新型コロナワクチンの接種が進む中、疾患等を理由として接種に対して不安を持つ人を対象に、各学会が声明を出している。主だったものを下記にまとめた。■日本感染症学会「COVID-19ワクチンに関する提言（第3版）」対象：全般要旨：ワクチンの開発状況、作用機序、有効性、安全性等の基本情報■日本小児科学会「新型コロナワクチン～子どもならびに子どもに接する成人への接種に対する考え方～」対象：子供（12歳以上）要旨：まずは子どもの周囲への成人の接種を進める。そのうえで、12歳以上の子供へのワクチン接種は本人と養育者が十分に理解したうえで進めることが望ましく、個別接種を推奨する。■日本産科婦人科学会「―新型コロナウイルス（メッセンジャーRNA）ワクチンについて―」対象：妊婦要旨：妊娠初期を含めワクチンは妊婦・胎児双方を守る。希望する妊婦はワクチンを接種できる。持病のある妊婦はとくに接種を検討すべきである。■日本産科婦人科学会、日本産婦人科医会、日本産婦人科感染症学会「女性のみなさまへ　新型コロナウイルスワクチン（mRNA ワクチン）Q & A」対象：女性全般要旨：ワクチン接種で不妊になったり、流産したりといった情報に科学的根拠は全くない。生理中や経口避妊薬服用中でもワクチン接種に対する問題はない（7/26情報追加）。■日本血液学会「新型コロナウィルス感染症蔓延下における血液疾患診療について」対象：血液疾患患者要旨：基本的にワクチン接種は推奨されるものの、治療の状況に応じてワクチン接種の効果が減じる可能性があるため、主治医と適切なタイミングを相談する。■日本神経学会「COVID-19 ワクチンに関する日本神経学会の見解」対象：神経疾患患者要旨：現時点では神経疾患（脳卒中、認知症、神経難病）を対象としたエビデンスはないが、海外のデータから副反応は一過性のものに限られ、アナフィラキシー以外には重篤な健康被害はみられていないことから、リスクは小さいものと考えられる。■日本骨髄腫学会「骨髄腫患者に対する新型コロナウイルス（COVID-19）ワクチン接種について」対象：骨髄腫患者要旨：骨髄腫患者は重篤化と死亡のリスクが高いと推測され、ワクチン接種による罹患率と重篤化防止が期待できるが、接種タイミングは患者ごとの免疫不全状態をみながらの判断となる。■日本リウマチ学会「COVID-19ワクチンについて」対象：リウマチ性疾患患者要旨：ステロイドをプレドニゾロン換算で5mg/日以上または免疫抑制剤、生物学的製剤、JAK阻害剤のいずれかを使用中の患者は他の人たちよりも優先して接種したほうがよい。通常のワクチン接種の場合、免疫抑制剤やステロイドを中止・減量することはない。■日本麻酔科学会「mRNA COVID-19 ワクチン接種と手術時期について（5月18日修正版）」対象：手術予定患者要旨：待機手術もワクチン接種後すぐに行うことができるが、数日間（最大1週間）空けることで、術後の発熱などの症状が副反応か手術によるものかが区別できる。■日本癌治療学会、日本癌学会、日本臨床腫瘍学会「新型コロナウイルス感染症（COVID-19）とがん診療について Q&A-患者さんと医療従事者向け　ワクチン編　第1版-」対象：がん患者要旨：がん患者における重症化の可能性を考慮すると、ワクチン接種はベネフィットがリスクを上回ると思われ、接種が推奨される。

レポーター紹介ASCOの年次総会は毎年6月に米国・シカゴで開催されてきましたが、COVID-19の影響で、昨年のASCO 2020は初のWEB開催となりました。本年のASCO 2021も引き続きWEB開催でした。血液内科を専門領域としている私は、6月の同時期に欧州血液学会（EHA）や国際悪性リンパ腫会議（ICML）が開催されるため、それらの学会に参加することが多く、これまでASCOの会員ではあるもののASCOには参加したことがありませんでした。しかし、ASCO 2020がWEB開催となったため、昨年、初めてASCOに参加しました（WEBでの聴講参加を行いました）。そこで感じたのは、ASCOでは種々のがんに対する最新の臨床試験の結果の中でも、クオリティーが高く、今後の治療体系を変えていくような大規模臨床試験の結果や、新規の治療薬の第I/II相試験の結果が発表されているということでした。私の専門領域の血液腫瘍領域からの採択演題数はそう多くなかったのですが、逆に、そこで発表される演題は注目度の高いものばかりでありました。今年のASCO 2021もCOVID-19の影響でWEB開催されることとなったため、米国まで行かずに通常の病院業務をしながら、業務の合間に時差も気にせず、オンデマンドで注目演題を聴講したり発表スライドを閲覧したりすることができました。それらの演題の中から10演題を選んで、発表内容をレポートしたいと思います。血液腫瘍領域でOralやPoster Discussionに選ばれているAbstractを見ますと、その多くが、分子標的薬や抗体薬による治療や、あるいはCAR-T細胞治療の臨床試験の結果でした。最近のトレンドであるChemo-freeレジメンによる治療にシフトしていっていることを強く感じました。以下に、白血病関連3演題、悪性リンパ腫（慢性リンパ性白血病含む）関連4演題、多発性骨髄腫関連3演題を紹介します。白血病関連Combination of ponatinib and blinatumomab in Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia: Early results from a phase II study. (Abstract #195835)初発および再発・難治のフィラデルフィア染色体陽性ALLおよびCMLのALL転化（CML-LBC）に対する、ポナチニブとブリナツモマブ併用による治療の第II相試験の結果が報告された。ポナチニブは30mg内服、ブリナツモマブは持続点滴による通常の投与法であった。初発患者20例、再発・難治患者10例、CML-LBC患者5例が対象となった。CR/CRp率は、全体で96％（初発：100％、再発・難治：89％、CML-LBC：100％）であり、CMR（完全分子寛解）も全体で79％であった。また、初発の患者のうち19例は同種移植を受けず生存中であった。フォローアップ期間の中央値12ヵ月時点で、1年OSは93％、1年EFSは76％であり、初発の患者に限ると1年OS、EFSはともに93％であった。本Chemo-freeレジメンは、とくに初発Ph陽性ALL患者に対し、非常に有望な治療法であると思われた。OPTIC primary analysis: A dose-optimization study of 3 starting doses of ponatinib (PON). (Abstract #195828)ポナチニブは、第3世代のチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）であり、第2世代TKIに抵抗性/不耐容となったCML患者、あるいはT315I変異を有するCML患者に対し、有効性を示す。しかし、心血管障害の副作用が問題となり、至適な投与量については、議論の余地があった。本試験では、2種類以上のTKIに抵抗性/不耐容となった、あるいはT315I変異を有するCML-CP患者283例を3群に分け、45mg、30mg、15mgの量で開始し、45mg、30mgの群はIS-PCRが1％以下となった時点で15mgに減量するという投与法を比較している。主要評価項目の12ヵ月時点でのIS-PCR 1％以下の達成率は、45mg開始群が最も高かった。とくにT315I変異を認める症例には明らかな差を認めている。心血管の副作用の割合も45mg開始群でやや多かったが、有効性と安全性の差を比較すると45mg開始群の優位性が示された。45mgから開始し、効果に応じて減量する治療法は有用と思われた。Effect of olutasidenib (FT-2102) on complete remissions in patients with relapsed/refractory (R/R) mIDH1 acute myeloid leukemia (AML): Results from a planned interim analysis of a phase 2 clinical trial. (Abstract #195811)変異IDH1の選択的阻害薬のolutasidenib単剤による、再発・難治のIDH1変異を有するAML患者に対する第II相試験の結果が報告されている。153例の患者が本試験に参加している。olutasidenib 150mgを1日2回内服する治療である。治療期間の中央値は4.7ヵ月で、43例が治療継続中であり、110例が治療中止した（主な中止理由は、病勢進行：31％、副作用：14％、死亡：10％、移植：8％であった）。有効性の評価可能例123例において、主要評価項目のCR＋CRhは33％であった。CR＋CRhの患者では、治療奏効期間の中央値は未達であり、18ヵ月時点のOSは87％であった。G3/4の副作用は主に血球減少であり、IDH1分化症候群は14％にみられた。olutasidenibはIDH1変異を有する再発・難治AMLに対し、有効と思われる薬剤である。悪性リンパ腫（慢性リンパ性白血病含む）関連First results of a head-to-head trial of acalabrutinib versus ibrutinib in previously treated chronic lymphocytic leukemia. (Abstract #201554)再発・難治性CLL（del(17p)かdel(11q)の異常を有する症例のみ）に対するBTK阻害薬のイブルチニブとアカラブルチニブのHead to headの比較試験（ELEVATE-RR試験）の結果が報告された。有効性については、PFSの中央値が両者とも38.4ヵ月で差を認めず、安全性については、心房細動の頻度が有意にアカラブルチニブで少ないという結果であった。さらに、高血圧、関節痛、出血、下痢の副作用もアカラブルチニブで少なく、一方、頭痛と咳はアカラブルチニブで多かった。副作用中止の割合は、イブルチニブで21.3％に対して、アカラブルチニブでは14.7％と少なかった。本試験の結果、OFF-ターゲット効果の少ないアカラブルチニブはイブルチニブと比較して、有効性は変わらず、副作用が少ないことが示された。Fixed-duration (FD) first-line treatment (tx) with ibrutinib (I) plus venetoclax (V) for chronic lymphocytic leukemia (CLL)/small lymphocytic lymphoma (SLL): Primary analysis of the FD cohort of the phase 2 captivate study. (Abstract #201560)初発CLL患者に、イブルチニブとベネトクラクスを併用したCAPTIVATE試験（第II相）の結果が示された。イブルチニブ420mgを3サイクル投与した後、ベネトクラクスを400mgまで増量し、12サイクル併用している。159例の患者が参加し、主要評価項目はdel(17p)を有さない患者のCR率であった。ハイリスク症例は、del(17p)/TP53変異：17％、del(11q)：18％、複雑核型：19％、IGHV未変異：56％であった。92％の患者が予定治療を完遂できた。del(17p)を有さない患者のCR率は56％（95％CI：48～64％）であった。ハイリスク症例でも同様であった。MRD陰性は、末梢血で77％、骨髄で60％にみられた。腫瘍崩壊症候群は1例も認められなかった。初発CLLに対し、イブルチニブとベネトクラクスによる固定期間の治療も1つの有望な治療選択肢となりうる。Efficacy and safety of tisagenlecleucel (Tisa-cel) in adult patients (Pts) with relapsed/refractory follicular lymphoma (r/r FL): Primary analysis of the phase 2 Elara trial. (Abstract #196296)再発・難治の濾胞性リンパ腫（R/R FL）に対するtisa-cel（商品名：キムリア）の効果をみたELARA試験（第II相）の結果が報告された。2レジメン以上の前治療歴のあるR/R FL患者98例がエントリーされ、97例にキムリアが投与されている。本試験の対象となった患者の年齢中央値は57歳、60％がFLIPI 3点以上、65％がBulky massを有しており、前治療のレジメン数の中央値は4レジメン（2-13）であった。78％の患者が最終治療に抵抗性があり、60％の患者が抗CD20抗体を含む最初の治療から2年以内に再発（POD24に該当）していた。このような患者コホートに対し、CR率は66％、全奏効率は86％であった。6ヵ月時点のPFSは76％であった。G3/4の有害事象は76％にみられ、CRSは49％（G3以上は0％）にみられた。R/R FLに対する3レジメン以降の治療として、キムリアは1つの選択肢となりうることが示された。The combination of venetoclax, lenalidomide, and rituximab in patients with newly diagnosed mantle cell lymphoma induces high response rates and MRD undetectability. (Abstract #201563)初発マントル細胞リンパ腫に対するリツキシマブ、レナリドミド（R2）に、ベネトクラクス（Ven）を併用した治療の第Ib相試験の結果が報告された。レナリドミドは20mgをDay1～21に服用し、ベネトクラクスはサイクル1（C1）Day8から開始し、4週間かけて400mgまで増量する。リツキシマブは、C1では毎週投与し、以降は8週ごとに投与した。12サイクル、寛解導入治療を行った後は、維持療法として、レナリドミド10mgを24ヵ月間、ベネトクラクスを12ヵ月間、リツキシマブを36ヵ月間、投与する予定である。DLT評価期間は、C1D8から42日間とされた。28例が試験に参加し、全例、ベネトクラクスを400mgまで増量できた。DLTは認められなかった。治療開始後3ヵ月時点のORRは96％、CR/CRuは67％、MRD陰性は63％であり、Chemo-freeレジメンのR2＋Venは、安全性に問題なく、有効性が期待できるレジメンの可能性が示された。多発性骨髄腫関連Carfilzomib-based induction/consolidation with or without autologous transplant (ASCT) followed by lenalidomide (R) or carfilzomib-lenalidomide (KR) maintenance: Efficacy in high-risk patients. (Abstract #196624)初発多発性骨髄腫（MM）患者に対し、KRD（4サイクル）＋Auto＋KRD（4）とKCD（4）＋Auto＋KCD（4）、KRD（12）（Autoなし）の寛解導入療法を比較し、さらにその後、維持療法をKR vs.R単剤で比較するFORTE試験のハイリスク染色体異常の有無での解析結果が報告されている。標準リスク、ハイリスクともに、KRD＋Auto＋KRDによる寛解導入治療が、KCD＋Auto＋KCD、KRD（12）より有意に治療成績が良いことが示された。ただし、1q増幅（amp(1q)）の患者の予後はすべての治療で最も悪かった。また、維持療法についても、KRがR単剤と比較し、標準リスク、ハイリスクともに、有意にPFSを延長したが、1q増幅では差がなく、最も短かった。ハイリスク患者のKRD＋Autoの4年PFSは62％であり、KRによる維持療法の3年PFS（維持療法開始後）は69％であった。KRD＋Auto＋KRD→KR維持療法は、ハイリスク染色体異常を有するMM患者に対する1つの治療戦略と考えられた。Daratumumab (DARA) maintenance or observation (OBS) after treatment with bortezomib, thalidomide and dexamethasone (VTd) with or without DARA and autologous stem cell transplant (ASCT) in patients (pts) with newly diagnosed multiple myeloma (NDMM): CASSIOPEIA Part 2. (Abstract #195428)移植適応の初発MM患者に対するDara-VTDとVTDを比較したCASSIOPEIA試験のパート2部分の、Daraによる維持療法の意義を検証した中間解析結果が報告されている。寛解導入治療でPR以上が得られた患者を対象に、Dara投与群（8週に1回の投与、最長2年間）と無治療群にランダム化されている。886例が、Dara群442例と無治療群444例に分けられ、PDとなるまでDaraの投与は行われた。全体では、有意に（HR：0.53、95％CI：0.42～0.68）Dara維持療法群でPFSの延長がみられているが、Dara-VTDによる寛解導入が行われた患者では、Dara維持療法によるPFSの延長はみられなかった。Dara-VTDによる寛解導入が行われた患者でのDara維持療法の意義については、観察期間を延長し、PFS2やOSの評価が必要であると思われる。Updated phase 1 results of teclistamab, a B-cell maturation antigen (BCMA) × CD3 bispecific antibody, in relapsed/refractory multiple myeloma (MM). (Abstract #195433)CD3とBCMAに対するバイスペシフィック抗体（バイト抗体）薬のteclistamabの再発・難治MM患者に対する第I相試験の結果が報告されている。この試験では、投与量および投与方法が検討され、第II相試験の推奨用量が、1,500μg/kgの週1回の皮下注投与に決定されている。また、本投与量・投与法で治療を受けた40例は、前治療のレジメン数の中央値が5レジメン（2-11であり、トリプルクラス抵抗性が83％、5薬抵抗性が35％）のHeavily treated患者であった。全奏効率は65％（58％がVGPR以上、40％がCR以上）であった。有害事象は、CRSが70％（G3以上は0）、G3/4の好中球減少が40％、神経毒は1例のみ（G1で自然軽快）であった。既存の治療に抵抗性のMM患者に対する新たな治療薬として期待される結果であったと思われる。おわりに以上、ASCO2021で発表された血液腫瘍領域の演題の中から10演題を紹介しました。どの演題も今後の治療を変えていくような結果であるように思いました。来年以降、ASCOが現地開催となると、私は6月にASCOに参加することは難しくなります。できれば、COVID-19が収束しても、現地開催に加えてWEB開催を継続してもらいたいと思いました。

　既治療の再発・難治性多発性骨髄腫患者の治療において、抗CD38モノクローナル抗体イサツキシマブをカルフィルゾミブ＋デキサメタゾンと併用すると、カルフィルゾミブ＋デキサメタゾンと比較して、無増悪生存（PFS）期間が延長するとともに深い奏効の割合が改善し、新たな標準治療となる可能性があることが、フランス・University Hospital Hotel-DieuのPhilippe Moreau氏らが実施した「IKEMA試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2021年6月4日号で報告された。上乗せ効果を評価する非盲検無作為化第III相試験　本研究は、日本を含む16ヵ国69施設が参加した非盲検無作為化第III相試験であり、2017年11月～2019年3月の期間に患者登録が行われた（フランスSanofiの助成による）。　対象は、年齢18歳以上、前治療ライン数が1～3の再発・難治性多発性骨髄腫で、血清または尿中のM蛋白（血清M蛋白≧0.5g/dL、尿中M蛋白≧200mg/24時間）の測定が可能な患者であった。　被験者は、イサツキシマブ＋カルフィルゾミブ＋デキサメタゾンの投与を受ける群（イサツキシマブ群）またはカルフィルゾミブ＋デキサメタゾンの投与を受ける群（対照群）に、3対2の割合で無作為に割り付けられた。イサツキシマブは、10mg/kg/週を4週間静脈内投与し、その後は同用量が2週ごとに投与された。投与は、病勢進行または許容されない毒性が発現するまで継続された。　主要評価項目は、intention-to-treat集団における無増悪生存期間であった。VGPR以上、MRD陰性、奏効期間も良好　302例（年齢中央値64歳、女性44％、前治療レジメン数中央値2）が登録され、イサツキシマブ群に179例、対照群に123例が割り付けられた。　追跡期間中央値20.7ヵ月の時点で、独立審査委員会の判定による無増悪生存期間中央値は、イサツキシマブ群が未到達、対照群は19.15ヵ月であり、有意な差が認められた（ハザード比[HR]：0.53、99％信頼区間[CI]：0.32～0.89、片側検定のp＝0.0007）。また、2年時の推定無増悪生存率は、イサツキシマブ群が68.9％、対照群は45.7％であった。　全奏効割合（国際骨髄腫作業部会［IMWG］の基準で、厳格な完全奏効［sCR］、完全奏効［CR］、最良部分奏効［VGPR］、部分奏効［PR］を達成した患者の合計）は、イサツキシマブ群が87％（155/179例）、対照群は83％（102/123例）と、両群間に有意な差はみられなかった（片側検定のp＝0.19）ものの、VGPR以上の達成割合（73％ vs.56％、p＝0.0011）はイサツキシマブ群で良好であった。また、CR達成割合（sCR＋CR）は、それぞれ40％および28％であった。微小残存病変（MRD）陰性の達成割合は、イサツキシマブ群が対照群の2倍以上だった（30％ vs.13％、p＝0.0004）。　奏効期間（HR：0.43、95％CI：0.27～0.67）および次の治療法への移行までの期間（HR：0.57、95％CI：0.38～0.84）はイサツキシマブ群で長かった。　Grade3以上の試験薬投与後に発現した有害事象（TEAE）は、イサツキシマブ群が77％（136/177例）、対照群は67％（82/122例）で認められ、重篤なTEAEはそれぞれ59％（105例）および57％（70例）、投与中止の原因となったTEAEは8％（15例）、14％（17例）にみられた。試験期間中に、致死的なTEAEはイサツキシマブ群3％（6例）、対照群3％（4例）で発生した。　著者は、「カルフィルゾミブ＋デキサメタゾンへのイサツキシマブの追加は、免疫調節薬を含む1次治療施行後に増悪した患者や、免疫調節薬に抵抗性の患者の新たな治療選択肢となるだろう」としている。

　ヤンセンファーマは5月に多発性骨髄腫の治療薬としてヒト型抗CD38モノクローナル抗体「ダラツムマブ（以下、ダラツムマブ）」を配合した皮下投与製剤「ダラキューロ配合皮下注（以下、ダラキューロ）」を発売開始した。これに伴い6月3日にメディアセミナーを開催し、日本赤十字社医療センターの鈴木 憲史氏が、多発性骨髄腫の基礎知識と新薬が診療に与える影響について講演を行った。　多発性骨髄腫は血液がんの一種で、骨髄にある形式細胞ががん化する疾患。国内における新規罹患者数は7,000人/年程度で、人口10万人当たりでは5.4人となる。診断時の年齢中央値は66歳で罹患率・死亡率とも高齢になるほど増加する。　鈴木氏は「診療をはじめた40数年前、多発性骨髄腫は平均余命3年程度の厳しい疾患だった。それが画期的な新薬の登場で7年程度まで延びてきた」と紹介し、「高齢の患者さんが多く、薬剤は有効性だけでなくQOL維持も重要となる」とした。　ダラツムマブはCD38を標的とするヒトIgGκモノクローナル抗体で、CD38に結合することによりADCC活性（抗体依存性細胞傷害活性）、CDC活性（補体依存性細胞傷害活性）、ADCP活性（抗体依存性細胞貪食活性）などの免疫系活性を介して抗腫瘍効果を示す。移植非適応患者の1次治療として、ダラツムマブ+レナリドミド＋デキサメタゾンの併用療法（DRd）等のレジメンが国内外で推奨治療とされている。　ただ、これまでの点滴薬のダラツムマブの場合、初回7時間、2回目以降4時間程度の投薬時間が必要で、診察等を含めると1日がかりとなり、治療開始時は週1回の投与が必要で患者と医療者の負担が大きかった。ダラキューロの場合、15mlを3～5分かけて皮下注することとなり、診察を含めても半日かからない程度まで短縮できるという。　ダラキューロのダラツブマブに対する非劣性はCOLUMBA試験※により示され、年齢や体重によっても有効性に差は生じず、新規の有害事象も認められなかった。補液量で懸念があった心機能低下患者やフレイルな患者にも投与の可能性が広がる。ただし、副作用が発現するまでの時間はダラキューロのほうが時間がかかる（1.5時間vs.3.6時間）ため、鈴木氏は「初回は入院治療が必要になるだろう」とした。　また、COLUMBA試験参加施設の医療従事者を対象とした追加調査では、点滴から皮下注となったことで医療従事者の関与時間も大幅に減ったとの結果も出ており、鈴木氏は「皮下注への切り替えは患者負担を減らすだけでなく、外来化学療法室の回転を上げ、医療スタッフ業務の効率化につながる可能性も高い」とした。

第1回　急性腎障害（AKI）第2回　慢性腎臓病（CKD）第3回　腎代替療法第4回　腎炎・ネフローゼ症候群第5回　遺伝性腎疾患第6回　その他の頻出疾患 総合内科専門医試験対策レクチャーの決定版登場！総合内科専門医試験の受験者が一番苦労するのは、自分の専門外の最新トピックス。そこでこのシリーズでは、CareNeTV等で評価の高い内科各領域のトップクラスの専門医を招聘。各科専門医の視点で“出そうなトピック”を抽出し、1講義約20分で丁寧に解説します。キャッチアップが大変な近年のガイドラインの改訂や新規薬剤をしっかりカバー。Up to date問題対策も万全です。腎臓については、聖マリアンナ医科大学腎臓・高血圧内科の櫻田勉先生が全6回のレクチャーをします。近年、有用な診断指標の登場により、各疾患の再定義が盛んに行われている腎臓領域。多彩な腎疾患の診断の要となるのは病理所見、見るべきポイントを確認します。※「アップデート2022追加収録」はCareNeTVにてご視聴ください。第1回　急性腎障害（AKI）第1回は急性腎障害（AKI）を取り上げます。従来は、軽微な腎機能障害は「急性腎不全」と呼ばれ、一過性のものと見なされていましたが、2016年のガイドライン以降、概念が刷新され「急性腎障害」へと名称が変更。早期発見、早期治療が提唱されています。とくに心臓手術後など、ICUでの発症頻度が高いAKI。リスクファクターや診断プロセスを整理します。近年注目されている「尿中バイオマーカー」は早期診断に有用です。第2回　慢性腎臓病（CKD）第2回は慢性腎臓病（CKD）を解説。従来は「慢性腎不全」と呼ばれていましたが、心血管疾患の発症率や腎代替療法のリスクが高まることから、より早期に治療することが重視され、「慢性腎臓病」という概念が再定義されました。本邦では約1330万人、成人の8人に1人がCKD患者とされ、不規則な生活習慣によって全体の約60％の患者が透析となります。HIF-PH阻害薬は、腎性貧血の新たな治療薬として注目のトピックです。第3回　腎代替療法第3回は腎代替療法です。透析療法と腎移植に大別される腎代替療法。透析療法には、血液透析と腹膜透析に分けられ、透析患者の97％が血液透析を採用しています。それぞれの透析の原理と、血液透析に伴う不均衡症候群や透析アミロイドーシス、腹膜透析に伴う被嚢性腹膜硬化症といった合併症を確認します。腎移植は、適応基準、移植後の免疫抑制療法、拒絶反応とともに、試験で問われやすい統計データも押さえておきましょう。第4回　腎炎・ネフローゼ症候群第4回は腎炎・ネフローゼ症候群。難治性腎障害指定のIgA腎症、ネフローゼ症候群、急速進行性腎炎症候群を解説します。病理所見が診断の要。IgＡ腎症は慢性糸球体腎炎の一種で、糸球体のメサンギウム領域にIgAの沈着を認めます。ネフローゼ症候群は、大量の蛋白尿と低蛋白血症、浮腫といった症状が特徴的です。急速進行性腎炎症候群は、血尿、蛋白尿、貧血と急速に進行する腎不全を来します。第5回　遺伝性腎疾患第5回は遺伝性腎疾患について解説します。腎臓専門医以外にとってはなじみの薄い遺伝性腎疾患ですが、中でも多発性嚢胞腎は、試験での出題頻度が高い傾向の疾患です。家族歴とともに、CTやMRIの画像所見で診断します。ファブリー病は、2018年に承認された経口薬によるケミカルシャペロン療法に注目。遺伝性尿細管機能異常症のFanconi症候群、Bartter症候群、Gitelman症候群については、それぞれの発症年齢や鑑別点の違いを確認します。第6回　その他の頻出疾患最終回では、試験に頻出の糖尿病性腎臓病、ループス腎炎、多発性骨髄腫による腎障害、血栓性微小血管症、コレステロール塞栓症、IgG4関連疾患についてまとめて解説します。近年では、ネフローゼ症候群を呈する典型的な「糖尿病性腎症」が減少し、顕性アルブミン尿を伴わず、徐々に腎機能低下を示す「糖尿病性腎臓病」が増加しています。ループス腎炎は、全身性エリテマトーデスに伴う腎障害。治療の変更点がポイントです。

　武田薬品工業は、2021年5月27日、イキサゾミブ（製品名：ニンラーロ）について、幹細胞移植歴のない多発性骨髄腫に対する初回治療後の維持療法の治療薬として、厚生労働省より多発性骨髄腫における維持療法の効能又は効果を追加する製造販売承認事項一部変更承認を取得した。　今回の承認は、主に無作為化プラセボ対照二重盲検多施設共同国際第III相試験であるTOURMALINE-MM4試験の結果に基づくものである。同試験では、幹細胞移植歴のない成人の多発性骨髄腫患者を対象に無増悪生存期間（PFS）を主要評価項目として、同剤がPFSを統計学的に有意に改善することが確認された。イキサゾミブの維持療法における安全性プロファイルは、単剤療法における既知の安全性プロファイルと同様であり、TOURMALINE-MM4試験で新たな懸念は確認されなかった。　イキサゾミブは、「再発又は難治性の多発性骨髄腫」の効能効果で、2017年3月に厚生労働省より製造販売承認を取得し2017年5月24日から発売。2020年3月25日に「多発性骨髄腫における自家造血幹細胞移植後の維持療法」に係る製造販売承認事項一部変更承認を取得している。

　ヤンセンファーマは、2021年5月19日、抗CD38モノクローナル抗体ダラツムマブとボルヒアルロニダーゼ アルファを配合した皮下投与製剤ダラキューロ配合皮下注（以下、ダラキューロ）の販売を開始した。ダラキューロは、本年3月23日に多発性骨髄腫を効能又は効果として製造販売承認を取得している。　ダラツムマブの点滴静注製剤（以下、ダラツムマブ IV）は、多発性骨髄腫に対して、複数の治療レジメンで承認されており、国内外の各種ガイドラインでも推奨されている。一方で、infusion reaction（急性輸液反応）を予防するため、投与に際しては500～1,000mlの輸液が必要となり、約3〜7時間の投与時間を要する。今回製造販売承認を取得したダラキューロでは、皮下投与に要する時間が約3〜5分へと短縮され、また固定用量となるため薬剤調製手順が簡略化されることにより、医療従事者および患者の負担が軽減されることが期待されている。　ダラキューロについては、日本人を含む再発・難治性の多発性骨髄腫を対象とした国際共同第III相試験（MMY3012試験[COLUMBA試験]）において、ダラツムマブ IVに対する非劣性が単剤療法にて示され、安全性が確認されている。また日本人集団における薬物動態および有効性は全体集団と一貫しており、安全性に明らかな差異は認められなかった。ダラキューロ配合皮下注製品概要・製品名：ダラキューロ配合皮下注・一般名：ダラツムマブ（遺伝子組換え）・ボルヒアルロニダーゼ アルファ（遺伝子組換え）・効能又は効果：多発性骨髄腫・用法及び用量：他の抗悪性腫瘍剤との併用において、通常、成人には本剤1回15mL（ダラツムマブ（遺伝子組換え）として1,800mg及びボルヒアルロニダーゼ アルファ（遺伝子組換え）として30,000単位（2,000単位/mL））を、併用する抗悪性腫瘍剤の投与サイクルを考慮して、以下のA法又はB法の投与間隔で皮下投与する。　A法：1週間間隔、2週間間隔及び4週間間隔の順で投与する。　B法：1週間間隔、3週間間隔及び4週間間隔の順で投与する。・製造販売承認日：2021年3月23日・薬価基準収載日：2021年5月19日・発売日：2021年5月19日・薬価：15mL 1瓶 434,209円・製造販売元：ヤンセンファーマ株式会社

日本血液学会は3月半ば、「新型コロナウィルス感染症蔓延下における血液疾患診療について」と題した声明を発表した。血液腫瘍を専門とする医療者に向け、疾患別に分けたうえで新型コロナ流行下での診療方針と、患者へのワクチン接種の推奨について留意事項をまとめたものだ。この声明をまとめた日本血液学会理事、造血器腫瘍診療ガイドライン委員会委員長である筑波大学の千葉 滋氏（血液内科 教授）に作成の経緯と狙いを聞いた。インタビューはzoom形式で行われた―このタイミングで声明を出された経緯は？これまでも、学会としては米国血液学会（ASH）や欧州血液学会（EHA）が発表した情報（Q&Aなど）を紹介、アップデートしてきました。ただ、日本は感染蔓延状況が欧米に比べればマイルドであり、また治療を入院で行うか外来で行うかが異なることもあります。このため、欧米における危機対応の判断の中には必ずしも日本の現状にそぐわない点もある、という声がありました。そこで、作業のためのワーキングチームで議論を始めました。また、学会誌である「臨床血液」の2月号がCOVID-19の特集号となっており、こちらと相互補完的に情報共有ができればよい、とも考えました。―COVID-19の影響で血液疾患の治療にはどんな変化がありましたか？日本では感染者の絶対数が北米や欧州諸国ほど多くありません。日本で血液疾患を診療しているのは中〜大規模医療機関が主体ですが、こうした病院において血液疾患の診療を大幅に抑制せざるを得なくなったところはあまり多くないのではと思います。血液疾患には「急速に病態が進む」ものと「緩やかな経過をたどる」ものがあります。急速に病態が進む疾患は、COVID-19感染リスクを勘案したとしても、治療を待てないケースが大半です。一方で、緩やかな経過をたどる疾患では、計画どおり治療を進めるべきか、COVID-19感染リスクを考慮して計画を変更すべきか、慎重に判断すべき時期があります。血液疾患は疾患そのものが要因で免疫不全になり、さらに治療によって一段と深刻になるケースが多いため、治療のベネフィットと感染リスクの見極めが必要になるからです。たとえば悪性リンパ腫の中で緩やかな経過をたどる疾患における寛解後の維持療法では、ベネフィットがリスクと比して少ないと医師が判断した場合には、治療を延期・中断するなどの判断が行われると思います。日本血液学会のサイト上で公開されている声明他のがんでは、「COVID-19による受診控えでがんの診断や治療が遅れる」といった問題も指摘されてきました。しかし、血液腫瘍は病態進行の速さから何ヵ月も受診を控えることが現実的でない場合が多いですし、一般に血液腫瘍が疑われるとなるべく早く専門施設の受診を勧められるケースが大半です。ですから、COVID-19蔓延のための受診控えによって治療の遅れが多数のケースで生じた、ということはなかったのではないかと想像しています。血液学会で計画されている「COVID-19レジストリ―研究ワーキンググループ」の調査により、血液疾患を持つ新型コロナ感染者の実態の一部が明らかになると思います。―今回の声明では、ASH等の海外学会が発信しているQ&Aと違う意見が述べられているのでしょうか？米国はもともと人口当たりの病床数が日本に比べて圧倒的に少なく、入院費用も非常に高額であるため入院期間が短く、日本では入院となるような治療（たとえば自家造血幹細胞移植など）でも外来で行われてきたという実態がありました。ここに、日本よりも2桁多い累計3,000万人を超えるような数の新型コロナの感染者が発生したことから、外来・入院それぞれで病院機能が受けた影響は日本に比べ格段に大きかったと推察されます。このために、血液疾患の治療も平時の治療から変更せざるを得ないケースが出てきて、そのノウハウが情報発信されているものです。一方で、日本では先にお話ししたように、血液疾患の治療を平時のものから変更しなければならないような事態には必ずしも至っていないため、今回の声明でも「従来のガイドラインに沿った治療を継続すべき」との見解が多くなっています。ただ、一部には、通院間隔を空けるため投与間隔の長い薬剤に変更する、維持療法を見送る、等の提案をしている箇所もあります。―血液疾患患者に対するワクチン接種の推奨はどのようになっていますか？基本的には「打てる状況ならば、打っておいたほうがいい」というスタンスです。実際には、ワクチン開発中の治験に組み入れられた血液疾患の患者はおらず、エビデンスが蓄積されるのはこれからです。一般にがん患者がCOVID-19に罹患すると重症化リスクが高いとさまざまに報告されており、ワクチンの有効性のデータからも血液がんあるいは他の血液疾患で接種を推奨しない理由はありません。ただ、実際はそれほど単純ではありません。血液疾患患者は免疫不全状態にあることが多く、抗がん剤や免疫抑制剤による治療中であればさらにそれが顕著となります。結果として、一般の方よりもワクチンの効果が低くなることが予想されます。もともとワクチン接種による免疫獲得の成功率は100％ではありませんが、血液疾患患者の成功率はさらに下がる可能性が高い。とくに同種造血幹細胞移植後の患者さんは免疫がほとんど消えてしまいます。移植後に免疫が回復するには時間がかかりますので、これまでも移植後は6ヵ月経過し免疫抑制剤を中止した後に、肺炎球菌や麻疹・風疹などへの予防接種をしていました。生ワクチンは移植後1年経過してからです。新型コロナワクチンについては、移植後いつ接種すべきかが一層深刻な問題です。免疫回復を待っている間にも感染する危険がありますので。こうした点について声明では、欧米の推奨と共に、基本的な考え方を記述しています。一方、新型コロナワクチンを優先接種したすぐ後で抗がん剤治療や移植を実施すれば、ワクチンの効果が消えてしまう可能性もあります。「消えたら再接種ができるのか」という問題はまだ議論もされていない状況ですから、抗がん剤治療や移植が計画されている場合にいつ接種するかは、慎重な判断が求められるわけです。骨髄腫など治療が長期に及ぶ疾患においても、治療中のどのタイミングでワクチンを接種するのか、という別の判断が必要です。骨髄腫についてはつい先頃、日本骨髄腫学会が独自に留意点などを公表しています。こう見ていくと、大多数の血液疾患の患者さんにワクチン接種は推奨されるものの、実際にどのタイミングで接種するかは、個々の患者さんの疾患と治療の段階に応じて主治医と相談しながら決めていただく、という結論になるでしょう。血液疾患といっても多種多様です。血液学会のほかに移植・免疫療法、骨髄腫、血栓・止血、小児血液・がんなどの専門学会があるので、そちらからの声明もご確認いただければと思います。参考サイト日本血液学会「新型コロナウィルス感染症蔓延下における血液疾患診療について－留意事項－」日本骨髄腫学会「骨髄腫患者に対する新型コロナウイルス（COVID-19）ワクチン接種について」

　最近の研究によって、多発性骨髄腫の1次治療として、プロテアソーム阻害薬ボルテゾミブ+レナリドミド+デキサメタゾンの3剤併用（VRd療法）にダラツムマブを追加することの有用性が確認されたが、プロテアソーム阻害薬をカルフィルゾミブに代えたCRd療法においても、ダラツムマブ追加の有効性が示されたという。米国・メモリアル・スローン・ケタリングがんセンターのOla Landgren氏らの非ランダム化MANHATTAN試験の結果によるもので、JAMA Oncology誌4月15日号オンライン版に掲載された。　2018年10月1日～2019年11月15日の間にメモリアル・スローン・ケタリングがんセンターで新たに多発性骨髄腫と診断された患者41例が登録された。治療開始からの追跡期間中央値は20.3（95％CI：19.2～21.9）ヵ月だった。　カルフィルゾミブ（1、8、15日）、レナリドミド（1～21日）、デキサメタゾン（週次）、ダラツムマブ（1、8、15、22日[1～2サイクル]、1、15日[3～6サイクル]、1日[第7、8サイクル]）投与を、28日間・8サイクル実施した。主要評価項目は、微小残存病変（MRD）率、副次的評価項目は安全性と忍容性の評価、奏効率の評価、無増悪生存率（PFS）と全生存率（OS）だった。　主な結果は以下のとおり。・41例の年齢中央値は59歳（範囲：30～70歳）、25例（61％）が女性で、20例（49％）が高リスクの多発性骨髄腫であった。・主要評価項目である骨髄でのMRD陰性化（感度＜10－5）は、41例中29例（71％、95％CI：54％～83％）で達成され、試験の成功が判断された。・MRD陰性化までの期間中央値は6（範囲：1～8）サイクルだった。・副次評価項目である全奏効率は100％（41/41）、非常に良好な部分奏効率または完全奏効率は95％（39/41）だった。・最も多かった（2例以上）グレード3または4の有害事象は、好中球減少（12例［27％］）、発疹（4例［9％］）、肺感染症（3例［7％］）、アラニンアミノトランスフェラーゼ値の上昇（2例［4％］）だった。死亡例はなかった。　著者らは、CRd療法+ダラツマブ併用療法は安全性と忍容性に優れている可能性があり、新たに多発性骨髄腫と診断された患者において高い残存病変陰性率と高いPFSを示すことが示唆された、としている。

第1回　急性・慢性白血病第2回　悪性リンパ腫第3回　多発性骨髄腫　Oncology emergency第4回　骨髄増殖性腫瘍　造血幹細胞移植第5回　貧血性疾患・造血不全第6回　出血・血栓性疾患 総合内科専門医試験対策レクチャーの決定版登場！総合内科専門医試験の受験者が一番苦労するのは、自分の専門外の最新トピックス。そこでこのシリーズでは、CareNeTV等で評価の高い内科各領域のトップクラスの専門医を招聘。各科専門医の視点で“出そうなトピック”を抽出し、1講義約20分で丁寧に解説します。キャッチアップが大変な近年のガイドラインの改訂や新規薬剤をしっかりカバー。Up to date問題対策も万全です。血液については、渡邉純一先生が講義します。数々の新薬の登場による血液腫瘍の治療法の変化が最大のポイントです。※「アップデート2022追加収録」はCareNeTVにてご視聴ください。第1回　急性・慢性白血病第1回のテーマは、急性・慢性白血病です。急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病について、近年のガイドラインの改訂や、新規薬剤の情報を整理して解説します。第2回　悪性リンパ腫血液の第2回は、悪性リンパ腫について解説します。悪性リンパ腫については、低悪性度から高悪性度B細胞リンパ腫など、各種それぞれのリンパ腫に適した、多数の新規薬剤が登場し、治療のスタンダードとなっています。臨床データを押さえながら、新しい治療薬について説明します。第3回　多発性骨髄腫　Oncology emergency血液の第3回は、多発性骨髄腫とOncology emergencyについて解説します。近年、さまざまな新規薬剤によって、予後が改善している多発性骨髄腫。ただし、完治が厳しい疾患であることには変わりなく、共存を目的とした治療計画が立てられています。薬剤のメカニズムと副作用も重要なポイントです。悪性腫瘍の経過で、急速に悪化した場合の緊急治療Oncology emergencyについて、血液内科領域の対応や基礎疾患、症状を確認します。第4回　骨髄増殖性腫瘍　造血幹細胞移植骨髄増殖性腫瘍には、真性多血症、原発性骨髄繊維症、本態性血小板血症があります。年齢によってリスクが変化するため、治療方針も異なります。使用する薬剤のメリットとデメリットも確認しましょう。造血幹細胞移植には、自家移植と同種移植があります。とくに同種移植について、合併症のリスクや保険適用となった新薬の解説をします。第5回　貧血性疾患・造血不全骨髄不全の疾患である、再生不良性貧血、発作性夜間血色素尿症、骨髄異形成症候群について解説します。近年ガイドラインが改訂された、再生不良性貧血の診療指針の変更点や、骨髄異形成症候群のリスク分類を確認しておきましょう。造血不全による貧血性の疾患は、各種貧血の病態や、保険適用となっている薬剤など、基本をしっかり復習します。第6回　出血・血栓性疾患出血・血栓性疾患には、血小板減少を伴うものと、凝固異常を伴うものがあります。特発性血小板減少性紫斑病と血栓性血小板減少性紫斑病のガイドラインには、新薬が加えられました。播種性血管内凝固は、診断基準がアップデートされたので注意しましょう。後天性血友病、フォンウィルブランド病、抗リン脂質抗体症候群、先天性血友病についてもポイントを説明します。

　サノフィは、2021年3月31日、米国食品医薬品局（FDA）が前治療歴が1～3の再発又は難治性多発性骨髄腫の成人患者に対してカルフィルゾミブ・デキサメタゾン併用療法に追加する医薬品としてイサツキシマブ（商品名：サークリサ）を承認したと発表。　イサツキシマブはすでに、レナリドミドとプロテアソーム阻害薬を含む2レジメン以上の前治療歴を有する再発・難治多発性骨髄腫の成人患者に対して、ポマリドミド・デキサメタゾン併用療法に追加して用いる医薬品として承認されている。　今回のFDAの承認は、無作為化多施設共同非盲検第III相IKEMA試験のデータに基づいたもの。この試験は、16ヵ国69施設で治療を受けている再発多発性骨髄腫の患者302例を対象に行われ、イサツキシマブを標準治療であるカルフィルゾミブ・デキサメタゾン併用療法に追加した患者群は、病勢進行または死亡のリスクが45%低下した（ハザード比：0.548、95％CI：0.366〜0.822、p＝0.0032）。

　3種のクラスの薬剤による前治療歴のある再発・難治性多発性骨髄腫の治療において、イデカブタジェン ビクルユーセル（ide-cel、bb2121）は高い全奏効割合をもたらし、微小残存病変（MRD）の陰性化の割合も良好であるが、多くの患者でGrade3/4の血液毒性やサイトカイン放出症候群などの有害事象が発現することが、米国・ダナ・ファーバーがん研究所のNikhil C. Munshi氏らが実施した「KarMMa試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2021年2月25日号に掲載された。3種の主要クラスの骨髄腫治療薬（免疫調節薬、プロテアソーム阻害薬、抗CD38抗体製剤）による治療を行っても、病勢が進行した多発性骨髄腫患者では、標準治療が確立されておらず、完全奏効（CR）はまれで、無増悪生存（PFS）期間中央値は3～4ヵ月、全生存（OS）期間中央値は8～9ヵ月と転帰は不良である。ide-celは、B細胞成熟抗原（BCMA）を標的とするキメラ抗原受容体（CAR）T細胞療法であり、再発・難治性多発性骨髄腫の第I相試験で有望な有効性が報告されている。3つの用量の単群第II相試験　研究グループは、再発・難治性多発性骨髄腫患者における3つの用量のide-celの有効性と安全性を評価する目的で、単群第II相試験を行った（bluebird bioとCelgeneの助成を受けた）。　対象は、年齢18歳以上で、免疫調節薬、プロテアソーム阻害薬、抗CD38抗体製剤を含む少なくとも3レジメンの治療を受け、最終レジメンの最終投与から60日以内に再発した多発性骨髄腫の患者であった。　被験者は、3つのCAR陽性T細胞の目標用量（150×106、300×106、450×106）のうち1つの投与を受け、少なくとも24ヵ月の経過観察が行われた。　主要エンドポイントは、全奏効（部分奏効［PR］以上）とした。重要な副次エンドポイントは、CR以上（CRおよび厳格なCR［sCR］）であった。全奏効割合は73％、MRD陰性化割合は26％　2017年12月～2018年11月の期間に140例が登録され、白血球アフェレーシスを受けた。このうち128例がide-celの投与を受けた。150×106群が4例、300×106群が70例、450×106群は54例であった。全体の年齢中央値は61歳（範囲：33～78）、男性が76例（59％）で、診断からの経過期間中央値は6年（範囲：1～18）、前治療レジメン数中央値は6レジメン（範囲：3～16）だった。　フォローアップ期間中央値13.3ヵ月の時点で、73％（94/128例）でPR以上の奏効が得られ、このうち33％（42例）がCR以上で、最良部分奏効（VGPR）以上は52％（67例）であった。用量別の内訳は、全奏効割合は150×106群が50％（2/4例）、300×106群が69％（48/70例）、450×106群は81％（44/54例）であり、CR以上の割合はそれぞれ25％（1/4例）、29％（20/70例）、39％（21/54例）だった。　MRD陰性（有核細胞＜10－5個）は128例中33例で得られ、陰性化の割合は26％であり、PR以上の42例では79％（33例）で陰性化が達成された。また、初回奏効までの期間中央値は1.0ヵ月（範囲：0.5～8.8）、CR以上達成までの期間中央値は2.8ヵ月（1.0～11.8）で、全体の奏効期間中央値は10.7ヵ月（95％信頼区間[CI]：9.0～11.3）、450×106群では11.3ヵ月（10.3～11.4）であった。　全体のPFS期間中央値は8.8ヵ月（95％CI：5.6～11.6）であり、450×106群では12.1ヵ月（8.8～12.3）、CR以上では20.2ヵ月であった。また、OS期間中央値は19.4ヵ月（18.2～評価不能）で、1年OS率は78％だった。　頻度の高い毒性として、好中球減少が117例（91％）、貧血が89例（70％）、血小板減少が81例（63％）認められ、このうちGrade3/4はそれぞれ114例（89％）、77例（60％）、67例（52％）であった。サイトカイン放出症候群は107例（84％）で報告され、このうち7例（5％）でGrade3/4のイベントがみられた。神経毒性は23例（18％）で発現し、4例（3％）はGrade3であったが、Grade3を超える神経毒性はなかった。　また、細胞動態解析では、CAR陽性T細胞は、投与後6ヵ月の時点で49例中29例（59％）で、12ヵ月時には11例中4例（36％）で確認された。　著者は、「これらの知見は、CAR陽性T細胞の目標用量範囲150×106～450×106におけるide-celの実質的な抗腫瘍活性を支持するものであり、450×106は他の用量に比べ有効性がわずかに高かった」としている。

　大塚製薬と次世代シークエンサーの世界トップ企業であるIllumina,Inc.（以下、イルミナ社）は、造血器腫瘍を対象とするがん遺伝子パネル検査を体外診断用検査キットとして開発および商業化する契約を締結したと発表。　今回の契約締結により、大塚製薬は、同社が国内主要施設と共同研究を進めている日本で初めての造血器腫瘍を対象としたがん遺伝子パネル検査を、イルミナ社の医療機NextSeq 550Dxシステムで使用できる体外診断用検査キットとして開発する。本契約により、日本国内のほぼ全ての造血器腫瘍を対象とした「診断」、「治療法選択」、「予後予測」が加速されることが期待される。　ここ数年、固形がんを対象にした遺伝子パネル検査が医療機器として承認および保険適用されているが、血液がんを対象としたものはない。

出演：日本赤十字社医療センター 骨髄腫アミロイド―シスセンター長　鈴木 憲史氏ALアミロドーシスは希少疾患であるが、内科領域に潜在的な患者は数多く存在する可能性がある。今後、治療大きく進化する同疾患を日本赤十字社医療センター鈴木憲史氏が解説する。

　ゾレドロン酸は、骨転移のあるがん患者において骨修飾薬（BMA）として用いられている。米国の多施設共同前向き観察コホート試験（SWOG Cancer Research Network S0702）の結果、投与後累積3年の顎骨壊死の発生率は2.8％であることが明らかにされた。JAMA Oncology誌オンライン版2020年12月17日号掲載の報告。　試験は、BMA治療が限定的または治療歴がなく、試験登録から30日以内、ゾレドロン酸の使用などの治療計画があり、骨転移のあるがん患者を対象とした。ベースラインおよび6ヵ月ごとに提出された医学的、歯科学的および患者によるアウトカム報告に基づき、顎骨壊死（確立された基準で定義）の発生を3年間にわたり追跡評価した。　主要評価項目は、確認された顎骨壊死の累積発生率で、頭蓋領域への同時放射線療法が行われていない状態で8週間以上、顎領域に骨の露出領域が認められた場合と定義した。　主な結果は以下のとおり。・SWOG S0702試験には、3,491例が登録された（女性1,806例［51.7％］、年齢中央値63.1歳）。1,120例が乳がん、580例が骨髄腫、702例が前立腺がん、666例が肺がん、423例がその他の悪性腫瘍であった。・ベースラインの歯科学的検査が行われたのは2,263例（64.8％）であった。・全体で、顎骨壊死の確定発生は90例であった。累積発生率は1年時0.8％（95％信頼区間[CI]：0.5～1.1）、2年時2.0％（1.5～2.5）、3年時2.8％（2.3～3.5）であった。・3年累積発生率は、骨髄腫の患者で最も高率だった（4.3％、95％CI：2.8～6.4）。・ゾレドロン酸の投与計画間隔が5週間未満だった患者は、5週間以上だった患者と比べて顎骨壊死の発生が有意に多かった（ハザード比[HR]：4.65、95％CI：1.46～14.81、p＝0.009）。・顎骨壊死の発生率の高さは、歯の総数が少ないこと（HR：0.51、95％CI：0.31～0.83、p＝0.006）、義歯（入れ歯）があること（1.83、1.10～3.03、p＝0.02）、現在喫煙（2.12、1.12～4.02、p＝0.02）と関連していた。

出演：日本赤十字社医療センター 骨髄腫アミロイド―シスセンター長　鈴木 憲史氏多発性骨髄腫の治療は進化し、生命予後は改善している。しかし、実地医家において十分に啓発が行われているとは言えない。同領域のスペシャリストである日本赤十字社医療センター鈴木憲史氏が、最近の多発性骨髄腫治療と今後の展望ついて紹介する。

　ヤンセンファーマは、2020年12月2日、ダラツムマブについて、「全身性ALアミロイドーシス」の適応取得を目的とした製造販売承認を申請したと発表。　全身性ALアミロイドーシスは国の指定難病で、2014年に実施された全国疫学調査による国内推定患者数は、3,200例とされている。異常形質細胞より産生されるアミロイド蛋白の沈着により多臓器障害を引き起こし、その臓器障害により生存率の低下や疾患の転帰に影響を及ぼす予後不良の疾患である。　全身性ALアミロイドーシスの治療は、その病態が多発性骨髄腫と類似しているため、自己造血幹細胞移植（ASCT） や悪性形質細胞を標的とする薬物療法（抗形質細胞療法）が実施されており、国内外のガイドラインで推奨されている。抗形質細胞療法の中でも、CyBorD（シクロホスファミド、ボルテゾミブ、デキサメタゾン）療法は、多くの有効性、安全性について報告されている治療法の1つである。ダラツムマブは、多発性骨髄腫の適応が承認されているCD38を標的とするモノクローナル抗体である。　この申請は、2020年6月に開催された第25回欧州血液学会議（EHA）年次総会で発表された国際共同第III相試験（AMY3001、ANDROMEDA）試験に基づいている。同試験は、CyBorD療法に対するダラツムマブの上乗せ効果を検討し、未治療の全身性ALアミロイドーシス患者に対する有効性と忍容性が確認されている。

　多発性骨髄腫（MM）バックボーンレジメンへのダラツムマブの追加投与は、細胞遺伝学的に定義された高リスクMM（HRMM）の治療においても有益なのか。米国・アラバマ大学のSmith Giri氏らによるシステマティック・レビューとメタ解析の結果、新規診断または再発あるいは治療抵抗性のHRMM患者において、無増悪生存期間（PFS）を有意に改善することが示されたという。バックボーンMMレジメンへのダラツムマブの追加投与は、奏効率およびPFSを改善することは知られていた。JAMA Oncology誌オンライン版2020年9月24日号掲載の報告。　研究グループは、HRMM患者においてバックボーンMMレジメンへのダラツムマブ追加がPFSと関連するかを調べる目的で、システマティック・レビューとメタ解析を行った。MEDLINE、Embase、PubMed、Scopus、Web of Science Core Collection、Cochrane Library、臨床試験レジストリおよび学会ライブラリーを、創刊から2020年1月2日まで、「多発性骨髄腫」「ダラツムマブ」を反映する用語で検索した。　解析には、新規診断または再発あるいは治療抵抗性のMMにおいて、バックボーンMMレジメンと同一レジメン＋ダラツムマブを比較していた第III相無作為化試験を包含した。介入群と対照群の唯一の違いはダラツムマブを使用していることで、アウトカムは細胞遺伝学的リスクによって報告されていた。高リスクMMの定義は、t(4;14)転座、t(14;16)転座、del(17p)転座の発現とした。　ガイドライン報告のための「システマティック・レビューおよびメタ解析のための優先的報告項目（PRISMA）」を用いて、2人の研究者が各々試験データを抽出した。意見が対立した場合は3人目の研究者の意見を取り入れ解決した。試験の質はCochraneバイアスリスク法によって評価した。　有効性のデータをPFSのハザード比（HR）を使用して抽出し、相対的log-HRをDerSimonian-Lairdランダム効果モデルを用いて統合評価した。不均一性はCochran QおよびI2統計量で評価した。　主な結果は以下のとおり。・5,194試験がスクリーニングされ、第III相の6試験が適格となり包含された。・3試験に新規診断MM患者2,528例（そのうちHRMM患者は358例）が、また3試験に再発または治療抵抗性MM患者1,533例（同じくHRMM患者222例）が含まれていた。・新規診断HRMM患者において、バックボーンレジメンへのダラツムマブ追加は、PFS改善と関連していた（統合HR：0.67、95％信頼区間[CI]：0.47～0.95、p＝0.02）。不均一性のエビデンスはみられなかった（Cochran Qのp＝0.77、I2＝0％）。・同様の結果が、再発または治療抵抗性HRMM患者についてもみられた（統合HR：0.45、95％CI：0.30～0.67、p＜0.001）。不均一性のエビデンスもみられなかった（Cochran Qのp＝0.63、I2＝0％）。

　1～3ラインの前治療歴を有する多発性骨髄腫（MM）患者において、週1回のselinexor＋ボルテゾミブ＋デキサメタゾン3剤併用療法は、ボルテゾミブ＋デキサメタゾン2剤併用療法と比較して無増悪生存（PFS）期間を有意に延長することが示された。ポーランド・シレジア医科大学のSebastian Grosicki氏らが、21ヵ国123施設で実施した無作為化非盲検第III相試験「BOSTON試験」の結果を報告した。selinexorはエクスポーチン1（XPO1）を阻害する経口投与可能な選択的核外輸送阻害薬で、デキサメタゾンとの併用により既治療のMM患者に対する有効性が示され、第Ib/II相試験ではボルテゾミブ＋デキサメタゾンとの3剤併用療法により、ボルテゾミブの用量制限毒性である末梢神経障害の発現は低く、高い奏効率を得ていた。今回の結果を踏まえて著者は、「既治療MM患者において、有効で使いやすい新たな治療選択肢が示された」とまとめている。Lancet誌2020年11月14日号掲載の報告。1～3ラインの前治療歴ありMM患者、3剤併用（SVd）vs.2剤併用（Vd）　研究グループは、プロテアソーム阻害薬を含む1～3ラインの前治療歴のある18歳以上のMM患者を、selinexor（100mg週1回）＋ボルテゾミブ（1.3mg/m2週1回）＋デキサメタゾン（20mg週2回）3剤併用群（SVd群）、またはボルテゾミブ（1.3mg/m2を最初の24週間は週2回、その後は週1回）＋デキサメタゾン（20mgを最初の24週間は週4回、その後は週2回）2剤併用群（Vd群）に、1対1の割合で無作為に割り付けた（層別化因子：プロテアソーム阻害薬による治療歴の有無、治療ライン、MMのステージ）。　主要評価項目は、intention-to-treat集団におけるPFSであった。安全性については、治験薬を少なくとも1回投与された患者を解析対象集団に含んだ。PFSはSVd群13.93ヵ月、Vd群9.46ヵ月　457例がスクリーニングを受け、402例がSVd群（195例、49％）とVd群（207例、51％）に無作為に割り付けられ、2017年6月6日～2019年2月5日に初回投与が行われた。追跡調査期間中央値（四分位範囲）はSVd群13.2ヵ月（6.2～19.8）、Vd群16.5ヵ月（9.4～19.8）であった。　PFS期間中央値はSVd群13.93ヵ月（95％信頼区間[CI]：11.73～評価不能）、Vd群9.46ヵ月（95％CI：8.11～10.78）であった（ハザード比[HR]：0.70、95％CI：0.53～0.93、p＝0.0075）。　主なGrade3/4の有害事象は、血小板減少症（SVd群39％ vs.Vd群17％）、疲労（13％ vs.1％）、貧血（16％ vs.10％）、肺炎（11％ vs.11％）であった。Grade2以上の末梢神経障害は、SVd群（41例、21％）がVd群（70例、34％）より少なかった（オッズ比：0.50、95％CI：0.32～0.79、p＝0.0013）。SVd群で47例（24％）、Vd群で62例（30％）が死亡した。　なお本試験は進行中で、2020年2月20日時点で55例が治療を継続中である。

　再発難治性多発性骨髄腫に対するベネトクラクス＋ボルテゾミブ＋デキサメタゾン療法（VBd療法）の、第III相多施設共同二重盲検無作為化試験「BELLINI試験」の結果が、米国・メイヨー・クリニックのShaji K. Kumar氏らにより論文発表された。VBd療法は、第I相試験で忍容性と安全性が確認され、臨床効果が示唆されていた。BELLINI試験は16ヵ国90病院で行われ、VBd療法はボルテゾミブ＋デキサメタゾン療法（Bd療法）と比較して、主要評価項目である無増悪生存（PFS）期間を有意に改善することが示された。ただし、主に感染症の発現増加によりVBd療法において死亡の増加がみられ、著者は「VBd療法については患者を適切に選択することが重要である」とまとめている。Lancet Oncology誌オンライン版2020年10月29日号掲載の報告。　BELLINI試験は、ECOG PSが2以下で1～3レジメンの治療歴がある18歳以上の再発難治性多発性骨髄腫患者を対象とし、被験者はVBd群またはプラセボ＋Bd群に2対1の割合で無作為に割り付けられた。ベネトクラクスは800mg/日、ボルテゾミブは1.3mg/m2、デキサメタゾンは20mgとし、最初の8サイクルは1サイクル21日、9サイクル以降は1サイクル35日として、病勢進行、許容できない毒性発現または患者の同意撤回まで投与を継続した。　主要評価項目は、ITT集団における独立評価委員会判定によるPFS。安全性については、治験薬を少なくとも1回投与された患者を解析対象集団に包含し評価した。　主な結果は以下のとおり。・2016年7月19日～2017年10月31日に、291例がVBd群（194例）またはBd群（97例）に無作為に割り付けられた。・追跡期間中央値18.7ヵ月において、主要評価項目のPFS中央値は、VBd群22.4ヵ月、Bd群11.5ヵ月であった（ハザード比[HR]：0.63、95％CI：0.44～0.90、p＝0.010）。・主なGrade3以上の有害事象は、好中球減少（VBd群193例中35例［18％］vs.Bd群96例中7例［7％］）、肺炎（30例［16％］vs.9例［9％］）、血小板減少（28例［15％］vs.29例［30％］）、貧血（28例［15％］vs.14例［15％］）、下痢（28例［15％］vs.11例［11％］）であった。・重篤な有害事象は、VBd群で93例（48％）、Bd群で48例（50％）に発現した。・治療下で発現した致死的感染症は、VBd群8例（4％）、Bd群0例であった。・VBd群の3例の死亡（肺炎2例、敗血症性ショック1例）は、治療との因果関係ありと判定された。Bd群で治療と関連のある死亡は報告されなかった。