駆出率が低下した心不全（HFrEF）患者では、ACE阻害薬やARB、β遮断薬の至適用量に性差があり、女性患者は男性患者に比べ、これらの薬剤の用量を減量する必要があることが、オランダ・フローニンゲン大学医療センターのBernadet T. Santema氏らが実施したBIOSTAT-CHF試験の事後解析で明らかとなった。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2019年8月22日号に掲載された。ACE阻害薬、ARB、β遮断薬の薬物動態には性差があることが知られているが、ガイドラインで推奨されているこれらの薬剤の用量は、HFrEFの男女でほぼ同量だという。左室駆出率が低下した心不全患者で仮説を検証　研究グループは、HFrEF患者におけるACE阻害薬、ARB、β遮断薬の至適用量には性差が存在するとの仮説を検証する目的で、BIOSTAT-CHF試験の事後解析を行った（欧州委員会［EC］の助成による）。　BIOSTAT-CHF試験は、プロトコールによってACE阻害薬、ARB、β遮断薬の投与開始または漸増が推奨される心不全患者を対象とした前向き観察研究で、欧州の11ヵ国が参加し、2010～12年に患者登録が行われた。今回の事後解析には、左室駆出率＜40％の患者のみが含まれ、試験開始から3ヵ月以内に死亡した患者は除外された。　主要評価項目は、全死因死亡および心不全による入院までの期間の複合とした。得られた知見は、アジアの11地域が参加した前向き観察研究であるASIAN-HF試験（男性3,539例、女性961例）のデータを用いて妥当性の検証が行われた。β遮断薬は推奨用量の60％、ACE阻害薬/ARBは40％が至適　HFrEF患者1,710例（男性1,308例、女性402例）が解析に含まれた。女性患者は男性患者よりも、ベースラインの平均年齢が高く（74［SD 12］歳vs.70［12］歳、p＜0.0001）、体重が軽く（72［16］kg vs.85［18］kg、p＜0.0001）、身長が低かった（162［7］cm vs.174［8］cm、p＜0.0001）が、BMIに差はなかった（27.3［5.8］vs.27.9［5.2］、p＝0.06）。　ガイドラインで推奨された目標用量へ到達した患者の割合は、ACE阻害薬/ARB（女性99例［25％］vs.男性304例［23％］、p＝0.61）およびβ遮断薬（57例［14％］vs.168例［13％］、p＝0.54）のいずれにおいても、男女間に差は認めなかった。　β遮断薬は、女性ではU字型のリスク曲線が示され、推奨される目標用量の約60％が至適用量であり、男性は推奨用量の30％と100％でリスクが最も低かった。ACE阻害薬/ARBは、女性では推奨用量の約40％で複合エンドポイントのリスクが最も低く、それ以上増量してもリスクは低下しなかったのに対し、男性は推奨用量の100％投与で最もリスクが低かった。これらの性差は、年齢や体表面積などの臨床的な共変量で補正しても存在していた。　ASIAN-HF試験のコホートは男女とも、BIOSTAT-CHF試験に比べ年齢が若く、体重が軽く身長が低かった。アジア人女性では、β遮断薬の用量と複合エンドポイントの関連は3次スプライン曲線を描き、推奨用量の40～50％でリスクが急激に低下し、それ以上増量してもリスクは低下しなかったのに対し、男性では推奨用量の100％を投与した場合にリスクが最も低かった。ACE阻害薬/ARBは、アジア人女性では推奨用量の約60％でリスクが最も低く、60％以上に増量してもそれ以上の保護効果を認めなかった。男性では、ACE阻害薬/ARBは推奨用量の50％以上を投与しないとほとんど効果はなく、用量の全体を通じて複合エンドポイントのリスクが女性よりも高かった。　著者は、「これらの知見は、女性患者にとって真に至適な薬物療法とは何かという疑問をもたらす。他の心血管疾患領域でも同様の調査を行う必要がある」としている。

　成人高血圧患者では、収縮期血圧（SBP）の降圧目標値を120mmHg未満とする強化降圧治療は140mmHg未満とする標準降圧治療に比べ、脳白質病変の容積の増加が少ないものの、その差は大きくないことが、米国・ペンシルベニア大学のIlya M. Nasrallah氏らが行ったSPRINT MIND試験で示された。研究の成果は、JAMA誌2019年8月13日号に掲載された。強化降圧治療は、心血管疾患による合併症や死亡を抑制することが証明されているが、脳の健康への影響は明確でないという。疫学データでは、高血圧は脳白質病変の主要なリスク因子とされる。SPRINT試験のMRIサブスタディ　本研究は、米国の27施設が参加した多施設共同無作為化試験であるSPRINT試験のサブスタディであり、強化降圧治療は脳白質病変容積の増加を抑制するかを評価する目的で行われた（米国国立衛生研究所［NIH］などの助成による）。　SPRINT試験の対象は、年齢50歳以上、SBPが130～180mmHgで、心血管リスクが高い患者（心血管疾患、慢性腎臓病［CKD、eGFR＜60mL/分/1.73m2］、10年フラミンガム心血管疾患リスク≧15％、年齢75歳以上）であり、糖尿病や脳卒中の既往歴のある患者や認知症の患者は除外された。被験者は、SBPの目標値を120mmHg未満とする強化治療群または140mmHg未満とする標準治療群に無作為に割り付けられた。　SPRINT試験は2010年11月8日に開始され、2015年8月20日、主解析の主要アウトカム（複合心血管イベント）と全死因死亡が強化治療群で明らかに優れたことから、早期有効中止となった。　今回の解析には、ベースライン時に脳MRIを受けた670例が含まれ、このうち449例がフォローアップのMRIを完遂した。最終フォローアップ日は2016年7月1日だった。主要アウトカムは脳白質病変容積、副次アウトカムは全脳容積とした。全脳容積の減少は強化治療で大きく、その解剖学的原理は不明　ベースラインでMRIを受けた670例は、平均年齢67.3［SD 8.2］歳、女性40.4％であった。このうちフォローアップのMRIを完遂した449例（67.0％）の無作為化から最終MRIまでの期間中央値は3.97年であり、治療介入期間中央値は3.40年であった。　線形混合モデルに基づく解析を行ったところ、脳白質病変容積の平均値は、強化治療群では4.57から5.49cm3（差：0.92cm3、95％信頼区間[CI]：0.69～1.14）へ、標準治療群では4.40から5.85cm3（1.45cm3、1.21～1.70）へとそれぞれ増加し、変化の群間差は－0.54cm3（－0.87～－0.20）と、強化治療群で有意に増加の程度が小さかった。　また、全脳容積の平均値は、強化治療群では1,134.5から1,104.0cm3（差：－30.6cm3、95％CI：－32.3～－28.8）へ、標準治療群では1,134.0から1,107.1cm3（－26.9cm3、－28.8～－24.9）へとそれぞれ低下し、変化の群間差は－3.7cm3（－6.3～－1.1）と、強化治療群で有意に低下の程度が大きかった。　全脳容積のサブグループ解析では、女性は治療群によって全脳容積の変化の差（差：－0.2cm3、95％CI：－4.5～4.0）に有意差はなかったが、男性は強化治療群が標準治療群に比べ減少の程度が有意に大きかった（－6.0cm3、－9.3～－2.7）（交互作用のp＝0.04）。　著者は、「脳における高血圧の主たる構造的な関連要因は、異常な脳白質病変容積であることを考慮すると、今回の結果は、高血圧に対しより強い降圧治療を行えば、この構造的異常の発現を遅延させる可能性があることを示唆する。一方、強化治療群で脳容積の減少が大きかったことの解剖学的原理と機能的意義は不明である」と指摘している。

　医療資源が乏しい環境下の重症高血圧症の妊婦について、基準値への降圧を図る経口薬治療の効果を検証した結果、ニフェジピン、メチルドパ、ラベタロールのいずれもが現実的な初回選択肢であることが示された。3薬間の比較では、ニフェジピンの降圧達成率がより高かったという。米国・ワシントン大学のThomas Easterling氏らが、これまで検討されていなかった3種の経口降圧薬の有効性と安全性を直接比較する多施設共同非盲検無作為化比較試験を行い、Lancet誌オンライン版2019年8月1日号で発表した。高血圧症は妊婦における最も頻度の高い内科的疾患であり、重症例では広く母体のリスク低下のための治療が推奨される。急性期治療としては一般に静脈投与や胎児モニタリングが有効だが、医療従事者が多忙であったり医療資源が限られている環境下では、それらの治療は困難であることから研究グループは本検討を行った。妊娠28週以上の重症高血圧症にニフェジピン・ラベタロール・メチルドパ投与　試験はインド・ナーグプールの公立病院2ヵ所で、妊娠28週以上、収縮期血圧値が160mmHg以上または拡張期血圧値が110mmHg以上の重症高血圧症で、薬による血圧コントロールを必要とし、経口薬服用が可能な18歳以上の女性を対象に行われた。　被験者を無作為に3群に分け、ニフェジピン10mg、ラベタロール200mg（いずれも高血圧が持続する場合は投与量を3倍まで毎時増加）、メチルドパ1,000mg（1回投与、増量なし）をそれぞれ行った。試験群における増量プロトコールが異なるため、被験者、試験研究者および治療担当者のマスキングはできなかった。　主要アウトカムは、有害アウトカムを伴わない6時間以内の血圧コントロール（収縮期血圧120～150mmHg/拡張期血圧70～100mmHg）だった。重症の妊娠高血圧の血圧コントロール率、ニフェジピン群が84％で最も高率　2015年4月1日～2017年8月21日に2,307例の女性をスクリーニングした。うち1,413例（61％）を、不適格、試験参加を拒否、子癇前症、活性分娩、あるいはそれらを複合的に有するなどの理由で除外した。また、ニフェジピン群11例（4％）、ラベタロール群10例（3％）、メチルドパ群11例（4％）が治療不適（血圧測定が1回のみであったため）、または治療が中断となった（分娩または転院などのため）。　重症の妊娠高血圧症894例（39％）が無作為化を受け、ITT解析の対象に包含された。ニフェジピン群は298例（33％）、ラベタロール群は295例（33％）、メチルドパ群は301例（33％）だった。　主要アウトカムの発生は、メチルドパ群が230例（76％）に対しニフェジピン群が249例（84％）と、有意に高率だった（p＝0.03）。一方で、ニフェジピン群vs.ラベタロール群（228例［77％］、p＝0.05）、ラベタロール群vs.メチルドパ群（p＝0.80）では、いずれも有意差はなかった。　重症有害事象の発生は7例（出生児の1％）だった。ラベタロール群の妊婦1例（＜1％）が分娩時発作を、6例（1％）は死産であった（ニフェジピン群1例［＜1％］、ラベタロール群2例［1％］、メチルドバ群3例［1％］）。1件以上の有害事象を有した出生例はなかった。

　心血管疾患リスクスコアに基づいた治療戦略「QRISK2≧10％」は、NICEガイドライン2011年版の約1.4倍、同2019年版の約1.2倍多く心血管疾患を予防可能であるという。英国・ロンドン大学衛生熱帯医学大学院のEmily Herrett氏らが、英国で用いられている高血圧治療戦略の意義を検証した後ろ向きコホート研究の結果を報告した。血圧スペクトル全体での血圧低下が有益であるという強力なエビデンスにもかかわらず、世界中で広く推奨されている降圧療法は主に血圧閾値を目標としており、リスクに基づいて治療を決定することの効果とその後の心血管疾患の発生については明らかになっていなかった。Lancet誌オンライン版2019年7月25日号掲載の報告。4つの異なる治療戦略を比較検証　研究グループは、Hospital Episode Statistics（HES）および国家統計局（Office for National Statistics：ONS）の死亡データとリンクしているプライマリケアのデータベースClinical Practice Research Datalink（CPRD）を用い、30～79歳の心血管疾患を伴わないプライマリケア患者について後ろ向きに解析し、NICEガイドラインの2011年版および2019年版、血圧値（閾値≧140/90mmHg）のみ、または心血管疾患10年リスク予測スコア（QRISK2スコア≧10％）のみの4つの異なる治療戦略について比較検証した。　患者は、心血管疾患の診断、死亡、追跡調査の終了（2016年3月31日）のいずれかまで追跡調査を受けた。各戦略について、治療対象となる患者の割合と、当該治療で予防可能な心血管イベント数を推定した後、英国の全人口における10年間の適格性と発生イベント数を推定した。QRISK2に基づいた治療戦略でより多くの心血管イベントを回避　2011年1月1日～2016年3月31日の期間で、122万2,670例を中央値4.3年（IQR：2.5～5.2）追跡した。治療対象は、NICEガイドライン2011年版で27万1,963例（22.2％）、2019年版で32万7,429例（26.8％）、血圧値（≧140/90mmHg）のみで48万1,859例（39.4％）、QRISK2スコア（10％以上）のみで35万7,840例（29.3％）であった。　追跡期間中に、3万2,183例が心血管疾患と診断された（7.1/1,000人年、95％信頼区間[CI]：7.0～7.2）。各戦略の治療対象と判断された患者における心血管イベント発生率（/1,000人年）は、NICEガイドライン2011年版で15.2（95％CI：15.0～15.5）、2019年版で14.9（95％CI：14.7～15.1）、血圧値のみで11.4（95％CI：11.3～11.6）、QRISK2スコアのみで16.9（95％CI：16.7～17.1）であった。　英国の全人口に当てはめると、推定された回避可能なイベント数は、NICEガイドライン2011年版で23万3,152件（10年間に1件のイベント発生を回避するための治療必要数28例）、2019年版で27万233件（29例）、血圧値のみで30万1,523件（38例）、QRISK2スコアのみで32万2,921件（27例）であった。

2019年5月13日、ミネラルコルチコイド受容体（MR）拮抗薬、ミネブロ錠（一般名：エサキセレノン）が高血圧治療薬として新たに販売開始となった。高血圧治療に残された課題日本の高血圧患者は4,300万人と推計され、そのうち治療によって適切に血圧がコントロールされているのはわずか1,200万人。残りの3,100万人は治療をしていてもコントロール不良、もしくは治療を行っていないという。このような状況の中、日本高血圧学会は2019年に、5年ぶりの改訂となる「高血圧治療ガイドライン2019（JSH2019）」を発表し、高血圧対策を進めていく必要性を訴えた。今回の改訂では合併症のない75歳未満の成人、脳血管障害患者、冠動脈疾患患者は130/80mmHg未満に、75歳以上の高齢者は140/90mmHg未満に、それぞれ降圧目標値が10mmHgずつ引き下げられている。降圧目標達成のためには個人レベルでの取り組みだけでなく、社会全体での積極的な取り組みが必要であることが強調されており、降圧目標達成率や疾患啓発など、高血圧治療に課題が残されていることがうかがえる。新しく登場したミネブロ錠は高血圧治療の新しい選択肢となり、課題解決に寄与する可能性がある。MR拮抗薬の作用機序について尿細管に存在するMRへ、アルドステロンが過剰に結合し続けると、尿中のナトリウム再吸収とカリウム排泄を促進させ、循環血量の増加により、血圧が上昇する。ミネブロ錠はMRをブロックし、ナトリウム排泄を促進することで血圧低下効果を発揮する。このMRをブロックするという作用機序から、食塩感受性高血圧の患者さんや原発性アルドステロン症の患者さんで有効性を示すことが期待されている。国内臨床試験成績：中等度腎機能障害に使えるMR拮抗薬国内第III相試験において、I度またはII 度の本態性高血圧症患者を対象に、単剤および他の降圧薬との併用の両方で試験が行われた。単剤投与では2.5mgを1日1回、12週間投与した結果、収縮期血圧は13.7mmHg低下し、エプレレノン（投与量：50mg）に対する非劣性が検証された。また、長期投与試験では52週を通して安定した降圧効果の持続が確認されただけでなく、ARBやCa拮抗薬との併用でも観察期に比べて有意な降圧効果を示している。さらに、中等度腎機能障害を合併した患者やアルブミン尿を有する2型糖尿病を合併した患者を対象とした試験では1.25mgを1日1回投与し、どちらの患者でも収縮期血圧は10mmHg以上低下している。ARBやCa拮抗薬を用いても降圧目標を達成できず、あと10mmHg程度を下げたいケースに追加する薬剤として良いだろう。そして、最大の特徴の1つは、これまでのMR拮抗薬では禁忌であった中等度腎障害の患者にも使用できるようになっている点である。ただし、副作用である高カリウム血症には注意が必要であり、とくに腎機能が低下している患者では、注意を払いながら使用していくことが求められる。カリウム値のモニタリングを行うなどして、患者に合わせて投与量を調整しながら使用していくことが重要となってくる。今後の可能性ミネブロ錠は単独投与、併用投与どちらでも10mmHg以上の血圧低下効果を示している。今後は、あともう少し血圧を下げたい場合や、これまでMR拮抗薬を使いたいが使えなかった症例において、新しい選択肢の1つとなるのではないか。さらに、MR拮抗薬はアルドステロンの作用を阻害するため、腎臓や心臓などの臓器保護効果を示す可能性があり、ミネブロ錠は高血圧症以外の適応拡大を目指して、糖尿病性腎症患者を対象とした第III相臨床試験が進められている。

　地域ベースの高血圧スクリーニングと、血圧上昇が認められた人々に対する降圧治療と行動変容の勧奨は、長期的には地域レベルでの収縮期血圧に重要な影響を与えうることが示された。ドイツ・ハイデルベルク大学のSimiao Chen氏らが、中国全土の高齢者を対象としたコホート研究のデータを用いた解析結果を報告した。著者は、「このアプローチは、中国ならびに高血圧の診断と治療について大きなアンメットニーズを有する国々において、心血管疾患の高い負荷を解決するだろう」と述べている。中国やほかの中低所得国において、地域ベースの高血圧スクリーニングがその後の血圧にもたらす影響に関するエビデンスは不足していた。BMJ誌2019年7月11日号掲載の報告。高齢者約3,900例でスクリーニング介入前後の血圧を評価　研究グループは、地域密着型高血圧スクリーニングの血圧への影響を評価する目的で、中国人高齢者を対象とした長期健康長寿調査（Chinese Longitudinal Healthy Longevity Survey：CLHLS）の、2011～12年と2014年のデータを解析した。　本調査では、高血圧のスクリーニングで血圧上昇を認めた場合、治療と生活習慣（体重管理、禁煙、アルコールや塩分摂取の抑制、運動など）の改善を口頭で奨励した。　解析対象は、高血圧と診断されたことがない高齢者3,899例で、2011～12年と2014年の血圧について回帰不連続解析にて評価した。スクリーニングと指導により2年後の収縮期血圧が低下　スクリーニングの介入による収縮期血圧の変化量は、共変量のないモデルにおいて－6.3mmHg（95％信頼区間[CI]：－11.2～－1.3）、人口統計的・社会的・行動的な共変量で補正したモデルにおいて－8.3mmHg（95％CI：－13.6～－3.1）であった。拡張期血圧への影響は小さく、すべてのモデルで有意差は確認されなかった。　介入の影響を推定するため、代替関数を用い高血圧の閾値を変化させた場合でも、結果は類似していた。また、サブグループ解析でも結果は同じであった。　なお、著者は、65歳以上を対象としたこと、高血圧治療に関するデータを利用できていないことなどを研究の限界として挙げている。

　米国は、人種のるつぼといわれる、移民の国である。17世紀、メイフラワー号に乗船したピルグリム・ファーザーズによるプリマス植民地への入植は、その当初友好的であったといわれている。しかし、米国建国に至る歴史は、対立抜きに語ることはできない。対立は、民族であったり、皮膚の色であったり、宗教の対立であった。高血圧の領域には、半ば伝説的な“学説”が信じられており、驚くべきことに、今に至るも受け入れられている。筆者も学生時代の当時、講義中に語られたと記憶している。すなわち、アフリカ系米国人は、奴隷交易にその祖があり、奴隷船の過酷な環境に適応した者が生存して、今に至っている。その結果、アフリカ系米国人は食塩感受性を特徴としており、RA系阻害薬の効果が高い（こうした環境負荷による表現型・遺伝子の選択を、ボトル・ネック効果と呼び、遺伝学で用いられている）。驚くべきことに米国では、こうした人種による薬剤応答性の違いが信じられており、黒人だけに適応がある、心不全治療薬が処方されている。　ナイジェリア・アブジャ大学のDike B. Ojji氏らが、サハラ以南のアフリカ6ヵ国で実施した無作為化単盲検3群比較試験「Comparison of Three Combination Therapies in Lowering Blood Pressure in Black Africans：CREOLE試験」は、標準的・代表的な降圧薬である、カルシウム拮抗薬、サイアザイド系利尿薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬の3種類から、2剤による3通りの組み合わせの処方の効果を、24時間携帯型自動血圧計による血圧値により評価した臨床研究である。本研究は、組織的に良好に遂行されたばかりでなく、その結果の質の高さにおいても、疑義なく受け入れることができる、質の高い研究である。本研究の結果、アフリカ系黒人の高血圧患者に対して、カルシウム拮抗薬（アムロジピン）と他の2剤の組み合わせが、サイアザイド系利尿薬・アンジオテンシン変換酵素阻害薬と比較して、有意に優れた降圧効果を示すことができた。この結果は、米国黒人の高血圧患者に、通説として受け入れられている説に反する結果といえる。非科学的で、偏見に満ちた通説と比較すると、科学的かつ、実証的な反論であるともいえる。試験のタイトルになったCREOLEとは、宗主国に対して植民地を意味する言葉であり、研究者らの思いをくみ取ることができるのではないか。

最終回は「心肺停止」の症例です。文字通り、心臓と肺の機能が停止した（心停止・呼吸停止）状態です。病院の救急外来には心肺停止の患者さんが搬送されてくることがありますが、搬送される前の状態を思い浮かべてください。もしも人が倒れたその時、その場所にあなたが居合わせたら...。もしもその人があなたの大切な人だったら...。そんなことを想像しながら読んでみてくださいね。プロローグ「最近、私の行く先々で患者さんの具合が悪くなるわ...」そう思っていた薬剤師のあなたは先日、近隣の消防署で心肺蘇生法の講習会を受けてきました。さて、今日はお母さんと一緒にレストランに来ています。「ここのパスタ、おいしいのよ」　「へぇ！そうなの？」と、お母さんは喜んでくれています。「お母さん、最近調子はどう？」お母さんは数年前から高血圧で降圧薬を内服しています。さらに1年位前の血液検査で糖尿病と診断され、糖尿病治療薬が追加となり、真面目なお母さんは大好きなおまんじゅうやおせんべいをきっぱりやめて食事療法に取り組んでいます。「間食しないように気を付けているわよ。おじいちゃん（お母さんの父親）は心臓病で亡くなったから、私も気を付けないとね。でも、たまには外食もいいわね」患者さんIの場合◎経過──1ミートソースとカルボナーラを注文してトイレに行って戻ってきたあなたは、お母さんの具合が悪そうなのに気が付きました。顔色が悪く、ジトッと汗をかいています。「どうしたの？」　「ちょっと胸のあたりがね...」　「大丈夫？帰って休む？」そう尋ねると、「うぅぅ...」　「え？ちょっと...」お母さんは突然崩れ落ち、　椅子から横に倒れました。すると、「どうされました！？」すぐに店員さんが気付き、近寄ってきました。倒れたお母さんを見た店員さんは「大丈夫ですか！？」と叫びますが返事はありません。「え？え？」あなたの頭の中は真っ白になっています。◎経過──2「だれか！救急車呼んで！」 その若い店員さんは叫びました。近づいてきた他の店員さんには、「向かいにある駅にAED（自動体外式除細動器）が置いてあったと思う。借りてきて！」と言いました。レジ付近の店員さんは119番通報しているようです。「大丈夫ですか？」 お母さんに向かって再度そう言いますが反応がありません。右手はそっとお母さんの首を触れています。そしてあなたに、「ご家族の方ですか？」 あなたの頭は真っ白なままです。「え？ええ。...、今、急に倒れてしまって...」 うまく言葉が出ません。「救急車は呼んでもらいました。意識がないようですが...」目の前に倒れたお母さんは呼吸をしていないように見えました〈表1〉。「心臓マッサージ...、しなきゃ！」 そうつぶやくと、店員さんが心臓マッサージを開始しました。その時ハッとあなたの頭に先日の心肺蘇生法の講習会の光景が思い浮かびました。あなたは少しずつ周りの状況が見えるようになってきました。心肺停止、そして心肺蘇生と一次救命処置「心肺停止である」と判断されるのは、(1)意識がなく、(2)呼吸しておらず（または通常の呼吸をしていない状態、あえぎ呼吸とか死戦期呼吸と言われます）、(3)脈が触れない時です。どんな医療機器もいりません。私たちの五感で心肺停止であることを判断するのです。読者のみなさんは血圧計などの機器を用いてバイタルサインをチェックできるだけでなく、患者さんの状態を五感で感じとることができますね。心肺停止であると判断したら、大声で叫び応援を求め、救急車を呼んで、AEDを依頼して直ちに心肺蘇生を開始します。胸骨圧迫や人工呼吸を行うことを「心肺蘇生」と言い、心肺蘇生・AEDを用いた除細動・気道異物除去の3つをあわせて「一次救命処置」といいます〈図1〉。図2に主に市民が行う一次救命処置の手順を示します。

　降圧薬のがん生存率に対する影響について結論は出ていない。米国ヴァンダービルト大学医療センターのYong Cui氏らは、主な降圧薬と乳がん、大腸がん、肺がんおよび胃がんの全生存（OS）・がん特異的生存（DSS）との関連について、潜在的な交絡因子を包括的に調整し、時間依存Cox回帰モデルにより検討した。その結果、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、β遮断薬、Ca拮抗薬が、消化器がんの生存を改善する可能性が示唆された。American Journal of Epidemiology誌オンライン版2019年5月7日号に掲載。　本研究の対象は、中国の上海で実施されたShanghai Women's Health Study（1996～2000）およびShanghai Men's Health Study（2002～2006）の参加者で、2,891例の乳がん、大腸がん、肺がん、胃がんの患者が含まれた。降圧薬の使用は電子カルテから調べた。　主な結果は以下のとおり。・がん診断後の追跡期間中央値3.4年（四分位範囲：1.0～6.3）において、アンジオテンシンII受容体拮抗薬を使用していた大腸がん患者（OSの調整HR：0.62、95％CI：0.44～0.86、DSSの調整HR：0.61、95％CI：0.43～0.87）および胃がん患者（OSの調整HR：0.62、95％CI：0.41～0.94、DSSの調整HR：0.63、95％CI：0.41～0.98）、β遮断薬を使用していた大腸がん患者（OSの調整HR：0.50、95％CI：0.35～0.72、DSSの調整HR：0.50、95％CI：0.34～0.73）でアウトカムが改善した。・さらに、Ca拮抗薬（DSSの調整HR：0.67、95％CI：0.47～0.97）および利尿薬（OSの調整HR：0.66、95％CI：0.45～0.96、DSSの調整HR：0.57、95％CI：0.38～0.85）を使用していた胃がん患者においてもアウトカムが改善した。

今回は意識レベルの異常を来した患者さん2例を紹介します。「意識障害」と「意識消失発作」はともによく耳にする言葉ですが、これらの違いはご存じでしょうか？2つの症例を通して学びたいと思います。患者さんDの場合◎経過──182歳、男性。施設入所中の方です。杖をついて歩くことができ、施設内でのレクリエーションにも積極的に参加しています。生活習慣病として高血圧症・糖尿病・脂質異常症があり、主治医からは降圧薬・経口血糖降下薬処方されています。普段は元気に過ごされていますが、2日前から発熱・嘔吐・下痢があり、ウイルス性胃腸炎との診断で嘱託医から胃粘膜保護薬と整腸薬が処方されました。本日、あなたが施設に行くと、職員があわただしく動き回っている光景を見ました。「大丈夫ですか!? 大丈夫ですか!?」見ると、いつも元気で過ごしているEさんが、ベッド上にぐったりとして意識がないようです。一方で、他の職員は嘱託医に電話連絡しているところでした。意識と、意識の中枢と、意識障害意識という言葉は、医学だけでなくいろいろな分野でいろいろな意味合いで使われているようですが、一般的には「目が覚めていて（覚醒）、自分や周囲の状況が認識できている（認知）状態」と定義されます。これらが障害された状態を意識障害といいます。ヒトは覚醒しているとき、脳幹にある「脳幹網様体」と呼ばれる部分に身体の感覚が入り、それが脳の視床という部分を介して大脳皮質に伝わります（上行性網様体賦活系といいます）〈図〉。この脳幹網様体が障害された時、または、両側の大脳が広範に障害された時に意識障害を生じます。意識障害の状態は表1のJapan Coma Scale（JCS）を参考にしてください。スライドを拡大する◎経過──2意識がないEさんを目の当たりにして、あなたは少し動揺してしまいました。（先生には連絡が行っているはずだから、こういうときこそ落ち着いて、基本に立ち返って...）あなたは一度深呼吸をして、バイタルサインを確認しました〈表2〉。Eさんはぐっしょりと全身に汗をかいています。（意識レベル以外にあまり異常はないわ...。どうしよう）意識障害の原因前述の通り、脳幹網様体や、両側大脳が広範に障害されると意識の状態が悪くなります（＝意識障害を来します）。これらが障害されるのは、脳出血・脳梗塞といった頭蓋内疾患の場合もありますし、脳幹や大脳に影響を及ぼすような脳以外の疾患の場合もあります。意識障害の原因を検索するとき、表3のような「アイウエオチップス」という覚え方があります。表3を見ていただくと、実は脳の疾患に伴う意識障害よりも、脳以外の疾患を原因とする意識障害の方が多いことに気がつきます。ですから、「意識障害＝脳の疾患」という訳ではありません。意識障害の鑑別には、その場のバイタルサインだけでなく、意識障害に至った病歴、既往歴、服用歴、身体診察、さらに血液検査、血液ガス分析、頭部CTを含めた画像診断が必要となります。この観点から、意識障害の患者さんは必ず病院の受診が必要ですが、意識障害の原因疾患の中でも緊急度の高いのは、バイタルサインに異常を来している場合（呼吸や循環にも異常がある場合）と低血糖です。スライドを拡大する◎経過──3（そういえばEさん、糖尿病の薬を内服している！）そう思ったとき、嘱託医が到着しました。医師が診察を始めるのと同時に、看護師は医師の指示で血糖を測定しました〈写真〉。「血糖『20未満』です」看護師が言うと、医師は静脈路確保の後、50%ブドウ糖液を40mL静注し、まもなくEさんの意識レベルは改善しました。最近の嘔吐・下痢で食事があまり摂れないのに、経口血糖降下薬は継続していたため、低血糖になったと考えられました。内服薬の効果の持続する時間を考えると、低血糖が遷延する可能性があり、提携している病院に入院することとなりました。医師はEさんを搬送するため、救急車に同乗していきました。

　本邦における高血圧有病者は約4,300万人と推計される。このうち、治療によって良好なコントロールが得られているのは30%以下。残りの70%は治療中・未治療含め血圧140/90mmg以上のコントロール不良の状態となっている。2014年以来5年ぶりの改訂となる「高血圧治療ガイドライン2019（JSH2019）」では、一般成人の降圧目標値が引き下げられ、より早期からの非薬物治療を主体とした介入を推奨する内容となっている。　4月25日の「高血圧治療ガイドライン2019」発表を前に、日本高血圧学会主催の記者発表が4月19日に行われ、平和 伸仁氏（横浜市立大学附属市民総合医療センター）が改訂点やその作成経過について解説した。家庭血圧 vs.診察室血圧、厳格治療 vs.通常治療などCQ方式で推奨度を明記　高血圧治療ガイドライン2019では、初めてClinical Question（CQ）方式、Systematic Review（SR）方式が採用され、エビデンスに基づく17のCQが作成された。また、エビデンスが十分ではないが、医療者が実臨床で疑問を持つ課題として9のQ（クエスチョン）を設定。コンセンサスレベルでの推奨が解説されている。　作成されたCQは、「成人の本態性高血圧患者において、家庭血圧を指標とした降圧治療は、診察室血圧を指標とした治療に比べ、推奨できるか？（CQ1）」、「降圧治療において、厳格治療は通常治療と比較して心血管イベントおよび死亡を改善するか？（CQ3）」、「高血圧患者における減塩目標6g/日未満は推奨されるか？（CQ4）」など。推奨の強さが3段階、エビデンスの強さが4段階でそれぞれ評価されている。　Qについては、2021年以降製造・輸出入が禁止される水銀血圧計に代わって何を推奨するか（Q1）、家庭血圧はいつ/何回/何日間の測定を推奨するか（Q2）などの項目が設けられた。基準値は変更なし、ただし120/80mmHg以上は定期的な再評価と早期介入を推奨　高血圧治療ガイドライン2019での高血圧の基準値は、2014年版と同じく140/90mmHg以上。一方で、正常域血圧の名称と拡張期血圧の範囲が、一部変更された：・至適血圧：120/80mmHg未満→正常血圧：120/80mmHg未満・正常血圧：120～129/80～84mmHg→正常高値血圧：120～129/80mmHg未満・正常高値血圧：130～139/85～89mmHg→高値血圧：130～139/80～89mmHg　背景には、120～139/80～89mmHgでは生涯のうちに高血圧へ移行する確率が高く、120/80mmHg未満と比較して脳心血管リスクが高いというデータがある。そのため、高血圧治療ガイドライン2019では基準値以下である高値血圧あるいは正常高値血圧の段階から、早期介入が推奨されている。2014年版では、I度高血圧以上のみ年齢や合併症の有無によって層別化されていた脳心血管病リスクが、高値血圧についても低～高リスクに分類された（表3-2）。また、高血圧管理計画は、高値血圧や正常高値血圧についてもフローチャートの形で整理され、初診時の血圧レベルに応じた再評価時期、治療法選択の考え方が示されている（図3-1）。なぜ高血圧治療ガイドライン2019で降圧目標が10mmHgずつ引き下げられたか　合併症のない75歳未満の成人および脳血管障害患者、冠動脈疾患患者については、高血圧治療ガイドライン2019では130/80mmHg未満、75歳以上の高齢者については140/90mmHg未満に、それぞれ降圧目標値が10mmHgずつ引き下げられた。この背景には、日本人対象のJATOS、VALISH、HOMED-BPなどを含む介入試験のメタ解析結果（CQ3）と、EPOCH-JAPANや久山町研究などのコホート研究結果があるという。　厳格治療群と通常治療群を比較したRCTのメタ解析では、厳格治療群で複合心血管イベントおよび脳卒中イベントリスクが有意に低く、130/80mmHgを目標とする厳格治療のメリットが示された。またEPOCH-JAPANでは、120/80mmHg未満と比較して血圧レベルが上昇するにつれ脳心血管死亡リスクが高まることが示されている。　高血圧治療ガイドライン2019では、高齢者は130 mmHg未満への降圧による腎障害などに注意を要するため、140/90mmHg未満とされたが、「忍容性があれば個別に判断して130/80mmHg未満を目指す」とされている。高血圧治療ガイドライン2019で従来より厳格な薬物治療が求められる患者とは？　とはいえ、「この目標値は、すべての患者における降圧薬による降圧目標ということではない」と平和氏は重ねて強調。初診時あるいは降圧薬治療中で130/80mmHg台、低・中等リスクの患者では、生活習慣修正の開始・強化が推奨されている。脳心血管病や糖尿病などの合併症のある高リスク患者でのみ、「降圧薬治療の開始/強化を含めて、最終的に130/80mmHg未満を目指す」とされた。　2014年版と比較して、高血圧治療ガイドライン2019で生活習慣修正の上で薬物による降圧強化が新たに推奨された病態としては、下記が挙げられている：◇130～139/80～89mmHgで、以下のいずれか・75歳未満の高リスク患者※・脳血管障害患者（血管狭窄なし）・冠動脈疾患患者※高リスク患者の判定：　・脳心血管病既往　・非弁膜症性心房細動　・糖尿病　・蛋白尿陽性のCKD　・65歳以上/男性/脂質異常症/喫煙の4項目のうち、3項目以上がある　・上記4項目のうちいずれかがあり、血圧160/100mmHg以上　・血圧180/110mmHg以上◇75歳以上で、収縮期血圧140～149mmHg

MR選択性の高い高血圧症治療薬「ミネブロ錠1.25mg/2.5mg/5mg」今回は、選択的ミネラルコルチコイド受容体（MR）ブロッカー「エサキセレノン錠（商品名：ミネブロ錠1.25mg/2.5mg/5mg）」を紹介します。本剤は、中等度の腎機能障害およびアルブミン尿を有する2型糖尿病を合併する高血圧症患者にも投与することができ、これまでの高血圧症患者のアンメットニーズを満たす薬剤となることが期待されています。＜効能・効果＞本剤は、高血圧症の適応で、2019年1月8日に承認され、2019年5月13日より発売される予定です。体液量の恒常性の維持に寄与するアルドステロンが作用するMR受容体の活性化を抑制することで降圧作用を示します。＜用法・用量＞通常、成人にはエサキセレノンとして2.5mgを1日1回経口投与します。なお、効果不十分な場合は5mgまで増量できます。本剤は、高カリウム血症の患者もしくは本剤投与開始時に血清カリウム値が5.0mEq/Lを超えている患者や重度の腎機能障害のある患者、カリウム保持性利尿剤やカリウム製剤などを投与中の患者には禁忌となっています。＜副作用＞国内第III相臨床試験において、総症例1,250例中162例（13.0％）に、臨床検査値異常を含む副作用が認められました。主な副作用は、血清カリウム値上昇51例（4.1％）、血中尿酸増加17例（1.4％）、高尿酸血症13例（1.0％）などでした（承認時）。なお、重大な副作用として高カリウム血症（1.7％）が認められています。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、血圧を上げるホルモン（アルドステロン）の働きを抑えることにより、血圧を低下させます。2.血圧が下がることにより、めまいなどが現れることがあるので、高所作業、自動車の運転など危険を伴う機械の操作には注意してください。3.飲み合わせに注意すべき薬や健康食品があるため、現在服用している薬やサプリメントがある場合は、医師・薬剤師にお伝えください。また、新たに薬を飲み始める場合は、あらかじめ相談してください。4.本剤を服用中は、体内のミネラルバランスを保つために、こまめな水分摂取や適度な運動を心掛け、脱水や便秘を予防してください。5.この薬の服用により、血中のカリウム値が上昇することがあります。手や唇がしびれる、手足に力が入らない、吐き気などの症状が現れた場合は相談してください。6.葉物野菜や芋類、豆類、バナナなど、カリウムを多く含む食物を食べ過ぎないように注意してください。カリウムは水に溶けやすいため、ゆでたり水にさらしたりすることで、カリウムを減らすことができます。＜Shimo's eyes＞MR拮抗薬は『高血圧診療ガイドライン2014』において、高血圧症治療の第1選択薬とはなっていないものの、ミネラルコルチコイドが関与する低レニン性高血圧症にとくに効果が期待でき、治療抵抗性高血圧症に対しても有用であるとされています。既存のMR拮抗薬としては、スピロノラクトン（商品名：アルダクトンA）とエプレレノン（同：セララ）が発売されています。スピロノラクトンのMR拮抗作用は強力ですが、女性化乳房や月経異常などの性ホルモンに関連した副作用を発現しやすいことが治療継続の課題となっています。MRへの選択性が高いエプレレノンは、性ホルモン関連副作用は軽減されていますが、中等度以上の腎機能障害患者や、微量アルブミン尿または蛋白尿を伴う糖尿病患者への投与は禁忌となっています。本剤はMR選択性を有し、本態性高血圧症患者を対象とした臨床試験においてエプレレノンに劣らない降圧作用が認められています。また、中等度の腎機能障害患者、および微量アルブミン尿または蛋白尿を伴う糖尿病患者に対しても、血清カリウム値の定期的な測定は必要ですが投与可能です。今までMR拮抗薬を使用できなかった血圧コントロール不良の患者の新たな治療選択肢となりうるでしょう。なお、2019年4月時点において、海外で承認されている国および地域はありませんので、副作用に関しては継続的な情報収集が必要です。

　がん終末期における予防薬の投与はいつまで行われているのか。スウェーデン・カロリンスカ研究所のLucas Morin氏らは、高齢の進行がん患者における降圧薬、抗血小板薬、抗凝固薬、スタチン、経口糖尿病薬などの予防薬の継続について調査を行い、これらは死亡前1年間においても処方され、しばしば最後の数週間まで続けられていたことを明らかにした。著者は、「終末期の患者において、予防薬が臨床的有用性を達成する可能性は低い。死期が近づいたころの臨床的有用性が限られた薬剤の負担を減らすため、適切な減薬（deprescribing）戦略が必要である」と述べている。Cancer誌オンライン版2019年3月25日号掲載の報告。　研究グループは、スウェーデンのデータベースを用い、2007～13年に死亡した65歳以上の高齢固形がん患者について、患者が死亡する前1年間における予防薬の毎月の使用と費用を解析した。　主な結果は以下のとおり。・解析対象は15万1,201例（平均年齢81.3歳）で、死亡前1年間において、平均投与薬剤数は6.9剤から10.1剤に増加していた。・降圧薬、抗血小板薬、抗凝固薬、スタチン、経口糖尿病薬などの予防薬は、しばしば死亡月まで継続されていた。・1人当たりの薬剤費（中央値）は、1,482ドル（四分位範囲［IQR］：700～2,896ドル）に達し、そのうち213ドル（IQR：77～490ドル）が予防薬であった。・予防薬の費用は、肺がんで死亡した高齢患者（1人当たりの薬剤費［中央値］：205ドル、IQR：61～523ドル）と比較して、膵がん患者（補正後群間差：13ドル、95％CI：5～22ドル）、婦人科系がん患者（補正後群間差：27ドル、95％CI：18～36ドル）で高かった。・死亡前1年間を通して、予防薬の費用に関して減少は認められなかった。

　サハラ以南のアフリカに住む黒人高血圧患者において、アムロジピン＋ヒドロクロロチアジドまたはペリンドプリルの併用療法は、ペリンドプリル＋ヒドロクロロチアジド併用療法より6ヵ月時の降圧効果が大きく、有効であることが示されたという。ナイジェリア・アブジャ大学のDike B. Ojji氏らが、サハラ以南のアフリカ6ヵ国で実施した無作為化単盲検3群比較試験「Comparison of Three Combination Therapies in Lowering Blood Pressure in Black Africans：CREOLE試験」の結果を報告した。黒人のアフリカ人は高血圧の有病率が高く、血圧コントロールに2剤以上の降圧薬を必要とすることが多いが、現在利用可能で最も有効な2剤併用療法の組み合わせは確立されていなかった。NEJM誌オンライン版2019年3月18日号掲載の報告。3つの2剤併用療法について、6ヵ月後に有効性を比較　研究グループは2017年6～12月に、血圧コントロール不良の黒人のアフリカ人患者728例（未治療患者または1剤のみの降圧薬を服用している患者、≧140/90mmHg）を対象に試験を行った。　被験者を、アムロジピン＋ヒドロクロロチアジド（HCTZ）併用群、アムロジピン＋ペリンドプリル併用群、ペリンドプリル＋HCTZ併用群の3群に無作為に割り付けた。投与量は、いずれの群もアムロジピン5mg/日、HCTZ 12.5mg/日、ペリンドプリル4mg/日から開始し、2ヵ月後に倍量（それぞれ10mg/日、25mg/日、8mg/日）にして4ヵ月間投与した。　主要評価項目は、ベースラインから6ヵ月時の24時間自由行動下収縮期血圧の変化とし、線形混合効果モデルを用いintention-to-treat集団にて有効性を解析した。アムロジピン＋ヒドロクロロチアジドまたはペリンドプリルの併用が有効　被験者は、平均年齢51歳、女性が63％であった。ベースラインと6ヵ月時に24時間血圧モニタリングを実施できた患者621例について解析した。　アムロジピン＋HCTZ併用群およびアムロジピン＋ペリンドプリル併用群は、ペリンドプリル＋HCTZ併用群と比較し、24時間自由行動下収縮期血圧が低かった。ベースラインからの変化量についてペリンドプリル＋HCTZ併用群との群間差は、アムロジピン＋HCTZ併用群が－3.14mmHg（95％信頼区間[CI]：－5.90～－0.38、p＝0.03）、アムロジピン＋ペリンドプリル併用群は－3.00mmHg（95％CI：－5.8～－0.20、p＝0.04）であった。アムロジピン＋HCTZ併用群とアムロジピン＋ペリンドプリル併用群の群間差は、－0.14mmHg（95％CI：－2.90～2.61、p＝0.92）であった。　診察室血圧および自由行動下拡張期血圧についても、3群間にみられた差は同様であった。

　高血圧は急性期脳卒中によくみられ、不良なアウトカムの予測因子である。大規模な降圧試験でさまざまな結果が示されているが、超急性期の脳卒中に関する高血圧のマネジメントについては不明なままだった。著者らは、経皮型ニトログリセリン（GTN）が、発症後超早期に投与された場合に、転帰を改善するかどうかについて検討した。90日後の修正Rankin Scaleスコアを評価　研究グループ「The RIGHT-2 Investigators」は多施設共同の救急隊員による救急車内でのシャム対照無作為化試験を行った。被験者は、4時間以内に脳卒中を発症したと考えられ、FAST（face-arm-speech-time）スコアは2または3、収縮期血圧値が120mmHg以上の成人だった。被験者を無作為に2群に分け、GTN群には経皮型GTNを投与し（5mg/日を4日間）、シャム群にはシャム処置を、いずれも救急隊員が開始し、病院到着後も継続した。救急隊員は治療についてマスキングされなかったが、被験者はマスキングされた。主要アウトカムは、90日後の7段階修正Rankin Scale（mRS）による機能的アウトカムのスコアだった。評価は治療についてマスキングされた追跡調査員が電話で行った。分析は段階的に行い、まずは脳卒中または一過性脳虚血発作（TIA）と診断された患者について（コホート1）、次に被験者全員を対象に無作為化した患者について行った（コホート2）。機能的転帰に有意差なし、死亡や重大有害イベントも低下せず　試験は、2015年10月22日～2018年5月23日にかけて、英国8ヵ所の救急車サービス拠点から救急隊員516人、被験者数1,149例（GTN群は568例、シャム群581例）が参加して行われた。無作為化までの時間の中央値は71分（IQR：45～116）。被験者のうち虚血性脳卒中を発症したのは52％（597例）、脳内出血は13％（145例）、TIAは9％（109例）、脳卒中類似症例は26％（297例）だった。GTN群の入院時点の血圧値はシャム群と比べて、収縮期血圧値が5.8mmHg（p＜0.0001）、拡張期血圧値が2.6mmHg（p＝0.0026）、それぞれ低かった。コホート1において、最終的に脳卒中またはTIAと診断された被験者におけるmRSスコアに有意差はみられなかった。GTN群の同スコアは3（IQR：2～5）、シャム群も3（同：2～5）、不良なアウトカムに関する補正後commonオッズ比（acOR）は1.25（95％信頼区間[CI]：0.97～1.60）で、両群間に有意差はみられなかった（p＝0.083）。コホート2でも、GTN群のmRSスコアは3（同：2～5）、シャム群も3（同：2～5）で、acORは1.04（95％CI：0.84〜1.29）と同等だった（p＝0.69）。死亡（治療関連の死亡：GTN群36例vs.シャム群23例、p＝0.091）や重大有害イベント（188例vs.170例、p＝0.16）といった副次的アウトカムも、両群で差はみられなかった。本研究での降圧効果は、十分であったか？　本研究では、脳卒中が疑われる患者に対する搬送中の経皮型ニトログリセリン（GTN）の投与は、機能的アウトカムを改善しないことが示された。死亡率や重大有害イベントの発生リスクも低減しなかった。患者の登録時の収縮期血圧値が平均163mmHg前後、拡張期血圧値が平均92mmHg前後であり、GTN群ではシャム群に比較して、収縮期血圧値で5.8mmHg、拡張期血圧値で2.6mmHg低下しているが、この程度の血圧低下では、機能的転帰は改善しないとも考えられる。層別解析では、登録時の収縮期血圧値が、140mmHg以下の2群間で、GTN群の転帰がやや良好な傾向がみられるため、超急性期における降圧のさらなる強化療法について、検討の余地があると思われる。

　生涯リスク（lifetime risk、以下LTR）は、生涯に対象疾患を罹患する確率であり、長期的な絶対リスクを示す。アジア人集団において、詳細な血圧分類別の脳卒中死亡および冠動脈疾患（coronary heart disease、以下CHD）死亡のLTRを算出した研究は存在しない。今回、日本の主要な循環器疫学コホート研究の個人レベルのデータを統合した大規模統合データベースEPOCH-JAPANを用いたことにより、血圧レベル別の脳卒中死亡およびCHD死亡のLTRが明らかになったことを、東北医科薬科大学の佐藤 倫広氏らが報告した。本研究で算出されたLTRは、とくに10年間の循環器疾患死亡率が低い若年の高血圧患者に対して、早期の生活習慣是正と降圧治療開始の動機付けに役立つだろう、と結論している。Hypertension誌2019年1月号に掲載。　主な結果は以下のとおり。・メタ解析には、13コホート、10万7,737人の日本人（男性42.4％、平均年齢55.1歳）が含まれた。・平均追跡期間15.2±5.3年（155万9,136人年）の間に、脳卒中で1,922人が死亡し、CHDで913人が死亡した。・アウトカム以外の死亡を競合リスクとして調整後、35歳時点の脳卒中死亡およびCHD死亡の10年リスクは、それぞれ1.9％以下および0.3％以下であった。・35歳時点の脳卒中死亡LTR（男性/女性）は、至適血圧群で6.1％/4.8％、正常血圧群で5.7％/6.3％、正常高値血圧群で6.6％/6.0％、I度高血圧群で9.1％/7.9、II度高血圧群で14.5％/10.3％、III度高血圧群で14.6％/14.3％であった。・CHD死亡LTRも、血圧の上昇とともに高値を示したが、脳卒中死亡LTRよりも低かった（7.2％以下）。・脳卒中またはCHDによる死亡のLTRは、基準年齢が若年ほど高値を示した。

　現在、米国脳卒中協会ガイドライン、日本高血圧学会ガイドラインはいずれも、tPA静注が考慮される脳梗塞例の急性期血圧が「185/110mmHg」を超える場合、「180/105mmHg未満」への降圧を推奨している。しかしこの推奨はランダム化試験に基づくものではなく、至適降圧目標値は明らかでない。2019年2月6～8日に米国・ハワイで開催された国際脳卒中会議（ISC）では、この点を検討するランダム化試験が報告された。収縮期血圧（SBP）降圧目標を「1時間以内に130～140mmHg」とする早期積極降圧と、ガイドライン推奨の「180mmHg未満」を比較したENCHANTED試験である。その結果、早期積極降圧による「90日後の機能的自立度有意改善」は認められなかった。ただし、本試験の結果をもって「早期積極降圧」の有用性が完全に否定されたわけではないようだ。7日のLate Breaking Clinical Trialsセッションにて、Craig Anderson氏（ニューサウスウェールズ大学、オーストラリア）とTom Robinson氏（レスター大学、英国）が報告した。早期積極降圧群とガイドライン順守降圧群を比較するも、想定した血圧差は得られず　ENCHANTED試験の対象は、tPAの適応があり、脳梗塞発症から4.5時間未満で、SBP「150～185mmHg」だった2,196例である。74％がアジアからの登録だった（中国のみで65％）。平均年齢は67歳、NIHSS中央値はおよそ8。アテローム血栓性が45％弱、小血管病変が約30％を占めた。　これら2,196例は、「1時間以内にSBP：130〜140mmHgまで低下させ、72時間後まで維持」する「早期積極」降圧群（1,072例）と、ガイドラインに従い「SBP＜180mmHg」へ低下する「ガイドライン順守」降圧群（1,108例）にランダム化され、オープンラベルで追跡された。　血圧は、ランダム化時に165mmHgだったSBPが、「早期積極」群で1時間後には146mmHgまでしか下がらなかったものの、24時間後に139mmHgまで低下した。一方「ガイドライン順守」群でも、1時間後には153mmHg、24時間後には144mmHgと、研究者が想定していた以上の降圧が認められた。ランダム化後24時間のSBP平均値は、「早期積極」群：144mmHg、「ガイドライン順守」群：150mmHg（p＜0.0001）とその差は6mmHgしかなかった。1次評価項目では両群間に有意差を認めず　その結果、1次評価項目である「90日後の修正ランキンスケール（mRS）」は、ITT解析、プロトコール順守解析のいずれにおいても、両群間に有意差を認めなかった。年齢、性別、人種、ランダム化時のSBP（166mmHgの上下）やNIHSS、脳梗塞病型などで分けたサブグループ解析でも、この結果は一貫していた。　ただし、頭蓋内出血のリスクは、「早期積極」群（14.8％）で「ガイドライン順守」群（18.7％）に比べ、有意に低くなっていた（オッズ比[OR]：0.75、95％信頼区間[CI]：0.60～0.94）。医師が「重篤な有害事象」と認識した頭蓋内出血も同様である（OR：0.59、95％CI：0.42～0.82）。なお、脳出血のORは0.79（95％CI：0.62～1.00）だった。　出血以外の有害事象は、群間に有意差を認めなかった。また、90日間死亡率は「早期積極」群：9％、「ガイドライン順守」群：8％だった。新たなランダム化試験を計画中　Robinson氏は、本試験の結果から、現行ガイドラインの大幅な変更を必要とするエビデンスは得られなかったと結論する一方、本試験の問題点として、1）両群の血圧差が小さかった、2）血管内治療の施行率が低かった、などを挙げ、至適降圧目標についてはさらなる検討が必要だと述べた。現在、大血管閉塞/血管内治療例のみを対象としたENCHANTED2試験を計画中だという。　本試験は、主としてオーストラリア政府機関と英国慈善団体から資金が提供され、そのほか、ブラジル政府機関、韓国政府機関、ならびにTakedaからも資金提供を受けた。　本研究は報告と同時に、Lancet誌にオンライン公開された。（医学レポーター／J-CLEAR会員　宇津 貴史（Takashi Utsu））「ISC 2019　速報」ページへのリンクはこちら【J-CLEAR（臨床研究適正評価教育機構）とは】J-CLEAR（臨床研究適正評価教育機構）は、臨床研究を適正に評価するために、必要な啓発・教育活動を行い、わが国の臨床研究の健全な発展に寄与することを目指しています。

　厳格な降圧は認知症と関連するという懸念が一部にあったが、本試験の結果はそれを否定する科学的根拠を示した大規模臨床試験として貴重である。　降圧目標値の120mmHgが従来目標の140mmHgに比して心血管イベント抑制効果が高いことを示した有名な米国SPRINT試験のサブ試験である。当初から認知症疑い（probable dementia）をエンドポイントに設定して施行したprospective studyであり、信頼性は高い。　認知症の評価はモントリオール認知評価（MoCA）、Wechslerメモリースケールを用いての学習と記憶評価、Digit Symbolコーディングテストによる処理スピードの評価の3段階の評価が訓練を受けた専門スタッフによって試験開始時と追跡期間中に行われている。　認知障害のレベルは、認知症なし、軽度認知症、認知症疑いの3つに分類されており、このうち認知症疑いの発現が本試験の主要エンドポイントとなっており、軽度認知症発現は副次エンドポイントに設定されている。当然ながら、主試験の主旨によって明らかな認知症症例や認知症治療中の症例は最初から除外されている。　結果は、主要エンドポイントである認知症疑いには厳格降圧群と緩和降圧群の間にわずかなところで有意差がつかなかった（ハザード比：0.83、95％Cl：0.67～10.4）。これは主試験の心血管イベントで有意差がついたために3.34年で中止されて統計パワーが不足したためと考えられる。　それでも副次エンドポイントである軽度認知症発現に関しては有意に抑制したとの結果である。　しかしながら本試験はあくまでもサブ試験であるだけにlimitationがいくつかある。前述の心血管イベントに有意差がついてしまったために認知症における結果が出る前に試験が中止されたこと以外に、頭部の画像診断に関する情報がないため、認知症のタイプとしてのアルツハイマー型なのか血管型なのかのタイプ別解析ができていないことなどは知りたいところではある。

　脳卒中が疑われる患者に対する搬送中の経皮型ニトログリセリン（GTN）の投与は、機能的アウトカムを改善しないことが示された。死亡率や重大有害イベントの発生リスクも低減しなかった。英国・ノッティンガム大学のPhilip M. Bath氏らの研究グループ「The RIGHT-2 Investigators」が、1,100例超の被験者を対象に行った第III相のシャム対照無作為化試験の結果で、Lancet誌2019年2月6日号で発表した。ただし結果を踏まえて著者は、「英国救急隊員が搬送時の超急性期の場面で、脳卒中患者の同意を得て治療を行うことを否定するものではない」と述べている。高血圧は急性脳卒中によくみられ、不良なアウトカムの予測因子である。大規模な降圧試験でさまざまな結果が示されているが、超急性期の脳卒中に関する高血圧のマネジメントについては不明なままだった。90日後の修正Rankin Scaleスコアを評価　研究グループは2015年10月22日～2018年5月23日にかけて、多施設共同の救急隊員による救急車内でのシャム対照無作為化試験を行った。被験者は、4時間以内に脳卒中を発症したと考えられ、FAST（face-arm-speech-time）スコアは2または3、収縮期血圧値が120mmHg以上の成人だった。　被験者を無作為に2群に分け、一方の群には経皮型GTNを投与し（5mg/日を4日間）、もう一方の群には同様に見せかけたシャム処置を、いずれも救急隊員が救急車内で開始し、病院到着後も継続した。救急隊員は治療についてマスキングされなかったが、被験者はマスキングされた。　主要アウトカムは、90日後の7段階修正Rankin Scale（mRS）による機能的アウトカムのスコアだった。評価は治療についてマスキングされた中央施設の追跡調査員が電話で行った。分析は段階的に行い、まずは脳卒中または一過性脳虚血発作（TIA）と診断された患者について（コホート1）、次に被験者全員を対象に無作為化した患者について行った（コホート2）。mRSスコアに有意差なし、死亡や重大有害イベントも低下せず　試験は英国8ヵ所の救急車サービス拠点から救急隊員516人、被験者数1,149例（GTN群は568例、シャム群581例）が参加して行われた。　無作為化までの時間の中央値は71分（IQR：45～116）。被験者のうち虚血性脳卒中を発症したのは52％（597例）、脳内出血は13％（145例）、TIAは9％（109例）、脳卒中類似症例は26％（297例）だった。GTN群の入院時点の血圧値はシャム群と比べて、収縮期血圧値が5.8mmHg（p＜0.0001）、拡張期血圧値が2.6mmHg（p＝0.0026）、それぞれ低かった。　コホート1において、最終的に脳卒中またはTIAと診断された被験者におけるmRSスコアに有意差はみられなかった。GTN群の同スコアは3（IQR：2～5）、シャム群も3（同：2～5）、不良なアウトカムに関する補正後commonオッズ比（acOR）は1.25（95％信頼区間[CI]：0.97～1.60）で、両群間に有意差はみられなかった（p＝0.083）。　コホート2でも、GTN群のmRSスコアは3（同：2～5）、シャム群も3（同：2～5）で、acORは1.04（95％CI：0.84〜1.29）と同等だった（p＝0.69）。　死亡（治療関連の死亡：GTN群36例vs.シャム群23例、p＝0.091）や重大有害イベント（188例vs.170例、p＝0.16）といった副次的アウトカムも、両群で差はみられなかった。

　脳卒中後の血圧管理は、PROGRESS研究後付解析から「低いほど再発リスクが減る」との報告がある一方、PRoFESS試験の後付解析は「Jカーブ」の存在を指摘しており、至適降圧目標は明らかでない。　この点を解明すべく欧州では中国と共同でESH-CHL-SHOT試験が行われているが、それに先駆け、2019年2月6～8日に米国・ハワイで開催された国際脳卒中会議（ISC）のLate Breaking Clinical Trialsセッション（７日）において、わが国で行われたRESPECT試験が、北川 一夫氏（東京女子医科大学・教授）によって報告された。　登録症例数が当初計画を大幅に下回ったため、「通常」降圧に比べ、「積極」降圧による有意な脳卒中再発抑制は認められなかったものの、すでに報告されている類似試験とのメタ解析では、「積極」降圧の有用性が示された。通常降圧群と積極降圧群の脳卒中再発率の比較　RESPECT試験の対象は、脳卒中発症後30日～３年が経過し、血圧が「130～180/80～110mmHg」だった1,280例である。降圧薬服用の有無は問わない。当初は5,000例を登録予定だった（中間解析後、2,000例に変更）。　平均年齢は67歳、登録時の血圧平均値は145/84mmHgだった。初発脳卒中の病型は、脳梗塞が85％、脳出血が15％である。スタチン服用率は約35％のみだったが、抗血小板薬は約7割が服用していた。　これら1,280例は「140/90mmHg未満」を降圧目標とする「通常」降圧群（630例）と、「120/80mmHg未満」とする「積極」降圧群（633例）にランダム化され、非盲検下で平均3.9年間追跡された（心筋梗塞既往例、慢性腎臓病例、糖尿病例は「通常」群でも降圧目標は130/80mmHg未満）。　ランダム化１年後までに血圧は、通常群：132.0/77.5mmHg、積極群：123.7/72.8mmHgへ低下した。メタ解析では積極降圧で脳卒中再発率の低下が示される　その結果、1次評価項目である「脳卒中再発」は、通常群の2.26％/年に対し、積極群では1.65％/年と低値になったが、有意差は認められなかった（ハザード比[HR]：0.73、95％信頼区間[CI]：0.49～1.11）。ただし脳出血のみで比較すると、通常群（0.46％/年）に比べ、積極群（0.04％/年）でリスクは有意に低下していた（HR：0.09、95％CI：0.01～0.70）。　重篤な有害事象は、両群間に有意差を認めたものはなかった。　この結果を踏まえ北川氏は、すでに公表されている、脳卒中発症後の通常降圧と積極降圧を比較した３つのランダム化試験（SPS3、PAST-BP、PODCAST）とRESPECTを併せてメタ解析した（4,895例中636例で再発）。すると積極降圧群における、脳卒中再発リスクの有意な低下が認められた（HR：0.78、95％CI：0.64～0.96）。　RESPECT以外の上記３試験では積極降圧群のSBP目標値が「125～130mmHg未満」だったため、エビデンスは脳卒中後の降圧目標として「130/80mmHg未満」を支持していると北川氏は結論した。　本試験の資金は「自己調達」と報告されている（UMIN000002851）。（医学レポーター／J-CLEAR会員　宇津 貴史（Takashi Utsu））「ISC 2019　速報」ページへのリンクはこちら【J-CLEAR（臨床研究適正評価教育機構）とは】J-CLEAR（臨床研究適正評価教育機構）は、臨床研究を適正に評価するために、必要な啓発・教育活動を行い、わが国の臨床研究の健全な発展に寄与することを目指しています。