2016年7月28日（木）から3日間にわたって、第14回日本臨床腫瘍学会学術集会が開催される。これに先立って、先月、日本臨床腫瘍学会（JSMO）のプレスセミナーが開かれ、がん治療の最新動向と、今回のJSMOで注目すべき各領域のトピックが紹介された。　このうち、肺がんについては里内 美弥子氏（兵庫県立がんセンター 呼吸器内科部長）が登壇した。以下、里内氏のコメントを紹介する。【里内 美弥子氏コメント】　肺がんは、がんの個別化治療や分子標的薬の開発が最も進んだ領域であり、昨年末には免疫チェックポイント阻害剤も実地医療に導入され、治療効果を上げてきている。今年はさらに分子標的治療薬の耐性に効果を示す薬剤などが臨床導入されており、今後も新薬導入が続く見通しとなっており、大きな治療の変遷の只中にある。　これらの進展を背景に本学会では、免疫療法の臨床成績、EGFR変異・ALK融合遺伝子陽性肺がんの最新治療、抗がん剤耐性の克服、これら薬剤のバイオマーカー診断に関するトピックス、本邦で行われている全国規模の肺がん遺伝子解析（LC-SCRUM）の現状と、この解析で判明したドライバー変異を持った肺がんの新薬での治療成績など最新の話題が数多く発表される。海外の第一線で活躍する多くの研究者を招聘しており、これらのホットな話題に世界レベルの活発かつ意義深い討論が期待される。【注目演題】　本学会で、里内氏が肺がん関連の注目演題として挙げたのは、以下のとおり。一般口演「EGFR遺伝子変異陽性肺がん」日時：7月29日（金）16：00～17：00場所：Room3（神戸国際展示場2号館2F 2A会議室）「肺がん EGFR・VEGFR」日時：7月29日（金）8：30～9：30場所：Room3（神戸国際展示場2号館2F 2A会議室）「肺がん バイオマーカー」日時：7月29日（金）9：30～10：30場所：Room3（神戸国際展示場2号館2F 2A会議室）「肺がん ALK、ROS、RET」日時：7月29日（金）10：30～11：30場所：Room3（神戸国際展示場2号館2F 2A会議室）「分子・遺伝子診断」日時：7月28日（木）14：30～15：30場所：Room10（神戸国際会議場4F401・402会議室）International Symposium「ALK inhibitors and other targeted therapies」日時：7月28日（木）9：00～11：00場所：Room5（神戸国際展示場1号館2F展示室A）「Resistance of cancer molecular targeted drug and new insights of overcoming therapy」日時：7月28日（木）12：30～14：30場所：Room6（神戸国際展示場1号館2F展示室B）「Immune Check Point Inhibitor；Paradigm Shift of Cancer Treatment」日時：7月28日（木）13：15～14：45場所：Room1（神戸国際展示場2号館1Fコンベンションホール南）「Resistance of cancer molecular targeted drug and new insights of overcoming therapy」日時：7月28日（木）12：30～14：30場所：Room6（神戸国際展示場1号館2F展示室B）Panel Discussion「免疫チェックポイント阻害薬の副作用管理」日時：7月30日（土）13：30～15：30場所：Room1（神戸国際展示場2号館1Fコンベンションホール南）ESMO/JSMO Joint Symposium「Evolving molecular targeting treatment for lung cancer」日時：7月28日（木）12：50～14：50場所：Room5（神戸国際展示場1号館2F展示室A）ASCO/JSMO Joint Symposium「Cancer Immunotherapy」日時：7月30日（土）8：50～11：50場所：Room1（神戸国際展示場2号館1Fコンベンションホール南）Encore Session日時：7月29日（金）15：40～17：00場所：Room1（神戸国際展示場2号館1Fコンベンションホール南）【第14回日本臨床腫瘍学会学術集会】会期：2016年7月28日（木）～30日（土）会場：神戸国際展示場・神戸国際会議場会長：南 博信（神戸大学大学院医学研究科 腫瘍・血液内科 教授）テーマ：Breaking through the Barriers：Optimizing Outcomes by Integration and Interaction第14回日本臨床腫瘍学会学術集会ホームページはこちら

　2016年7月28日（木）から3日間にわたって、第14回日本臨床腫瘍学会学術集会が開催される。これに先立って、先月、日本臨床腫瘍学会（JSMO）のプレスセミナーが開かれ、がん治療の最新動向と、今回のJSMOで注目すべき各領域のトピックが紹介された。　このうち、がん免疫療法については西川 博嘉氏（国立がん研究センター研究所/先端医療開発センター 腫瘍免疫学担当/免疫TR分野）が登壇した。以下、西川氏のコメントを紹介する。【西川 博嘉氏コメント】　免疫チェックポイント阻害剤（とくに抗PD-1抗体）が悪性黒色腫、非小細胞肺がんに臨床導入され、がんに対する免疫応答を人為的に操作することで、がん治療が可能であることが示された。これに続いて腎細胞がん、ホジキンリンパ腫、頭頸部がん、一部の大腸がんで従来の治療に対する優位性が示され、臨床応用が期待されている。また膀胱がんに対しては、抗PD-L1抗体がFDAに承認され、さまざまな免疫チェックポイント阻害剤の臨床導入が加速している。加えて、これらのがん免疫療法では、臨床効果が20～30％程度の患者でしかみられないことから、レスポンダーの層別化、ノンレスポンダーへの新規がん免疫療法開発の検討も急速に進んでいる。一方、レスポンダーでの投与継続の必要性、従来の抗がん剤ではみられない副作用など、解決すべき課題も多い。本学会では、世界初の免疫チェックポイント阻害剤、抗CTLA-4抗体の開発者であるJames Allison博士をはじめとする国内外の研究者を集め、現在のがん免疫療法が抱える課題について討論し、今後の展開を考える。【注目演題】　本学会では、免疫チェックポイント阻害薬企画特集として、以下7つの演題が用意されている。特別講演「がん免疫療法の進歩」日時：7月29日（金）11：00～12：00場所：Room1（神戸国際展示場2号館1Fコンベンションホール南）　教育講演「免疫チェックポイント阻害剤～過去、現在、今後の展望～」日時：7月28日（木）9：00～9：30場所：Room1（神戸国際展示場2号館1Fコンベンションホール南）International Symposium「免疫チェックポイント阻害薬の新展開」日時：7月28日（木）13：15～14：45場所：Room1（神戸国際展示場2号館1Fコンベンションホール南）「免疫チェックポイント阻害薬の期待」日時：7月28日（木）14：55～16：55場所：Room1（神戸国際展示場2号館1Fコンベンションホール南）「免疫チェックポイント阻害薬に対するバイオマーカー研究の最前線」日時：7月29日（金）8：30～10：10場所：Room5（神戸国際展示場1号館2F展示室A） Panel Discussion「免疫チェックポイント阻害薬の副作用管理」日時：7月30日（土）13：30～15：30場所：Room1（神戸国際展示場2号館1Fコンベンションホール南）JSMO/ASCO Joint Symposium「Cancer Immunotherapy」日時：7月30日（土）8：50～11：50場所：Room1（神戸国際展示場2号館1Fコンベンションホール南）【第14回日本臨床腫瘍学会学術集会】会期：2016年7月28日（木）～30日（土）会場：神戸国際展示場・神戸国際会議場会長：南 博信（神戸大学大学院医学研究科 腫瘍・血液内科 教授）テーマ：Breaking through the Barriers：Optimizing Outcomes by Integration and Interaction第14回日本臨床腫瘍学会学術集会ホームページはこちら

　すでに進行した全身性肥満細胞症に対する、新規開発薬midostaurin（PKC412）の有効性が、米国・スタンフォードがん研究所のJason Gotlib氏らによる国際多施設共同の第II相非盲検試験の結果、確認された。対象被験者には致死率の高い異型肥満細胞白血病の症例も含まれていた。進行全身性肥満細胞症は、予後不良で有効な治療選択肢がないまれな造血器腫瘍を伴う。midostaurinは、疾患発症の主因子であるKIT D816Vを阻害するマルチキナーゼ経口阻害薬である。NEJM誌2016年6月30日号掲載の報告。29医療施設で患者116例を登録、midostaurin 100mgを1日2回経口投与　試験は単群非盲検試験で2009年1月～2012年7月に、29の医療施設で患者116例を登録し、midostaurin 100mgを1日2回経口投与した。　116例のうち89例において、主要有効性集団の包含基準を満たす肥満細胞症の関連臓器障害が認められた（侵襲性全身性肥満細胞症16例、関連造血器腫瘍を有する全身性肥満細胞症57例、肥満細胞白血病16例）。　主要アウトカムは、最良総合効果（best overall response）であった。全生存期間中央値28.7ヵ月、無増悪生存期間14.1ヵ月　全奏効率（overall response）は、60％（95％信頼区間[CI]：49～70）であった。うち45％の患者で、少なくとも1種類の肥満細胞症の関連臓器障害の完全な消失として定義した、著効（major response）が認められた。　奏効率は、進行全身性肥満細胞症の病型の違いや、KITの異型、または既治療を問わず類似していた。　骨髄肥満細胞負荷、および血清トリプターゼ値の最良変化率の中央値は、それぞれ－59％、－58％であった。　全生存期間中央値は、28.7ヵ月であり、無増悪生存期間は14.1ヵ月であった。肥満細胞白血病を認めた16例の全生存期間は9.4ヵ月（95％CI：7.5～推定不能）であった。　全体で56％（65例）の患者で、毒性による投与量減量が行われたが、そのうち32％において、開始用量までの再増量を図ることができた。　頻度の高かった有害事象は悪心（79％）、嘔吐（66％）、下痢（54％）であったが、そのうち薬物関連と思われるGrade III/IVの事象はそれぞれ6％、6％、8％であった。また、新規発症または増悪したGrade III/IVの好中球減少24％、貧血41％、血小板減少29％が認められ、それら患者の多くで血球減少の既往があった。

　進行期古典的ホジキンリンパ腫の患者に対し、ABVD（ドキソルビシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ダカルバジン）療法2サイクル後に中間PET-CTを行い、その結果を基に治療をガイドしていくことは有効なのか。英国・サウサンプトン大学のPeter Johnson氏らが、1,214例の患者を対象に無作為化比較試験にて検討した。中間PET-CTの結果が陰性例について、ブレオマイシンを除いたAVD療法に変更した場合、ABVD療法の継続例と比較して、肺毒性発生率は低下し、有効性に有意な低下は認められなかったという。NEJM誌2016年6月23日号掲載の報告。 ABVD療法2サイクル後に中間PET-CTを実施　検討は、進行期ホジキンリンパ腫患者の治療における化学療法の効果を、中間PET-CTで早期判定することの有用性を調べることが目的だった。新たに進行期古典的ホジキンリンパ腫の診断を受けた患者1,214例を対象に、ベースラインでPET-CTを行い、ABVD療法を2サイクル施行後に再度PET-CTを行い、その画像を5ポイント制で中央評価した。　その結果、陰性と判定した患者を無作為に2群に分け、3～6サイクルの治療施行について、一方の群はABVD療法を継続し、もう一方の群はブレオマイシンを除いたAVD療法とした。また、これら陰性患者には、放射線療法は推奨しなかった。　中間PET-CTの結果が陽性だった患者については、BEACOPP（ブレオマイシン、エトポシド、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、プロカルバジン、プレドニゾン）療法を行った。　主要評価項目は、無作為化群の3年無増悪生存率の群間差とし、5ポイント以上の差を除外する非劣性試験を行った。3年無増悪生存率、ABVD群85.7％、AVD群84.4％　被験者のうち中間PET-CTを行ったのは1,119例で、そのうち937例（83.7％）が陰性だった。935例が無作為化を受けた。　追跡期間中央値41ヵ月時点で、ABVD群（470例）の3年無増悪生存率は85.7％（95％信頼区間[CI]：82.1～88.6）、全生存率は97.2％（同：95.1～98.4）だった。一方AVD群（465例）は、それぞれ84.4％（同：80.7～87.5）、97.6％（同：95.6～98.7）だった。3年無増悪生存率の絶対群間差は、1.6ポイント（同：－3.2～5.3）で、わずかだが非劣性マージンを超えていた。　また中間PET-CTの結果が陽性でBEACOPPを受けた群（172例）の74.4％が、3回目のPET-CTで陰性だった。同群の3年無増悪生存率は67.5％、全生存率は87.8％だった。　全体では、試験期間中の死亡例は62例（うちホジキンリンパ腫による死亡は24例）で、3年無増悪生存率は82.6％、全生存率は95.8％だった。　これらの結果を踏まえて著者は、非劣性マージンに達しなかったものの、AVD群はABVD群に比べ、肺毒性発生率は低下し、有効性は有意に低下しなかったと結論している。

1 疾患概要■ 定義慢性の小型成熟Bリンパ球の単クローン性の腫瘍であり、末梢血、骨髄､リンパ節で増殖する。リンパ節外の病変はなく、末梢血では5,000/mm3以上の腫瘍細胞が観察される。通常腫瘍細胞はCD5とCD23との両者を発現する。■ 疫学欧米の成人の白血病のなかでは最も多く、10万人当たり3.9人の発症率であるが、東アジアでは少なく､日本では、およそ0.48人とする報告がある1）。欧米のアジア系移民でも少ないので､遺伝的素因が考えられている。■ 病因他の白血病、リンパ性腫瘍と同様、ゲノム異常によると考えられている。第13番染色体のmiR 15、16の欠失によるBCL2の活性化を始めとして､NOTCH1、MYD88、TP53、ATM、SF3B1などの遺伝子異常が複数関与している2）。■ 症状多くはまったく無症状であり、血液検査による異常値で発見される。一部、リンパ節腫脹、肝脾腫、体重減少、発熱、全身倦怠感、貧血症状を呈する例や繰り返す感染症から発見される例がある。また頻度は低いが、自己免疫性溶血性貧血、赤芽球癆、自己免疫性血小板減少症、無顆粒球症、低γグロブリン血症を合併することが知られている。■ 分類近縁疾患に、単クローン性B細胞リンパ球増加症（monoclonal B-cell lymphocytosis: MBL）と小リンパ球性リンパ腫（small lymphocytic lymphoma : SLL）がある。MBLは、健常人に認められるモノクローナルなBリンパ球の増殖である。臨床症状はなく、Bリンパ球は、CLLと同様の細胞表面抗原を呈していることが多いが、5,000/μL以下であるのでCLLの定義は満たさない。CLLへ進行することが知られている。SLLは、末梢血や骨髄への浸潤がないCLLと同一の腫瘍と考えられ病期や治療は低悪性度B細胞リンパ腫として扱われる。■ 予後一般に緩徐な経過をたどることが知られているが、初回診断時からの生存期間は症例により2～20年と大きなばらつきがあり、生存期間中央値は約10年といわれている。そのため治療開始時期の決断が困難であり、病勢を評価し、予後を予測するための臨床病期分類がいくつか報告されている。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 診断基準末梢血中のリンパ球絶対数が3ヵ月以上にわたって、継続的に5,000/mm3を超えている。末梢血塗抹標本では、細胞質をほとんど持たない成熟小型リンパ球が一様に増加しており、フローサイトメトリーで、Bリンパ球がモノクローナルに増殖している。細胞表面抗原は、Tリンパ球抗原であるCD5およびBリンパ球抗原であるCD19、CD20、CD23が発現している。細胞表面免疫グロブリンやCD20の発現レベルは、正常Bリンパ球に比べて低いことが多い。免疫グロブリン軽鎖はκ型またはλ型のいずれかのみを発現している。■ 鑑別診断リンパ球数が増加する他の疾患との鑑別が問題となる。結核、梅毒、伝染性単核球症、百日咳、トキソプラズマ症などの感染症では、リンパ球増多を呈するが、いずれも反応性であり数週間で正常化する。CLL以外のリンパ増殖性疾患との鑑別も重要であり、hairy cell leukemia、prolymphocytic leukemia、large granular cell lymphocyte leukemia、mantle cell lymphomaを代表とする、リンパ腫の白血化などがある。■ 病期分類現在広く使われている病期分類には2種類ある。Rai分類（表1）は米国で、Binet分類（表2）は欧州で用いられており、リンパ節病変数および貧血、血小板減少の有無により分類する。画像を拡大する画像を拡大する■ その他の予後予測因子RaiおよびBinet分類により予後分類を行うが、low risk群に分類された症例のなかでも急速に進行する例がある。そのため、分子生物学的研究により、新たな予後因子も近年では提唱されている。（1）短いLymphocyte doubling time（LDT）（2）高い血清マーカー（LDH、β2 microglobulin、β2M）（3）免疫グロブリン重鎖変異（IgVH mutation）がない（4）CD38陽性（5）ZAP70（Zeta chain associated protein 70）が発現している（6）細胞遺伝学的検査での11q欠失・17p欠失が予後不良とされる。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 治療開始時期Rai分類low risk群およびBinet分類A群の症例では、診断早期の治療が推奨されない。Rai分類intermediate・high risk群およびBinet分類B・C群の症例で治療開始が勧められる。ただし、intermediate risk群・B群においては、症状の出現まで経過観察が一般的である。一方で、リヒター症候群と呼ばれるトランスフォームを起こし、急速にリンパ節腫大を生じ、予後不良となることがある。無治療経過観察中に一転して、治療が無効となるので、患者説明の際に留意する。■ 治療薬剤現状ではCLLに対する標準治療は確立されていない。治療の選択肢が広がり、アルキル化剤に加えプリンアナログ、モノクローナル抗体が登場している。1）アルキル化剤クロラムブチルは、わが国では本疾患には未承認である。単剤治療について奏効率は40～60％で、完全寛解（complete response：CR）は4～10％であった3）。わが国では、シクロホスファミド（商品名: エンドキサン）が使用される。差違はほとんどないとされており、伝統的に併用療法中で用いられることが多いが、アントラサイクリンを加えるメリットはない4）。2）プリンアナログフルダラビンは（同: フルダラ）、わが国では静注薬に加え経口薬も承認されており、同等の効果が知られている。北米のintergroup studyでの、未治療CLLに対するフルダラビン単剤治療の第III相比較試験の結果5）では、奏効率60～70％であり、CR率も20～40％と良好なものであった。奏効率は有意差をもってクロラムブチルに優っており、無増悪生存期間（PFS）も有意に延長していた。しかし、クロスオーバーデザインであったためか、生存率の有意差は得られていない。3）モノクローナル抗体CD20に対する抗体のリツキシマブ（同: リツキサン）は、CLLに対しては単剤では奏効率10～15％と結果は乏しい6）。毒性として輸注関連反応が強く出現する可能性がある。オファツムマブ（同: アーゼラ）は、再発・難治性の場合に使用される。リツキシマブに比べてCD20エピトープに高い親和性で結合することと、結合後の解離速度が遅いことが特徴である7）。CD52に対するモノクローナル抗体であるアレムツズマブ（同：マブキャンパス）も再発･難治性の場合に用いられる。クロラムブチルとの第III相比較試験が行われ、奏効率83％、CR率24％でより高かったが、T細胞も抑制するためサイトメガロウイルスを始めとするウイルス感染の管理が重要である8）。4）併用療法フルダラビンとシクロホスファミドとの併用（FC療法）は、奏効率80～90％、CR率30～40％とフルダラビン単剤と比較して有効性が高い。PFSも有意に延長していたが、全生存期間（OS）については、観察期間が短い影響か、有意差は認められていない9）。フルダラビンとリツキシマブの併用（FR療法）も同様にフルダラビン単剤と比較して優れていることが示されている。リツキシマブとフルダラビンの同時投与法と連続的投与法の比較では、前者で奏効率90％（CR率47％）、後者で77％（CR率28％）であり、同時投与法が有意に優れていた10）。さらにフルダラビン、シクロホスファミド、リツキシマブの3剤併用（FCR療法）は、FC療法と比較され、CR率、OSで有意に優れていた11）。5）新規抗がん剤ベンダムスチン（同:トレアキシン）は、アルキル化剤とプリンアナログの両者の作用特徴を有する静注薬である。悪性リンパ腫に対する有効性が報告されているが、CLLに対しても第III相比較試験にてクロラムブチルよりも優れた有効性を示している12）。わが国でも、再発例に対して承認申請され認可待ちである(平成28年5月末現在)。BTKシグナルの抑制薬であるイブルチニブ（同：インブルビカ）が欧米だけではなく、わが国でも再発･難治例に対して承認され、米国ではPI3Kδを抑える idelalisibが認可されている。いずれも経口薬である。イブルチニブ13）は、オファツムマブに対して第III相比較試験で有効性のため中途終了、 idelalisibはリツキシマブ単独に比べて14）リツキシマブとの併用療法でPFSで優っていた。さらに高齢化などのために全身状態の悪い症例でchlorambucilとの併用で、あらたなCD20抗体であるobinutuzumab（GA101）は、リツキシマブよりPFSで有意に優っており15)、米国で承認されている。6）造血幹細胞移植若年者を主体に治癒を目指して同種造血幹細胞移植が行われ、40～50％の長期生存が報告されている。リツキシマブ、フルダラビン、ベンダムスチンを用いた骨髄非破壊的前処置を用いた移植成績は、第II相比較試験の結果ではきわめて良好であった16）。■ 合併症治療CLL患者では、正常リンパ球が低下しており、免疫不全状態にあることが多く、感染症の合併には常に注意を払う必要がある。P. jiroveciによるニューモシスチス肺炎、CMV感染、帯状疱疹を発症する危険性が高く、ST合剤や抗ウイルス薬の予防内服を検討する。4 今後の展望わが国でも米国発の経口薬である新薬が、使用できるように期待したい。5 主たる診療科血液内科、血液腫瘍科、血液・腫瘍科、造血器科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）アメリカ国立がん研究所のCLLの総合情報のページ（医療従事者向けの情報）1）Tamura K, et al. Eur J Haematol.2001;67:152-157.2）Puente XS, et al. Nature.2011;475:101-105.3）Dighiero G, et al. N Engl J Med.1998;338:1506-1514.4）CLL Trialists' Collaborative Group. J Natl Cancer Inst.1999;91:861-868.5）Rai KR, et al. N Engl J Med.2000;343:1750-1757.6）O'Brien SM, et al. J Clin Oncol.2001;19:2165-2170.7）Cheson BD. J Clin Oncol.2010;28:3525-3530.8）Lemery SJ, et al. Clin Cancer Res.2010;16:4331-4338.9）Flinn IW, et al. J Clin Oncol.2007;25:793-798.10）Byrd JC, et al. Blood.2005;105:49-53.11）Tam CS, et al. Blood.2008;112:975-980.12）Hillmen P, et al. J Clin Oncol.2007;25:5616-5623.13）Byrd JC, et al. N Engl J Med.2013;369:32-42.14）Furman RR, et al. N Engl J Med.2014;370:997-1007.15）Goede V, et al. N Engl J Med.2014;370:1101-1110.16）Kahr WH, et al. Blood.2013;122:3349-3358.公開履歴初回2014年07月01日更新2016年06月21日

第25回：米国がんセンター医師の業務評価TED：“A diocrtor’s touch” Abraham Verghese

　5月31日、バクスアルタ株式会社（現シャイアー・ジャパン株式会社）は、血友病A治療薬「アディノベイト（静注用）」の発売を前に都内でプレス説明会を開催した。説明会では、「『出血ゼロ』を目指す血友病治療の最新動向」をテーマに講演が行われた。出血ゼロの追求　はじめに辛 栄成氏（同社医薬開発本部本部長・医師）が、「血友病A患者さんの新たな選択肢～半減期延長製剤 アディノベイト～」と題し、血友病の概要と新薬の特性について説明を行った。　血友病は、止血に関与する凝固因子が不足または欠乏している遺伝性疾患であり、とくに第VIII因子が欠乏する血友病Aの患者さんは、全国に約5,000人いると推定されている。　治療目標は「出血しない」ことであるが、定期補充療法でも、その達成率は低いという。その原因として、そもそも補充量が不足している、患者さんのアドヒアランスの問題などさまざまな要因がある。そんななか、患者さんの治療での負担を少しでも軽くするために開発されたのが、アディノベイトである。これは先行治療薬のアドベイトを基に創薬され、PEG化技術により作用時間を延長することで、従来の週3～4回の投与を週2回の投与に変更できる特性を持つ。　「現在さらに半減期を延ばす薬剤の研究中で、今後も『出血ゼロ』実現に向け、遺伝子治療をはじめ新製剤の開発に注力していきたい」と今後の展望を述べた。出血がない人生へ向けて　次に花房 秀次氏（荻窪病院 理事長/血液科 部長）が、「『出血ゼロ』時代の到来 ～血友病治療の新たなステージ～」と題し、現在の診療と新薬、そして診療の課題について解説を行った。　レクチャーでは血友病を決壊した堤防にたとえ、「決壊箇所の補修のため使われる石材が血小板であり、その隙間を埋め、補修し、強固にするセメントが凝固因子である。血友病は、このセメントを固める成分の1つが不足する疾患であり、治療薬で補充することで修復することができる」とわかりやすく説明を行った。血友病治療が普及する前の患者さんは、スポーツはおろか、関節症による後遺症に悩まされ、普通の生活にも困難を来していた。しかし、現在では、安全性の向上、定期補充療法の確立、安定供給ができるようになり、スポーツはもちろん、健常人と同じ生活を患者さんは送ることができるようになったという。　血友病で問題なのは、出血が止まりにくいことのほか、肘、膝、足首などの関節での内出血が挙げられ、年2、3回の出血でも関節に構造的な変化をもたらすことが知られている。また、頭蓋内出血は、1回の出血でも重篤なダメージを与えることが知られ、すべての年代の患者さんで「出血させないこと」が、重要な意味を持つ。そのためには、2013年にわが国の治療ガイドラインで初めて記載された定期補充療法が必要であり、現在では患者さんに広く普及しつつある。　しかし、定期補充療法が行われても患者さんのアドヒアランスの問題（例： 途中中断や投与回数、量のバラツキ）や患者さんに必要な個別化ができていない、地域・施設間格差の問題、専門医の絶対的な不足もあり、出血ゼロには至っていない状況である。　週2回の投与が患者負担を軽減　定期補充療法の治療薬として登場したのが、アディノベイトである。これはヒト・動物由来タンパクを添加していない遺伝子組換え製剤のため安全性が担保され、何よりも週2回の投与かつ固定用量のシンプルな投与レジメンで治療ができるという特徴がある。　効果について年間出血回数（中央値）でみた場合、出血時補充療法（n＝17）が41.5回/年だったのに対し、定期補充療法（n＝101）では1.9回/年と95％低値を示すとともに、定期補充療法（n＝101）で出血回数がゼロだった被験者（実投与日50日以上または6ヵ月の試験期間）は39.6％と約4割で出血ゼロが実現できていた。また、効果の持続では、アドベイトとの半減期比較（n＝26、凝固一段法）で、アドベイトの72時間に対し、アディノベイトは96時間と1.4倍の長さが報告されている（いずれもII/III相試験による）。　安全性については、156例中10例で副作用が報告され、頭痛、（注射部位の）疼痛、下痢、悪心などいずれも軽微なものであった。なお、第VIII因子インヒビター、抗PEG抗体の発現は報告されていない（いずれもI～III相試験）。　最後にまとめとして「現在は出血ゼロを目指せる時代であり、患者さんにも製剤の進歩を理解してもらう必要がある。患者さんに個別化治療ができていけば、治療の大きな変化になる。それにより、出血に伴う後遺症を予防することで、良好なQOLを保ったまま長寿を過ごすことができるようになる。今後は、個別化療法をいかに実現させていくかが課題となる」と語り、レクチャーを終えた。関連コンテンツ新薬情報：新発売（アディノベイト静注用500・1000・2000）

第10回　血液 第11回　神経第12回　循環器 第13回　総合内科／救急（※正誤表） 日本内科学会の認定内科医試験を受験する先生方、必見です。出題基準ランクAの疾患を中心に各領域の予想問題を作成、出題意図と関連知識を解説していく“完全対策”DVDができました（全4巻）。講師は、若手育成に定評があり数々の資格試験を突破してきた、聖マリア病院の長門直先生。総合内科専門医試験を受ける先生方にとっては、基礎固め、総復習に最適。これを見れば、勉強するポイント、頻出のトピックがわかります！第10回　血液 治療のアップデートが頻繁な血液領域は、必ず出題されるところが決まっています。そこを落とさないようにすることが得点を上げるカギです。AMLとALLの分類・検査・治療の比較や血栓性血小板減少性紫斑病の5徴など、頻出のポイントをしっかり押さえて試験に臨んでください。第11回　神経神経領域では、似た症状を持つ疾患でも使う薬剤や検査が異なる場合がよくあり、出題のポイントになることが多いようです。また、試験に出題されそうな箇所をまとめた脳卒中治療ガイドライン2009と2015の改訂点についても、しっかり確認してください。第12回　循環器 各疾患の検査所見に関する出題が多い循環器領域。中でも、弁膜症、心筋症、狭心症、心筋梗塞などの代表的な心疾患については、しっかりと整理をしておく必要があります。必ず出題されるポイントを押さえて、試験に挑んでください。第13回　総合内科／救急 最終回の総合内科／救急は、出題数は少ないですが、とくに確率統計に関する計算は毎年のように出題されているので必ず得点できるようにしておきましょう。また、心肺蘇生ガイドライン2010から2015への変更点についてもよく確認しておいてください。

第24回：オシメルチニブ、肺がんでの使用経験キーワードオシメルチニブ肺がん

　テロメア疾患患者に対し、合成性ホルモンのダナゾールの経口投与による治療によって、テロメア伸長がもたらされたことが示された。米国立心肺血液研究所（NHLBI）のDanielle M. Townsley氏らが同疾患患者を集めて行った第I-II相前向き試験の結果で、NEJM誌2016年5月19日号にて発表された。テロメア維持・修復の遺伝子異常は、骨髄不全、肝硬変、肺線維症を引き起こすこと、またがんに対する感受性を高めることが知られている。歴史的に、骨髄不全症候群の治療としてアンドロゲンが有用とされてきたが、組織培養と動物モデルにおける検討で、性ホルモンがテロメラーゼ遺伝子発現を調節することが確認されていた。テロメア疾患患者27例に1日800mg、24ヵ月間経口投与　検討は、テロメア疾患患者に、合成性ホルモンダナゾールを1日800mg、24ヵ月間経口投与して行われた。　治療目標は、テロメア短縮の抑制で、主要有効性エンドポイントは、24ヵ月時点の評価において、テロメア短縮が年換算で20％減少することとした。主要安全性エンドポイントは、治療毒性であった。また、治療の血液学的効果を複数のポイントで調べ、副次的有効性エンドポイントとして評価した。　登録された被験者は、27例（年齢中央値41歳、女性15例）であった。テロメア伸長は6ヵ月、12ヵ月時点でも76～89％で確認　本試験は、被験者27例のうち、主要エンドポイントを評価できた12例全例において、テロメア短縮の抑制が認めら、早期に中止となった。intention-to-treat解析における主要有効性エンドポイント達成率は、12/27例（44％、95％信頼区間[CI]：26～64）であった。　また、意外なことに、ほぼ全患者（11/12例、92％）が、ベースラインと比較して24ヵ月時点でテロメアの伸長が認められた（平均伸長：386bp、95％CI：178～593）。　探索的解析の結果、同様の伸長は、6ヵ月時点でも76％（16/21例、平均伸長：175bp、95％CI：79～271）、12ヵ月時点でも89％（16/18例、同：360bp、209～512）で認められた。　血液学的効果は、3ヵ月時点での評価（19/24例の79％対象）、24ヵ月時点での評価（10/12例の83％対象）において認められた。　ダナゾールの既知の有害作用の発現として、肝酵素上昇が41％、筋痙攣が33％（いずれもGrade2未満）報告された。

　再発または難治性の多発性骨髄腫の治療において、標準治療にixazomibを加えた経口薬の3剤併用療法は、標準治療のみに比べ無増悪生存期間（PFS）を有意に延長し、毒性は許容できるものであることが、フランス・オテル・デュー大学病院のPhilippe Moreau氏らが行ったTOURMALINE-MM1試験で示された。研究の成果は、NEJM誌2016年4月28日号に掲載された。ixazomibは、経口投与が可能なペプチドボロン酸型プロテアソーム阻害薬で、ボルテゾミブとは化学構造や薬理学的特性が異なる。前臨床試験でレナリドミドとの相乗効果が確認され、未治療の多発性骨髄腫の早期臨床試験ではレナリドミド＋デキサメタゾンとの併用で有望な効果と安全性が報告されている。上乗せ効果をプラセボ対照無作為化試験で評価　TOURMALINE-MM1試験は、多発性骨髄腫に対する従来の標準治療へのixazomibの上乗せ効果を検討する二重盲検プラセボ対照無作為化第III相試験（Millennium Pharmaceuticals社の助成による）。　対象は、測定可能病変を有し、全身状態（ECOG PS）が0～2、前治療レジメン数が1～3の再発、難治性、再発・難治性の多発性骨髄腫で、軽度～中等度の腎機能障害がみられる患者も含めた。　被験者は、ixazomib＋レナリドミド＋デキサメタゾンを投与する群（ixazomib群）またはプラセボ＋レナリドミド＋デキサメタゾンを投与する群（プラセボ群）に無作為に割り付けられた。両治療群とも28日を1サイクルとし、病勢進行または許容できない毒性が発現するまで継続することとした。　主要評価項目は、無増悪生存期間（PFS）とした。副次評価項目には、全生存期間（OS）、17p欠失例のOS、完全奏効（complete response）＋最良部分奏効（very good partial response）の割合などが含まれた。　2012年8月28日～2014年5月27日までに、26ヵ国147施設に722例が登録され、ixazomib群に360例、プラセボ群には362例が割り付けられた。　PFS中央値が約6ヵ月延長、完全＋最良部分奏効割合も良好　背景因子は両群間でバランスがよく取れていた。全体の年齢中央値は66歳（範囲：30～91歳）で、65歳以上が52％、男性が57％含まれた。前治療レジメン数は1が61％、2が29％、3が10％であり、再発例が77％、難治例が11％、再発・難治例は12％であった。　フォローアップ期間中央値14.7ヵ月におけるPFS中央値は、ixazomib群が20.6 ヵ月と、プラセボ群の14.7ヵ月よりも有意に延長した（ハザード比[HR]：0.74、p＝0.01）。PFSの事前に規定されたサブグループ解析では、高リスクの細胞遺伝学的異常を有する患者などのすべてのサブグループにおいて、ixazomib群がプラセボ群よりも良好であった。　全奏効率はixazomib群が78％と、プラセボ群の72％に比べ有意に優れた（p＝0.04）。また、完全奏効＋最良部分奏効の割合は、それぞれ48％、39％であり、ixazomib群で有意に良好だった（p＝0.01）。奏効までの期間中央値は、ixazomib群が1.1ヵ月と、プラセボ群の1.9ヵ月よりも短く（p＝0.009）、奏効期間中央値はそれぞれ20.5ヵ月、15.0ヵ月であった。　フォローアップ期間中央値が約23ヵ月の時点におけるOS中央値は両群とも未到達で、フォローアップが継続されている。　重篤な有害事象の発現率はixazomib群が47％、プラセボ群は49％で、試験期間中の死亡率はそれぞれ4％、6％であり、いずれも両群でほぼ同じであった。また、Grade 3以上の有害事象は、それぞれ74％、69％に認められた。　Grade 3および4の血小板減少症の頻度は、ixazomib群（それぞれ12％、7％）がプラセボ群（5％、4％）よりも高かった。　発疹は、ixazomib群が36％であり、プラセボ群の23％に比べ頻度が高かった。消化器系の有害事象（下痢、便秘、悪心、嘔吐）は多くが低Gradeであったが、ixazomib群のほうが高頻度であった。また、末梢神経障害の発生率は、ixazomib群が27％，プラセボ群は22％であった（Grade3は両群とも2％）。　患者報告による健康関連QOL評価（EORTC QLQ-C30、EORTC QLQ-MY20）のスコアは、試験期間を通じて両群でほぼ同等であった。　著者は、「この経口薬3剤併用レジメンは、再発、難治性、再発・難治性多発性骨髄腫の新たな治療選択肢となるだろう」としている。

第23回：自院の専門医の講演で市場開拓!?米国がんセンターのマーケティング活動

1 疾患概要■ 概念・定義正球性正色素性貧血と網赤血球の著減および骨髄赤芽球の著減を特徴とする造血器疾患である。再生不良性貧血が多系統の血球減少（ヘモグロビン濃度低下、好中球減少、血小板減少）を呈するのに対して、赤芽球癆では選択的に赤血球系のみが減少し、貧血を呈する。病因は多様であるが、赤血球系前駆細胞の分化・増殖障害によって発症する。病型・病因によって治療が異なるので、赤芽球癆の診断のみならず、病因診断がきわめて重要である。■ 疫学急性型赤芽球癆の発生頻度はわかっていない。慢性型赤芽球癆はまれな疾患で、発症頻度は再生不良性貧血の約10分の1である。厚生労働省特発性造血障害に関する調査研究班の患者登録集計から、年間発生率は人口100万人に対し0.3人と推定されている。日本血液学会2011年次血液疾患症例登録によれば、全国における1年間の新規発生例は100例に満たない。特発性造血障害調査研究班が2004年度と2006年度に行った全国調査により集積された特発性72例、胸腺腫関連41例、大顆粒リンパ球性白血病関連14例の計127例における解析によれば、年齢中央値は62歳（18～89歳）、男女比は51：76で女性にやや多かった。■ 病因造血障害の発生部位は、赤血球へと分化が運命づけられた赤血球系前駆細胞のレベルであると考えられている。赤血球系前駆細胞に障害が発生するメカニズムとして、ウイルスや薬剤、遺伝子変異、造血前駆細胞に対する自己傷害性リンパ球や抗体などによるものがある。さらに、内因性エリスロポエチンに対する自己抗体による赤血球系造血不全も報告されている。腎性貧血に対するヒトエリスロポエチン製剤投与の後に抗エリスロポエチン抗体が産生されて、赤芽球癆が発生することがある。赤芽球癆の発生メカニズムは多様であるが、赤芽球の減少に基づく網赤血球の減少と貧血が共通にみられる。■ 症状自覚症状は貧血による全身倦怠感、動悸、めまいなどである。通常白血球数や血小板数は正常であるが、続発性の場合には基礎疾患によって異常を呈することがある。続発性では、その基礎疾患に応じた症状と身体所見が認められる。■ 分類赤芽球癆は大きく先天性と後天性に分類される。先天性赤芽球癆としてDiamond-Blackfan貧血が有名である。後天性赤芽球癆には基礎疾患を特定できない特発性と、胸腺腫、リンパ系腫瘍、骨髄性疾患、感染症、自己免疫疾患、薬剤投与などに伴う続発性がある。発症様式により急性と慢性に分類される。前述の特発性造血障害に関する調査研究班の調査によれば、わが国の後天性慢性赤芽球癆の原因として最も多いのは特発性であり、次いで胸腺腫関連、大顆粒リンパ球性白血病を始めとするリンパ系腫瘍である。■ 予後急性赤芽球癆は急性感染症の治癒に伴い、あるいは薬剤性の場合には被疑薬の中止により貧血は自然に軽快する。ただし、外因性エリスロポエチンの投与に伴う抗エリスロポエチン抗体による赤芽球癆は自然治癒しないことが多い。特発性慢性赤芽球癆は、免疫抑制薬により貧血の改善が得られるが、治療の中止は貧血の再燃と強く関連することが知られている。また、胸腺腫関連および大顆粒リンパ球性白血病関連赤芽球癆においても、免疫抑制薬が有効であるが、治療の中止が可能であるとするエビデンスはない。免疫抑制薬によって寛解が得られた慢性赤芽球癆においては、免疫抑制薬による維持療法が必要な場合が多い。予測される10年生存率は、特発性赤芽球癆で95％、大顆粒リンパ球性白血病関連赤芽球癆で86％であり、胸腺腫関連赤芽球癆の予測生存期間中央値は約12年である。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）厚生労働省特発性造血障害に関する調査研究班により、赤芽球癆の診断基準が作成されている（図）。画像を拡大する診断基準の構成は、末梢血液学的検査および骨髄の形態学的検査所見に基づく赤芽球癆の診断基準と、病因・病型診断のための検査手順から成る。赤芽球癆は網赤血球数の著減が特徴的であり、通常1％未満である。2％を超える場合には、ほかの疾患を考慮すべきである。次いで、貧血の発症に先行する感染症の有無と薬剤服用歴の情報を収集する。後天性慢性赤芽球癆の多くは中高年に発症するが、妊娠可能年齢の女性が赤芽球癆と診断された場合、妊娠の有無を確認する。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）初期治療の方針は、被疑薬の中止と、約1ヵ月間の経過観察である。薬剤や急性感染症による赤芽球癆は、通常3週間以内に改善する。ヒトパルボウイルスB19感染による赤芽球癆は、通常self-limitedであるが、HIV感染症のある患者では持続感染となりうるので、慢性型赤芽球癆であってもヒトパルボウイルスB19感染の有無はチェックするべきである。貧血が高度で日常生活に支障がある場合には赤血球輸血を行う。この経過観察期間中に病因診断のための検査を行い、基礎疾患があれば治療を行う。基礎疾患の治療を行っても貧血が軽快しない場合には、免疫抑制療法を考慮する。特発性赤芽球癆、胸腺腫関連赤芽球癆、大顆粒リンパ球性白血病関連赤芽球癆に対してシクロスポリン（商品名：サンディミュンほか）、副腎皮質ステロイド、シクロホスファミド（同：エンドキサン）などの薬剤が選択される。いずれの薬剤が最も優れているかについて検証した前向き試験は、海外を含めてこれまで行われていない。特発性造血障害調査研究班による調査研究によれば、特発性赤芽球癆に対する初回寛解導入療法の奏効率は、シクロスポリン74％、副腎皮質ステロイド60％、シクロスポリンと副腎皮質ステロイドの併用100％であり、胸腺腫関連赤芽球癆に対するシクロスポリンの奏効率は95％であった。大顆粒リンパ球性白血病関連赤芽球癆に対する初回寛解導入療法奏効率は、シクロホスファミド75％、シクロスポリン25％、副腎皮質ステロイド0％であった。したがって、後方視的疫学研究の結果ではあるが、特発性赤芽球癆および胸腺腫関連赤芽球癆に対する第1選択薬は、現時点においてはとくに禁忌がない限り、シクロスポリンであると考えられる。4 今後の展望後天性慢性赤芽球癆の主な死因は、感染症と臓器不全である。免疫抑制療法中の感染症の予防と治療、そして赤血球輸血依存性症例における輸血後鉄過剰症に対する鉄キレート療法は、予後を改善することが期待される。なお、平成27年7月1日から後天性慢性赤芽球癆は指定難病に認定され、所定の診断基準および重症度を満たすものについては医療費助成の対象となった。5 主たる診療科（紹介すべき診療科）血液内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患克服研究事業）特発性造血障害に関する調査研究班（医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター（後天性赤芽球癆）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報特定非営利活動法人血液情報広場つばさ（患者とその家族向けの情報）1）澤田賢一、廣川 誠ほか. 赤芽球癆.In:小澤敬也編.特発性造血障害疾患の診療の参照ガイド 平成22年度改訂版.2011;38-52．2）廣川 誠、澤田賢一. 日本内科学会雑誌.2012;101:1937-1944．3）廣川 誠. 内科.2013;112:285-289．4）廣川 誠. 臨床血液（教育講演特集号）.2013；54:1585-1595．4）廣川 誠. 臨床血液.2015;56:1922-1931.公開履歴初回2014年02月13日更新2016年05月10日

1 疾患概要■ 概念・定義急性前骨髄球性白血病（acute promyelocytic leukemia：APL）は急性骨髄性白血病の1つで、FAB分類ではM3に分類される。大部分の症例でt(15;17)(q22;q12)を認め、15番染色体q22上のpromyelocytic leukemia（PML）遺伝子と17番染色体q12上のretinoic acid receptor α（RARA）遺伝子の融合遺伝子を形成するため、WHO分類ではt(15;17)(q22;q12); PML-RARAを伴う急性前骨髄球性白血病という一疾患単位が設定されている。線溶亢進型の播種性血管内凝固症候群（DIC）を高率に合併し、脳出血など致命的な臓器出血を来しやすく、出血による早期死亡が寛解率を低下させていたが、ビタミンAの一種である全トランス型レチノイン酸（all-trans retinoic acid: ATRA、一般名：トレチノイン、商品名：ベサノイド）を寛解導入療法に用いることで、APL細胞を分化させるとともにDICが軽減され、きわめて高い寛解率が得られるようになった。また、APL細胞はP糖蛋白の発現が低く、アントラサイクリン系薬をはじめ抗腫瘍薬に対する感受性も高い。したがって十分な寛解後療法を行えば再発の危険性も低く、急性白血病の中では化学療法により完治を得る可能性が最も高い疾患と認識されている。■ 疫学わが国において白血病は、年に10万人当たり男性で約6人、女性で約4人に発症し、その約60％が急性骨髄性白血病、さらにその10～15％がAPLといわれている。世界的にみると、イタリアやスペインなど南ヨーロッパで発症率が高い。ほかの急性骨髄性白血病よりも発症年齢が若い傾向がある。■ 病因15番染色体q22上のPML遺伝子と17番染色体q12上のRARA遺伝子は、骨髄系細胞の増殖抑制、分化の調整を行うが、相互転座の結果PML-RARA融合遺伝子が形成されると、骨髄系細胞の分化が抑制され、前骨髄球レベルで分化を停止した細胞が腫瘍性に増殖することで発症すると考えられる。■ 症状1）出血最も重要な症状は出血で、主としてDICに起因する。皮膚の紫斑・点状出血のほか、歯肉出血、鼻出血などを来す。抜歯など、観血的な処置後の止血困難もしばしば診断のきっかけになる。脳出血など、致命的な出血も少なくない。2）貧血骨髄での赤血球産生低下と出血のため貧血となり、動悸、息切れ、疲れやすさなどを自覚する。3）感染、発熱正常な白血球、とくに好中球数が低下し、発熱性好中球減少症を起こしやすい。病原微生物として、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌や表皮ブドウ球菌、腸球菌、緑膿菌などの細菌、カンジダやアスペルギルスなど真菌が多い。感染部位として菌血症、肺炎が多いが、起因菌や感染部位が同定できないことも少なくない。■ 予後寛解導入療法に広くATRAが用いられるようになった1990年代以後、寛解率は90％を超えている。非寛解例の多くが出血による早期死亡であり、初期にDICをコントロールできるかどうかが生存に大きく影響する。いったん寛解に入り、十分な寛解後療法を行えば再発しにくく、70％以上の患者は無再発での長期生存が可能である。とくに白血球数が少なく（≦10,000/mm3）、血小板数が比較的保たれた（＞40,000/mm3）症例では再発のリスクが低い1）。一方、地固め療法後にRQ-PCR法にてPML-RARAが消失しない、あるいはいったん消失したPML-RARAが再出現する場合は、血液学的再発のリスクが高い2）。ただし、再発した場合も多くは亜ヒ酸（一般名：三酸化ヒ素、商品名: トリセノックス）が奏効し、さらに自家造血幹細胞移植も有効であるため、急性白血病の中で最も予後良好といえる。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 血液検査所見白血球数は減少していることが多い。APL細胞はアズール顆粒が充満しており、アウエル小体が束状に存在するFaggot細胞として存在するものもある。貧血もほぼ必発で大部分が正球性である。産生低下およびDICにより、血小板数は著しく低下する。DICのため、プロトロンビン時間（PT）延長、フィブリン分解産物（FDP）およびD-ダイマー高値、フィブリノーゲン低値を示す。DICは線溶亢進型で、トロンビン-アンチトロンビン複合体（TAT）、プラスミン-α2プラスミンインヒビター複合体（PIC）ともに高値となる。アンチトロンビンは正常のことが多い。■ 骨髄所見骨髄は末梢血と同様の形態をもつAPL細胞が大部分を占め、正常な造血は著しく抑制される。APL細胞は、ペルオキシダーゼに強く染まり、細胞表面マーカーはCD13、CD33が陽性、CD34、HLA-DR陰性である。染色体および遺伝子検査では90％以上にt(15;17)(q22;q12)が、約98％にPML-RARA融合遺伝子が証明される。t(15;17)(q22;q12)以外の非定型染色体転座にt(5;17)(q35;q12); NPM1-RARA、t(11;17)(q23;q12); ZBTB16（PLZF）-RARA、t(11;17)(q13;q12); NUMA1-RARAなどがある。画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）ATRAを中心とした初回寛解導入療法、寛解導入後の地固め療法や維持療法、再発例に対する治療、造血幹細胞移植などがある。■ 初回寛解導入療法診断が確定したら、ATRAを寛解到達まで内服する。ATRA単独の寛解導入療法はATRAと従来の化学療法剤との併用療法に比べ寛解率に差はないが、再発のリスクが高いとする報告もあり3）、とくに診断時白血球数の多い症例、ATRA投与中に白血球数増加を来した症例、APL分化症候群を合併した症例では積極的にイダルビシン（商品名: イダマイシン）などのアントラサイクリンやシタラビン（同：キロサイド）を併用する。初回寛解導入療法中の重篤な合併症として、DICに伴う出血とAPL分化症候群がある。DICに伴う致命的な出血を予防するため、最低でも血小板数は50,000/mm3、フィブリノーゲンは150mg/dLを保つように血小板および新鮮凍結血漿の輸血を行うとともに、トロンボモジュリン（同：リコモジュリン）などDICに対する薬物療法を行う。APL分化症候群は、ATRAや亜ヒ酸の刺激を受けたAPL細胞から過剰産生される、さまざまな炎症性サイトカインやAPL細胞の接着分子発現増強などにより発症する。80％以上の患者に発熱や低酸素血症による呼吸困難が認められるほか、体重増加、浮腫、胸水、心嚢水、低血圧、腎不全などを来す。両側の間質性肺炎様のX線あるいはCT所見は診断に有用である。好発時期は寛解導入療法開始後1～2週間であり、ATRAや亜ヒ酸投与期間中に白血球数の増加を伴って発症することが多い。治療にはステロイドが有効で、重篤な場合はATRAや亜ヒ酸を中止するとともに、未投与であればアントラサイクリンやシタラビンを投与する。■ 地固め療法寛解導入後には、地固め療法としてイダルビシン、ダウノルビシン（同：ダウノマイシン）などアントラサイクリンや同様の作用機序を有するミトキサントロン（同：ノバントロン）の3～5日間点滴を、約1ヵ月おきに2～4回繰り返す。シタラビンについては意見が分かれるが、診断時の白血球数が10,000/mm3未満の症例では、十分なアントラサイクリンが投与されればその意義は低く、むしろ再発を高める可能性もある一方で、10,000/mm3以上の症例では高用量での投与が有用と報告されている4）。■ 維持療法ATRAを中心とした維持療法は再発予防に有用である。通常、地固め療法終了後にATRA 14日間の内服を約3ヵ月間隔で2年間繰り返す。6-メルカプトプリン（同：ロイケリン）やメトトレキサート（同：メソトレキセート）の併用はさらに再発抑制効果を高める可能性がある5）。■ 再発例に対する治療亜ヒ酸が第1選択薬であり80％以上の再寛解が期待できる。ゲムツズマブ オゾガマイシン（同：マイロターグ）や合成レチノイド、タミバロテン（同：アムノレイク）も有用である。なお、血液学的寛解中であってもRQ-PCR法でPML-RARA陽性となった場合は再発と判断し、上記の再寛解導入療法を開始する。■ 造血幹細胞移植本症はATRAを中心とした化学療法が有効であり、通常第1寛解期には造血幹細胞移植は行わない。第2寛解期では造血幹細胞移植が推奨される。第2寛解期での自家造血幹細胞移植は、同種造血幹細胞移植に比べ再発率は高いものの治療関連死が少なく、全生存率は同種造血幹細胞移植を上回っている6）。そのため、地固め療法後にRQ-PCR法でPML-RARA陰性例には自家移植、陽性例には同種移植を考慮する。4 今後の展望今後もATRAを中心とした化学療法が治療の主体であると考えられる。診断時の白血球数や地固め療法後のPML-RARA融合遺伝子の有無など、リスクファクターによる層別化治療を寛解導入療法のみならず寛解後療法においても広く用いることにより、再発リスクと有害事象の軽減が図れると期待される。さらに寛解導入療法でのATRAと亜ヒ酸の併用や、地固め療法での亜ヒ酸の積極的使用により、治療成績はさらに向上する可能性がある。5 主たる診療科血液内科あるいは血液腫瘍内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報JALSGホームページ（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）がんプロ.comホームページ（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）公益財団法人先端医療振興財団 臨床研究情報センター「がん情報サイト」（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報つばさの広場（血液疾患患者とその家族の会）海好き（白血病患者とその家族の会）1）Sanz MA, et al. Blood. 2000; 96: 1247-1253.2）Gallagher RE, et al. Blood. 2003; 101: 2521-2528.3）Fenaux P, et al. Blood. 1999; 94: 1192-1200.4）Adès L, et al. Blood. 2008; 111: 1078-1084.5）Adès L, et al. Blood. 2010; 115: 1690-1696.6）de Botton S, et al. J Clin Oncol. 2005; 23: 120-126.公開履歴初回2014年03月20日更新2016年04月26日

第22回：広いアメリカ、国内出張も楽じゃない！？（investigator’s meeting）