上減少で定義）。副次アウトカムはMDS-UPDRSの各項目スコアのベースラインから3ヵ月時点までの変化であった。　3ヵ月間の二重盲検期の後、12ヵ月時まで非盲検期を継続した。治療3ヵ月後に運動症状が改善した患者の割合はFUSA群69％、シャム群32％　94例が登録され、FUSA群に69例、シャム群に25例が割り付けられた。このうち治療を受けたそれぞれ68例および24例を安全性解析対象集団、3ヵ月後の主要評価を完遂した65例（94％）および22例（88％）を修正intention-to-treat集団とした。　治療後3ヵ月時点で改善した患者は、FUSA群で65例中45例（69％）、シャム群で22例中7例（32％）であった（群間差：37ポイント、95％信頼区間[CI]：15～60、p＝0.003）。　FUSA群の改善例45例のうち、MDS-UPDRSパートIIIスコアのみが3点以上減少した患者は19例（29％）、UDysRSスコアのみが3点以上減少した患者は8例（12％）、両スコアとも3点以上減少した患者が18例（28％）であった。一方、シャム群の改善例7例のうち、6例はMDS-UPDRSパートIIIスコアのみが3点以上減少し、1例は両スコアとも3点以上減少した。　副次アウトカムは、概して主要アウトカムと同様の結果であった。　FUSA群において、3ヵ月時点で改善した45例のうち12ヵ月時点で評価し得たのは39例で、このうち30例は改善が続いていた。　FUSA群における淡蒼球破壊術関連有害事象は、構音障害、歩行障害、味覚障害、視覚障害および顔面筋力低下であった。

第6回　HFpEF診療はどうすれば…？（前編）Key Points原因不明の息切れ、実はHFpEFかもしれないですよ！BNP値が上昇していないのにHFpEF？HFpEFの病態生理、今どこまでわかっている？ 最新の情報をUpDateはじめに今回は、発症率、有病率ともに上昇の一途をたどっている左室駆出率の保たれた心不全HFpEF （Heart Failure with preserved Ejection Fraction）を取り上げる1,2）。 近年のHFpEFの病態生理の理解、診断アプローチ、効果的な新しい治療法の進歩にもかかわらず、日常診療においてHFpEFはまだ十分に認識されていないのが現状である。『原因不明の息切れ、それはHFpEFかも』をキャッチフレーズに、まずはぜひ疑っていただきたい。そのために、本稿では、HFpEFの病態生理、診断、治療に関する最新情報を皆さまと共有したい。HFpEFの“いまどき”の定義HFpEFとは、呼吸苦や倦怠感、浮腫などの心不全徴候を認め、左室駆出率（EF, Ejection Fraction）が50％以上で、安静時もしくは労作時のうっ血（左房圧上昇）を示唆する客観的証拠※を認めるものと定義される（※：Na利尿ペプチド［NP, Natriuretic Peptide］値上昇、左房機能障害・左房拡大、安静時/労作時の肺動脈楔入圧［PAWP, Pulmonary Artery Wedge Pressure］上昇など）3-5）。つまり、BNP/NT-proBNP値正常範囲内であっても、労作時息切れがあり、何らかのうっ血を示唆する所見があれば、それはHFpEFの早期段階をみている可能性があるということである6）。とくにHFpEFでは、労作時にのみ左房圧が上昇し、肺うっ血を来すという症例が約30％と決してまれではなく、“NP値が正常範囲内のHFpEF”があるということをぜひご理解いただきたい7）。しかも、この“NP値正常のHFpEF”群（息切れあり）は、非HFpEF群（息切れの原因がHFpEFではない集団）と比較して、死亡または心不全入院のリスクが約2.7倍高かったという報告もあり、この表現型（フェノタイプ）の重要性が最近とくに注目されている8）。つまり、『息切れを主訴に来院された患者、実はその原因がHFpEFかも』と考えていただき、必要あれば循環器専門施設へご紹介いただくことが、HFpEFを早期の段階（心不全Stage C早期）で診断することにつながり、その患者の予後やQOLを改善するうえでも大切といえるわけである。では、なぜそのようなことが起きるのか。キーワードは“予備能低下”である。HFpEFの病態生理、今どこまでわかっている？HFpEFを一言で説明すると、心臓だけではない多臓器の予備能が低下したヘテロな全身性の症候群といえよう9）。そして、HFpEFすべてに共通しているのは、“まずは労作時に左房圧が上昇し、その後病期が進行すると安静時まで左房圧が上昇してしまう”ということである（これ重要！）。では、それを引き起こす機序はどこまでわかっているのか、少し歴史を紐解きつつ解説していきたい。遡ること約35年前、HFpEFの初期の記述の1つとして、Topolらが高齢者の高血圧性肥大型心筋症についてNEJMへ報告したが10）、これはMモード、ドップラー心エコー図検査が急速に普及し、広く使われるようになっていた当時、拡張機能障害の概念にうまく合致するものであった。つまり、左室腔が小さく、左室壁が肥厚し、左室拡張末期圧容積関係が上方および左方にシフトし、拡張機能障害と左室充満圧の上昇を来すというものであった11）。2000年代初頭、拡張期心不全の古典的な説明が多くの患者に当てはまらないことが明らかになった12,13）。多くの患者で左室腔の大きさは正常で、明らかな左室肥大を有しておらず、拡張機能障害以外の異常が次第に確認され始めた（図1）14-16）。このような経緯で、HFpEFという用語が生まれ、その定義と特徴をより明確にすることに焦点が当てられるようになったわけである。画像を拡大する時は2023年、HFpEFは拡張機能障害だけではなく、糖尿病、肥満、高血圧、心房細動、腎機能障害、冠動脈疾患、COPD、貧血、睡眠時無呼吸症候群といった併存疾患、そして加齢が複雑に絡み合って生じる全身性炎症、内皮機能障害、心筋エネルギー代謝や骨格筋の異常などによる左室収縮・拡張予備能低下、肺血管障害、末梢での酸素利用能低下、動脈スティフネス、心室-血管カップリング異常、自律神経機能障害によって引き起こされる症候群であるという認識に至った（図2）17-19）。なお、このHFpEFの病期進行がどのような時間経過で進展していくのか、まだ結論は出ていないが、図3のような仮説が提唱されている20）。もちろん順序などには個人差があり、まだ議論の余地はあるが、病態生理を理解するうえではわかりやすく、参考にされたい。画像を拡大する画像を拡大するこのように、多臓器にわたる予備能低下を特徴とするHFpEFであるが、まずは一番重要な心臓、そして肺における異常について考えていきたい。心臓における構造的・機能的異常は、病期が進行すれば、両心房両心室に及ぶとされている4）。HFpEFでは、左室弛緩障害、スティフネス増大などにより、持続的または断続的に左室充満圧が上昇しており、それが左房のリモデリング、機能障害（左房コンプライアンスの低下）を引き起こす9-12）。HFpEFでは心房細動の合併がしばしば認められるが、これは左房機能障害がより進んだHFpEFの指標と考えられる21-23）。また、心エコー図検査（スペックルトラッキング法）で評価する左房リザーバーストレインの低下によって診断される左房機能障害が、左室機能障害よりも予後の強い予測因子とされているし22）、左房ストレインの低下が、息切れの原因精査（HFpEFが原因かどうかの区別）に最も有用であったという報告もあり24-26）、HFpEFの病態生理を理解するうえで、左房の機能評価がかなり重要な役割を担っているといえる。なお、HFpEFの多くは、左室機能障害が左房機能障害に先行するが、左室機能障害よりも左房機能障害が全面に出る（左房圧上昇があるも左室機能は保持されている）サブタイプ（primary LA myopathy）も存在するので、この点からも左室だけをみていてはいけないといえる27）。そして、左房圧の持続的な上昇は、全肺血管（肺静脈、肺毛細血管、肺小動脈）に負担をかけ、肺高血圧（PH, Pulmonary Hypertension）、右室機能障害を来し、さらには右房にまで負荷が及ぶことになる28）。実際HFpEF患者の約80％にPHが合併しており、PHのないHFpEFと比べて予後は悪く、また右室機能障害も約30％に合併し、死亡率上昇に寄与することが報告されている29-31）。つまり、HFpEFをみれば、必ず“左房さん、肺血管さん、そして右心系さん、大丈夫？”と早めから気にかけてあげることがきわめて重要なのである32-35）。早めに誰も気が付けず、この肺血管への負担が持続すると、全肺血管のリモデリング、血管収縮が生じ始め、最終的には肺血管抵抗（PVR, Pulmonary Vascular Resistance）が上昇し、肺血管疾患（PVD, Pulmonary Vascular Disease）を引き起こすことになる36,37）。PVDを伴うことで、右室-肺動脈カップリングが損なわれ、肺動脈コンプライアンスは低下し、右心機能がさらに増悪し、軽労作でも容易に右室充満圧が上昇するようになる38）。それにより、心室中隔が左室側へ押され、左室充満圧も血流のわずかな増加で容易に上昇するようになり、さらに肺うっ血が増悪するという負のサイクルがより回るようになり、”Stage D” HFpEFへと移行してしまう39）。このように、決して甘く見てはいけないのが、PVDの合併である。そうならないための糸口として、最近の研究で、HFpEFにおけるPVD進行の初期段階でこの病態を捉える重要性が認識されるようになってきた。それは、労作時にのみPVRが上昇する“Latent PVD”という概念で、左房障害の時間経過と同じように、PVDも初期段階では労作時にのみPVRが上昇、病期が進行すると、安静時でもPVRが上昇するようになる。Latent PVDの段階であっても、PVDのない群と比較して予後は不良で40）、心房間シャントデバイスのような新たな治療法への反応もlatent PVDの有無で異なることもわかってきている（HFpEF最新治療の詳細は次回説明予定）41）。ここまでHFpEFにおける心臓、肺の病態生理について述べてきたが、HFpEFでの多臓器にわたる異常を理解するうえでもう一つ重要になってくるのが、肥満や代謝ストレスなどによって誘導される全身性の炎症、内皮機能障害である42-45）。これは、心臓、肺、肝臓、腎臓、骨格筋などに対して悪影響を及ぼすが、たとえば、心臓においてはこの影響で冠微小循環障害を来すとされており、HFpEFの約75％に冠微小循環障害が合併しているという報告もある46）。この炎症反応において重要な役割を担っているE-selectinやICAM-1などの細胞接着分子（炎症細胞の炎症組織への接着に関与）の心筋発現レベルが、HFpEF患者において上昇しているという報告もあり47）、ICAM-1などをターゲットとした薬剤が今後出てくるかもしれない。また、欧米諸国では、肥満が関連したHFpEFが大きな問題となっており、字数足りず詳細は省くが、肥満とHFpEFに関してもかなり多くの研究が行われており、ご興味ある方はぜひ参考文献をご確認いただきたい17,48-52）。 画像を拡大するそのほか、自律神経機能に関する異常（脈拍応答不全、圧受容器反射感受性低下、血液分布異常）もHFpEFでは一般的であり53）、これらに対する治療として、最近いくつかのデバイス治療に関する臨床試験が進行している。たとえば、脈拍応答不全（chronotropic incompetence）に対するペーシング治療や血液分布異常（impaired systemic venous capacitance）に着目した右大内臓神経アブレーション治療（unilateral greater splanchnic nerve ablation）がそれにあたり、私自身も現在この分野の研究に携わっており、今後出てくる結果に注目いただきたい。このように多臓器にわたるさまざまな病態が複雑に絡み合うHFpEFであるが、最近報告されたゲノムワイド関連解析（GWAS, Genome Wide Association Study）の結果で、HFrEFとHFpEFの遺伝的構造には大きな違いがあり、HFpEFのgenetic discoveryは非常に限られていることが報告された54）。このことからも、HFpEF患者それぞれにおいて、異なる病態がいくつか融合する形で存在している可能性が高い。しかしながら、「HFpEF患者それぞれにおいて、どの病態の異常が、どれくらいの割合で融合しているのか、そしてそれぞれの病態の異常がどの程度進行した状態となっているのか」という点についてはまだわかっておらず、これは今後の大きな課題の1つである。最近の研究で、臨床データ、画像・バイオマーカー・オミックスデータを人工知能/機械学習技術を用いて解析することで、より適切なサブフェノタイピングが確立できるかどうかが検討されているが、これが確立すれば、上記の問題に加え、HFpEF患者それぞれの根底にある遺伝的シグナルとその要因の解明も可能となるかもしれない。この“治療に結びつくより一歩進んだフェノタイピング戦略”の開発は私自身も米国で関わっているNHLBI HeartShare Studyの主な目的の1つでもあり55）、必ず明るいHFpEF診療の未来がやってくると信じてやまないし、自分もそれに貢献できるよう、努力を続けたい。そして、次回は、いよいよHFpEFの診断、そして治療について深堀りしてきたい。1）Dunlay SM, et al. Nat Rev Cardiol. 2017;14:591-602.2）Steinberg BA, et al. Circulation. 2012;126:65-75.3）Bozkurt B, et al. Eur J Heart Fail. 2021;23:352-380.4）Pfeffer MA, et al. Circ Res. 2019;124:1598-1617.5）Borlaug BA. Nat Rev Cardiol. 2020;17:559-573.6）Sorimachi H, et al. Circulation. 2022;146:500-502.7）Borlaug BA, et al. Circ Heart Fail. 2010;3:588-595.8）Verbrugge FH, et al. Eur Heart J. 2022;43:1941-1951.9）Shah SJ, et al. Circulation. 2016;134:73-90.10）Topol EJ, et al. N Engl J Med. 1985;312:277-283.11）Aurigemma GP, et al. N Engl J Med. 2004;351:1097-1105.12）Burkhoff D, et al. Circulation. 2003;107:656-658.13）Kawaguchi M, et al. Circulation. 2003;107:714-720.14）Maurer MS, et al. J Card Fail. 2005;11:177-187.15）Maurer MS, et al. J Am Coll Cardiol. 2007;49:972-981.16）Petrie MC, et al. Heart. 2002;87:29-31.17）Shah SJ, et al. Circulation. 2020;141:1001-1026.18）Shah AM, et al. Nat Rev Cardiol. 2012;9:555-556.19）Burrage MK, et al. Circulation. 2021;144:1664-1678.20）Lourenco AP, et al. Eur J Heart Fail. 2018;20:216-227.21）Melenovsky V, et al. Circ Heart Fail. 2015:295-303.22）Freed BH, et al. Circ Cardiovasc Imaging. 2016;9.23）Reddy YNV, et al. J Am Coll Cardiol. 2020;76:1051-1064.24）Telles F, et al. Eur J Heart Fail. 2019;21:495-505.25）Reddy YNV, et al. Eur J Heart Fail. 2019;21:891-900.26）Backhaus SJ, et al. Circulation. 2021;143:1484-1498.27）Patel RB, et al. Sci Rep. 2021;11:4885.28）Verbrugge FH, et al. Circulation. 2020;142:998-1012.29）Melenovsky V, et al. Eur Heart J. 2014;35:3452-3462.30）Mohammed SF, et al. Circulation. 2014;130:2310-2320.31）Obokata M, et al. Eur Heart J. 2019;40:689-697.32）Lam CS, et al. J Am Coll Cardiol. 2009;53:1119-1126.33）Iorio A, et al. Eur J Heart Fail. 2018;20:1257-1266.34）Miller WL, et al. JACC Heart Fail. 2013;1:290-299.35）Vanderpool RR, et al. JAMA Cardiol. 2018;3:298-306.36）Fayyaz AU, et al. Circulation. 2018;13:1796-1810.37）Huston JH, et al. Circ Res. 2022;130:1382-1403.38）Melenovsky V, et al. Eur Heart J 2014;35:3452-3462.39）Borlaug BA, et al. JACC: Heart Fail. 2019;7:574-585.40）Ho JE, et al. J Am Coll Cardiol. 2020;75:17-26.41）Berry N, et al. Am Heart J. 2020;226:222-231.42）Schiattarella GG, et al. Cardiovasc Res. 2021;117:423-434.43）Schiattarella GG, et al. Nature. 2019;568:351-356.44）Borlaug BA, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;56:845-854.45）Shah SJ, et al. Circulation. 2016;134:73-90.46）Shah SJ, et al. Eur Heart J. 2018;39:3439-3450.47）Franssen C, et al. JACC Heart Fail.2016;4:312-324.48）Borlaug BA. Nat Rev Cardiol. 2014;11:507-515.49）Rao VN, et al. Eur J Heart Fail. 2020;22:1540-1550.50）Koepp KE, et al. JACC Heart Fail. 2020;8:657-666.51）Obokata M, et al. Circulation. 2017;136:6-19.52）Borlaug BA, et al. Cardiovasc Res. 2022;118:3434-3450.53）Maurer MS, et al. Eur J Heart Fail. 2020;22:173-176.54）Joseph J, et al. Nat Commun. 2022;13:7753.55）Shah SJ, et al. Nat Rev Drug Discov. 2022;21:781-782.

　紅皮症性アトピー性皮膚炎は、広範な皮膚病変によって定義され、合併症を引き起こし、場合によっては入院に至る重症アトピー性皮膚炎である。米国・ノースウェスタン大学のAmy S. Paller氏らは、デュピルマブの有効性と安全性を検討した6つの無作為化比較試験の事後解析において、紅皮症性AD患者に対するデュピルマブ治療は、全体集団と同様にアトピー性皮膚炎の徴候・症状の迅速かつ持続的な改善をもたらし、安全性は許容できるものであったと報告した。JAMA Dermatology誌オンライン版2023年2月1日号掲載の報告。紅皮症性アトピー性皮膚炎がデュピルマブで有意に改善　中等症～重症のアトピー性皮膚炎患者を対象にデュピルマブの有効性と安全性を検討した6つの国際共同、多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照比較試験について、事後解析が行われた。対象は、アトピー性皮膚炎の病変が体表面積（BSA）の90％以上かつ全般症状スコア（Global Individual Sign Score）の紅斑のスコアが1以上を満たした患者とした（紅皮症性アトピー性皮膚炎）。　対象患者は、デュピルマブ（週1回または隔週）またはプラセボを、単剤または局所コルチコステロイド（TCS）との併用で投与された。　16週目における有効性（病変のBSAに対する割合、Eczema Area and Severity Index［EASI］スコア、Peak Pruritus Numerical Rating Scale［そう痒NRS］スコア）、血清中バイオマーカー（TARC［thymus and activation-regulated chemokine］、総IgE、LDH［乳酸脱水素酵素］）の変化、安全性（有害事象の発現頻度）などを評価した。　データはレジメンごとにプールされ、デュピルマブ単剤投与とTCS併用投与で層別化された。　主な結果は以下のとおり。・無作為化された3,075例中、209例がベースライン時に紅皮症性アトピー性皮膚炎の基準を満たした。・紅皮症性アトピー性皮膚炎患者集団の年齢中央値はデュピルマブ単剤群31歳、TCS併用群39歳で、全体集団（それぞれ34歳、36歳）と類似していた。また、紅皮症性アトピー性皮膚炎患者集団の男性の割合は、デュピルマブ単剤群71.3％（97例）、TCS併用群74.0％（54例）であった（全体集団はそれぞれ58.7％、60.6％）。・紅皮症性アトピー性皮膚炎患者集団において、デュピルマブ投与群（週1回投与、隔週投与）はプラセボ群と比べて、有効性の指標がいずれも有意に改善した。・病変のBSAに対する割合（最小二乗平均変化率［標準誤差[SE]］）：デュピルマブ単剤群は週1回投与－42.0％ ［7.7］、隔週投与－39.9％［6.5］であったのに対し、プラセボ群は－17.2％［11.0］であった（いずれもp＝0.03）。TCS併用群は週1回投与－63.2％ ［6.7］、隔週投与－56.1％［9.1］であったのに対し、プラセボ群は－14.5％［7.3］であった（いずれもp＜0.001）。・EASIスコア（最小二乗平均変化率［SE］）：デュピルマブ単剤群は週1回投与－58.5％ ［9.0］、隔週投与－58.3％［7.9］であったのに対し、プラセボ群は－22.3％［12.4］であった（それぞれp＝0.004、p＝0.003）。TCS併用群は週1回投与－78.9％［7.8］、隔週投与－70.6％［10.1］であったのに対し、プラセボ群は－19.3％［8.2］であった（いずれもp＜0.001）。・そう痒NRSスコア（最小二乗平均変化率［SE］）：デュピルマブ単剤群は週1回投与－45.9％ ［7.8］、隔週投与－33.9％［6.6］であったのに対し、プラセボ群は－0.6％ ［9.4］であった（いずれもp＜0.001）。TCS併用群は週1回投与－53.0％ ［8.1］、隔週投与－55.7％［10.8］であったのに対し、プラセボ群は－26.0％［8.8］であった（それぞれp＝0.006、p＝0.01）。・名目上の統計学的に有意な改善は、早ければ1週目からみられた（デュピルマブ単剤群のEASIスコアとそう痒NRSスコア［それぞれp＜0.05、p＜0.001］）。・バイオマーカー値はプラセボと比べて有意に低下した（いずれもp＜0.001）。・デュピルマブ治療を受けた患者で最もよくみられた有害事象は、注射部位反応、結膜炎、上咽頭炎であった。