中悪性度および低悪性度のリンパ腫の治療において、マクロファージ免疫チェックポイント阻害薬Hu5F9-G4（以下、5F9）は、リツキシマブとの併用で有望な抗腫瘍活性をもたらし、臨床的に安全に投与できることが、米国と英国の共同研究で示された。米国・スタンフォード大学のRanjana Advani氏らが、NEJM誌2018年11月1日号で報告した。5F9は、マクロファージ活性化抗CD47抗体であり、腫瘍細胞の貪食を誘導する。CD47は、ほぼすべてのがんで過剰発現している抗貪食作用（“do not eat me［私を食べないで］”）シグナルであり、マクロファージなどの食細胞からの免疫回避を引き起こす。5F9は、リツキシマブと相乗的に作用してマクロファージが介在する抗体依存性の細胞貪食を増強し、B細胞非ホジキンリンパ腫細胞を除去するとされる。3＋3デザインを用い3種の用量で漸増する第Ib相試験　研究グループは、再発または難治性の非ホジキンリンパ腫患者を対象に、5F9＋リツキシマブの安全性と有効性を明らかにし、第II相試験の推奨用量の提示を目的とする第Ib相試験を行った（Forty Sevenと米国白血病・リンパ腫協会の助成による）。　対象は、CD20の発現がみられるB細胞リンパ腫（びまん性大細胞型B細胞リンパ腫［DLBCL］または濾胞性リンパ腫）で、再発または2ライン以上の前治療歴のある難治性の患者であった。全身状態（ECOG PS）は0～2とした。3＋3デザインを用いて、3種の用量にそれぞれ最少3例を登録した。用量制限毒性の評価は投与開始から28日まで行った。　5F9は、全例に初回用量1mg/kg体重を静脈内投与し、1週間後からの維持用量を10、20、30mg/kg（週1回）と増量した。リツキシマブは、1サイクル目は第2週から毎週375mg/m2体表面積を静脈内投与し、2～6サイクル目は毎月1回投与した。推奨維持用量は30mg/kg、36％で完全奏効　2016年11月～2017年10月の期間に、再発・難治性のDLBCL患者15例と、濾胞性リンパ腫患者7例の合計22例が登録された。5F9の維持用量別の症例数は、10mg/kgが3例、20mg/kgが6例、30mg/kgが13例となった。　全体の年齢中央値は、59歳（範囲：44～82）、男性が12例（55％）で、21例（95％）がECOG PS 0/1、4例（18％）が自家幹細胞移植を受けていた。前治療数中央値は4（範囲：2～10）であり、21例（95％）がリツキシマブ抵抗性で、14例（64％）は直近の治療レジメンに抵抗性であった。　治療期間中央値は22週（範囲：1.7～70.7、治療中の患者を含む）で、22例全例が2剤の投与を受けた。1例が、治療開始から約2週時に有害事象（特発性血小板減少性紫斑病）により投与中止となり、有効性の評価ができなかったが、非奏効例として解析に含まれた。3例が死亡し、全死因死亡率は14％だった。　有害事象は、主としてGrade1または2であった。頻度の高い有害事象は、悪寒、頭痛、貧血、およびinfusion-related reactionsであった。貧血（予測された標的作用）は、5F9の初回投与と維持投与を調節することで軽減された。　用量制限副作用は3例（20mg/kg群の1例［Grade3の肺塞栓症］、30mg/kg群の2例［Grade4の好中球減少、Grade3の特発性血小板減少性紫斑病］）に認められたが、最大耐用量には到達せず、第II相試験の5F9の推奨用量は30mg/kgとした。　5F9の初回用量1mg/kgと維持用量30mg/kgにより、循環血中の白血球と赤血球のCD47受容体占有率はほぼ100％となった。　11例（50％）で客観的奏効（完全奏効＋部分奏効）が得られ、8例（36％）で完全奏効が達成された。客観的奏効率と完全奏効率は、DLBCL患者でそれぞれ40％と33％、濾胞性リンパ腫患者では71％と43％であった。奏効までの期間中央値は1.7ヵ月（範囲：1.6～6.6）で、フォローアップ期間中央値がDLBCL患者6.2ヵ月、濾胞性リンパ腫患者8.1ヵ月の時点で、奏効例の91％（10/11例）で奏効が持続しており、奏効期間中央値には未到達だった。　著者は、「新たなマクロファージ活性化抗CD47抗体は、リツキシマブとの併用で安全に投与が可能であり、持続的な完全奏効をもたらすことが示された」としている。現在、第II相試験が進行中だという。

　オピオイド誘発性便秘 （OIC）はオピオイド鎮痛治療で頻繁にみられる副作用であるが、その発症頻度を前向きに評価した研究はない。そのような中、オピオイド鎮痛薬治療を行ったがん疼痛患者を対象に、わが国のOICの発症頻度を調査したOIC-J研究が行われ、その結果を群馬県立がんセンターの今井久雄氏らが、ドイツ・ミュンヘンにおける欧州臨床腫瘍学会（ESMO2018）で発表した。　OIC-J研究は、多施設共同前向き観察研究。対象は、強オピオイド鎮痛薬治療を受けた20歳以上のがん疼痛患者（登録前の7日間に3回以上の排便あり）である。オピオイド鎮痛薬治療開始時から14日間の登録患者の排便習慣を記録し、OIC発症割合を調査した。主要評価項目はROME IV診断基準によるOIC発症割合。副次評価項目は、Bowel Function Index （BFI、スコア＞28.8）、自発的排便回数（［spontaneous bowel movement、以下SBM］、＜3/週）、および医師診断によるOIC発症割合である。観察期間中の便秘治療は許容されている。　主な結果は以下のとおり。・2017年1月5日～2018年1月31日に220例が登録され、そのうち212例（男性145例、女性67例、平均年齢69.1歳）が解析対象となった。・主要評価項目であるRome IV診断基準による累積OIC発症割合は56.1%で、1週目と2週目の発症率はそれぞれ47.6％、36.8%であった。・緩下剤などの予防的便秘治療を受けた患者の累積OIC発症割合（Rome IV診断基準）は、1週間で43.1％、2週間で47.7％、予防的便秘治療を受けていない患者では、1週間で52.4％、2週間で65.0％であった。・Rome IV以外の診断基準を用いた2週間累積OIC発症率は、BFIで59.1%、SBMで44.8%、医師診断で61.4%であった。　国際的な診断基準であるRome IVにおいて、半数以上のがん患者が、オピオイド治療開始後2週間以内にOICを発症した。また、OICは緩下剤などの便秘治療を予防投与された患者においても半数近くで発症していた。

　2018年9月29日に第9回日本製薬医学会年次大会が開催され、臨床研究法に対する製薬業界の現状と今後のあり方に対する調査結果について、日本製薬医学会メディカルアフェアーズ（MA）部会タスクフォースチームが報告した。臨床研究の概要と結果報告［目的］日本における製薬業界が実施する臨床研究の現状を理解し、製薬業界の動向を把握するため［対象企業］2018年2月時点で日本製薬医学会学会員が所属していた企業［調査期間］2018年2～3月［方法］研究区分を、1）研究者主導臨床研究、2）企業主導（委託型）臨床研究、3）共同臨床研究（企業もしくは研究者発案型）とし、各定義に準じ回答を得た。　調査結果は以下のとおり。・回答企業は全33社（内資：15社、外資：18社）であった。・臨床試験/研究の担当部門の内訳において、治験や製造販売後臨床試験（GVP/GPSP省令に基づく）は臨床開発部門、製造販売後調査（GPSP省令に基づく）はファーマコビジランス（PV）部門、非介入研究（観察研究など）と研究者主導臨床研究はMA部門において行う企業が多かった。・今後の臨床試験/研究の担当部門の内訳において、情報創出の中心となる非介入研究および研究者主導臨床研究はMA部門、製造販売後調査はPV部門が主に担当すると回答した企業が多かった。・今後、企業が望ましいと考えている臨床研究形態は、研究者主導臨床研究が91％（30社/33社）と最も多く、企業発案型や企業主導（委託型）臨床研究は50％を割っていた。・臨床研究に関する社内手順において、資金提供に関する手順書は、回答したすべての企業で整備されていた。一方、実施に関する手順書について、15％（5社/33社）では社内手順がないと回答した。・それぞれの臨床研究に対し、営業部門の関与は、ほぼすべての企業で「不可」となっていた。・企業は法の施行に向けて、「臨床研究法及び臨床研究に関する社内教育の強化」、「標準業務手順書等の改定」に最も注力を注いて準備を行なっていた。・研究者主導臨床研究に関する倫理指針の遵守は、76％（25社/33社）が確認し、「契約書に倫理指針の遵守義務を明記」する方法が最も多かった。・特定臨床研究における臨床研究法の遵守は、64％（21社/33社）が確認予定であると回答し、その方法は「契約書に倫理指針の遵守義務を明記」が最も多かった。・特定臨床研究に関する社内業務手順書の作成や整備を担う部門は、88％（29社/33社）がMA部門と回答した。・企業が資金提供する場合の研究者主導臨床研究において、33社中1社を除くすべての会社が、研究者に有害事象報告義務を負わせると回答した。また、臨床研究法施行後も32社中1社を除き、同様の検討をしていると回答した（未回答1社）。・研究者主導臨床研究のweb等による公募を実施しているのは、66％（21社/32社）であった（未回答1社）。・研究者主導臨床研究の事前準備に対する資金提供の有無については、回答した29社のうち19社（66％）が提供を考えていた（未回答4社）。　このような結果を踏まえ、MA部会タスクフォースチームは、「臨床研究は治験ではないことを理解し参加する」、「GCPパスポートという制度を研究に関わる医師だけではなく、事務局の方々にも受験してもらいたい」などを訴求した。また、特定臨床研究を回避するために観察研究が増える可能性について懸念を示した。　今回実施したサーベイは臨床研究法が施行される前のものであり、今後、臨床研究法施行後のサーベイを2019～20年に実施し、両者の比較検討を行う予定である。■参考厚生労働省：臨床研究法について一般社団法人 日本臨床試験学会■関連記事院内研究も激変!? 臨床研究法施行で何が変わったか医療と製薬産業の橋渡し－メディカル・アフェアーズの役割

　ブドウ球菌菌血症において、適切な治療期間の設定は悩ましい問題である。複雑性の菌血症であれば治療期間は長く確保しなければならないが、長くなれば薬剤の副作用が出現しやすくなる。一方、短すぎてしまうと合併症や再発といった治療不全に至ってしまう。標準的な戦略としては、菌血症を複雑性、非複雑性に分類し、それぞれ適切な期間の治療を行うことが治療効果を向上させると考えられる。本研究では、臨床的な所見に基づくアルゴリズムを用いて治療期間を設定したが、この方法が重篤な副作用を増やさず、かつ効果も劣らないかどうかを検証した。　2011～17年にかけて、米国15ヵ所、スペイン1ヵ所の16の医療機関で加療した成人のブドウ球菌菌血症例（黄色ブドウ球菌またはコアグラーゼ陰性ブドウ球菌［CNS］）をアルゴリズム群と、通常治療群の2群にランダムに割り付けた（オープンラベル試験）。ただしランダム化の時点で、複雑性の菌血症＊であることがわかっている、あるいは予想される例、腎機能低下例、他菌との複合感染例は除外した。アルゴリズム群では、診断時の評価に基づいた抗菌薬の選択や治療期間はあらかじめ決定してある：具体的には、黄色ブドウ球菌であれば心臓超音波を行うこととし、黄色ブドウ球菌、CNSそれぞれについて非複雑性、複雑性に場合分けし、個々に定められた治療期間に従うこととした＊＊。一方、通常治療群では、抗菌薬の選択・期間や、その他の治療内容に制限は設けず、担当医の判断とした。プライマリーアウトカムは臨床効果と重篤な副作用の2つとし、セカンダリーアウトカムは抗菌薬投与期間とした。なお臨床的な効果は、割り付け群について知らされていない3人の専門家の合議によって判定した。＊複雑性の菌血症：フォローで採取された血液培養が陽性であったり、発熱が持続したり、心内膜炎や播種性病巣を来した例をいう。＊＊たとえば黄色ブドウ球菌菌血症では、複雑性であれば28～42日間、非複雑性であれば14日間とし、複雑性のCNS菌血症であれば7～28日間の治療とした。　該当期間に血液培養が陽性になったのは2万3,666例、このうち2万3,157例が除外された（主な除外理由：［1］割り付け時に複雑性の菌血症が疑われた、［2］血液培養を1セットしか採取していなかった、［3］クレアチニンクリアランス＜30mL/min、［4］研究参加・完遂が難しそうであった、［5］ショックあるいは重症で3日以内に死亡が予想された）。最終的に509例（平均年齢56.6歳、44％が女性）がランダム化され、うち480例（94.3％）が試験を完了した。アルゴリズム群では255例中209例（82％）、通常治療群では254例中207例（81.5％）で治療が奏効し、また重篤な副作用はそれぞれ32.5％、28.3％で認められた。平均の治療期間はそれぞれ4.4日、6.2日であった。結論として、アルゴリズム群の治療効果は通常治療に劣らず、重篤な副作用の出現率にも有意差はなかった。ただし信頼区間の幅は広く、解釈には限界があり、アルゴリズムの有用性を評価するにはさらなる研究が必要であった。　黄色ブドウ球菌の治療期間について、われわれも本研究のように複雑性、非複雑性と場合を分けて決定していることが多い。しかしながら個々の症例で異なる状況・事情を考慮すると、画一的な設定は難しいことを日々感じている。本検討の目的と意義は、このような疑問に答えるものとしてきわめて重要といえるが、ただし除外された症例が多数であることからみえるように、症例ごとの多様性（影響を及ぼすファクター）が非常に大きいため、条件の近い症例をそろえる困難さもまた大きい。　また本検討では、通常治療による治療期間は、全体としてはアルゴリズム群よりも長かった一方、複雑性や黄色ブドウ球菌例においてはアルゴリズム群で治療成績が良かった。つまりアルゴリズムは、治療反応が遅い・奏効しにくい複雑性や黄色ブドウ球菌例には十分な治療を行うように、一方CNSの症例に対しては期間を長すぎないようにした効果が読み取れる。アルゴリズムが指定する治療期間は概して支持されるが、今後とくに検討を要するのは、非複雑性と判断された黄色ブドウ球菌菌血症例の治療期間かもしれない。本試験でも15％が治療不全と判断され、さらに32％が最終的に複雑性となっており、著者らも播種性病変に関する注意深い評価の必要性と、非複雑性例での2週間投与に対して慎重な姿勢を表明している。

　2018年9月29日に開催された第9回日本製薬医学会年次大会において、製薬企業におけるメディカルアフェアーズ（MA）とメディカルサイエンスリエゾン（MSL）の役割や期待に対する葛藤などについて、西村 剛氏（大日本住友製薬）、柴 英幸氏（アストラゼネカ社）、松本 志保氏（武田薬品工業）、向井 陽美氏（アッヴィ合同会社）が発表した。メディカルアフェアーズが正しい臨床情報を創出　MAとは、セールスの評価を伴わず、自社製品における適正使用の推進や正しい臨床成績を出すための製薬企業の一部門である。医薬品は製剤情報をはじめ、市販後の情報が追加・付加されることで価値が高まっていく。創出した医学情報は治療の選択肢を増やすことにつながり、医療従事者や患者にとってメリットになる。そのため正しい臨床情報を創出することが重要である。　ところが、マーケティング＆セールスの中でそれらに従事すると、正しい医学情報が創出しづらくなる。これを防ぐために、製品販売活動を担当する部署から独立したMA部門が、医学的または科学的な知識をベースに、医師などの医療従事者に必要な情報を創出、提供し、自社製品の医療価値を最大化させる。そうした部門のなかで、MSLは医学的・科学的な面から製品の適正使用や製品価値の至適化などを推進する役割を担っている。　近年では、社外での医学専門家、研究者等との医学的・科学的な議論や学会活動等を通じて、アンメットメディカルニーズ（UMN）の解決に寄与している。メディカルアフェアーズの存在意義　自社のMA部設立当時から関わる西村氏は、現在のMAにおける課題を提示。「社内ステークホルダーにおいては期待と失望がみられるが、MA部門を確立するにあたっては、まずは社外ステークホルダーを優先して取り組み、信頼性の回復・向上、及び医療の質的向上への貢献を目指してきた。一例として、学会におけるタイムリ－な発表や論文投稿を積極的に行なっている」とコメントした。　続いて、松本氏がMSLの3つの役割（医師との医科学的交流、社内ステークホルダーへの貢献、エビデンスの創出）を示し、「活動のゴールを苦しんでいる患者におくことで、本当のUMNに触れるのではないか」と提言した。　社内のステークホルダーに焦点を置いて講演を行なった柴氏によると、「MSLの活動のゴールに対する認識に、営業を含む社内関連部署側と齟齬が生じることがある。MSLが出せる価値を認識してもらい、高いレベルでの情報提供や臨床研究に関わる適切な対応や運用/管理が達成されれば信頼関係が築ける」と述べ「ステークホルダーの方々の活動をどうサポートできるかだけに価値を見いだすのではなく、われわれMSLの活動結果自体が企業のゴールにどのような価値をもらたすのかを認知してもらうことが重要」と、MSL主体の行動が要であると強調した。これに関して、向井氏も「MSLは外にいれば良いわけではなく、自分たち自身の戦略・計画に対して理解し関わることが必要」とコメントした。　時には面会の際にMRと勘違いされるMSL。そんな彼らは臨床研究になくてはならない存在である。そして、臨床研究法が施行された今、MSLの活躍は益々期待される。“MSLです”と紹介された際には、MSLの役割や職務をぜひ思い出してほしい。

　ブドウ球菌性菌血症患者において、検査と治療をガイドするアルゴリズムを使用した臨床的成功率は、通常ケアの場合と比較して非劣性であることが、米国・デューク大学医療センターのThomas L. Holland氏らによる無作為化試験の結果、示された。しかし、重大有害事象の発現頻度に有意な差は認められなかったものの、信頼区間値が広域であることから結果についての解釈は限定的であった。ブドウ球菌性菌血症に対する抗菌薬の適切な投与期間は不明である。著者は今回の結果を踏まえて、「さらなる検討を行い、アルゴリズムの有用性を評価する必要がある」と述べている。JAMA誌2018年9月25日号掲載の報告。アルゴリズムベース治療の安全性、有効性を検証　研究グループは、ブドウ球菌性菌血症の治療期間を定義するアルゴリズムが、重大有害事象の増大なしに、通常ケアと比較して有効性について非劣性であるかを検証する無作為化試験を行った。2011年4月～2017年3月に、米国（15施設）およびスペイン（1施設）の計16の大学医療センターで、ブドウ球菌性菌血症の成人患者を登録。黄色ブドウ球菌またはコアグラーゼ陰性ブドウ球菌について血液培養陽性が1つ以上認められた18歳以上の患者を適格とした。無作為化時点で、複雑性感染が既知または疑われた患者は除外した。　被験者は、アルゴリズムベース治療群（255例）または通常ケア群（254例）に無作為に割り付けられた。アルゴリズム群は事前に診断評価、抗菌薬の選択、治療期間が定められていたが、通常ケア群は患者をケアする臨床医の裁量で抗菌薬、投与期間、その他の臨床的ケアを選択できた。　フォローアップは、黄色ブドウ球菌菌血症患者については治療終了後42日間、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌菌血症患者は同28日間であった。　主要評価項目は2つで、（1）臨床的成功率（盲検化された判定委員会が確認し、非劣性マージンは15％）、（2）intention-to-treat集団において優越性を検証した重大有害事象の発現頻度。事前に規定した副次評価項目は、優越性を検証した、per-protocol患者集団（単純または非複雑性菌血症）における抗菌薬投与期間とした。臨床的成功率、アルゴリズム群82.0％、通常ケア群81.5％　509例（平均年齢56.6歳［SD 16.8］、女性226例［44.4％］）のうち、480例（94.3％）が試験を完了した。　臨床的成功率は、アルゴリズム群82.0％（209/255例）、通常ケア群81.5％（207/254例）であった（両群差：0.5％［97.5％片側信頼区間[CI]：－6.2～∞］）。　重大有害事象の発現頻度は、アルゴリズム群で32.5％、通常ケア群で28.3％であった（両群差：4.2％［95％CI：－3.8～12.2］）。　per-protocol患者集団において、平均治療期間はアルゴリズム群4.4日、通常ケア群6.2日であった（両群差：－1.8日［95％CI：－3.1～－0.6］）。

　皮膚そう痒症とがんの関連は知られているが、皮膚そう痒症と関連があるがん種についてのデータは限られている。米国・ジョンズ・ホプキンス大学のValerie A. Larson氏らの研究の結果によると、皮膚そう痒症は肝臓、皮膚、造血器系の悪性腫瘍と最も強く関連していることが示された。ただし今回の研究は横断研究のため、皮膚そう痒症と悪性腫瘍における時間的制約があり、また単一施設で行われた研究であることに留意が必要だとしている。Journal of the American Academy of Dermatology誌オンライン版2018年9月11日号掲載の報告。　研究グループは、皮膚そう痒症とさまざまな種類のがんとの関連、ならびに人種による関連の違いについて調べ検討を行った。　2013～17年にジョンズ・ホプキンス・ヘルス・システムで診察を受けた18歳以上の患者を対象に横断研究を実施し、皮膚そう痒症患者と非皮膚そう痒症患者を比較するとともに人種別の層別解析を行った。　主な結果は以下のとおり。・対象患者は第3次医療センターの皮膚そう痒症患者1万6,925例だった。・皮膚そう痒症の患者は非皮膚そう痒症患者と比較し、悪性腫瘍を合併していることが多かった（オッズ比[OR]：5.76、95％信頼区間[CI]：5.53～6.00）。・皮膚そう痒症との関連が最も強かったのは、肝がん、胆嚢および胆管がん、造血器腫瘍および皮膚がんであった。・人種別では、白人と比較して黒人の皮膚そう痒症患者は、軟部組織、皮膚および血液の悪性腫瘍を有している頻度が高かった。・一方、白人の皮膚そう痒症患者は、肝臓、呼吸器、消化管および婦人科の悪性腫瘍が多かった。

　大腸菌（E.coli）または肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）に感染し、抗菌薬セフトリアキソンが無効な患者において、definitive治療としてのピペラシリン・タゾバクタムはメロペネムと比較して、30日死亡率に関する非劣性を示さなかった。オーストラリア・クイーンズランド大学のPatrick N. A. Harris氏らによる無作為化試験の結果で、JAMA誌2018年9月11日号で発表された。大腸菌や肺炎桿菌では拡張型β-ラクタマーゼが、第3世代のセファロスポリン系薬（セフトリアキソンなど）に対する耐性を媒介する。これらの菌株に起因する重大な感染症では、通常、カルバペネムによる治療が行われるが、カルバペネム耐性を選択する可能性があることから、研究グループは、ピペラシリン・タゾバクタムが、拡張型β-ラクタマーゼの産生を抑制する、有効な“カルバペネム温存”オプションとなりうる可能性があるとして検討を行った。ピペラシリン・タゾバクタムのメロペネムに対する非劣性を無作為化後30日時点の全死因死亡で評価　セフトリアキソン非感受性で大腸菌または肺炎桿菌に起因する血流感染症の患者において、definitive治療としてピペラシリン・タゾバクタムのメロペネム（カルバペネム）に対する非劣性を調べる検討は、2014年2月～2017年7月に、9ヵ国26施設で入院患者を登録して行われた（非劣性並行群間比較無作為化試験）。　被験者は、大腸菌または肺炎桿菌の血液培養検査で最低限いずれかの陽性が認められ、セフトリアキソンに非感受性だが、ピペラシリン・タゾバクタムに感受性が認められる成人患者を適格とした。　スクリーニングを受けたのは1,646例。試験には391例が包含され、1対1の割合で2群に無作為化された。1群（188例）はピペラシリン・タゾバクタム4.5gを6時間ごとに、もう1群（191例）はメロペネム1gを8時間ごとに投与された。治療期間は最短4日間、最長14日間として、治療担当医が総治療期間を決定した。　主要評価項目は、無作為化後30日時点の全死因死亡であった。非劣性マージンは5％とした。ピペラシリン・タゾバクタムのメロペネムに対する非劣性は示されず　主要解析集団には、無作為化が適切で、試験薬を少なくとも1回投与された被験者379例（平均年齢66.5歳、女性47.8％）が包含された。このうち378例（99.7％）が試験を完了し、主要評価項目について評価を受けた。　30日時点の全死因死亡率は、ピペラシリン・タゾバクタム群12.3％（23/187例）であったのに対し、メロペネム群3.7％（7/191例）であった。両群間のリスク差は8.6％（片側97.5％信頼区間[CI]：－∞～14.5）で、ピペラシリン・タゾバクタムのメロペネムに対する非劣性は示されなかった（p＝0.90）。有効性は、per-protocol集団で一貫して認められた。　非致死的な重大有害事象の発生の報告は、ピペラシリン・タゾバクタム群2.7％（5/188例）、メロペネム群1.6％（3/191例）であった。　結果を踏まえて著者は「所見は、今回の設定集団においてはピペラシリン・タゾバクタムの使用を支持しないものであった」とまとめている。

第64回：クリーブランドクリニックも採用。米国Navy流チーム作りとは？キーワードNavySEALsチーム医療

第59回：ASCO/NCCN合同 irAEガイドライン発刊キーワード肺がんメラノーマ免疫関連有害事象irAE動画書き起こしはこちら2月14日にASCOとNCCN共同で、免疫チェックポイント阻害剤による副作用マネジメントについてのガイドラインが出ました。JCOのほうは60ページ位あるガイドラインで、NCCNのほうは、いつもよくあるPDFのアルゴリズムに沿ったようなガイドライン、2つが同時に発表されています。基本的にフォーマットは違いますけど、言っていることは同じです。目新しいものはなかったのですけれども、読まれてみると良いと思います。あとは『Clinical Care Options』というアメリカのwebサイトですね。そういうものがあるんですけど、そこではかなりタイムリーに、たとえば発表があるとその1週間2週間後には、新しいスライドセットが、その領域のエキスパートと呼ばれる人たちの監修で報告されるんですが、そこではiPhoneとかアンドロイドで「副作用」と入れると、そのマネジメントが出てくる、というようなアプリも紹介されています。Clinical Care Optionsのwebサイトに行っていただけると、そういうアプリも見つかると思います。もうここはものすごいスピードでアップデートしているので、定期的にチェックされると、非常によくまとまって、見やすいスライドが提供されています。もちろん、ここもたくさんの製薬会社からのお金が入って維持されているのだと思いますが。Brahmer JR, et al. Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline.J Clin Oncol. 2018 Feb 14. [Epub ahead of print]CLINICAL CARE OPTIONSClinical Care Optionsアプリ inPracticeOncology（ APPストア ）Clinical Care Optionsアプリ inPracticeOncology（ Google Play ）

第63回：キャンサーボードにも参加、Oncologyナビゲーターとは？

第62回：逆ドラッグ・ラグ mogamulizumabキーワードモガムリズマブFDA approves mogamulizumab-kpkc for mycosis fungoides or Sézary syndrome

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　鎌状赤血球貧血症の小児/成人患者において、医薬品グレードのL-グルタミン単独またはヒドロキシ尿素併用経口投与は、プラセボ±ヒドロキシ尿素と比較し、48週間の疼痛発作回数を著明に低下させた。米国・カリフォルニア大学ロサンゼルス校の新原 豊氏らが、多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照第III相試験の結果を報告した。医薬品グレードのL-グルタミン経口粉末薬は、鎌状細胞赤血球中の還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドの割合を上昇させることが認められており、この作用が鎌状赤血球症の複雑な病態生理に関与している酸化ストレスを減少させ、鎌状赤血球症に関連する疼痛を改善すると考えられていた。NEJM誌2018年7月19日号掲載の報告。鎌状赤血球症患者230例でL-グルタミンの有効性および安全性をプラセボと比較　研究グループは、2010年6月～2013年12月に、鎌状赤血球貧血症または鎌状赤血球-β0サラセミアで、過去1年間に2回以上の疼痛発作（外来または入院期間中に、救急治療部で麻薬性鎮痛薬または非ステロイド性抗炎症薬ケトロラクの非経口投与による治療を要する疼痛）の既往がある患者230例を登録し、医薬品グレードのL-グルタミン投与群（1回0.3g/kg体重を1日2回経口投与）とプラセボ投与群に2対1の割合で無作為に割り付け、48週間治療した。スクリーニングの少なくとも3ヵ月前から安定用量のヒドロキシ尿素を投与されていた患者は、48週間の治療期間中も継続可とした。　有効性の主要評価項目は、48週間の疼痛発作回数とし、コクラン・マンテル・ヘンツェル検定を用いてintention-to-treat解析を行った。L-グルタミンで疼痛発作が25％、入院回数が33％減少　230例（年齢5～58歳、女性53.9％）のうち、156例が試験を完遂した（L-グルタミン群152例中97例、プラセボ群78例中59例）。　疼痛発作回数中央値はL-グルタミン群3.0回、プラセボ群4.0回で、プラセボ群に比しL-グルタミン群で有意に減少した（p＝0.005）。同様に入院回数中央値も、L-グルタミン群2.0回、プラセボ群3.0回で、L-グルタミン群が有意に少なかった（p＝0.005）。　両群とも3分の2の患者がヒドロキシ尿素の併用投与を受けていた。プラセボ群と比較しL-グルタミン群で発現率が約5％以上高かった有害事象は、悪心、非心臓性胸痛、疲労、四肢の疼痛、背部痛であった。　なお今回の第III相試験の結果に基づき、米国食品医薬品局は2017年7月に医薬品グレードのL-グルタミンについて、5歳以上の小児および成人における鎌状赤血球症による急性合併症の軽減を適応症として承認した。

　米国・オクラホマ大学健康科学センターのJessica A. Reese氏らが、妊婦約7,400例の血小板数を解析した結果、調査したすべての妊婦において、妊娠経過中に平均血小板数は減少し、この減少は妊娠初期（妊娠0～13週）に始まっていたが、妊娠関連合併症を有する妊婦でさえ重度の血小板減少はまれであることが明らかになったという。著者は、「血小板数が10万/mm3未満の妊婦では、妊娠または妊娠合併症以外の原因を調べなければならない」と提言している。合併症のない妊婦で血小板数が15万/mm3未満の場合、他の原因が確認されなければ妊娠性血小板減少症とされ、妊娠中毒症などの妊娠関連合併症を有する妊婦では、血小板数がさらに低下する可能性があるが、妊娠中の血小板減少症の発現頻度や重症度については明らかになっていなかった。NEJM誌2018年7月5日号掲載の報告。妊婦約7,400例について妊娠中の血小板数の推移を調査　研究グループは、2011～14年にオクラホマ大学医療センターで出産した女性を対象に、妊娠経過中の血小板数を評価した。また、これら妊婦の血小板数を、1999～2012年の米国国民健康栄養調査（NHANES）に参加した非妊娠女性と比較した。　研究期間中の出産は計1万5,723件で、このうち7,351例の妊婦が解析対象となった。4,568例は合併症がなく、2,586例は妊娠関連合併症を有し、197例は血小板減少症に関連する疾患の既往歴があった。妊娠初期から血小板数は減少、ただし10万/mm3未満はまれ　合併症のない妊婦において、妊娠初期（平均妊娠8.7週）の平均血小板数は25.1万/mm3であり、非妊娠女性（8,885例、平均血小板数27.3万/mm3）より低かった（p＜0.001）。出産時には、合併症のない妊婦の9.9％が15万/mm3未満で、合併症のない妊娠・出産の経過中に血小板数が10万/mm3未満になった妊婦は、わずか45例（1.0％）であった。　血小板数が8万/mm3未満の合併症のない妊婦12例のうち、カルテの再調査で血小板減少の他の原因がないと確認されたのは5例（0.1％、血小板数：範囲6.2万～7.8万/mm3、中央値6.5万/mm3）のみであった。　出産時の血小板数が15万/mm3未満だったのは、妊娠関連合併症のある妊婦が、合併症のない妊婦よりも多かった（11.9％ vs.9.9％、p＝0.01）。妊娠関連合併症のある妊婦において、妊娠・出産の経過中に血小板数が10万/mm3未満となったのは59例（2.3％）で、31例（1.2％）が8万/mm3未満であった。

　米国・アレクシオン ファーマシューティカルズは6月28日、発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）治療薬ALXN1210について、欧州医薬品庁（EMA）へ承認申請を行ったことを発表した。　PNHは、慢性かつ進行性の、生命を脅かす恐れのあるまれな消耗性の血液疾患。免疫系の構成要素である補体の機能が慢性的にコントロールできなくなることで溶血が引き起こされ、その結果、進行性の貧血、疲労、息切れなどが生じることがある。慢性溶血で最も深刻な結果は血栓症で、重要臓器の損傷によって、早期死亡に至ることもある。　ALXN1210は、終末補体カスケードのC5タンパク質を阻害することで作用する長時間作用型抗C5抗体であり、米国と欧州（EU）ではPNH患者の治療薬として希少疾病用医薬品指定を取得している。補体阻害薬の治療経験がないPNH患者と、エクリズマブ（商品名：ソリリス）の治療で安定していたPNH患者を対象とした第III相臨床試験において、8週間隔で静脈内投与するALXN1210は、2週間隔で静脈内投与するエクリズマブに対して非劣性を示し、すべての主要評価項目と主要な副次評価項目の数値においても、ALXN1210でより好ましい結果となったという。　また、ALXN1210は、6月19日に米国食品医薬品局（FDA）に対しても承認申請を行っており、優先審査保証の適用により、8ヵ月の迅速審査に指定されている。日本においても、今年下半期の承認申請を予定している。　なお同剤は、現在、補体阻害薬の治療経験がない非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）の患者を対象とした、8週間隔の静脈内投与が行われる第III相臨床試験においても評価が行われている。■参考アレクシオンファーマ合同会社プレスリリース

　菌状息肉症（MF）は、最も頻度の高い皮膚T細胞性リンパ腫（CTCL）であるが、早期MFの紅斑（Patch）と局面（Plaque）は、乾癬やアトピー性皮膚炎などの炎症性皮膚疾患（ISD)によく似ている。ヒトの非小細胞肺がんのがん抑制遺伝子として同定された細胞接着分子のCADM1は、成人T細胞白血病/リンパ腫（ATLL）の診断マーカーとして報告されており、今回、新潟大学大学院医歯学総合研究科の結城 明彦氏らは、「CADM1陽性細胞は浸潤が少ない早期症例で確認され、早期MFの診断マーカーとして有用かもしれない」とまとめている。Journal of the American Academy of Dermatology誌オンライン版2018年6月18日号掲載の報告。　研究グループは、早期MF腫瘍細胞におけるCADM1の発現と、それがMFの診断マーカーとして評価されるかを調査する目的で、多施設共同後ろ向き研究を行った。　免疫組織化学染色を用いて、MFのCADM1の発現を確認した。それに加え、マイクロダイセクションにより得られたMFとISDの各標本のCADM1 mRNAの発現を比較した。　主な結果は以下のとおり。・MFは58例中55例（94.8％）がCADM1陽性であった。・ISDは50例すべてがCADM1陽性を示さなかった（p＜0.0001）。・MF症例の真皮内リンパ球においてCADM1 mRNAの発現を確認したが、ISD症例では見られなかった。

　健康や福祉を維持、向上させるためにはお金がかかる。当然経済の発展とともに、健康・福祉関連の予算も増え、世界の健康・福祉は改善されてきた。Sustainable Development Goal（SDG）とは、国連に加盟するすべての国が賛同し、2015年から2030年までに、貧困や飢餓、エネルギー、気候変動、平和的社会など、17項目の持続可能な開発の目指すべき達成目標を掲げたものである。その中で健康・福祉はSGD-3に掲げられている。　この論文は、SDGが掲げられる前の1995年から2015年までの世界188ヵ国の健康・福祉のために使われた予算の推移をまとめたものである。また、その中から世界共通の問題であるHIV/AIDSに投入された各国の予算の推移も集計している。研究論文というより、膨大な資料を盛り込んだ国連の報告書という感じである。この報告書では、それぞれの国の収入により、high-、upper-middle-、low-middle-、low-income国に分けて解析を行っている。　2015年における世界全体での1人当たり医療費は1,332 USドルであったが、high-income国の平均が5,551 USドルであったのに対し、日本は4,286 USドルと米国（9,839 USドル）の約半分であった。これに対し、日本のHIV/AIDS対策費を患者1人当たりに割り直した費用は、17,479.9 USドルと米国の2,969.3 USドルの6倍にも上る。この費用の中には、検査費用なども含まれるため、純粋な治療費ではないが、有効な予算の使い方を考える必要もあろう。　この論文の強調している点は、医療・福祉に投下された予算は、2005年頃をピークに低下傾向にあり、2030年のゴールに向けた取り組みが、HIV/AIDS対策も含め、達成困難になってきているのではないかと警鐘を鳴らしていることにある。分量といい、内容といい、重厚な論文である。

　 　2018年5月30日、国立がん研究センター（理事長：中釜 斉）の「がん対策情報センター（センター長：若尾 文彦）」がん統計・総合解析研究部は、2009～11年に新たにがんと診断された小児およびAYA：Adolescent and Young Adult（思春期・若年成人）世代のがん罹患率を人口集団ベースで集計し、同センターのサイト内に統計解説ページを新規に開設した。　これは、厚生労働科学研究費補助金「都道府県がん登録の全国集計データと診療情報等の併用・突合によるがん統計整備及び活用促進の研究」研究班の「地域がん登録」データを活用し、今回初めて小児からAYA世代のがん罹患率を全国規模の人口集団ベースで小児がん国際分類に従い集計したもので、がん種の順位も合わせての公表となった。1年間にがんと診断される予想症例数は20歳までで約3,000例・小児がん（0～14歳）の罹患率は12.3（人口10万人当たり）で、AYA世代では、15～19歳14.2、20代31.1、30代91.1（人口10万人当たり）だった。・罹患率を総人口に当てはめると、1年間にがんと診断される症例数は、小児（0～14歳）で約2,100例、15～19歳で約900例、20代で約4,200例、30代で約1万6,300例と推計された。＊集計データ　2009～11年に精度基準を満たした27府県を使用（人口カバー率36.8％）20歳までで罹患率が高いがん種は白血病　世代別の罹患率が高いがん種の順位は下記のとおり（［　］内は全がんに占める割合）。・0～14歳（小児）：　第1位　白血病［38％］、第2位　脳腫瘍［16％］、第3位　リンパ腫［9％］・15～19歳：　第1位　白血病［24％］、第2位　胚細胞腫瘍・性腺腫瘍［17％］、第3位　リンパ腫［13％］・20～29歳：　第1位　胚細胞腫瘍・性腺腫瘍［16％］、第2位　甲状腺がん［12％］、第3位　白血病［11％］・30～39歳：　第1位　女性乳がん［22％］、第2位　子宮頸がん［13％］、第3位　胚細胞腫瘍・性腺腫瘍［8％］＊1　国際小児がん分類 第3版のグループに基づく悪性腫瘍の順位（ただし「その他のがん」は部位で分類）＊2　いずれのがん種も悪性腫瘍のみ