2型糖尿病と併存する肝硬変では低血糖が起こりやすいことが知られているが、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）ではどうなのだろうか。今回、韓国・延世大学校医療院のJi-Yeon Lee氏らの研究によって、2型糖尿病患者におけるNAFLDと重症低血糖との関連が調査された。その結果、2型糖尿病を有するNAFLD患者は、肥満かどうかにかかわらず、救急搬送または入院を必要とする重症低血糖のリスクが26％増加することが報告された。2月23日、JAMA Network Openに掲載。　韓国の国民健康保険制度を用いた人口ベースの後ろ向きコホート研究において、2009年1月1日～2012年12月31日までの間に健康診断を受け、2型糖尿病と診断された20歳以上の個人が登録された。対象者は2015年12月31日まで追跡され、データは2019年1月1日～2021年2月2日に分析された。なお、B型・C型肝炎キャリア、肝硬変または肝臓・膵臓がん患者、アルコールの過剰摂取者は除外された。　重症低血糖は、低血糖の一次診断を伴う入院および救急科の受診として判断された。ベースラインの脂肪肝指数（FLI）を、NAFLDの代理マーカーとして使用した。　主な結果は以下のとおり。・2型糖尿病の参加者194万6,581例のうち、112万5,187例（57.8％）が男性だった。・追跡期間の中央値5.2年（IQR：4.1～6.1）の間に、4万5,135例（2.3％）が1回以上の重症低血糖イベントを経験した。・重症低血糖を起こした患者は、起こしていない患者に対して年齢が高く（平均年齢67.9歳［SD：9.9］vs.57.2歳［12.3］、p＜0.001）、平均BMIが低かった（24.2［3.43］vs.25.1［3.4］、p＜0.001）。・NAFLD患者は肥満状態を考慮しなくとも低血糖になる傾向があったが、BMIを含む複数の共変量調整をしたところ、FLIと重症低血糖の間にJ字型の関連があった（第5十分位数：調整されたハザード比［aHR］＝0.86、95％CI：0.83-0.90／第9十分位数：aHR＝1.02、95％CI：0.96-1.08／第10十分位数：aHR＝1.29、95％CI：1.22-1.37）。・低血糖の推定リスクは、NAFLD患者でより高かった（aHR＝1.26、95％CI：1.22-1.30）。また、この関連性は女性（aHR＝1.29、95％CI：1.23-1.36）および低体重（aHR＝1.71、95％CI：1.02-2.88）でより顕著だった。　研究者らは、「2型糖尿病を有するNAFLD患者は、肥満状態とは無関係に重症低血糖の高リスクと関連していた。2型糖尿病患者の低血糖に対する脆弱性を評価する場合は、NAFLDの存在を考慮する必要がある」と結論付けた。

医療マンガ大賞2021「膵臓がんの母」受賞者描き下ろし作品（フクラアカリガエル氏）ケアネット部門受賞者・フクラアカリガエル氏からのコメント大切な家族の“命に関わる決断”とは、当事者にしかわからない葛藤や苦悩があることと思います。今回、SNS医療のカタチの先生方が選んだ、膵臓がんを患う母と息子との最期の時間が書かれた原作エピソードを読ませていただき、私自身が同じ状況に置かれたらきちんと向き合えるのか、と考えるきっかけになりました。しかし、漫画を描き終えた今も納得のいく答えは出ていません。この作品は、がん患者さんご本人だけでなく、支えているご家族の心も穏やかでありますようにという気持ちを込めて描きました。最後までご覧いただきありがとうございました。

本連載では、がん治療時におさえておくべき心毒性・心血管リスクとその対策について、4名のエキスパートを迎え、2021年4月より第1回～第8回まで総説編として現在のがん治療における心毒性トピックを解説してきました。近年の分子標的薬や免疫チェックポイント阻害剤など新しいがん治療薬が開発される中で、心血管系合併症（心毒性）に対して診療を行う腫瘍循環器学は、今後ますます注目される領域です。今年の春より実際の心毒性症例に基づく症例問題を掲載する予定ですが、その前に、肺がん、乳がん、消化器がん、造血器腫瘍、放射線の治療に携わるCareNet.com会員医師（計1,051名）を対象に行った『心毒性に対するアンケート』（実施期間：2021年８〜9月）の結果をご紹介しながら、実臨床で苦慮されている点をあぶり出していきたいと思います。（表1）CareNet.comにて行ったアンケートの結果画像を拡大する（表2）上記を基に向井氏が作成画像を拡大するがん治療における心毒性は心不全、虚血性心疾患、高血圧症、不整脈、血栓塞栓症に分類されますが、実臨床で腫瘍医の先生方がお困りの疾患はやはり、第一位は心不全、第二位は血栓塞栓症でした。実際に腫瘍循環器外来に院内から紹介される疾患も同様の結果ではないでしょうか。心不全については、第2回アントラサイクリン心筋症（筆者：大倉 裕二氏）、第3回HER2阻害薬の心毒性（筆者：志賀 太郎氏）がそれぞれの心筋症の特徴やその対応の詳細な解説をしています。今、上記の表の結果を踏まえ、少し振り返ってみましょう。アントラサイクリン心筋症ではやはり、「3回予防できる」という言葉が強く印象に残りました。現在さらに新しいがん治療において心不全を呈する可能性の高い治療も増加しており、腫瘍循環器領域において治療に関する新たなエビデンスが確立することが期待されていますさらに、第二位の血栓塞栓症は、第8回がんと血栓症（草場 仁志氏）で解説しました。がん関連血栓症はがんの増殖・転移と深い関係があり、がん診療の各ステージにおいて最も頻度が高く、常に頭に置く必要のある代表的な心毒性です。過去の研究から胃がんと膵臓がんは血栓塞栓症の高リスク因子と報告されているが、アンケートの結果から、実地診療でも消化器領域と肝胆膵領域で血栓塞栓症への関心が高いことがうかがわれました。2018年にがん関連血栓症の中で、静脈血栓塞栓症に対して直接経口抗凝固薬のエビデンスが確立され、抗凝固療法は大きく変化しています。その一方で、動脈血栓塞栓症に対するエビデンスは未だ不足しており治療に関しても未だ不明な点が少なくありません。（図１）は、外来化学療法中の死亡原因を示しています。第一位はがんの進展によるものですが、第二位はがん関連血栓塞栓症でした。そして、抗凝固療法における出血の合併症など腫瘍循環器医が対応すべき多くの問題が残っています。（図1）画像を拡大する1）Khorana AA, et al. J Thromb Heamost. 2007;5:632-634.講師紹介

　実臨床で得られた診療データをその後の研究に活かしていくという、「データ利活用」の動きが世界中で活発になっている。第59回日本癌治療学会学術集会（10月21～23日）では会長企画シンポジウムとして「大規模データベースを活用したがん治療の新展開――医療データの臨床開発への利活用」と題した発表が行われた。　冒頭に中島 直樹氏（九州大学病院 メディカル・インフォメーションセンター）が「データ駆動型の医療エビデンス構築の現在と未来」と題した講演を行い、日本の医療データの問題点として「収集後の名寄せが困難（マイナンバーの医療分野利用の遅れなど）」「医療情報の標準化の遅れ」「改正個人情報保護法によるハードル」を挙げた。そして、これらの問題の解決策として2018年に制定された次世代医療基盤法によるデータ収集と連携のプラットフォームに触れ、状況が変わりつつあることを紹介した。　続いて、谷口 浩也（愛知県がんセンター病院 薬物療法部）が、「産学連携ゲノム解析研究SCRUM/CIRCULATE-Japan Registryの医薬品医療機器承認への活用」と題した発表で、 国立がんセンターを中心とした産学連携全国がんゲノムスクリーニングプロジェクト「SCRUM-Japan」内の「SCRUM-Japan Registry」プロジェクトにおける、臨床研究データを蓄積し、外部の医薬品メーカーに提供、主に希少疾病の新薬開発における比較対照として活用して承認申請に結びつける取り組みを紹介した。「データの質を保つために参加施設を本体研究より絞り、患者背景の均一化などを工夫してきた。悉皆性の確保、参加施設のモチベーションの維持、コスト負担などが今後の課題だ」とした。　さらに、河野 隆志氏（国立がん研究センター がんゲノム情報管理センター＝C-CAT）が「保険診療で行われるがん遺伝子パネル検査のデータの診療・研究・開発への利活用」と題した演題でC-CATのデータ利活用の現状を紹介。C-CATには2019年6月～2021年8月までに2万1,030例の遺伝子パネル検査の結果が集積。がん種は男性では肺がんよりも膵臓がんが多く、女性では乳がんと卵巣/卵管がんがほぼ同数などとなっている。「遺伝子パネル検査を受けるのは標準治療終了後の患者さんに限られるため、一般的ながん種別の罹患率とは異なり、悪性度の高いがんが多くなる傾向がある」（河野氏）という。これまで、「診療検索ポータル」という検索サイトを立ち上げ、患者背景ごとに適合する進行中の治験を検索できるようにしてきた。　さらに今年の10月から「利活用検索ポータル」として、研究・開発目的としてC-CATデータを提供するサイトをオープン。1万8,000例ほどから、がん種や遺伝子変異の種類、薬剤名、奏効率や有害事象などの条件で検索し、詳細なデータを閲覧できる。　利用者はC-CATによる審査・登録後、がんゲノム医療中核拠点病院、大学等の研究機関であれば無償、製薬メーカーは有償で利用できるようになる。「特定の遺伝子変異の患者データ等の把握が容易になり、治験などが活発になることを期待している。登録は審査が必要となり時間がかかるため、最低限の情報を確認できる『登録件数検索』機能を用意しており、興味がある方はぜひ一度見ていただきたい」（河野氏）とした。

がん患者における血栓症は、頻度が多いにも関わらず見逃されやすい病気です。慎重な身体診察と適切な検査を行うことで、早期診断、早期治療を行うことが重要です。近年、がん患者の血栓症の発症頻度は増加傾向にあり、がん関連血栓症（CAT ：Cancer-Associated Thrombosis）と呼ばれて注目されています。とくに、深部静脈血栓症（DVT）と肺血栓塞栓症（PTE）を合わせた静脈血栓塞栓症（VTE ：venous thromboembolism）の頻度が高く、入院中のがん患者では約20％に起こると報告されています1)。主な原因は、がんや治療による血液凝固能の異常な活性化、長期臥床や血管の圧迫などによる血流のうっ滞、検査や治療による血管内皮障害により静脈血栓が形成されやすくなることです。さらに、診断率の向上、がん治療の長期化、がん患者の高齢化、心血管毒性を有する抗がん剤の使用なども増加の一因と考えられています。一方、がん患者の動脈血栓塞栓症の頻度は1％以下ですが、脳梗塞、心筋梗塞、末梢動脈疾患などの重篤な病態の原因となり注意が必要です。本稿では、VTEの診断と治療のポイントを解説します。症状と診断VTEを診断するための重要なポイントは、症状を見逃さないように注意深く病歴を聴取し、全身の診察を怠らないことです。DVTの症状では、四肢の腫脹、疼痛、皮膚の色調変化が重要ですが、時に症状に乏しく突然のPTEを来たして診断されることもあります。PTEの症状では、呼吸困難、胸痛が多く、そのほかに咳嗽、喘鳴、動悸、失神などが見られます。急性PTEは致死率が高いため、Dダイマー上昇などの検査所見からVTE を疑うことも重要です。（表1）にDVT、PTEの診断を予測する代表的な「Wellsスコア」「改訂ジュネーブスコア」を示します。「Wellsスコア」では合計点数が3点以上では高リスクで精査が必要ですが、2点以下（低or中リスク）でDダイマー陰性であればDVTの可能性は低くなります2)。「改訂ジュネーブスコア」においてPTEの頻度は1点以下で7.7％（95％信頼区間[CI]：5.2～10.8）、2～4点で29.4％（％同：26.6～33.1）、5点以上では64.3％（同％：48.0～78.5） と予測されています3)。日本のガイドラインでも、問診・診察・Dダイマー検査を行い、DVTが疑われる場合は下肢静脈超音波検査・造影CT、PTEの場合は胸部造影CTなどで確定診断を行うことを推奨しています4)。（表1）DVT、PTE診断における代表的なスコア画像を拡大するVTEのリスク因子がん患者におけるVTE発症のリスク因子は（表2）に示すように患者・がん・治療関連の因子に大別されます。先天性血栓素因やVTEの既往などの一般的な患者関連リスク因子に加えて、がん関連またはがん治療関連リスク因子が報告されています。がんの原発部位別にみると、膵臓がん、胃がん、脳腫瘍でVTEのリスクが高く、組織型、進行度も重要です。また、大手術や中心静脈カテーテル留置もリスクを上げます5)。化学療法中のがん患者は、非がん患者と比べるとVTE発症のリスクが6～7倍上昇すると報告され6)、とくに血管新生阻害薬、血液がんの治療に用いる免疫調整薬、ホルモン療法（タモキシフェンなど）では注意が必要です。（表2）がん患者のVTE発症リスク因子画像を拡大する管理法・治療法VTEの標準治療は抗凝固療法です。本邦で使用可能な抗凝固療法には点滴製剤である未分画ヘパリン（海外では低分子ヘパリンが推奨）、経口製剤としてワルファリン、直接経口抗凝固薬（DOAC）のアピキサバン、エドキサバン、リバーロキサバンなどがあり、経口製剤単独もしくは点滴製剤と組み合わせて治療を行います。DOACは、がん患者を対象とした大規模臨床試験（Hokusai-VTE Cancer7)、CARAVAGGIO8)、SELECT-D9)）において、VTE再発や重篤な出血に関して低分子ヘパリンと比較して遜色ない良好な成績が示されたことから、海外の最新のガイドラインではがん患者の急性VTEに対する治療として推奨されています10)。しかし、がん患者では抗がん剤と抗凝固薬との薬物相互作用（例：ワルファリンと5−FU）、抗凝固療法による出血リスクの上昇など、患者ごとに慎重な抗凝固療法の適応判断と薬剤選択を検討する必要があります。抗凝固療法の継続期間は、がん患者では再発リスクの観点から3ヵ月以上の長期的な使用が推奨されています。（表3）DOAC3剤とワルファリンの注意点画像を拡大するそのほかの治療として、血行動態が不安定となるような重症PTEに対して血栓溶解療法（商品名：クリアクター）や外科的血栓除去術を行うこともあります。また抗凝固療法が困難な症例や、抗凝固療法を行っているにもかかわらずVTEが増悪する症例に対しては下大静脈フィルターを留置し突然死を予防することもあります。VTEを発症した症例において、がん治療を中断・中止すべきかどうかは、個々の例の状況に応じて、腫瘍内科医と循環器内科医とが緊密に連携して検討する必要があります。1）Lecumberri R, et al. Thromb Haemost. 2013;110:184-190.2）Wells PS, et al. Lancet.1995;345:1326-1330.3）Klok FA, et al. Arch Intern Med. 2008;168:2131-2136.4）日本循環器学会編. 日本循環器学会編. 肺血栓塞栓症および深部静脈血栓症の診断、治療、予防に関するガイドライン）2017年改訂版）5）Ay C, et al. Thromb Haemost. 2017;117:219-230.6）Blom JW, et al. JAMA. 2005,;293:715-722.7）Raskob GE, et al. N Engl J Med. 2018;378:615-624.8）Agnelli G, et al. Engl J Med. 2020;382:1599-1607.9）Young AM, et al. J Clin Oncol. 2018;36:2017-2023.10）Stevens SM, et al. Chest. 2021 Aug 2.［Epub ahead of print］講師紹介

　11月10日、全国がんセンター協議会加盟32施設の診断治療症例について、部位別5年生存率、10年生存率の最新データが公表され、全部位の5年生存率は68.9％、10年生存率は58.9％だった。部位別にみると、10年生存率ランキングが最も高かったのは前立腺がんで99.2％、最も低かったのは膵臓がんで6.6％だった。がん種別に10年生存率を最新版と過去とを比較できる　本調査は国立がん研究センターの「施設をベースとしたがん登録情報の収集から活用・情報発信までの効果と効率の最大化モデル構築のための研究」研究班が、全国がんセンター協議会の協力を得て、加盟32施設の診断治療症例について部位別5年生存率、10年生存率を集計したもの。同研究班は、1997年診断症例より部位別臨床病期別5年生存率、1999年診断症例より施設別5年生存率を公表し、2012年からはグラフを描画する生存率解析システム「KapWeb」を開設、2016年からはより長期にわたる生存率を把握するため10年生存率を公表している。　がん診療連携拠点病院の中のがんセンターなど、限られた施設のデータではあるが、10年生存率を最新版と過去とを比較できるのは現時点で本調査のみとなっている。また、がん種、病期、治療法などさまざまな条件設定での10年生存率、診断からの経過日数を指定したうえでのサバイバー生存率をグラフ描画できるのは現時点でKapWebのみとなっている。＜データベース概要＞対象施設：全国がんセンター協議会加盟32施設（2021年現在）収集症例：1997～2013年までに全がん協加盟32施設で診断治療を行った87万6,679症例集計対象：［5年生存率］2011～13年に診断治療を行った症例のうち、集計基準を満たした15万1,568症例［10年生存率］2005～08年に診断治療を行った症例のうち、集計基準を満たした12万649症例＜がん種別5年生存率＞全部位および部位別の5年相対生存率は以下のとおり。※（　）内の数値は、前回2010～12年症例の5年相対生存率。・全部位：68.9％（68.6％）・食道：50.1％（48.9％）・胃：75.4％（74.9％）・大腸：76.8％（76.5％）・肝：38.6％（38.1％）・胆のう・胆管：28.7％（28.9％）・膵臓：12.1％（11.1％）・喉頭：80.4％（82.0％）・肺：47.5％（46.5％）・乳（女）：93.2％（93.6％）・子宮頸：75.9％（75.7％）・子宮体：86.2％（86.3％）・卵巣：64.3％（65.3％）・前立腺：100.0％（100.0％）・腎臓など：71.0％（69.9％）・膀胱：67.7％（68.5％）・甲状腺：93.0％（92.6％）＜がん種別10年生存率＞全部位および部位別の10年相対生存率は以下のとおり。※（　）内の数値は、前回2004～07年症例の10年相対生存率。・全部位：58.9％（58.3％）・食道：34.4％（31.8％）・胃：67.3％（66.8％）・大腸：69.7％（68.7％）・肝：17.6％（16.1％）・胆のう・胆管：19.8％（19.1％）・膵臓：6.6％（6.2％）・喉頭：64.2％（63.3％）・肺：33.6％（32.4％）・乳（女）：87.5％（86.8％）・子宮頸：68.2（68.7％）・子宮体：82.3％（81.6％）・卵巣：51.0％（48.2％）・前立腺：99.2％（98.8％）・腎臓など：63.3％（62.8％）・膀胱：63.0％（61.1％）・甲状腺：86.8％（85.7％）　5年生存率および10年生存率ともに、前回公表データと比較した場合多くの部位で生存率の上昇を認める一方、一部低下している部位も含めて、臨床的に意味のある変化は認められていない。

　乳がんサバイバーの2次原発がん（SPC）リスクは、ホルモン受容体（HR）の状態と初発がんの診断年齢によって大きく異なる可能性が示唆された。米国がん協会のHyuna Sung氏らによるCancer誌オンライン版2021年5月18日号掲載の報告より。　解析には、米国のSurveillance, Epidemiology, and End Results（SEER）の12のレジストリのデータが用いられた。研究者らは1992～2015年までに20～84歳で診断された43万1,222人の乳がんサバイバー（1年以上の生存）を特定。SPCリスクは、標準化された発生率（SIR）および1万人年当たりの過剰絶対リスク（EAR）として測定した。ポアソン回帰モデルを用いてホルモン受容体の状態ごとのSIRが解析された。　主な結果は以下のとおり。・平均8.4年の追跡期間中に、HR陽性乳がんサバイバー（35万2,478人）で4万940件（絶対リスク：139.9/1万人年）、HR陰性乳がんサバイバー（7万8,744人）で9,682件（絶対リスク：147.3/1万人年）のSPCが発生した。・一般集団と比較すると、新たながん診断リスクはHR陽性乳がんサバイバーで 20％（SIR：1.20、95％信頼区間[CI]：1.19～1.21、EAR：23.3/1万人年）、HR陰性乳がんサバイバーでは44％高く（SIR：1.44、95％CI：1.41～1.47、EAR：45.2/1万人年）、ホルモン受容体の状態間のリスク差は統計的に有意であった。・一般集団と比較して、乳がんサバイバーでは7つのがん（急性非リンパ球性白血病、肉腫、乳がん、口腔/咽頭がん、子宮体がん、肺がん、結腸がん）のリスクが高かった。甲状腺がん、小腸がん、膵臓がん、膀胱がんおよび皮膚の黒色腫のリスクは、HR陽性乳がんサバイバーでのみ上昇し、食道がん、卵巣がん、および腹膜がんのリスクは、HR陰性乳がんサバイバーでのみ上昇した。 ・診断時の年齢別の1万人年あたりの総EARは、晩期発症（50～84歳）のHR陽性乳がん：15.8（95％CI：14.1～17.5、SIR：1.11）晩期発症のHR陰性乳がん：29.0（95％CI：25.0～33.0、SIR：1.22）早期発症（20～49歳）のHR陽性乳がん：41.3（95％CI：39.2～43.5、SIR：2.24）早期発症のHR陰性乳がん：69.4（95％CI：65.1～73.7、SIR：2.24）・二次原発の乳がんは各サバイバーグループの総EARの73～80％を占めていた。・乳がんを除くと、SPC で1万人年あたりのEARが大きかったのは、早期発症HR陰性乳がんサバイバーの卵巣がん、早期および晩期発症HR陰性乳がんサバイバーの肺がん、および晩期発症HR陽性乳がんサバイバーの子宮体がんであった。　著者らはこの結果を受けて、乳がんサバイバーのケア計画において、がん予防と早期発見戦略のためのより的を絞ったアプローチが必要であるとまとめている。

　国立がん研究センターは、全国のがん診療連携拠点病院等から収集した院内がん登録情報を用いて、2008年に診断された患者の10年生存率を発表した。がん診療連携拠点病院等をはじめとする国内240施設約24万例の登録データを集計したもので、10年生存率が発表されるのは初、既存の10年生存率集計としては最大規模となる。　がん種別には、胃がん、大腸がん、肝細胞がん・肝内胆管がん、小細胞肺がん・非小細胞肺がん、女性乳がん、食道がん、膵臓がん、前立腺がん、子宮頸がん・子宮内膜がん、膀胱がん。肺がんや子宮がんをさらに分類した上で、Stage別のデータも集計された。　全がんの10年相対生存率は59.4％、がん種別で最も10年生存率が高かったのは前立腺がん（98.7％）、女性の乳がん（87.5％）、子宮内膜がん（83.0％）が続いた。最も低かったのは膵臓がん（6.5％）、続いて小細胞肺がん（9.1％）、肝内胆管がん（10.9％）となった。　リリースでは、これまで治癒の目安として5年生存率が用いられることが多かったが、肝細胞がんなど、がんによっては5年以降も長期的にフォローアップしていくことが必要、としている。誰もが使える「がん登録生存率集計結果閲覧システム」を公開　あわせて、3年・5年生存率データを簡易に検索できる「院内がん登録生存率集計結果閲覧システム」が公開された。　このシステムでは、胃がん、大腸がん、結腸がん、直腸がん、肝がん（肝細胞がん・肝内胆管癌）、肺がん（小細胞肺がん・非小細胞肺がん）、乳がん、食道がん、膵臓がん、前立腺がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、膀胱がん、甲状腺乳頭・濾胞がん、甲状腺未分化がん、甲状腺髄様がん、胆嚢がん、喉頭がん、腎がん、腎盂尿管がん、卵巣がんについてがん種類の生存率を検索できる。さらに詳細条件として性別、Stage（全体or Ⅳ期）、年齢、手術の有無の条件を設定したうえで、細かく調べることもできる。

第8回　膵臓がん2020 Wrap Up出演：国立がん研究センター 東病院 肝胆膵内科長　池田 公史氏2020年膵臓がんの重要トピックを国立がん研究センター東病院の池田公史氏が、一挙に解説。これだけ見ておけば、今年の膵臓がん研究の要点がわかる。

　PALB2はBRCA2と相互作用するDNA修復に関連する分子で、PALB2遺伝子変異は乳がん、卵巣がんのリスクを増加させ、すい臓がんとの関連も指摘される。PALB2生殖細胞系列病的遺伝子変異（pathogenic or likely-pathogenic germline variant: PGV）を有する女性の70歳までの乳がんリスクは約35～50％、生涯の乳がんリスクは約5～8倍とされるが1）、その臨床的特徴に関する知見は限られる。樋上 明音氏（京都大学乳腺外科）らは、日本人乳がん患者約2,000例を調査し、PALB2 PGV症例の頻度と臨床的特徴について、第58回日本癌治療学会学術集会（10月22～24日）で報告した。PALB2に病的変異を有する乳がんの頻度は他国より低い傾向　対象は、2011年4月～2016年10月に京都大学医学部附属病院および関連施設で同意取得した1,995例。末梢血DNAを用いて乳がん関連11遺伝子についてターゲットシークエンスを行った先行研究2）のデータを元にPALB2に病的変異を認めた症例について乳がんの状況、診断時年齢、他がんの既往・家族歴等の臨床情報を後方視的に調査した。　　PALB2に病的変異を認めた症例について調査した主な結果は以下のとおり。・1,995例のうち9例にPALB2遺伝子に病的変異を認めた（0.45％）。・診断時の年齢中央値は49歳（42～73歳）。サブタイプはLuminal typeが5例（55.6％）、Luminal HER2 typeが1例（11.1％）、TNBCが2例（22.2％）、DCISが1例（11.1％）であった。・第3度以内の悪性腫瘍の家族歴を有する症例は4例（44.4％）。乳がん・卵巣がんの家族歴があったのは1例で、2人の姉が乳がん、もう1人の姉に境界悪性卵巣腫瘍、母に子宮がんを認めた。膵臓がんの家族歴は1例であり、その症例では大腸がんの家族歴も認めた。その他の症例では肝細胞がん、肺がん、胃がん、大腸がんの家族歴があった。・9例のうち4例、3バリアントはClinVarでは未報告のものであった。・非保有者との間で、サブタイプの割合に差はみられなかった。・BRCA1/2PGV症例と比較して、PALB2PGV症例では若年発症者が少なく、乳がん・卵巣がんの家族歴を有する割合が少ない傾向がみられた。・9例についてCanRisk（家族歴、生活習慣や遺伝子変異、マンモグラフィ密度などによる乳がんまたは卵巣がんの発症リスクの計算モデル）3）を用いたリスク評価を行ったところ、BRCA1/2 遺伝子変異を有する可能性が5％以上（NCCNガイドラインにおける遺伝学的検査の評価対象基準）となったのは2例のみ（22.2％）であった。　樋上氏は、日本の先行研究4）においてPALB2遺伝子病的変異を有する乳がん患者の頻度が0.40％と本結果と同程度であったことに触れ、他国における結果（ポーランド：0.93％5）、中国：0.67～0.92％6,7））と比較し低い傾向を指摘。未報告のバリアントがみられたことも踏まえ、バリアントの地域差がある可能性について言及した。　また、NCCNガイドラインにおける遺伝的検査の評価対象基準8）を今回の9症例で検討したところ、4例は該当しなかった。同氏は「BRCA1/2と比較して発症年齢が高く、乳がん・卵巣がんの家族歴が少ないため、散発性乳がんに近く、ハイリスク症例の拾い上げが難しい」とし、パネル検査の増加に伴う診断症例の増加や、PALB2 PGV症例に対するPARP阻害薬適応についての研究が進む中、拾い上げ基準やサーベイランスの最適化が重要と考察している。■参考文献・参考サイトはこちら1）Yang X,et al. J Clin Oncol. 2020 Mar 1;38:674-685.2）Inagaki-Kawata Y, et al. Commun Biol 3:578, 2020.3）CanRisk Web Tool4）Momozawa Y, et al. Nat Commun. 2018 Oct 4;9:4083.5）Cybulski C, et al. Lancet Oncol. 2015 Jun;16:638-44.6）Zhou J, et al. Cancer. 2020 Jul 15;126:3202-3208.7）Wu Y, et al. Breast Cancer Res Treat. 2020 Feb;179:605-614.8）NCCN Guidelines for Detection, Prevention, & Risk Reduction「Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian Version 1.2021」

　糖尿病と膵臓がんの関連は知られているが、体重減少を伴う発症して間もない糖尿病では、膵臓がんのリスクが大幅に高いことが明らかにされた。米国・ダナ・ファーバーがん研究所のChen Yuan氏らによるコホート研究の結果で、「高齢」「以前は健康体重」「意図的な減量ではない」場合は、さらに膵臓がんの発症リスクが高まることも示された。米国において膵臓がんは、がん死要因で3番目に多いという。しかしこれまで、膵臓がんの早期診断戦略を促進する高リスク群は、ほとんど特定されていなかった。JAMA Oncology誌オンライン版2020年8月13日号掲載の報告。　研究グループは、30年以上にわたり繰り返し評価が行われてきた米国の2つのコホート研究（Nurses’ Health StudyおよびHealth Professionals Follow-Up Study）のデータを用いて、糖尿病罹病期間および最近の体重変化とその後の膵臓がんリスクとの関連を解析した。　膵臓がんの発症は、自己報告または参加者の死亡の追跡調査により特定し、死亡は近親者からの報告、米国郵便公社または国民死亡記録（National Death Index）で確認された。　主要評価項目は、膵臓がん発症のハザード比（HR）。2018年10月1日～12月31日にデータを収集し、2019年1月1日～6月30日に解析が行われた。　主な結果は以下のとおり。・解析対象は、女性11万2,818例（平均年齢59.4［SD 11.7］歳）、男性4万6,207例（64.7［10.8］歳）で、このうち膵臓がん発症は1,116件確認された。・非糖尿病者と比較した膵臓がんの年齢補正後HRは、糖尿病を発症して間もない（短期罹病）被験者で2.97（95％信頼区間[CI]：2.31～3.82）、長期罹病者で2.16（95％CI：1.78～2.60）であった。・非体重減少者と比較した膵臓がんの年齢補正後HRは、1～4ポンドの体重減少者は1.25（95％CI：1.03～1.52）、5～8ポンドの体重減少者は1.33（95％CI：1.06～1.66）、8ポンドを超える体重減少者は1.92（95％CI：1.58～2.32）であった。・1～8ポンドの体重減少を伴う糖尿病短期罹病者（91/10万人年［95％CI：55～151］、HR：3.61［95％CI：2.14～6.10］）、または8ポンドを超える体重減少を伴う糖尿病短期罹病者（164/10万人年［95％CI：114～238］、HR：6.75［95％CI：4.55～10.00 ］）は、いずれも非該当の被験者（16/10万人年［95％CI：14～17）と比較して、膵臓がんのリスクは大幅に高かった。・膵臓がんの罹患率は、糖尿病短期罹病者で、かつ体重減少前のBMIは25未満でありそこからさらに体重が減少した者（罹患率400/10万人年）、または身体活動の増加や健康的な食事の選択が認められ体重減少が意図的ではなかったと判断される被験者（334/10万人年）では、さらに高かった。

　日本セルヴィエとヤクルト本社は、イリノテカン塩酸塩水和物（商品名：オニバイド）について、「がん化学療法後に増悪した治癒切除不能な膵癌」を効能・効果として、2020年3月25日、国内製造販売承認を取得しました。　同剤は、有効成分であるイリノテカンをポリエチレングリコール（PEG）で修飾したリポソームに封入した製剤であり、2020年3月現在、世界21ヵ国で販売されている。国内では 2019年3月に日本セルヴィエが製造販売承認申請を行い、この度、承認を取得した。

　米国食品医薬品局（FDA）は2019年12月27日、プラチナベースの1次治療化学療法レジメンで16週間以上疾患が進行しなかった生殖細胞系列BRCA（gBRCA）変異陽性の転移を有する膵臓がんの成人患者の維持療法として、オラパリブ（商品名：リムパーザ）を承認した。オラパリブのPFS中央値は7.4ヵ月、プラセボは3.8ヵ月　FDAはまた、コンパニオン診断として、BRACAnalysis CDxテスト（Myriad Genetic Laboratories、Inc.）も承認した。　オラパリブの有効性は、転移を有するgBRCA変異膵腺がん患者154例においてオラパリブとプラセボを比較した多施設二重盲検無作為化プラセボ対照試験POLOで検討された。　主要有効性評価項目は、盲検独立中央委員会による無増悪生存期間（PFS）、追加の有効性評価項目は、全生存期間（OS）および全奏効率（ORR）であった。　PFS中央値は、オラパリブ投与患者7.4ヵ月、プラセボ投与患者では3.8ヵ月であった（HR：0.53、95％CI：0.35～0.81、p＝0.0035）。OS中央値は、オラパリブおよびプラセボで18.9ヵ月および18.1ヵ月であった（HR：0.91、95％CI：0.56～1.46、p＝0.683）。ORRは23％および12％であった。　POLO試験で観察されたオラパリブの一般的な副作用は既報のものと一致していた。10％以上の項目は、悪心、疲労、嘔吐、腹痛、貧血、下痢、めまい、好中球減少症、白血球減少症、鼻咽頭炎/上気道感染症/インフルエンザ、気道感染症、関節痛/筋肉痛、味覚障害、頭痛、消化不良、食欲減退、便秘、口内炎、呼吸困難、血小板減少であった。

　東芝は11月25日、血液中のマイクロRNAを使ったがん検出技術を開発したと発表した。同社によると、独自のマイクロRNA検出技術を使った健康診断などの血液検査により、生存率の高いStage 0の段階でがんの有無を識別することが期待できるという。早期の社会実装に向け、来年から実証試験を進めていく。　リキッドバイオプシーの解析対象となるマイクロRNAを巡っては、2014年に「体液中マイクロRNA測定技術基盤開発プロジェクト」が始動。国立がん研究センターや国立長寿医療研究センターが保有するバイオバンクを活用し、膨大な患者血清などの検体を臨床情報と紐づけて解析。血中マイクロRNAをマーカーとした検査システムの開発が進んでいる。この研究成果をベースに、国内メーカー4社が、日本人に多い13種のがんについて、血液検体から全自動で検出するための機器や検査用試薬、測定器キットなどの開発に取り組んでいる最中だ。　東芝も本プロジェクトに当初より参画。東京医科大学と国立がん研究センターとの共同研究において、このほど膵臓がんや乳がんなど13種類のがん患者と健常者について、独自の電気化学的なマイクロRNA検出技術を活用し、2時間以内に99％の精度で網羅的に識別することに成功した。この中には、Stage 0の検体も含まれていたという。本研究により、13がん種いずれかのがんの有無について、簡便かつ高精度に検出するスクリーニング検査の実現が期待される。独自のマイクロRNAチップと専用の小型検査装置を用いることで、検査時間を2時間以内に短縮し、即日検査も可能になるという。　東芝は、本技術の詳細を12月3～8日に福岡で開催される日本分子生物学会で発表する。

国立がん研究センター東病院で消化器がんの専門医としてキャリアを積んだ高橋 秀明氏。キャリアの初期にゲノム医療に関わったことをきっかけに、がん領域における横断的アプローチや情報収集の有用性に気付いた、という氏に、その独自の視点の持ち方と日々の学びについて聞いた。私は昔から「変わっている」と言われることが多くて。変わり者が多い医師の世界ですが、その中にあっても「医師らしくない」と言われることがよくあります。自分ではあまりわからないのですが、「わからないことがあれば、すぐ人に聞く」「知らないことを恥ずかしがらない」というあたりが大きいようです。今年の5月から医師向けの情報サイトDoctors’Picksで記事を選定する役割である「Expert Picker」の任を受け、毎日気になった記事を皆さんにシェアしています。私はFacebookやTwitterでの情報発信はやっていないので、ネットでの情報発信はこの活動だけですね。選ぶ記事の種類は自分の専門である消化器がん（肝胆膵がん）の話題が中心ですが、ほかのがんや医療一般の記事や論文も、面白いものがあればどんどんアップしています。医師の仕事は専門性が高く、私はしかも国立がん研究センターという、ことに専門性を求められる職場で働いています。そんな環境にあって、ほかの領域にも関心を持つようになったきっかけは、私のこれまでのキャリアにあるのかもしれません。ゲノム医療で他科への目が開かれたがん研究センターは、2012年からがんゲノム医療への取り組みを始めました。当時、私はその担当になっていました。入職して日の浅い若手でしたから、完全に実働部隊となり、多くのことを勉強させてもらいました。当時は、「がんの部位を横断した治療」という発想は現実的なものではありませんでした。そもそもの遺伝子検査が、臨床で使えるものとしては、肺がんや大腸がんで一つひとつの遺伝子を調べているくらいで、ほかのがんでは遺伝子検査の結果を治療選択に役立てることができていませんでした。一方、海外では50以上の遺伝子変異を同時に調べる検査が一般化しはじめており、「これを日本でもできるようにしないと」という強い思いを持つ先生の旗振りの下、院内のチームで取り組みを進めてきたのです。とはいえ、当時の状況からすれば、本当に小さな生検検体から複数の遺伝子異常を調べられるのか、検査室や病理部などの対応は可能なのか、誰がどのように評価して担当医に結果を返すのか、まさに手探りでした。現在、リキッドバイオプシーの時代が訪れようとしていることを考えると、この10年の間にがん臨床は大きな変貌を遂げた、という思いを新たにしています。ゲノム医療は、まさに「ほかの領域のがんに効いた薬が、自分の領域のがんにも効くかもしれない」という可能性を追究する分野です。もちろん、「何でもいい」というわけではなく、遺伝子異常のタイプ、種類、ほかのがん種と同じことが言えるのか、という点を常に考察しながらの医療になります。がんゲノム医療は2019年から保険適用となり、一気に広がりつつあります。そしてさらに前述のリキッドバイオプシーを含めて医療環境は劇的に変貌を遂げると想像されます。がん治療に関わる医師としては、常に最新の情報に目を光らせねばならない時代になった、と言えるでしょう。横串×専門＝「がん」という疾病の特殊性一方で、「がん」という分野の特殊性は、言って言い過ぎることはないでしょう。もともとは臓器別で手術を中心とした研究・治療をしてきたものが、1990年代後半から有効な抗がん剤が多数出現し、同時に内視鏡を使った低侵襲手術、粒子線など放射線治療の局所療法も進歩しました。現在はゲノム検査を筆頭とした個別化によってそれらを組み合わせ、最大の治療効果を出すことが大きなテーマとなっています。米国で先行していた動きに追いつこうと、日本でも2000年代から「腫瘍内科」が生まれ、薬物療法を専門とする内科医が誕生しました。こうした複雑化・高度化した治療に対し、臓器別に横串を刺したうえで、がんという共通テーマで専門的な研究・臨床を行う。こうしたスタイルはほかの疾病にはない、独特なアプローチです。がん薬物療法専門医、がん治療認定医などの腫瘍内科の専門医はがん全般を勉強しているため、この知識が議論の土台となります。このような歴史と状況を踏まえ、「ほかの部位のがんについても学ばなければ」という機運が高まっている、と感じます。それは、あるがんの薬や療法が別のがんにも応用できることが実証されてきたためです。「肺がんで効いたあの薬が使えるのでは」「乳がんでやっているあの組み合わせが応用できるのでは」といった具合に、他領域における新しい薬や治療法の情報が非常に参考になります。いきなり臨床の場で使えなかったとしても、勉強会や論文のネタになりますし、そこから何かが生まれるかもしれません。このように、がん領域は、専門以外の部分も聞きかじっておくと役立つことが随分とあるのです。各分野の専門情報サイトはありますが、「肺がんの専門医だが、別領域のがんについてちょっと知っておきたい」というときに情報収集・交換ができる場があると助かります。Doctors’Picksではそのような視点から記事を選んでいます。加えて、がん治療の精度が上がるにつれ、再発や転移、働きながらの治療や患者の高齢化など、これまでは周辺的な位置付けだった問題の比重も大きくなっています。ここでも部位を横串にした知識や経験が役立つはずです。他科の医師を肌感覚で理解する普段から他科の医師とコミュニケーションをとっておくことは、直接的な情報収集以外にもメリットがあります。同じがん専門医でも、部位によって治療の選択肢やその困難度は大きく異なります。私が専門とする膵臓がんは、早期発見が困難かつ治療の選択肢が少ない、難しいがんです。そうなると、たとえば「2～3割の患者さんに効果がある治療法」があった場合に、私たち膵がんの医師は「おお、それは期待できる治療法だ」と反応します。一方、効果が見込める治療の選択肢が多い肺がんや乳がんの専門医の場合であれば、「2～3割？ ふーん、あんまりたいしたことがないね」という反応になる。こうした肌感覚の差異を知っておくことは重要です。例を挙げましょう。がん遺伝子パネル検査を行う際には「エキスパートパネル」という専門家チームを設置して、解析結果を読み解き、具体的な治療方針を決定し、主治医とコミュニケーションを図る必要があります。こうした活動の際にも、専門ごとの感覚の違いを知ったうえでコミュニケーションをとることが非常に重要だと感じます。今後は、さらに他院の医師やコメディカル、ゲノムを専門とする検査薬メーカーやその他スペシャリストとチームを組んで動く場面も増えることでしょう。ゲノムに少しでも関わるならば、他科の動きを勉強しておくことは避けて通れない、と感じます。加えて、私は膵臓がんという難しいがんが専門なので、脳腫瘍や小児がんなど、がんの中でも治療が困難な希少がんを専門とする医師にシンパシーを抱いています。いずれも患者数は少なく、診療情報は貴重で、病状が重篤になりやすい。「きっと、あちらの先生も苦労されているはず。そうした方にも情報が届けばいいな」と思って情報を発信しています。専門外の医師の方も、メジャーながんの情報は日々届くでしょうが、希少がんの情報は手に入りにくいですから、積極的に情報を発信していくことで「ああ、今はそんなに治療が進んでいるんだ。それなら患者を紹介してみようかな」と思ってもらえるとありがたいですね。肺がんが、がん領域を引っ張る日々目を通しているがん関連の論文・記事の中でも、飛び抜けてトピックスが多く、更新頻度も高いのが「肺がん」の分野です。新薬が続々と開発され、臨床に結び付く研究が非常に多い。肺がんが、最近のがんの世界をリードしていると感じます。私の専門である消化器、肝胆膵がんの分野ではなかなかこうはいきません。最近では、肝内胆管がんで、IDH1遺伝子バイオマーカーになりそう、進行膀胱がんと同様にFGFR阻害薬が有効かもしれない、というトピックスがありましたが、やはり腫瘍の特性によるところは大きく、肺がんのトピックスの豊富さには到底かないません。ドラスティックに動く肺がん治療の世界を追いつつ、消化器の分野に応用させられないか、日々動向を追っています。学び続けるために必要な力最近はとくに発表される論文数が膨大になり、ジャーナルも追いきれないほど多数あります。専門だからといってそのすべてを読んでいては、いくら時間があっても足りません。私が情報収集のために一番使っているのはTwitterです。フォローしているのは海外の研究者や関心のある領域の医師。数は70人程度にとどめる代わり、彼らが発信する情報や推薦する論文は欠かさずチェックしています。あとはジャーナルや医学メディアから来るメールを流し読みして、気になったものを読んでいます。最初の段階で、いかに自分にとって価値ある情報だけに接触するか。そのためには他者の視点が欠かせませんし、それを取り入れるためのフィルターも必要。そうした今の時代に合った情報収集力が大切だと感じます。情報は山のようにある時代ですから、それをどうひも付け、自分の中に蓄積していくか、という学び手の編集力も大切です。関連したサイトを集積できたり、用語に自動的に解説が付いたり、医学情報サイトも、そうしたユーザー自らが編集できるような機能を充実させてくれるとうれしいですね。そして、冒頭でもお話ししましたが、わからないことはどんどん他人に聞けばいい。「あいつ、こんなことも知らないのか」と思われるかもしれませんが、別にいいじゃないですか。多くの双方向ツールのある素晴らしい時代なのですから、専門外のことは自分で調べるよりも聞いちゃえばいい、と思います。いわゆる質問力ですね。その代わり、私も自分の専門についての質問には、できる限り答えていきたいと思っています。このインタビューに登場する医師は医師専用のニュース・SNSサイトDoctors’ PicksのExpertPickerです。Doctors’ Picksとは？著名医師が目利きした医療ニュースをチェックできる自分が薦めたい記事をPICK＆コメントできる今すぐこの先生のPICKした記事をチェック！私のPICKした記事ビワの種子を使用した健康茶等に、「がんに効果がある」成分は含まれていません!さまざまな記事をご紹介していますが、一番反応があるのはどの科にも共通する話題。疼痛緩和のサプリや禁煙指導、健康食品などのトピックスは反応が良いですね。この記事は、日本医師会が声明で「ビワの種に抗がん作用はない。実は毒性もある」と発信した、というもの。こうした注意喚起のシェアも重要だと思います。今後も、ジェネラルな話題と専門的な話題のバランスをとりながら発信していきたいと思います。

固形がんの中でも予後が悪いとされる膵臓がん。この膵臓がんと悪液質の関係について、国立がん研究センター東病院 肝胆膵内科医長 兼 先端医療開発センター バイオマーカー探索トランスレーショナルリサーチ分野に所属する光永 修一氏に話を聞いた。膵臓がんでの悪液質の特徴を教えていただけますか。膵臓がんでの悪液質の特徴としてまずあげられるのは、合併頻度の高さです。初診時、つまり新たに膵臓がんと診断された時点ですでに5～6割の患者さんが悪液質を合併しているとの報告があります。アメリカでの観察研究では膵臓がん患者は、診断前から悪液質の兆候が認められると報告されていますし、治療経過中に膵臓がんの全体の8割に悪液質が合併するという報告もあります。悪液質が発症すると、患者さんのQOLは著しく低下するといわれています。従来から膵臓がんは予後がきわめて不良ながんとして知られていますので悪液質の合併による深刻度は、ほかのがん種に比べても、さらに高いといえます。膵臓がんでの悪液質の原因や病態進行との関係については現在どのようなことがわかっているのでしょうか。悪液質の原因としては、炎症性サイトカインの活性化やホルモンの異常が指摘されています。炎症性サイトカインにはインターロイキン-1（IL-1）、インターロイキン-6（IL-6）、腫瘍壊死因子（TNF-α）があります。これら炎症性サイトカインを阻害する治療に関する研究も行われていますが、その結果は必ずしも良好だとはいえません。たとえばIL-1を阻害する治療に関する研究報告は非常に解釈がむずかしい結果でした。また、ホルモンの分泌異常についてもいくつかの研究報告はありますが、やはり確定的な結果とはいえません。結局、実験的なレベルで認められる悪液質の原因が治療応用に結びつく形にはなっていないのが現状なのです。そうした中、われわれが行った研究では、食欲を促進するホルモンである活性化グレリンの比率が低下している膵臓がん患者さんでは、食欲不振が著しいという結果がわかりました。この結果から、グレリンの活性化の低下、グレリンの分泌量低下が悪液質に関わっているのかもしれないとも推察しています。膵臓がんでは悪液質の合併が実際の治療にどのような影響を及ぼすのでしょうか。悪液質では全身状態が低下しています。具体的な研究報告はありませんが、一般的に全身状態が低下している患者さんでは、抗がん治療の毒性が強く出やすく、またその頻度が高いことが知られています。その観点からは膵臓がんでも抗がん治療による毒性が強く出やすいと考えられます。その毒性の中でも抗がん剤による消化器毒性と全身状態の低下には相関関係があることがわかっています。膵臓がんでも悪液質を合併している患者さんでは抗がん剤による消化器毒性が強く出る可能性が高いと考えられます。膵臓がんで悪液質を合併しているかを見分けるポイントはあるのでしょうか。悪液質以外で膵臓がんの患者さんに体重減少が起こる原因は、主に3つあります。1つは外分泌機能の異常、簡単に言えば消化吸収の能力が落ちてしまうことで体重が減少してしまうというものです。2つ目は膵臓がんそのものの増大による、とくに十二指腸などの上部消化管の閉塞、3つ目は膵臓がんの増大で上部消化管の動きが悪くなるというものです。基本的にこれら3つの原因による体重減少と悪液質による体重減少は合併していることが多く、どちらが体重減少の原因かを見分けることはきわめてむずかしいのが現状です。悪液質が優勢で体重減少が起きているか否かを見極める手段としては、炎症反応、具体的にはCRP値を測定することだと思います。実際、悪液質を合併している膵臓がん患者さんではCRP値の上昇が認められます。しかし、具体的なCRP値の基準はありません。膵臓がんでは胆管炎が起こりやすく、その場合もCRP値が上昇しますので、胆管炎の治療をしてもCRP値が改善しない場合は悪液質と診断するという流れになります。そもそも悪液質では炎症性サイトカイン活性化と同様に代謝異常が起こっています。この悪液質による代謝異常を見分けられるバイオマーカーがあれば、診断は容易になるでしょうが、現時点では代謝異常の適切なバイオマーカーはありません。さまざまな除外診断をして、悪液質か否かを判断するのが臨床現場での方策だと考えています。最近では高齢進行非小細胞肺がん/膵臓がんに対する早期栄養・運動介入の前向き単群の第I相試験（NEXTAC-ONE試験）が行われましたが、この結果についてはどのように受け止めていますか。NEXTAC-ONE試験では非小細胞肺がんと膵臓がんを分けた解析は行っていませんが、全体で見た場合に早期の栄養・運動介入で体組成や筋力は維持されているという結果が得られました。ただ、同試験は2つのがん種を併せて30例と症例数が少なく、膵臓がんのみで何らかの有用な示唆を得られる状況にはないと考えています。現在、目標症例数を130例に設定した多施設無作為化比較試験である第II相試験「NEXTAC-TWO試験」が行われていますので、この結果で非小細胞肺がんと膵臓がんで層別解析した際に膵臓がんでの栄養・運動介入の意義がわかるでしょう。悪液質に関する臨床研究はどのような方向に進むでしょうか。現在、悪液質に関する臨床研究の流れは、原因に対する治療法の研究と悪液質の症状に対する支持療法の研究の2つに大別されます。支持療法についてはNEXTAC試験に代表されるような栄養療法、運動療法で、現時点ではこの2つが最も効果が高いと考えられていますので、日本では前述したNEXTAC-TWO試験を適切に実施しながら今後の方向性を検討していくことになります。一方、原因に対する治療としては炎症性サイトカインの活性化や骨格筋の減少を抑制する薬剤が開発されています。現時点では良好な成績が認められているものはありませんが、徐々に開発が進みつつある状況です。こうした薬剤で臨床試験に至っているものはまだ年間数件ですが、世界中で開発が模索されています。がん治療に関わる医療従事者へのメッセージがあればお願いします。がんでは、がんそのものが原因で悪液質以外にもさまざまな症状が発現するため、症状が悪液質によるものなのか、判断が難しいことが少なくありません。これまでわかっていることを総合すれば、なるべく早めに悪液質の傾向が強いかどうかを判断し、悪液質の優勢が疑われれば、早期に筋力の維持に有効な運動・食事療法を提案するといった介入を検討することで望ましい結果を生む可能性があると思います。がん悪液質の診断基準では、過去6ヵ月間の体重減少が5％以上を1つの基準としていますが、海外で医療従事者を対象にしたアンケートでは、多くの回答者が体重減少15％程度で悪液質と判断するという結果が明らかになっています。その意味ではもう少し早めの介入を検討してほしいと思います。こうした認識の違いは、早期に診断をしても現時点では決定的な治療法がない、あるいは悪液質を改善した時にどんなベネフィットがあるかが明確ではないことに起因しているのだとも考えられます。一方で運動療法や栄養療法への信頼性が高まってきています。海外の取り組みや国内でのNEXTAC試験の取り組みで、早期介入がどのような良い結果をもたらすのか…介入による臨床的意義を示すための努力が、われわれスペシャリストに求められていると思います。本試験は2019年3月に全予定症例の登録が完了しました。現在は追跡期間中であり、2021年に主要評価項目に関する解析を予定しています。参考わが国の膵臓がん悪液質、7割に発症、有害事象発現も高く／日本癌治療学会がん悪液質に対する早期の栄養・運動介入…NEXTAC試験 シリーズがん悪液質(5)高齢者進行非小細胞肺がん、膵がん患者に対する早期運動・栄養介入の多施設共同ランダム化第II相試験（NEXTAC-TWO）

　ペムブロリズマブはMSI-High（MSI-H）進行がんに対して抗腫瘍活性を示し、わが国でも2018年12月に承認されている。大腸がん以外の既治療のMSI-H進行がんに対するペムブロリズマブの第II相KEYNOTE-158試験の結果が発表された。Journal of Clinical Oncology誌2019年11月4日号掲載の報告。対象：大腸がん以外の既治療のMSI-H進行がん介入：ペムブロリズマブ200mg/日3週ごと、病勢進行あるいは忍容できない有害事象などで投与中止となるまで投与（最長2年間）評価項目：独立中央放射線画像判定委員会評価による全奏効率（ORR）　主な結果は以下のとおり。・27がん種（主として子宮内膜、胃、胆道、膵臓がん）、233例が登録された。・追跡期間中央値は13.4ヵ月であった。・ORRは34.3％（95％信頼区間：28.3～40.8）であった。・無増悪生存期間中央値は4.1ヵ月であった。・全生存期間中央値は23.5ヵ月であった。・全Gradeの治療関連有害事象は64.8％、Grade3以上は14.6％に認められた。毒性プロファイルは既存の報告と同様であった。

　がん悪液質は食欲不振・体重減少・筋肉減少・疲労などを主な症状とし、進行がん患者の50～80％に発症する重大な合併症であり、がん患者のQOL低下、全生存期間や治療効果にも影響する原因として問題視されている。しかしながら、がん悪液質は治療対象として十分に認識されていない可能性があり、医療従事者（医師・メディカルスタッフ）のがん悪液質に対する疾患理解度や、食欲不振・体重減少に対する問題意識の程度、がん患者自身が食欲不振や体重減少でどのくらい困っているのか、といった実態は明らかとなっていない。そのような中、小野薬品工業メディカルアフェアーズ統括部の森本 貴洋氏は、がん悪液質への疾患理解度とがん悪液質の症状（食欲不振、体重減少など）に対する認識の実態を明らかにすることを目的としてWebアンケート調査を行い、第57回日本癌治療学会学術集会（10月24～26日、福岡）で報告した。　Webアンケート調査は2019年7月に行われた。対象は、肺・胃・食道・大腸・肝臓・胆道・膵臓がんのいずれかのがん患者を直近3ヵ月以内に5例以上診療した医師500名、がん治療に携わるメディカルスタッフ（看護師、薬剤師、栄養士など）500名、そして、前記がん腫のいずれかのがんを罹患し1年以内にがん治療のために医療機関に入院・通院経験がある20歳以上のがん患者500名、前記がん種のいずれかのがん患者に対し、生活を共にする家族500名であった。質問は、（1）がんに伴う食欲不振・体重減少に関する日常の評価・測定状況、（2）食欲不振・体重減少に対する治療介入状況、（3）がん悪液質の診断基準に対する理解と治療介入状況について合計30問で構成された。本学会では、（3）がん悪液質の診断基準に対する理解と治療介入状況について報告された。　主な結果は以下のとおり。・「がん悪液質という言葉をご存じですか」の質問に対して、「よく知っている」または「ある程度知っている」と回答した割合は、医師ではそれぞれ51.6％と43.6％、メディカルスタッフでは33.0％と43.8％、患者では3.2％と5.0％、家族では2.3％と12.2％であった。これらの結果より、がん悪液質という言葉の認知度は、医療従事者では高いものの、治療対象となる患者・家族では低いことが明らかとなった。・「EPCRC（European Palliative Care Research Collaborative）による『がん悪液質のステージと診断基準』をご存じですか」の質問に対して、「知っている」と回答した医師は33.1％、メディカルスタッフは33.9％であった。これらの結果から、医療従事者のがん悪液質という言葉自体の認知度は高いものの、診断基準の認知度は低いことが明らかとなった。・「がん悪液質という言葉からどのような状態を連想されますか」の質問に対する回答では、「PS不良」が医師で75.2％、メディカルスタッフは70.6％と最も多く、続いて「栄養不良」「がんの末期症状」が多かった。これらの結果から、医療従事者はがん悪液質という言葉からは、がん患者の終末期の状態を連想していることが明らかとなった。・『EPCRCがん悪液質のステージと診断基準』の提示前後で、医師が想起するがん悪液質患者数がどのように変化するかを質問した。提示前ではその割合（がん悪液質を想起する患者の割合）は28.1%（8,366例中2,354例）であったのに対し、提示後は51.5%（8,366例中4,309例）に増加した。この結果は、終末期の状態として想起されていたがん悪液質が、診断基準の提示によってより早期から発症する合併症であると認識されたためだと考えられる。・「がん悪液質の診断と治療に関する課題は何ですか」の質問に対して医師の回答は、「治療選択肢がない」52.8％、「明確な診断基準がない」40.2％、「治療ガイドラインがない」27.6％であった。　上記の結果から、医療従事者（医師・メディカルスタッフ）だけでなく、がん患者やその家族に対しても、がん悪液質の診断基準と治療の重要性の啓発・教育活動をしていくこの必要性が示唆された。

　がん悪液質は、骨格筋の持続的な減少などを主体とする多因子性の症候群であり、膵臓がんでは高頻度で見られるとされる。国立がん研究センター東病院の光永 修一氏らは、わが国の膵臓がん患者における悪液質の発症頻度と発症時期、有害事象との関係などを調査する後ろ向きコホート研究を実施。第57回日本癌治療学会学術集会（10月24～26日）で発表した。　対象は、2008～17年に膵管がんと診断され、国立がんセンター東病院で初回化学療法を受けた150例の患者。悪液質の定義は5％以上の体重減少、BMI20kg/m2未満の患者では2％を超える体重減少。初回化学療法時を起算日として、12週ごとに体重を測定し、悪液質の発症時期を調査した（以下、フォローアップ悪液質と称す）。　主な結果は以下のとおり。・患者の年齢中央値は65.0歳、男性58.7％、PSは0が70.7％、1が29.3％、BMI中央値は21.7kg/m2、CRP中央値は0.39mg/Lであった。・1次治療化学療法の実施前に悪液質と診断された患者は50％であった。・フォローアップ悪液質の発症時期は、化学療法開始後12週間以内が32.0％、以後、12～24週に13.3％、24～36週に10.7％発症した。・累積発症率をみると、化学療法開始時から急増し48週で64％となる。しかし、増加はその後緩徐となり70％程度で横ばいとなった。・全生存期間（OS）はフォローアップ悪液質発症群374.0日、非発症群は302.0日で、悪液質の発症と予後に関係はみられなかった（p＝0.8886）。・48週生存した患者を対象にOSを解析した場合、フォローアップ悪液質発症群のOSは528.0日、非発症群は758.0日と、統計学的有意は示さないものの、悪液質発症群で予後不良の傾向にあった（p＝0.0677）。・化学療法開始から24週間でのフォローアップ悪液質発症群と非発症群で有害事象を比較した。食欲不振ありは発症群で86.8％（Grade2/3は52.9％）、非発症群で65.9％（Grade2/3は28％）、倦怠感ありは発症群で69.1％（Grade2/3は32.3％）、非発症群で57.3％（Grade2/3は19.5％）と、フォローアップ悪液質発症患者で頻度および重症度ともに高かった。そのほかの消化器症状（悪心、下痢）でも同様の傾向が認められた。　化学療法開始後24週以内で、進行膵臓がん患者の半数でがん悪液質が観察された。一方、化学療法開始後のがん悪液質は予後不良因子としては確認できなかった。また、膵臓がん悪液質患者では、化学療法による有害事象（食欲不振などの消化器症状と倦怠感）の発現頻度、重症度ともに高いことが示された。

日本のがん患者の静脈血栓塞栓症合併率は欧米並み　固形がん患者の2～8％に悪性腫瘍関連静脈血栓塞栓症（cancer-associated venous thromboembolism：CA-VTE）が合併すると欧米より報告されている。アジア人は白人と比較してCA-VTEの合併率が低いとの報告もあるが、日本人の固形腫場患者を対象としたCA-VTEの合併率の報告は少ない。神戸大学の能勢 拓氏らは、自施設における新規固形がん患者を対象として後方視的に情報を収集し、第2回日本腫瘍循環器学会で発表した。　対象は2,735例で、観察期間中央値は103日であった。CA-VTEが認められ、合併率は3.3％（2,735例中92例）で、欧米の報告と同等であった。CA-VTE合併例の年齢中央値は70歳で、52％が女性であった。症候ありは47％で、Dダイマー正常値（＜1.0μg/mL）は5.4％であった。　がん種別のCA-VTE合併率は、肺がん12.0％、甲状腺がん5.0％、原発不明がん4.4％、肉腫4.2％、膵臓がん3.8％、乳がん3.8％、大腸がん3.7％、胆道がん3.3％、胃がん3.3％、食道がん2.3％などであった。固形がん患者のAF並存は約10％、循環器医の介入で予後改善　がん患者の予後は改善し、高齢化や治療による心血管疾患の予後への影響が無視できなくなっている。心房細動（AF）は頻度が高く、また脳梗塞のリスクなどがん治療へ悪影響を与える。しかし、進行がん患者におけるAFの併存頻度や、予後に与える影響については明らかでない。聖路加国際病院の佐藤 岳史氏らは、自施設における進行固形がん患者を対象に後方視的コホート研究を行い、AF併存の有無、循環器医の介入の有無による予後の違いを比較し、予後不良因子を検討した。　対象は1,879例、年齢中央値は66歳であった。AF併存患者は、9.9％（186例）であった。がん種別の併存率は、肺・縦隔がん16％、消化器がん10.6％、泌尿器がん10.6％、肝胆膵がん8.1％、婦人科がん7.1％、乳がん3.9％であった。抗がん治療を受けた患者1,349例のうち、AF併存なし患者の生存期間中央値は1.8年、AF併存患者は1.5年で生存期間に統計学的な差はなかった。AF併存群を循環器医の介入の有無で分けたところ、循環器医介入群（75例）の生存期間は1.7年、循環器医非介入群（50例）は1.1年であった。AF併存なしとの3群の多変量解析において、循環器医非介入のAF併存は独立した予後不良因子であった（HR：1.40、95％CI：1.01～1.95、p＝0.04）。