「おんぶ―息子のぬくもり」今から9年程前、腎臓内科医としてやっと中堅に差し掛かった頃、元々は近医に高血圧などで通院していた70代女性の方（Aさん）が、発熱、呼吸困難などで他院に入院し、腎機能障害が生じたため、当時私が勤めていた病院に転院してきました。精査の結果、顕微鏡的多発血管炎があり、その後、呼吸状態の悪化などで、同じ病院のICUに入室しました。この病気で併発する肺出血が生じたようで、気管挿管して人工呼吸器管理となりました。同じくこの血管炎の特徴である急性腎不全があったため、血液透析も行っていて、意識は清明であるものの、かなり重症でした。Aさんの息子さんは熱心に面会に来ていましたが、私はよくない病状ばかり説明せざるを得ませんでした。ある時、一時的に呼吸状態が改善し、抜管できる時期がありました。Aさんは、もう自分は長くないと悟っていたのか、細かな経緯は忘れてしまいましたが、看護師に「息子におんぶしてもらえないか？」と、かわいらしいお願いをしました。後から考えれば、無機質なICUで闘病する中、愛する息子のぬくもりを少しでも多く感じたかったのではないかと思います。最初は、ICUのベッドから降りておんぶなんて、まず血圧が下がるでしょうし、危険すぎる！ と思い、逡巡していました。「先生、お願い。たった1度でいいから」、Aさんは訴えます。危ない道を何度も通りながらも闘病を続けてきたAさんにお願いされ、一瞬だけでもそれに応えてあげたいと思っている自分がその時いました。点滴のチューブや酸素マスクなど、いろんなものがAさんにつながっていましたが、看護師の協力の下、面会に来た息子さんになんとかおんぶしてもらい、久々の笑顔を見せてくれました。周りにいた私達はみんな拍手し、温かい気持ちになりました。その後、数日のうちに、Aさんの病状が悪化し、連絡を受けましたが、私は出張先から帰って来るところで、亡くなられる時には間に合わず、死亡確認に立ち会えませんでした。すごく思い入れのあった患者さんだったので、いろいろ手を尽くしても助けることができなかったこと、最期を見ることができなかったこと、様々な想いが溢れてきて、ICUで人目をはばからずに泣いてしまったことを覚えています。息子さんも初めは打ちひしがれていたと思いますが、「また、こんな患者が運ばれてきても、がんばってくださいね！」という激励の言葉まで下さり、看護師さんからも「Aさんが亡くなられた時、先生がそばにいらっしゃった気がしました」と慰めの言葉をいただき、また頑張ろうと気を引き締めた若き日でした。原作：そらじろー氏（40代・腎臓内科）バックナンバー

　2型糖尿病を併発する慢性腎臓病（CKD）患者において、finerenoneの投与はプラセボに比べ、CKDの進行と心血管イベントのリスクを低減させることが、米国・シカゴ大学病院のGeorge L. Bakris氏らが行った「FIDELIO-DKD試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2020年12月3日号に掲載された。2型糖尿病はCKDの主要な原因であり、2型糖尿病患者のCKD管理ガイドラインでは、高血圧や高血糖の管理とともにさまざまな薬物療法が推奨されているが、CKDの進行のリスクは解消されておらず、新たな治療が求められている。finerenoneは、非ステロイド性選択的ミネラルコルチコイド受容体（MR）拮抗薬で、CKDと2型糖尿病を併発する患者を対象とする短期試験でアルブミン尿を減少させると報告されている。finerenoneがCKDの進行を抑制するとの仮説を検証　研究グループは、2型糖尿病を合併するCKD進行例において、finerenoneはCKDの進行を抑制し、心血管系の併存疾患や死亡を低下させるとの仮説を検証する目的で、二重盲検プラセボ対照無作為化第III相試験を行った（Bayerの助成による）。2015年9月～2018年6月の期間に、48ヵ国でスクリーニングと無作為化が行われた。　対象は、年齢18歳以上のCKDと2型糖尿病を有する患者であった。尿中アルブミン/クレアチニン比（アルブミンはmg、クレアチニンはg単位で測定）が≧30～＜300、推算糸球体濾過量（eGFR）が≧25～＜60mL/分/1.73m2体表面積で糖尿病性網膜症を有する患者、または尿中アルブミン/クレアチニン比が300～5,000でeGFRが≧25～＜75mL/分/1.73m2の患者が適格例とされた。全例がレニン-アンジオテンシン系（RAS）阻害薬（ACE阻害薬、ARB）による治療を受け、無作為化の前に、投与量を製薬会社の添付文書に記載された忍容できない副作用を起こさない最大用量に調節された。　被験者は、finerenoneを経口投与する群またはプラセボ群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要複合アウトカムは、腎不全、eGFRのベースラインから40％以上の持続的な低下、腎臓死とし、time-to-event解析で評価された。主要な副次複合アウトカムは、心血管死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中、心不全による入院であり、time-to-event解析で評価が行われた。finerenone群で主要複合アウトカムのイベントが有意に低下　5,674例が解析に含まれ、2,833例がfinerenone群（平均年齢［SD］65.4±8.9歳、男性68.9％）、2,841例がプラセボ群（65.7±9.2歳、71.5％）に割り付けられた。98.1％がACE阻害薬、98.8％がARBの忍容できない副作用を起こさない最大用量による治療を受けていた。フォローアップ期間中央値は2.6年だった。　主要アウトカムのイベントは、finerenone群が2,833例中504例（17.8％）、プラセボ群は2,841例中600例（21.1％）で発生し、finerenone群で有意に低下した（ハザード比[HR]：0.82、95％信頼区間[CI]：0.73～0.93、p＝0.001）。各構成要素の発生は、eGFRのベースラインから40％以上の持続的な低下（0.81、0.72～0.92）と腎不全（0.87、0.72～1.05）はfinerenone群で低い傾向があり、腎臓死は両群とも2例ずつで認められた。　主要な副次アウトカムのイベントは、finerenone群が367例（13.0％）、プラセボ群は420例（14.8％）で発生し、finerenone群で有意に良好だった（HR：0.86、95％CI：0.75～0.99、p＝0.03）。各構成要素の発生は、非致死的脳卒中（1.03、0.76～1.38）を除き、心血管死（0.86、0.68～1.08）、非致死的心筋梗塞（0.80、0.58～1.09）、心不全による入院（0.86、0.68～1.08）はいずれもfinerenone群で低い傾向がみられた。　試験期間中に発現した有害事象の頻度は両群で同程度であり（finerenone群87.3％ vs.プラセボ群87.5％）、重篤な有害事象はそれぞれ31.9％および34.3％で発生した。高カリウム血症関連の有害事象の頻度は、finerenone群がプラセボ群の約2倍（18.3％ vs.9.0％）で、試験レジメン中止の原因となった高カリウム血症の頻度もfinerenone群で高かった（2.3％ vs.0.9％）。　著者は、「finerenoneの有益性は、部分的にナトリウム利尿作用の機序を介していることが示唆される」とし、「本試験の参加者は多くがCKD進行例で、アルブミン尿がみられない患者や2型糖尿病に起因しないCKDは除外しており、黒人の参加者は4.7％にすぎないことから、今回の知見の一般化可能性は限定的と考えられる」と指摘している。

世の中は相変わらず新型コロナウイルス感染症に関する話題で持ちきりだが、先日ふと「もう2年が経ってしまったか」と思った事件がある。一時世間をにぎわした、アンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）・バルサルタン（商品名：ディオバン）の旧薬機法違反事件の検察による上告の件である。ここで改めて事件を振り返りたい。バルサルタンは日本国内だけで一時年間売上高1,000億円を超えたトップクラスの医薬品。そもそもARBを含む降圧薬は血圧を低下させることで脳心血管疾患の発症を予防することが服用目的だ。このため、降圧薬を擁する製薬各社はプロモーション活動を有利にするため、市販後に心血管疾患の発症予防効果を確認する大規模な臨床研究を行う。ご多分に漏れずバルサルタンでもそうした臨床研究が国内で複数行われ、いずれもバルサルタンでのポジティブな結果だったことから、製造販売するノバルティス社のプロモーション資材などで大々的に紹介された。ところが2012年に当時の京都大学医学部附属病院循環器内科助教の由井 芳樹氏がLancetなど複数の学術誌で、国内で行われたバルサルタンにポジティブな結果を示した臨床研究である、京都府立医科大学による「Kyoto Heart Study」、東京慈恵医科大学による「Jikei Heart Study」、千葉大学による「VART」の統計処理の不自然さを指摘したことをきっかけに問題が顕在化した。そしてこの件に加え、この3つの臨床研究の共同研究者として名を連ねていた大阪市立大学の研究者が実際にはノバルティス社の社員であることが発覚。前述の3研究以外にもこの社員が共同研究者として参加したことが判明した、バルサルタン関連の研究である滋賀医科大学の「SMART」、名古屋大学の「Nagoya Heart Study」にも不自然な点があることも分かった。各大学は調査委員会を設置し、データの人為的な操作がうかがわれる、あるいはデータ管理がずさんという調査結果が公表し、いずれの研究も既に論文は撤回されている。この件については厚生労働省も2013年に検討会を設置して関係者などをヒアリング。2014年1月にはバルサルタンに有利な形に研究データを操作して掲載に至った論文をプロモーションに用いた行為が薬事法（現・薬機法）第66条に基づく誇大記述・広告違反に該当するとしてノバルティス社を東京地検に刑事告発。この結果、同年6月に東京地検は大阪市立大学教官を名乗っていた前述のノバルティス社員を逮捕し、社員と同時に同法第90条に定める法人の監督責任に伴う両罰規定に基づき法人としてのノバルティス社も起訴した。一審で元社員、ノバルティス社はともに一貫して無罪を主張。2016年12月、検察側は元社員に懲役2年6ヵ月、ノバルティス社に罰金400万円を求刑したが、2017年3月16日の一審の判決公判で、東京地裁は両者に無罪の判決を言い渡し、これを不服とする検察側が控訴した。しかし、控訴審判決で、東京高裁は2018年11月19日、一審の無罪判決を支持し、検察側の控訴を棄却。これに対して東京高検は同年11月30日に最高裁に上告していた。それから何の判断も下らず2年が経過したのであるそもそもなぜこの事件では現時点まで無罪という判断が下っているのか？実は一審判決では、起訴事由となった研究論文作成の過程で元社員がバルサルタンに有利になるようなデータ改ざんを行っていたことは認定している。しかし、判決で裁判長は薬事法第66条で言及する「虚偽又は誇大な記事を広告し、記述し、又は流布」は、（1）医薬品の購入意欲を喚起・昂進するもの、（2）特定医薬品の商品名の明示、（3）一般人が認知できる状態、の3要件すべてを満たすものと指摘。この件はこのうちの（2）、（3）を満たすものの、（1）については一般的な査読のある学術誌に掲載された研究論文は、「購入意欲を喚起・昂進するもの」との要件を満たしているとは言い難いとして、第66条が規定する「広告」「記述」「流布」のいずれにも当たらず、違法とはならないとの判断だった。法的解釈、あるいは製薬業界内の論理で考えれば、この判決は妥当との判断もできるかもしれない。しかし、一般社会に向けて「保険薬のプロモーションに利用された論文に改ざんはあれども違法ではない」と言われても、にわかには納得しがたいはずだ。一審判決時、裁判長が無罪判決を言い渡した直後、法廷内は数秒間静まり返り、その後「フー」とも「ホー」とも判別できない微かな声が広がった様子をやはり法廷内にいた私は今でも覚えている。顔見知りの記者同士は互いに無言のまま目を大きくして顔を見合わせた。意外だという反応の表れだった。東京地検は即座に控訴するが、その理由の中でノバルティス社側には論文の執筆・投稿に明確な販促の意図があり、査読のある学術誌への掲載という外形的な事実のみで「広告」に当たらないとするのは事実誤認であると主張していた。これに対して控訴審判決では、学術論文は客観的に顧客誘引性を有しておらず、論文を宣伝に用いようとしていた被告らの行為も顧客誘引の準備行為と言えるものの直接的に顧客誘引の意図があったとは認められないとして控訴を棄却した。また、66条の規制に学術論文を認めた場合、論文内に不正確性などがあった場合は、その都度、故意の有無を問わねばならず、「学問の自由」への侵害ともなりかねないと指摘。虚偽の学術論文による宣伝行為に関しては「何らかの対応が必要だが、66条1項での対応は無理があり、新たな立法措置が必要」とした。簡単に言えば、「問題のある行為だが、今の法律では裁けない」ということだ。確かに控訴審の判断まで聞けば、ある意味無罪もやむなしなのかと個人的には思った。しかし、何ともモヤモヤした思いが残る。そして東京高検は上告に踏み切った。当時、東京高検周辺を取材した際に上告理由として浮上してきたのは、「経験則違反」と「著反正義」の2点である。経験則違反は判例などに照らして事実認定すべきものを怠った場合を指し、著反正義は控訴審判決を維持した場合に、著しく社会正義が損なわれるという考え方。東京高検が経験則違反に当たる事実認定をどの部分と考えているかは不明だ。控訴審での検察の主張と判決を照らし合わせると、論文の作成過程に関してノバルティス社が深く関与したにもかかわらず、判決ではあくまで広告の準備段階としてこの行為そのものに顧客誘引性は認定しなかったことを指すと思われる。著反正義はまさに地裁判決で認定された元社員によるデータ改ざんがありながら、罪には問えない点が該当するとみられる。さてそこで上告から2年経つわけだが、そもそも直近のデータでは刑事事件で上告されたケースの8割は上告棄却になり、2割弱は上告が取り下げられる。最高裁が下級審の原判決を破棄して判決を下す「破棄自判」、下級審での裁判のやり直しを命じる「破棄差戻・移送」は極めて稀である。しかも上告棄却の場合は約95％が上告から半年以内に行われる。もちろん今回のバルサルタン事件のように上告から2年以上音沙汰なしだったものが、最終的に上告棄却となったものもあるが、その確率は直近で0.4％。ちなみに最新データによると、上告事件で破棄自判となったものはそれまでに2年超、破棄差戻・移送では1年超が経過している。バルサルタン事件がいずれの判断になるかは分からない。だが、どうなろうとも現時点で極めて異例な事態となっているのだ。そして、もし原判決が覆ることになれば、おそらく「製薬企業の資金支援がある研究論文≒広告」という決着になるだろう。その場合、医療用医薬品情報提供ガイドラインの登場、コロナ禍によるリモートプロモーションの増加と同等あるいはそれ以上のインパクトを製薬業界に与えることは間違いないと思っている。

医療マンガ大賞2020　ケアネット部門受賞作：心がふるえたエピソード（原作：如月 美月氏）ケアネット部門受賞者・chiku氏からのコメントこの度はこのような素晴らしい賞をいただきまして、大変光栄です。今回の受賞作品は、医師の病気を治す“情熱”と患者の医師を“信頼”する気持ちの交流をファンタジックな演出で描きました。制作裏話になるのですが、実は私自身の体験も加味されております。今年の3月、考え事をしながら歩道を歩いていたところ、カーブミラーの角に額をぶつけて、なんと流血。動揺して頭を押さえていると、通りかかったどなたかが救急車を呼んでくださりました。その時の救急車の中での“非日常感”と、病院の入口まで迎えに来てくださった医師の皆さまの“手厚い対応への感動”からインスピレーションを得ています。医師と医療従事者の皆さまの働きに敬意を込めて描いた作品です。如月 美月氏（30代・腎臓内科）による原作『心がふるえたエピソード』はこちら参考医療マンガ大賞2020　受賞作品 心がふるえたエピソード （横浜市医療局）医療マンガ大賞特設Webサイト（同）バックナンバー

心がふるえたエピソード（医師視点）腎臓内科医として研修を積んでいる時、医師としてはまだ4年目の頃の忘れられないエピソード。ある日、緊急で運ばれてきたのは、昔この病院で肝移植をした男の子。下血が続いていて止まらないとのこと。到着すると貧血が進んでいるので、すぐに輸血が始まり、集中治療室に入院した。私ができることなどなかった。まだ小学校入学前の患者に少しでも安心して楽しい気持ちでいてもらえるように、当直の日には男の子が眠れるまで、本屋で急いで買った絵本を読んだ。お気に入りの絵本は今でも覚えている。それに気付いた班長の医師は、班として絵本代を払いたい、ありがとうと言っていた。腕は確かで厳しい面もあるが、情に厚い医師で今でも尊敬している。ベッドサイドで話していたり、絵本を読んでいる間も時々違和感があるようで、もじもじしているなと思ったら、男の子が「また出ちゃった」と言う。幼児とはいえ、下血が悪いことであるのはわかっているので不安そうな顔をしていた。でも、チームの医師たちは、誰も諦めていなかった。班長と中堅医師が、小児の治療を専門的に行う病院に相談したところ、緊急事態だから今日来ていいということだった。それから患者家族に事情を話し、着いたのはもう診療時間は過ぎている夜だった。しかし、私達が着いたときに出迎えてくれたのは、準備万端で待っていてくれた小児治療の専門チーム一同だった。1日が終わろうとする時間なのに疲れは見せず、明るく出迎えてくれて救われた。無事に出血が止まったことを確認した時には、治療室内にいるチームだけでなく、治療室の外から見守っていた私達チームも大いに盛り上がった。そして、治ったという安心感、治療してくれたチームへの感謝、皆が全力で対応してくれたことへの感動など、様々な気持ちがないまぜになり、私は気づいたら泣いていた。班長の目にも涙が浮かんでいた。翌日からはいつものように診療が始まり、その月で私の研修も終了になった。後日、無事にその男の子は退院したと聞いた。そして、小学生になった時に母親と一緒に元気になった姿を見せにわざわざ病院を訪れてくれたそうだ。私も会いたかったけれど、元気ならそれが1番だ。原作：如月 美月氏（30代・腎臓内科）より一部改変バックナンバー

第29回　「ボノテオ」の名称の由来は？販売名ボノテオ®錠50mg※ボノテオ錠1mgはインタビューフォームが異なるため、今回は情報を割愛しています。ご了承ください一般名（和名［命名法］）ミノドロン酸水和物 （JAN）効能又は効果骨粗鬆症用法及び用量通常、成人にはミノドロン酸水和物として50mgを4週に1回、起床時に十分量（約180mL）の水（又はぬるま湯）とともに経口投与する。 なお、服用後少なくとも30分は横にならず、飲食（水を除く）並びに他の薬剤の経口摂取も避けること。警告内容とその理由設定されていない禁忌内容とその理由禁忌（次の患者には投与しないこと）1.食道狭窄又はアカラシア（食道弛緩不能症）等の食道通過を遅延させる障害のある患者［本剤の食道通過が遅延することにより、食道局所における副作用発現の危険性が高くなる。］2.服用時に上体を30分以上起こしていることのできない患者3.本剤の成分あるいは他のビスホスホネート系薬剤に対し過敏症の既往歴のある患者4.低カルシウム血症の患者［血清カルシウム値が低下し低カルシウム血症の症状が悪化するおそれがある。］5.妊婦又は妊娠している可能性のある女性※本内容は2020年12月9日時点で公開されているインタビューフォームを基に作成しています。※副作用などの最新の情報については、インタビューフォームまたは添付文書をご確認ください。1）2020年10月改訂（第13版）医薬品インタビューフォーム「ボノテオ®錠50mg」2）アステラス製薬：製品情報

　2型糖尿病と慢性腎臓病（CKD）（アルブミン尿の有無は問わない）が併存する患者の治療において、ナトリウム・グルコース共輸送体1/2（SGLT1/2）阻害薬sotagliflozinはプラセボに比べ、心血管死、心不全による入院、心不全による緊急受診の複合リスクを低下させるが、とくに注目すべき有害事象の頻度は高いことが、米国・ブリガム＆ウィメンズ病院のDeepak L. Bhatt氏らが行った「SCORED試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2020年11月16日号で報告された。糖尿病とCKDが併存すると、心不全や虚血性イベントのリスクがいっそう高まる。糖尿病の有無にかかわらず、CKD患者へのSGLT2阻害薬の使用を支持する無作為化試験のデータがあるが、これらの試験は患者選択基準で推定糸球体濾過量の低下に加え顕性アルブミン尿の発現を求めている。一方、CKDが併存する糖尿病患者の治療におけるsotagliflozinの有効性と安全性は十分に検討されていないという。44ヵ国750施設が参加したプラセボ対照無作為化第III相試験　本研究は、CKDが併存する糖尿病患者におけるsotagliflozinの有効性と安全性を評価する二重盲検プラセボ対照無作為化第III相試験であり、44ヵ国750施設が参加し、2017年12月～2020年1月の期間に患者登録が行われた（SanofiとLexicon Pharmaceuticalsの助成による）。　対象は、年齢18歳以上、2型糖尿病（糖化ヘモグロビン値≧7％）で、CKD（推定糸球体濾過量25～60mL/分/1.73m2）を伴い、心血管疾患のリスクを有する患者であり、アルブミン尿の有無は問われなかった。被験者は、標準治療に加え、sotagliflozin（200mg、1日1回）またはプラセボの投与を受ける群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。sotagliflozinは、許容されない副作用の発現がなければ400mg（1日1回）まで増量可とされた。　本試験は、目標イベント数に達する前に、資金不足で早期中止となった。主要エンドポイントは、早期中止決定時に、心血管死、心不全による入院、心不全による緊急受診の複合に変更された。心血管死に差はない、変更前の複合主要エンドポイントは良好　1万584例が登録され、5,292例がsotagliflozin群（年齢中央値69歳［IQR：63～74］、女性44.3％）に、5,292例がプラセボ群（69歳［63～74］、45.5％）に割り付けられた。治療期間中央値は、それぞれ14.2ヵ月（IQR：10.3～18.9）および14.3ヵ月（10.3～18.9）で、追跡期間中央値は16ヵ月だった。　主要エンドポイントのイベント発生率は、sotagliflozin群が100人年当たり5.6件、プラセボ群は7.5件（ハザード比[HR]：0.74、95％信頼区間[CI]：0.63～0.88、p＜0.001）であった。心不全による入院と心不全による緊急受診の複合の発生率は、sotagliflozin群が100人年当たり3.5件、プラセボ群は5.1件（0.67、0.55～0.82、p＜0.001）であった。心血管死（2.2件vs.2.4件/100人年、0.90、0.73～1.12、p＝0.35）には有意差が認められなかった。　変更前の複合主要エンドポイントである心血管死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中の複合（HR：0.84、95％CI：0.72～0.99）および心血管死、心不全による入院の複合（0.77、0.66～0.91）は、いずれもsotagliflozin群で良好だった。　有害事象や治療中止の原因となったイベントの発生割合は両群間に差はなく、重篤な有害事象の発生割合も同程度であった（sotagliflozin群23.4％、プラセボ群25.2％）。sotagliflozin群はプラセボ群に比べ、とくに注目すべき有害事象のうち、下痢（8.5％ vs.6.0％、p＜0.001）、糖尿病性ケトアシドーシス（0.6％ vs.0.3％、p＝0.02）、性器真菌感染症（2.4％ vs.0.9％、p＜0.001）、体液量減少（5.3％ vs.4.0％、p＝0.003）の頻度が高かった。　著者は、「sotagliflozinの有効性と安全性を評価するには、さらに長期の検討を要する」としている。

新型コロナの国内発生と流行、緊急事態宣言、東京五輪延期…本当にいろいろあった2020年―。今年を振り返ってみて思い浮かぶのは誰の顔でしょうか。ケアネットでは医師会員にアンケートを実施。535人の先生方にご協力いただき、選ばれた「今年の顔」は？今回は、文化・芸能人部門とコメンテーター部門のTOP5をご紹介します！医療人部門、政治家部門はこちら！文化・芸能人部門（敬称略）第1位　志村 けん最も多くの人が挙げたのが、新型コロナウイルス感染症で今年3月に死去した志村けんさんでした。幅広い年齢層に親しまれた偉大なコメディアンの突然の訃報は、大きく深い悲しみをもたらしただけでなく、国民レベルで新型コロナへの向き合い方を改める契機になるほどのインパクトを与えました。　 「志村 けん」を選んだ理由（コメント抜粋）突然のことでとても驚いた。コロナの恐ろしさを身近に感じた。（40代 腎臓内科/大分県　他多数）新型コロナウイルスの危険性が一般に認知されるきっかけとなった。（30代 内科/東京都　他多数）お笑いのレジェンド。いつまでもいる人だと思っていた。（40代 脳神経外科/兵庫県　他多数）第2位 三浦 春馬まさに今を生きていた現役俳優の急逝も、多くの方の記憶に残ったようです。芸能界ではこの後、三浦さんのほかにも自ら命を絶つ人が相次ぎました。さまざまな憶測がメディアで報じられましたが、本当のこと、真相は誰にもわかりません。ただただ、彼らが持ち合わせた才能や輝きが失われたことが惜しまれます。 「三浦 春馬」を選んだ理由（コメント抜粋）自殺対策をやっている身としては印象的だった。（30代 精神科/福岡県　他多数）コロナ禍で自殺する人が増え、衝撃的だった。（20代 麻酔科/三重県　他多数）同世代の有名俳優だったから。（30代 臨床研修医/東京都）第3位　フワちゃん今回、唯一明るさを感じられたのが「フワちゃん」のランクインでした。お笑いタレントでYouTuberの彼女は、突き抜けた破天荒キャラが受けて今年大ブレイク。動けばバラエティー番組に取り上げられ、喋ればネットニュースの記事になるようなフルスロットルの活躍ぶりでした。実は、帰国子女で英語が堪能だったり、文学部で中国哲学を学んでいたり、という意外な二面性も。 「フワちゃん」を選んだ理由（コメント抜粋）ブームで、テレビで見ない日はなかった。（20代 糖尿病・代謝内分泌科/青森県　他多数）どの番組にも出演している印象（40代 消化器内科/京都府　他多数）インパクトがすごい（30代 病理診断科/東京都）第4位　竹内 結子 「竹内 結子」を選んだ理由（コメント抜粋）人気女優で、よくドラマを観ていた（40代 内科/東京都　他多数）突然の訃報で、あまりに衝撃だった（30代 呼吸器内科/茨城県　他多数）青春の一幕だった（40代 消化器内科/愛知県）第5位　渡部 建 「渡部 建」を選んだ理由（コメント抜粋）良くも悪くもニュースでよく見かけた（30代　内科/千葉　他複数）「不倫」で真っ先に思い浮かんだ（40代 小児科/沖縄）コメンテーター部門（敬称略）第1位　忽那 賢志新型コロナの最前線で診療に当たる臨床家の忽那先生が、「コメンテーター」として最も評価されたのは意外な感もありますが、Yahoo！ニュースでの詳細かつ明快なコロナ解説記事や、メディアに対する丁寧な取材対応をご覧になった先生方には、納得の第1位なのでしょう。CareNet.comにも不定期ですが連載「新興再興感染症に気を付けろッ！」掲載中ですので、この機会にぜひ！ 「忽那 賢志」を選んだ理由（コメント抜粋）しっかりした科学的根拠に基づき、コメントに信頼性がある（50代 耳鼻咽喉科/三重県　他多数）臨床に従事しているので、コメントに偏りがない（40代 精神科/滋賀県　他多数）現場で得た知見を的確に提供してくれた印象（40代 糖尿病・代謝内分泌科/京都府　他複数）第2位　尾身 茂今年のメディア登場回数において、群を抜いた存在であることは間違いないでしょう。新型コロナウイルス感染症対策専門家会議副座長や分科会長として、医療者の知見や懸念を政府へ根気強く訴えると共に、国民に対してもわかりやすくかつ的確にメッセージを発信し続けてくださいました。 「尾身 茂」を選んだ理由（コメント抜粋）慎重ながら、必要時には信頼できるコメントが目立った（40代 血液内科/宮城県　他多数）コロナ対策に真摯に向き合っている姿勢（50代 産婦人科/大分県　他複数）コロナ関連で最もまともな発言、啓蒙をされていた（30代 整形外科/神奈川県）第3位　二木 芳人新型コロナを巡っては、多くの医療人がメディアでさまざまなコメントを述べてきましたが、ワイドショー番組などでも、出演者らの挑発（？）に乗ることなく、冷静に自身の見解を述べる姿に、医療人としての信頼性を感じた人も多かったのではないでしょうか。当たり前だけど大事なことをわかりやすく伝えられるコメントスキルも高評価だったようです。 「二木 芳人」を選んだ理由（コメント抜粋）コメントがとても受け入れやすくわかりやすい（30代 膠原病・リウマチ科/岡山県）落ち着いたトーンに好感（50代 消化器外科/茨城県）感染症対策にとどまらず、日本を俯瞰的に見ている（60代 循環器内科/佐賀県）第4位　岩田 健太郎 「岩田 健太郎」を選んだ理由（コメント抜粋）クルーズ船ダイヤモンドプリンセス号を巡る対応とコメント（30代 救急科/北海道　他多数）コロナ関連で、データに基づいた解説をしてわかりやすかった（40代 病理診断科/島根県　他複数）第5位　岡田 晴恵 「岡田 晴恵」を選んだ理由（コメント抜粋）メディアでの露出がとても多かった印象（50代 内科/広島県　他多数）良くも悪くも発言がよく取り上げられていた（50代 耳鼻咽喉科/広島県）★アンケート概要★アンケート名　:『2020年振り返り企画！さまざまな分野の「今年の人」を挙げてください』実施日　　　　:2020年11月12日～19日調査方法　　　:インターネット対象　　　　　:CareNet.com会員医師有効回答数　　:535件

1日1回の経口服用で腎性貧血を治療する「バフセオ錠150mg/300mg」今回は、低酸素誘導因子プロリン水酸化酵素（HIF-PH）阻害薬「バダデュスタット錠（商品名：バフセオ錠150mg/300mg、製造販売元：田辺三菱製薬）」を紹介します。本剤は、保存期・透析期にかかわらず、1日1回の経口服用で腎性貧血を改善し、患者さんのQOLやアドヒアランスの向上が期待されています。＜効能・効果＞本剤は、腎性貧血の適応で、2020年6月29日に承認され、2020年8月26日より発売されています。＜用法・用量＞通常、成人にはバダデュスタットとして1回300mgを開始用量とし、1日1回経口投与します。以後は、患者の状態に応じて最高用量1日1回600mgを超えない範囲で適宜増減します。増量する場合は、150mg単位を4週間以上の間隔を空けて行います。休薬した場合は、1段階低い用量で投与を再開します。なお、赤血球造血刺激因子製剤（ESA）で未治療の場合、本剤投与開始の目安は、保存期の慢性腎臓病（CKD）患者および腹膜透析患者ではヘモグロビン濃度で11g/dL未満、血液透析患者ではヘモグロビン濃度で10g/dL未満とされています。＜安全性＞CKD患者を対象とした国内全臨床試験において、副作用（臨床検査値異常を含む）は、総症例数481例中61例（12.7％）に認められました。主な副作用は、下痢19例（4.0％）、悪心8例（1.7％）、高血圧7例（1.5％）、腹部不快感、嘔吐各4例（0.8％）でした（承認時）。なお、重大な副作用として、血栓塞栓症（4.2％）、肝機能障害（頻度不明）が現れることがあります。本剤の投与開始前に血栓塞栓症のリスクを評価し、本剤投与中も血栓塞栓症が疑われる徴候や症状を確認する必要があります。＜相互作用＞本剤はOAT1およびOAT3の基質であり、BCRPおよびOAT3に対して阻害作用を有します。したがって、BCRPの基質となる薬剤（ロスバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、サラゾスルファピリジンなど）、OAT3の基質となる薬剤（フロセミド、メトトレキサートなど）との相互作用には注意が必要です。また、多価陽イオンを含有する経口薬（カルシウム、鉄、マグネシウム、アルミニウムなどを含む製剤）と併用した場合にキレートを形成し、本剤の作用が減弱する恐れがあるため、併用する場合は本剤の服用前後2時間以上を空けて投与します。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、赤血球のもとになる細胞を刺激し血液中の赤血球を増やすことで、貧血を改善します。2.吐き気、嘔吐、手足の麻痺、しびれ、脱力、激しい頭痛、胸の痛み、息切れ、呼吸困難などが現れた場合は、すぐに医師に連絡してください。3.この薬には飲み合わせに注意が必要な薬があります。新たに薬やサプリメントを使用する場合は、必ず医師または薬剤師に本剤の服用を伝えてください。＜Shimo's eyes＞腎性貧血は、腎機能の低下に伴いエリスロポエチン（EPO）の産生が減少することによって生じる貧血です。これまで、腎性貧血の治療にはEPOの補給を行うために、ダルベポエチンアルファ（商品名：ネスプ）やエポエチンベータペゴル（同：ミルセラ）などのESAが投与されてきました。これらの製剤は注射薬ですが、近年は内服薬であるHIF-PH阻害薬が開発され、患者さんの負担を軽減し、QOLが維持されやすくなりました。HIF-PH阻害薬は、低酸素応答機構がEPO産生を調節することを利用した、まったく新しい機序の腎性貧血治療薬であり、その機構解明の功績により、William G. Kaelin Jr.、Sir Peter J. Ratcliffe、Gregg L. Semenzaが2019年ノーベル生理学・医学賞を受賞しています。2020年11月時点でロキサデュスタット錠（同：エベレンゾ）、ダプロデュスタット錠（同：ダーブロック）、エナロデュスタット錠（同：エナロイ）、そして本剤の4種類が発売されています。それぞれ適応、服用回数、腎機能などによる投与量、増量段階の回数や間隔、食事の影響などに違いがあります。本剤は食事の影響が比較的少なく、どのタイミングでも服用できます。また、CKD保存期でも透析期でも同じ投与量であり、腎機能によって投与量が異なることもありません。調節範囲も4段階と比較的少なくなっています。腎性貧血患者は、リン吸着剤などの併用により服用時点が多くなりがちなので、シンプルな服用方法はアドヒアランスの向上に役立つと考えられます。HIF-PH阻害薬の登場によって、腎性貧血治療が薬局薬剤師にとって身近なものになります。日本腎臓学会から「HIF-PH阻害薬適正使用に関するrecommendation」が公表されていますので、一度目を通しておくとよいでしょう。参考1）PMDA 添付文書　バフセオ錠150mg／バフセオ錠300mg2）日本腎臓学会 HIF-PH 阻害薬適正使用に関するrecommendation

　EMPEROR-Reducedは心血管死亡を抑制できず、DAPA-HFほどのインパクトは正直なかったが、メタ解析しても本質的違いは認められず、SGLT2阻害薬は完全にクラスエフェクトかどうかは微妙だが、この2剤（とカナグリフロジンも？）を考えている限り、HFrEFのNYHA IIには必ず使用すべきものとなった。あらためて言うまでもないが、糖尿病の有無にはまったく関係ない。まず、EMPEROR-ReducedとDAPA-HFの違いを説明する。EMPEROR-ReducedでEF30～40％の患者で全然イベントが減っていない。これが差をもたらしている。DAPA-HFでのEF別解析を見ると微妙にEF40％近くでHRが1の方向に向かっており、DECLARE-TIMI58のサブ解析（ちなみにこの京大加藤先生のCirculationは素晴らしいの一言、読んでいない人は一読を！）でも示されているようにSGLT2阻害薬はどうやらHFrEF（あとはMI後―これはHFrEFと考え方は同じ―これもDECLARE-TIMI58のサブ解析でCirculationになってる）の薬剤であるようだが、さすがにEF35％で効きませんと言われたらびっくりである。これはEMPEROR-Reducedのエントリー基準が悪い。EFが30％以上の患者ではイベント発生率を均てん化するという目的でNT-proBNP高値（EF31～35％で1,000以上、36～40％で2,500以上）の患者しかエントリーしないとしてしまった。おそらくその場合NYHA的には重症であろうし、腎機能低下例も多いはずで、DAPA-HFはこのような訳のわからないことはしていない。EFもBNPも予後のサロゲートマーカーであり、イベント発生率を調整するために全体でEF＜40％プラスNT-proBNP＞600などとするのは最近一般化しているが、今回あまりにいじり過ぎで失敗したといえよう。そもそも1,000とか2,500になんの根拠があるのか全然わからない。なお、DAPA-HFとのメタ解析を見てもNYHA III-IVにはSGLT2阻害薬は予後改善効果がほとんどないので、あまりBNPが高い症例は不向きである。そのための薬剤はvericiguatとomecamtiv mecarbilが待っている。　上記でも触れたようにSGLT2阻害薬はそんなに重症でないNYHA IIのHFrEF患者がスイートスポットである。ある意味ARNIと同じくらい（もちろん、併用すべき）。EF別のDAPA-HFの解析を見てもEF＜15％ではあまり効いていない。心筋梗塞後の少しEFが低下した症例などはミッドレンジEF40～50％でも効くかもしれない（これは今後検証される予定）。私はSGLT2阻害薬をHFrEF治療のファーストラインドラッグ（ARNI/β遮断薬/MRAに加えて）と考える理由は、この薬剤の有効性のメカニズムが交感神経系やRAAS系とほとんどオーバーラップしていないながら、HFrEFの予後改善の作法どおり、リバースリモデリングを起こしているからである。まずカプランマイヤー曲線を見ても投与直後から心不全入院を抑制するメカニズムはいろいろ考えてもやはり利尿しかない。交感神経系については利尿後に心拍数が上がらないところからある程度の抑制的作用があると思われるが、さほど強い交感神経抑制作用は今まで報告はないようである（仮にあってもβ遮断薬が要りませんということはありえない、ちなみにCANVASではβ遮断薬不使用でイベント抑制効果が消える）。RAAS系についてはこの利尿期にむしろわずかながら活性化されることは私たちも示しているが、他のグループも同様の結果を得ている（だからARNIとMRAは入れておく必要あり）。つまり、今までの神経体液性因子のストーリーとは別の作用点があるはずである。また遠隔期の予後改善効果を利尿一本やりではやはり無理がある。さらに急性期の利尿効果は（自明ともいえるが）血糖依存性であることはわれわれも示しており、non-DMの患者でのEMPEROR-Reducedの解析を見ると最初の3ヵ月心不全入院のカプランマイヤー曲線が分離していないことは非糖尿病心不全患者での急性期利尿作用の貢献度が相対的に低いことは感じられる。　ケトン体増加による心筋代謝改善については一定の役割はあると思われる。しかし、問題もある。糖尿病を有しないHFrEFで糖代謝依存になっているときにケトン体が代替燃料というのはわかりやすいが、そうたくさんはケトン体は増えていない。一方糖尿病患者ではSGLT2阻害薬でケトン体は増えるものの、インスリン抵抗性で糖代謝が減少しているときにそれで糖代謝が改善するというVerma論文のロジックがよくわからない。さらに糖尿病とHFrEFが共存するとき、代謝がどうなっているのか、ほとんど知られていない。心筋代謝は百人いれば百の説があるくらい混乱を極めており、まだまだこれからの分野である。　近位尿細管細胞のATP消費抑制とhypoxia改善によるHIF-1α減少と腎保護効果に合わせてエリスロポエチンとヘモグロビンの増加についてはHIF-2α増加を介するといわれてきているが、ヘモグロビンの増加自体は0.5程度であり、以前のRED-HF試験の結果（ダルベポエチンで1.5増加させた）を見てもその程度で心不全の予後は改善しない。補助的には効いているかもしれないが、ヘモグロビン値はHIF-2αシグナリングのマーカーと考えるのが良いと思われる。HIF-2αの活性化はSGLT2阻害薬による擬似飢餓状態のシグナリングSIRT1から来るようである（SIRT1シグナリングからオートファジーの活性化とか酸化ストレス障害の抑制とかなってくるとホント？感が強くなってくるが）。ここが臨床的に検証されるのはとても困難であろうし、この擬似飢餓状態シグナリングが心筋細胞でも生じるというのが必要であるが、少なくともエリスロポエチンとヘモグロビンとヘマトクリットが増えているという部分は間違いない事実であり、mediation解析でも心血管死を説明するのにヘモグロビンが最強の因子であるわけで、擬似飢餓状態のシグナリングが一番魅力的な仮説のように思われる。SGLT2阻害薬は近位尿細管にのみ直接作用点があるにしてはその蟻の一穴を通して全身への波及効果が力強く、糖尿病治療薬から脱皮して、今までに遭遇したことのないCKD治療薬（DAPA-CKD）と心不全治療薬となったようである。

第1回では、クリニカル・クエスチョン（CQ）とリサーチ・クエスチョン（RQ）の違いと、臨床上の疑問をRQの代表的な「鋳型」であるPE(I)COにざっくりと流し込む手順について説明しました。第2回からは、PE(I)COを具体的にブラッシュアップする過程の最初のステップである、RQに関連する先行研究のレビューについて解説します。PE(I)COにならないRQRQの関連論文のレビューについて解説する前に、お断りしたいことがあります。実は、RQがPE(I)COにうまく当てはまらない臨床研究も多くあるのです。症例や患者集団などの臨床経過や治療内容などを含めた特徴を要約した、いわゆる記述的研究はPE(I)COになりません。なぜなら、記述的研究にはPE(I)COのC（比較対照）がないからです。症例（集積）報告、疾患分布や診療実態の調査などは記述的研究に分類されます。また、O（アウトカム）に関連するリスク要因を調べたり、Oを予測する、診断・予後などの予測モデルの開発やその精度を評価する臨床研究1）も、PE(I)COに当てはまりにくいです。これらの研究はOに関連する要因を探索的に検討することが目的であり、主たるE（曝露要因）やI（介入）とC（比較対照）を端的に表すことができないからです。一方、EもしくはIとOの因果関係（影響や効果など）の推論や検証を目的としたRQはPE(I)COの「鋳型」に流し込みやすく、現場の医療者の「臨床上の疑問」にシンプルに答えやすいRQです。本連載では、このPE(I)COによって定式化でき、診療ガイドラインでも多く使用されており臨床判断の参考にしやすい、「因果推論」や「仮説検証型」と呼ばれるRQに焦点を当てて解説することをご了承ください。先行研究を吟味する―巨人の肩の上に立つ下記は第1回で作成した架空の臨床シナリオに基づいたCQとPECOです。CQ：食事療法を遵守すると慢性腎臓病患者の腎予後は改善するのだろうか↓P：慢性腎臓病患者 E：食事療法の遵守C：食事療法の非遵守O：腎予後上記のように、あなたの「漠然とした臨床上の疑問」である CQ をPE(I)COで定式化された RQに、とりあえずは落とし込めたとしましょう。その次の段階であるRQのブラッシュアップの過程の最初のステップでは、RQに関連する先行研究を十分吟味する必要があります。データ収集、統計解析など、実際に「臨床研究を始める前」に、先行論文をレビューすることが重要です。まず、あなたのRQのテーマについて、これまでに、何がわかっているのか（”What is already known”）、まだわかっていないことは何か（”What is still unknown”）、をはっきりさせましょう。”What is already known”、”What is still unknown”は 、論文のイントロダクションを構成する重要な要素になります。世界4大医学雑誌のひとつに数えられるBMJの原著論文では、このパートを”What is already known on this topic”でまとめたうえで、新しい知見は何か（”What this study adds”）ということを、本文とは独立した”Summary boxes”として簡潔に記述することが求められています2）。「巨人の肩の上に立つ」（”Standing on the sholders of giants”）という言葉をご存じでしょうか。この言葉は、「万有引力の法則」を発見したアイザック・ニュートンの手紙の一節（下記）に由来するとされています。“If I have seen further it is by standing on the shoulders of giants.（私が遠くを見渡せたのだとしたら、それは巨人の肩の上に乗っていたからです）”この言葉の解釈は、新しい科学の発見は先人が積み重ねた研究成果に基づいている、とでもなるでしょうか。先行研究の吟味、すなわち先人たちの研究成果を学ぶことによって、新たな臨床研究を行うための礎ができるのです。ちなみに、イギリスの2ポンド硬貨の側面には、このニュートンの言葉、”Standing on the shoulders of giants”が刻印されています。「臨床研究トリビア」？でした。　さて、PECOもざっくり決まっているし、早速PubMedでRQに関連する先行研究を検索、となりませんでしょうか。筆者は、個別の論文（1次情報）をいきなり！検索する前に、まずは質の高いエビデンスをまとめた2次情報を活用することをお勧めしています。第3回からは、2次情報を中心とした関連研究レビューの実際について解説します。1）Hasegawa T,et al. Clin Exp Nephrol. 2019;23:189-198.2）BMJ Guidance for Authors.1）福原俊一. 臨床研究の道標 第2版. 健康医療評価研究機構；2017.2）木原雅子ほか訳. 医学的研究のデザイン 第4版. メディカル・サイエンス・インターナショナル；2014.3）矢野 栄二ほか訳. ロスマンの疫学 第2版. 篠原出版新社；2013.4）中村 好一. 基礎から学ぶ楽しい疫学 第4版. 医学書院；2020.

　心血管リスク因子を有する痛風患者において、フェブキソスタットはアロプリノールと比較し、主要評価項目である複合心血管イベントに関して非劣性であることが示された。長期投与による死亡あるいは重篤な有害事象のリスク増加も確認されなかった。英国・ダンディー大学のIsla S. Mackenzie氏らが、多施設共同前向き無作為化非盲検非劣性試験「FAST試験」の結果を報告した。フェブキソスタットとアロプリノールはともに痛風の治療に用いられる尿酸降下薬であるが、フェブキソスタットの心血管系への安全性に懸念があり、欧州医薬品庁は安全性をアロプリノールと比較する市販後臨床試験の実施を勧告していた。Lancet誌オンライン版2020年11月9日号掲載の報告。心血管リスク因子を有する60歳以上の痛風患者約6千例が対象　FAST試験は、英国、デンマークおよびスウェーデンの18施設で実施された。対象は、すでにアロプリノールの投与を受け、少なくとも1つの心血管リスク因子を有する60歳以上の痛風患者で、過去6ヵ月間に心筋梗塞または脳卒中を発症した患者、重度うっ血性心不全または重度腎機能障害を有する患者は除外された。導入期として血清尿酸値0.357mmol/L（6mg/dL）未満を達成するためにアロプリノールの投与量を最適化した後、アロプリノール継続投与（最適化された投与量）群、またはフェブキソスタット群（80mg/日から投与を開始し、目標の血清尿酸値を達成するため必要に応じて120mg/日まで増量）に、1対1の割合で無作為に割り付けた。心血管イベントの既往の有無による層別化も行った。　主要評価項目は、非致死的心筋梗塞またはバイオマーカー陽性急性冠症候群による入院、非致死的脳卒中、または心血管死の複合エンドポイントであった。層別化因子と国で調整したCox比例ハザードモデルを用い、on-treatment解析でアロプリノールに対するフェブキソスタットのハザード比（HR）を算出し非劣性を評価した（非劣性マージン：HR＝1.3）。　2011年12月20日～2018年1月26日の期間に、6,128例（平均年齢71.0歳、男性85.3％/女性14.7％、心血管疾患既往歴あり33.4％）が、アロプリノール群（3,065例）およびフェブキソスタット群（3,063例）に割り付けられた。100人年当たり主要評価項目イベント発現頻度、1.72 vs.2.05　試験終了（2019年12月31日）までに、すべての追跡調査を撤回したのは、フェブキソスタット群189例（6.2％）、アロプリノール群169例（5.5％）であった。追跡期間中央値は1,467日（IQR：1,029～2,052）、on-treatment解析の追跡期間中央値は1,324日（IQR：870～1,919）であった。　主要評価項目のイベント発生は、on-treatment解析でフェブキソスタット群172例（100人年当たり1.72件）、アロプリノール群241例（100人年当たり2.05件）で、補正後HRは0.85（95％信頼区間[CI]：0.70～1.03、p＜0.0001）で非劣性が認められた。　フェブキソスタット群では、3,063例中222例（7.2％）が死亡し、安全性解析対象集団3,001例中1,720例（57.3％）に重篤な有害事象が発現した（治療に関連した事象は19例［0.6％］に23件発現）。一方、アロプリノール群では、3,065例中263例（8.6％）が死亡し、安全性解析対象集団3,050例中1,812例（59.4％）に重篤な有害事象を認めた（治療に関連した事象は5例［0.2％］に5件発現）。フェブキソスタット群で973例（32.4％）、アロプリノール群で503例（16.5％）が治療を中止した。

　急性腎障害を伴う重症患者への持続的腎代替療法施行時の抗凝固療法において、局所クエン酸は全身ヘパリンと比較して、透析フィルター寿命が長く、出血性合併症は少ないが、新規感染症が多いことが、ドイツ・ミュンスター大学病院のAlexander Zarbock氏らが行った「RICH試験」で示された。研究の詳細は、JAMA誌2020年10月27日号で報告された。欧米の現行ガイドラインでは、重症患者への持続的腎代替療法時の抗凝固療法では局所クエン酸が推奨されているが、この推奨のエビデンスとなる臨床試験やメタ解析は少ないという。ドイツの26施設が参加、試験は早期中止に　研究グループは、持続的腎代替療法施行時の局所クエン酸投与が透析フィルター寿命および死亡に及ぼす影響を、全身ヘパリンと比較する目的で、多施設共同無作為化試験を実施した（ドイツ研究振興協会の助成による）。本試験はドイツの26施設が参加し、2016年3月～2018年12月に行われた。　対象は、年齢18～90歳、KDIGOステージ3の急性腎障害または持続的腎代替療法の絶対適応とされ、重症敗血症/敗血症性ショック、昇圧薬の使用、難治性の体液量過剰のうち1つ以上がみられる患者であった。　被験者は、持続的腎代替療法施行時に、局所クエン酸（イオン化カルシウムの目標値1.0～1.40mg/dL）または全身ヘパリン（活性化部分トロンボプラスチン時間の目標値45～60秒）の投与を受ける群に無作為に割り付けられた。　フィルター寿命と90日死亡率を複合主要アウトカムとした。副次エンドポイントには出血性合併症や新規感染症が含まれた。　本試験は、596例が登録された時点で、中間解析の結果がプロトコールで事前に規定された試験終了に達したため、早期中止となった。フィルター寿命が15時間延長、死亡への影響の検出力は低い　638例が無作為化の対象となり、596例（93.4％、平均年齢67.5歳、183例［30.7％］が女性）が試験を終了した。局所クエン酸群が300例、全身ヘパリン群は296例だった。　フィルター寿命中央値は、局所クエン酸群が47時間（IQR：19～70）、全身ヘパリン群は26時間（12～51）であり、有意な差が認められた（群間差：15時間、95％信頼区間[CI]：11～20、p＜0.001）。90日の時点での全死因死亡は、局所クエン酸群が300例中150例、全身ヘパリン群は296例中156例でみられ、Kaplan-Meier法による推定死亡率はそれぞれ51.2％および53.6％であり、両群間に有意な差はなかった（補正後群間差：－6.1％、95％CI：－12.6～0.4、ハザード比[HR]：0.79、95％CI：0.63～1.004、p＝0.054）。　38項目の副次エンドポイントのうち34項目には有意差がなかった。局所クエン酸群は全身ヘパリン群に比べ、出血性合併症（15/300例［5.1％］ vs.49/296例［16.9％］、群間差：－11.8％、95％CI：－16.8～－6.8、p＜0.001）が少なく、新規感染症（204/300例［68.0％］ vs.164/296例［55.4％］、12.6％、4.9～20.3、p＝0.002）が多かった。　局所クエン酸群は、重度アルカローシス（2.4％ vs.0.3％）および低リン血症（15.4％ vs.6.2％）の頻度が高く、全身ヘパリン群は、高カリウム血症（0.0％ vs.1.4％）および消化器合併症（0.7％ vs.3.4％）の頻度が高かった。これら以外の有害事象の頻度は両群間に差はなかった。　著者は、「本試験は早期中止となったため、抗凝固療法戦略が死亡に及ぼす影響に関して、結論に至るに十分な検出力はない」としている。

　内在性制御性T細胞（nTreg）の自家移植は、腎移植を受け免疫抑制された患者においても安全で実施可能である。ドイツ・シャリテ大学のAndy Roemhild氏らが、単施設における医師主導型nTreg用量漸増第I/IIa相臨床試験「ONEnTreg13試験」の結果を報告した。前臨床研究では、nTregが固形臓器移植後または移植片対宿主病（GVHD）後の移植片拒絶反応を遅延または防止し、in vivoにおいて養子移入後、生物学的薬剤や先進治療製剤による自己免疫や好ましくない免疫原性を制御する力があることが示されている。しかし、nTregによる養子細胞治療を広く実施するには、容易で堅実な製造方法、過剰な免疫抑制のリスク、標準治療薬との相互作用、安全性と有効性をモニタリングするバイオマーカーなど、実装に関連するさまざまな課題があった。BMJ誌2020年10月21日号掲載の報告。腎移植2週間前に採取した末梢血よりnTreg細胞を作製し、移植7日後に投与　ONEnTreg13試験は、多施設共同研究「ONE Study」の参加施設であるドイツ（ベルリン）のシャリテ大学病院にて実施された。対象は生体腎移植のレシピエント11例である。　腎臓移植2週間前に採取した40～50mLの末梢血からCD4＋CD25＋FoxP3＋nTreg細胞を作製し、腎移植7日後に1回投与量0.5、1.0、または2.5～3.0×106個/体重kgのいずれかを静脈内投与した。その後48週まで、3剤併用免疫抑制療法から低用量タクロリムス単剤療法へ段階的な漸減を実施した。　主要な臨床および安全性の評価項目は、60週時点での複合エンドポイントとし、さらに3年間追跡調査を行った。評価には、生検により確認された急性拒絶反応の発生、nTreg注入関連有害事象、過剰免疫抑制などを含めた。副次評価項目は、移植腎機能とした。　結果について、安全域とバイオマーカーを確立するためにONEnTreg13試験の前に同施設で実施したONErgt11-CHA試験の9例（参照群）と比較した。nTreg療法は、忍容性が良好で単剤免疫抑制療法を実現　全患者で、十分な量と純度、機能を備えたnTreg細胞を作製することができた。3つのnTreg用量漸増群のいずれにおいても、用量制限毒性は確認されなかった。　nTreg群と参照群で、3年同種移植片生着率は100％であり、臨床および安全性プロファイルは類似していた。nTreg群では11例中8例（73％）が単剤による安定した免疫抑制療法を達成したが、参照群では標準的な2剤または3剤併用による免疫抑制療法は継続されたままであった（p＝0.002）。作用機序としては、従来のT細胞活性化が低下し、nTregは生体内でポリクローナルからオリゴクローナルT細胞受容体レパートリーにシフトした。　著者は、症例数が少ないことを研究の限界として挙げたうえで、「今回の結果は、Tregの有効性のさらなる評価を支持するものであり、移植やあらゆる免疫疾患における次世代nTreg療法の開発の基礎となる」とまとめている。

　慢性腎臓病（CKD）患者では、糖尿病の有無にかかわらず、SGLT2阻害薬ダパグリフロジンはプラセボと比較して、推算糸球体濾過量（GFR）の持続的な50％以上の低下や末期腎不全、腎臓または心血管系の原因による死亡の複合の発生リスクを有意に低下させることが、オランダ・フローニンゲン大学のHiddo J L Heerspink氏らが行った「DAPA-CKD試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2020年9月24日号に掲載された。CKD患者は、腎臓や心血管系の有害な転帰のリスクが高いとされる。SGLT2阻害薬は、2型糖尿病患者の大規模臨床試験において、糖化ヘモグロビンを低下させるとともに、腎臓や心血管系の転帰に良好な効果をもたらすと報告されている。一方、CKD患者における糖尿病の有無別のダパグリフロジンの有効性は知られていないという。DAPA-CKD試験には21ヵ国386施設が参加　DAPA-CKD試験は、CKD患者における2型糖尿病の有無別のダパグリフロジンの有効性と安全性を評価する目的の二重盲検プラセボ対照無作為化臨床試験（AstraZenecaの助成による）。21ヵ国386施設が参加し、2017年2月～2018年10月の期間（中国の一部の参加者は2020年3月まで）に無作為割り付けが行われた。　対象は、推算GFRが25～75mL/分/1.73m2体表面積で、尿中アルブミン/クレアチニン比（アルブミンはミリグラム［mg］、クレアチニンはグラム［g］で測定）が200～5,000のCKD患者であった。被験者は、ダパグリフロジン（10mg、1日1回）またはプラセボを投与する群に無作為に割り付けられた。　主要評価項目は、推算GFRの持続的な50％以上の低下、末期腎不全、腎臓または心血管系の原因による死亡の複合とした。　本DAPA-CKD試験は、2020年4月3日、独立データ監視委員会の提言に基づき、有効中止となった。DAPA-CKD試験の主要評価項目はダパグリフロジン群で良好　DAPA-CKD試験には4,304例が登録され、ダパグリフロジンとプラセボの両群に2,152例ずつが割り付けられた。全体の平均年齢（±SD）は61.8±12.1歳、1,425例（33.1％）が女性であった。ベースラインの平均推算GFRは43.1±12.4mL/分/1.73m2、尿中アルブミン/クレアチニン比中央値は949であり、2,906例（67.5％）が2型糖尿病の診断を受けていた。　フォローアップ期間中央値2.4年（IQR：2.0～2.7）の時点で、主要評価項目のイベントは、ダパグリフロジン群が2,152例中197例（9.2％）で、プラセボ群は2,152例中312例（14.5％）で発生した（ハザード比[HR]：0.61、95％信頼区間[CI]：0.51～0.72、p＜0.001、主要評価項目の1件のイベントの予防に要する治療数：19件、95％CI：15～27）。また、主要評価項目の個々の構成要素はいずれも、ダパグリフロジン群で良好だった。　DAPA-CKD試験の副次評価項目である推算GFRの持続的な50％以上の低下、末期腎不全、腎臓が原因の死亡の複合のHRは0.56（95％CI：0.45～0.68、p＜0.001）、心血管系の原因による死亡または心不全による入院のHRは0.71（0.55～0.92、p＝0.009）であった。また、ダパグリフロジン群で101例（4.7％）、プラセボ群で146例（6.8％）が死亡した（HR：0.69、95％CI：0.53～0.88、p＝0.004）。　ダパグリフロジン群では、主要評価項目のイベント発現のHRは、2型糖尿病患者が0.64（95％CI：0.52～0.79）、非2型糖尿病患者は0.50（0.35～0.72）であり、いずれもプラセボ群と比較して良好で、2型糖尿病の有無で効果に差はなかった。　有害事象および重篤な有害事象の発生率は、全般に両群でほぼ同等であった。糖尿病性ケトアシドーシスは、ダパグリフロジン群では報告がなく、プラセボ群は2例に認められた。2型糖尿病のない患者では、糖尿病性ケトアシドーシスや重度低血糖はみられなかった。　著者は、「SGLT2阻害薬の腎保護作用は、2型糖尿病を伴わないCKD（ACE阻害薬が、腎不全の予防効果が示されている唯一の薬物療法である患者）という幅広い患者集団にまで拡大されることが確認され、ダパグリフロジンの有益な安全性プロファイルが確かめられた」としている。

　Shared Decision Making （SDM、協働意思決定）をご存じだろうか？ SDMとは、医療者と患者が治療法のエビデンスや患者を取り巻く環境、患者とその家族の治療生活に対する希望についての情報を共有し、一緒に治療方針を決めていくプロセスのことである。治療が患者のその後の人生を大きく左右するがんや末期腎不全などでは、早い段階で患者と医療者が話し合いの場を持ち互いに理解することが重要なため、このようなプロセスが必要とされる。　たとえば、末期腎不全患者に腎代替療法を説明する際、患者には腹膜透析、血液透析、腎移植の3つの選択肢がある。ところが、現状では医師の判断により1つの治療法しか患者に説明されていない場合が多いと言われている。また、患者にとっての最善の治療とは、エビデンスが優れている方法であると同時に患者自身の生活設計に見合ったものである。これらを解決するには、治療の前段階で患者と医療者との話し合う場、より良い治療選択の場を増やすことが必要であり、そのためのSDM普及が医療者に求められている。　SDM普及により期待されることは以下のとおり。・決定困難な臨床的決断を容易にする―合併症が多い高齢患者さんの腎代替療法―緩和/保存的治療・血液透析・腹膜透析・診療の質改善―患者さんの主体的参加―治療遵守度向上―治療選択の地域差・施設間格差が軽減 等・患者満足度の向上・緊急透析導入の回避につながることで、患者さんの計画的透析導入を強化・上記による医療費軽減　この普及活動とともに日本でSDMを支援するさまざまなツールや教材を開発・提供することで患者支援を行っているのが腎臓病SDM推進協会である。本協会のホームページ上には腎代替療法が始まる前から患者と医療者が話し合えるよう、事前に患者の不安を共有する際に有用な冊子も公開されている。　このほか、腎臓病SDM推進協会では、SDMの理解を進め、実践を支援するための医療者向けセミナーを2018年より毎年開催しているが、本年はコロナ禍によって見合わせとなった。その代わりホームページ上に『WEBで学ぶSDM ～基礎編～』を公開している。活用タイミングは大きな治療選択を迫る時だけではない　2019年より透析患者・保存期腎不全患者用の経口腎性貧血治療薬が続々と発売されている。既存の注射薬のエリスロポエチン製剤からの切り替えにより、身体への負担が軽減されるなどのメリットが期待されている一方で、副作用の懸念も大きい。治療法のように大きな決断を迫る時だけではなく、日々の処方切り替え時にも、SDMの活用が有用かもしれない。

わかっているようで使いこなせていない？ 基本的な臨床疫学用語や統計解析手法を、臨床疑問に当てはめながら実際の研究プロセスに沿って解説します。臨床疫学を学んだ腎臓内科医であり、研究支援にも携わる長谷川 毅氏による、臨床研究「実践的」入門講座。

学会抄録締切前に良くある？ 風景指導医Aそろそろ〇〇学会の抄録締切だね。外来の慢性腎臓病患者さんに対する食事療法のデータも集まってきたし、何か演題出せないかな。専攻医Bデータ・セットはもうあるのですか？指導医Aうん、このUSBに途中までは入力してあるから、足りないところは補って統計解析してみてよ。専攻医Bところで、何について統計解析すれば良いのですか？指導医Aそうだなぁ。あまりよく考えてないけれど、“食事療法と患者予後”みたいな感じでどうかな。それで、どうにか有意差出してみてよ。よろしくね！専攻医Bわかりました、やってみます…（病棟業務で忙しいのに…泣）学会抄録締切直前になると、日本全国の病棟や医局でこのような風景がよくみられるのではないでしょうか。 この架空のシナリオに登場した指導医A先生の発言には、丸投げ感満載の若干パワハラ（アカハラ？）チックな面は置いておくとしても、キチンとした臨床研究を実践するうえで、いくつかの問題点があります。クリニカル・クエスチョンとリサーチ・クエスチョンクリニカル・クエスチョン（CQ）とは臨床現場で日々生じる「漠然とした臨床上の疑問」です。指導医A先生は「“食事療法と患者予後”みたいな感じ」と言っているので、“食事療法と患者予後”について何かCQを持っているのかもしれません。たとえば、「食事療法を遵守すると慢性腎臓病患者の腎予後は本当に改善するのだろうか」というような。リサーチ・クエスチョン（RQ）はこの「漠然とした臨床上の疑問」であるCQを「具体的で明確な研究課題」に落とし込んだものです。別の言い方をすれば、RQとは「臨床研究で明らかにしたい臨床上の疑問を、具体的かつ明確に示した短い文」です。典型的なRQは「ある疾患を有する患者にAという治療を行った場合と、行わなかった場合を比較して生命予後に違いがあるだろうか？」というような疑問文の形をとることが多いです。また、RQは以下の4つの要素によって構成されることが一般的です。Patients（対象）Exposure（曝露要因）もしくはIntervention（介入）Comparison（比較対照）Outcome（アウトカム）これらの4つの要素は頭文字を並べてPECOまたはPICOと呼ばれます。このPE(I)COは「漠然とした臨床上の疑問」であるCQを「具体的で明確な研究課題」であるRQに「流し込む」際の、代表的な「鋳型」になります。また、この「鋳型」は臨床研究立案だけでなく臨床研究論文を読み解く際にも有用なツールとなりますので、PE(I)COの要素を意識しながら論文を読んでいただくと良いと思います。臨床上の疑問の定式化：PE(I)CO 指導医A先生の「“食事療法と患者予後”みたいな感じ」のままでは箸にも棒にもかかりません。この発言を忖度して、前述のとおり推察して考えた仮のCQを「食事療法を遵守すると慢性腎臓病患者の腎予後は改善するのだろうか」、としたとします。このCQをもとに、丸投げされてかわいそうな専攻医B先生の身になって、まずはざっくりとRQの典型的な「鋳型」であるPE(I)COへ「流し込む」ことを考えてみましょう。この手順を「臨床上の疑問の定式化」とも言います。CQ：食事療法を遵守すると慢性腎臓病患者の腎予後は改善するのだろうか↓P：慢性腎臓病患者 E：食事療法の遵守C：食事療法の非遵守O：腎予後このように、ざっくりとしたRQ（PECO）を立てたあとは、PECOそれぞれの要素を具体的かつ明確なカタチに磨き上げる必要があります。次回は、RQをブラッシュアップする過程について解説します。1）福原俊一. 臨床研究の道標 第2版. 健康医療評価研究機構；2017.2）木原雅子ほか訳. 医学的研究のデザイン 第4版. メディカル・サイエンス・インターナショナル；2014.3）矢野 栄二ほか訳. ロスマンの疫学 第2版. 篠原出版新社；2013.4）中村 好一. 基礎から学ぶ楽しい疫学 第4版. 医学書院；2020.