第22回：広いアメリカ、国内出張も楽じゃない！？（investigator’s meeting）

　アストラゼネカ株式会社（本社：大阪市北区、代表取締役社長：ガブリエル・ベルチ）は、2016年3月2日、「EGFR-TKI抵抗性のEGFR T790M変異陽性の手術不能又は再発非小細胞肺癌（NSCLC）」を効果・効能としたオシメルチニブメシル酸塩（商品名：タグリッソ40mgおよび80mg錠）の国内における製造販売承認を取得したと発表。　オシメルチニブは、1日1回投与の新規経口分子標的治療薬。既存のEGFR-TKIとは異なる新規の作用機序を有し、EGFR-TKI治療耐性に関連するT790M遺伝子変異陽性EGFRチロシンキナーゼを不可逆的に阻害する。また、野生型EGFRチロシンキナーゼに対する阻害作用が少ない。　本邦におけるオシメルチニブの承認は、EGFR-TKIによる治療中あるいは治療後に病勢が進行しEGFR T790M変異陽性と診断されたNSCLC患者における有効性を示した第II相試験 （AURA延長試験およびAURA2試験）のデータに基づいている。この試験における、客観的奏効率（ORR）はAURA延長試験（199例）で61.3％（95％CI：54.2～68.1％）、AURA2試験（199例）では70.9％ （95％CI：64.0～77.1％）であった（2015年5月1日時点のデータに基づく）。　2つの第II相試験の併合成績における治験担当医評価による代表的な副作用は、発疹・ざ瘡等（37.7％）、下痢（36.5.％）、皮膚乾燥・湿疹等（28.5％）、爪の障害（爪周炎を含む）（23.4％）等であった。日本人患者80例における間質性肺疾患（ILD）のすべてのグレードにおける発現率は、6.3％であった（2015年5月1日時点のデータに基づく）。　EGFR遺伝子変異陽性NSCLCに有効な既存のEGFR-TKIは、多くの場合、治療開始から1～1年半ほどで薬剤耐性が生じ、病勢が進行する。病勢進行したEGFR-TKI薬剤耐性患者の60％はT790M遺伝子変異を有しているが、T790M遺伝子変異に特化して開発された薬剤はなかった。そのため、本邦においても、2015年8月の製造販売承認申請後、優先審査品目の指定を経て、およそ7ヵ月で製造販売承認を取得した。アストラゼネカ株式会社のプレスリリースはこちら。

第21回：騒乱の大統領選、米国医師はどう考える？

第20回：ありがとうデヴィッド・ボウイキーワードDavid BowieBMJBMJブログ：A thank you letter to David Bowie from a palliative care doctor

第19回：視聴者からの質問に回答。米国の肺がん・消化器がん診療は？キーワード肺がん消化器がんニボルマブ

　ノバルティス ファーマ株式会社（代表取締役社長：ダーク・コッシャ）は、2016年3月28日、経口ALK阻害剤であるセリチニブ（商品名：ジカディア カプセル150mg）について、ALK融合遺伝子陽性の非小細胞肺がん（以下、NSCLC）の治療薬として、国内における製造販売承認を取得したと発表。　セリチニブは、化学療法及び既存のALK阻害剤クリゾチニブ治療歴のあるALK陽性NSCLC患者を対象とした第II相臨床試験（日本人を含む国際共同治験）において、奏効率37.1％（95％CI：29.1-45.7）で主要目的を達成し、高い抗腫瘍効果を示した。　国際共同第II相試験におけるセリチニブの主な副作用は、悪心（77.9％）、下痢（77.1％）、嘔吐（58.6％）、ALT(GPT)増加（37.9％）、食欲減退（35.7％）、AST(GOT)増加（28.6％）であった。　セリチニブは、2013年3月に米食品医薬品局（FDA）よりブレークスルー・セラピーの指定を受け、2014年4月に米国で「クリゾチニブによる治療後に疾患が進行したクリゾチニブ不耐容のALK陽性 NSCLC」の治療薬として迅速承認を得たほか、2015年5月にはEUにおいても承認を取得し、2016年3月現在、アジアを含む世界50カ国以上で承認されている。　ジカディア カプセル150mgの効能/効果は、クリゾチニブに抵抗性又は不耐容のALK融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発のNSCLC。ノバルティス ファーマ株式会社のプレスリリースはこちら

　米ニューヨーク州ニューヨーク発、2016年3月1日、ファイザー社は、米国食品医薬品局（FDA）がクリゾチニブ（商品名：ザーコリ）の医薬品承認事項変更申請（sNDA）を承認したと発表。これまでの適応症に加え、ROS1陽性の転移性非小細胞肺がん（非小細胞肺がんは以下、NSCLC）の適応症が新たに追加された。FDAは2015年、本追加適応症をブレークスルー・セラピーおよび優先審査対象品目に指定していた。　今回の承認は、多施設共同・単群・第Ⅰ相試験（1001試験）に基づくもの。本試験は、ROS1陽性転移性NSCLC患者50名を対象に行われ、有効性の評価指標は、客観的奏効率と奏効期間。ROS1陽性転移性NSCLC患者において、クリゾチニブの顕著な抗腫瘍効果が示され、客観的奏効率は66％であった（95%CI : 51-79）。奏効期間の中央値は18.3ヵ月でしあった（95%CI：12.7ヵ月、未到達）。　ROS1陽性転移性NSCLCに対するクリゾチニブの安全性プロファイルは、ALK陽性進行NSCLCで認められた安全性プロファイルとほぼ同様であった。　ROS1遺伝子と他遺伝子が融合し、ROS1再構成が生じると、がん細胞の成長を促進する可能性がある。疫学データから、ROS1の再構成は、NSCLCのおよそ1％に生じることが示唆されている。NSCLCにおけるROS1遺伝子再構成検出のコンパニオン診断薬については、現在開発を進めているとのこと。ファイザー株式会社のプレスリリースはこちら

　2016年3月16日都内にて、「薬剤耐性獲得後の治療を決定する遺伝子検査の重要性～医師は患者にどのように説明するか～」と題するセミナーが開かれた（主催：アストラゼネカ株式会社）。肺がん治療は、分子標的薬や免疫療法の出現で大きく進歩している。患者さんにも科学的に高度な内容を理解いただき、納得のうえで治療を受けてもらうための工夫が求められている。演者である岡本 勇氏 （九州大学病院呼吸器科 診療准教授）は、分子標的薬による治療例を中心に、患者説明における工夫の一端を紹介するとともに、次世代の薬への期待を述べた。　以下、セミナーの内容を記載する。遠隔転移例には予後告知まで　肺がん死亡数は年間7万人以上と、実に1時間に6～8人が命を落とす計算だ。これは、診断時点で3分の2もの症例に遠隔転移があることに起因する。それにもかかわらず、告知について国内でのコンセンサスはとれていない。同じ病院であっても、診療科や先生により異なるのが実情だ。「病名告知」「病期告知」までされていても、「予後告知」が行われていないケースもある。　もちろん、「その患者さんが何年生きられるか」はわからないが、臨床データから「同じ病気の方はこのくらい生きられる」ことは伝えられる。とくに遠隔転移がある患者さんには、告知をもとに適切な治療法を決定いただくことが重要だ。　ただし、抗がん剤治療患者における平均生存期間は1年～1年半と短く、生活の質を維持したうえで生存期間を伸ばすことが、長く求められてきた。EGFR遺伝子変異のある患者さんへの説明　分子標的治療薬の登場は生存期間を延長させた。たとえばEGFR遺伝子変異例へのEGFR-TKI投与による平均生存期間は2年～2年半である。1年以上寿命が伸びることは患者さんにとって大きな進歩といえる。　EGFR遺伝子変異のある患者さんに、治療法を紹介する手順を紹介する。　まず、患者自身のがん細胞にEGFR遺伝子変異が起こっていることを伝える。そして、ご家族に、EGFRの変異は遺伝するものではない、ということを話す。家族と共に説明を聞くケースが多いためである。また、EGFR-TKIの効果は「治療を受けた患者さんの10人中6～8人で、がんが小さくなります。効果の出ている期間はさまざまですが半年くらいで効果が無くなる方もおられますし、1年2年と続けられる方もおられます」といった形で伝えると同時に、EGFR-TKI全般にみられる間質性肺炎の副作用にも触れたうえで、最終的に患者自身に服用の有無を決断してもらう。　多くの場合、EGFR-TKIによる治療は奏効する。しかし、1年間真面目に服用したとしても、効かなくなることは多い。ところが近々、第3世代EGFR-TKIが登場し、状況は変わろうとしている。第3世代EGFR-TKIへの期待　EGFR-TKIの耐性例の約半数ではT790M耐性変異がみられることがわかっている。このT790M変異に効果を示すのが、現在開発中の第3世代EGFR-TKIである。　第3世代EGFR-TKIの使用にあたっては、耐性遺伝子の確定診断が必須であり、その手段には再生検が用いられる。再生検は患者さんの一時的な肉体的負担を伴うものの、T790M変異有無を確認することで、第3世代EGFR-TKIという新たな治療選択肢を提供できるメリットは大きく、その選択が可能な時代となったことは喜ばしい。　患者さんの腫瘍が大きくなった時に「今後の最良の治療方法を検討するために、もう一度、腫瘍細胞を採取して遺伝子検査をやってみましょう」と、提案できる日も近づいている。

タバコと肺がんは関係ない!?米国の喫煙者と肺がん死の関係（本）（人/10万人当たり）5000---1004500--- 904000--- 803500-たとえば…グラフのこの部分だけ抜き出したメディアの報道がありました。-- 703000-1人当たりのタバコ消費量-- 602500--- 50男性の肺がん死亡率2000--- 402000-1990-1980-1970-1960-1900-01950-女性の肺がん死亡率 -- 101940-500-タバコ消費量は減っているのに肺がん死亡率は増えている!?-- 201930-1000-1920--- 301910-1500-0（年）喫煙と肺がんは関係ない!?グラフの一部分だけでは正確な情報とはいえません！グラフを都合良く切り出し、誤解を広めるようなメディアの説明に惑わされてはいけません！社会医療法人敬愛会 ちばなクリニックCopyright © 2016 CareNet,Inc. All rights reserved.清水 隆裕氏

　米国での医療従事者の2つの大規模前向きコホート研究における検討で、長期のアスピリン使用が、がん全体とくに消化管腫瘍のリスク低下に、わずかではあるが有意に関連することが認められた。また、定期的なアスピリン使用が大腸がんのかなり高い割合で予防し、スクリーニング検査によるがん予防を補う可能性が示唆された。JAMA oncology誌オンライン版2016年3月3日号に掲載。　U.S. Preventive Services Task Force（USPSTF）は、米国の成人における大腸がんおよび心血管疾患予防のためにアスピリン使用を推奨しているが、アスピリン使用と他のがんリスクとの関連や、集団全体でのアスピリン使用の効果は明らかになっていない。米国ハーバード大学のYin Cao氏らは、アスピリンのさまざまな用量・使用期間で、がん全体およびサブタイプ別のがん予防における潜在的なベネフィットを調べ、さらに、スクリーニング検査の有無別にアスピリンの絶対ベネフィットを推定した。　対象は、米国の大規模前向きコホート研究であるNurses' Health Study（1980～2010年）とHealth Professionals Follow-up Study（1986～2012年）において、アスピリン使用を報告した医療従事者13万5,965人（女性8万8,084人、男性4万7,881人）で、1年おきにフォローアップした。女性は1976年の登録時に30～55歳、男性は1986年に40～75歳であった。主なアウトカムは、がん発症の相対リスク（RR）および人口寄与リスク（PAR）であった。　主な結果は以下のとおり。・32年間追跡した女性8万8,084人と男性4万7,881人のうち、女性2万414例、男性7,571例にがんが発症した。・定期的なアスピリン使用は不定期の使用と比較して、がん全体のリスク低下と関連していた（RR：0.97、95%CI：0.94～0.99）。これは、主に消化管がんの発症率低下（RR：0.85、95%CI：0.80～0.91）、とくに大腸がんの発症率低下（RR：0.81、95%CI：0.75～0.88）によるものであった。・消化管がん予防におけるアスピリンのベネフィットは、少なくとも、アスピリンの標準的な錠剤0.5～1.5錠/週の使用でみられた。定期的使用とリスク低下との関連がられる最短期間は6年であった。・50歳超の被験者のうち、定期的なアスピリン使用は下部内視鏡検査によるスクリーニングを受けていない人では10万人年当たり33の大腸がん（PAR：17.0%）を、受けた人では10万人年当たり18の大腸がん（PAR：8.5%）を防ぐことができた。・定期的なアスピリン使用は、乳がん・進行前立腺がん・肺がんのリスクには関連していなかった。

　既治療の非小細胞肺がん（NSCLC）の治療において、新規免疫チェックポイント阻害薬atezolizumabは、ドセタキセル（商品名：タキソテールほか）に比べ予後が良好であることが、米国・カイザーパーマネンテ医療センターのLouis Fehrenbacher氏らが行ったPOPLAR試験で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2016年3月9日号に掲載された。ニボルマブやペムブロリズマブがT細胞上のPD-1を標的とするのに対し、atezolizumabは腫瘍細胞および腫瘍浸潤免疫細胞上に発現しているPD-L1（PD-1のリガンド）に対するヒト型IgG1モノクローナル抗体で、T細胞上のPD-1だけでなくB7.1（CD80）との結合を阻害する。それゆえ、T細胞活性化阻害作用の抑制効果が抗PD-1抗体よりも高い可能性があり、またPD-L2とPD-1の相互作用には影響しないことから、免疫系の恒常性への影響を回避できると考えられている。ドセタキセルと比較する無作為化第II相試験　POPLAR試験は、既治療のNSCLC患者においてatezolizumabとドセタキセルの有用性を比較し、PD-L1発現レベルを評価する非盲検無作為化第II相試験（F Hoffmann-La Roche/Genentech社の助成による）。　対象は、プラチナ製剤による化学療法後に病勢が進行したNSCLCで、全身状態（ECOG PS）が0/1、測定可能病変（RECIST ver.1.1）を有する患者であった。　被験者は、腫瘍浸潤免疫細胞上のPD-L1の状態、組織型、前治療レジメン数で層別化され、atezolizumab（1,200mg、静脈内投与）またはドセタキセル（75mg/m2、静脈内投与）を3週ごとに投与する群に無作為に割り付けられた。　免疫組織化学（IHC）検査に基づき、腫瘍細胞上のPD-L1（TC3：≧50％、TC2：5～50％、TC1：1～5％、TC0：＜1％）および腫瘍浸潤免疫細胞上のPD-L1（IC3：≧10％、IC2：5～10％、IC1：1～5％、IC0：＜1％）をスコア化した。　主要評価項目は全生存期間（OS）とし、探索的解析としてバイオマーカーの評価を行った。　2013年8月5日～14年3月31日までに、13ヵ国61施設に287例が登録された。atezolizumab群に144例、ドセタキセル群には143例が割り付けられ、それぞれ142例、135例が1回以上の投与を受けた。OS中央値：約3ヵ月延長、PD-L1発現率が高いほど良好　年齢中央値は両群とも62歳、男性はatezolizumab群が65％、ドセタキセル群は53％であり、喫煙者/元喫煙者がそれぞれ81％、80％、前治療レジメン数は1が65％、67％、2が35％、33％だった。　OS中央値はatezolizumab群が12.6ヵ月であり、ドセタキセル群の9.7ヵ月に比べ有意に延長した（ハザード比[HR]：0.73、95％信頼区間[CI]：0.53～0.99、p＝0.04）。　また、OS中央値はPD-L1の発現率が高い患者ほど良好であった（TC3またはIC3＝HR：0.49［0.22～1.07］、p＝0.068／TC2/3またはIC2/3＝HR：0.54［0.33～0.89］、p＝0.014／TC1/2/3またはIC1/2/3＝HR：0.59［0.40～0.85］、p＝0.005／TC0およびIC0＝HR：1.04［0.62～1.75］、p＝0.871）。　既存免疫（エフェクターT細胞およびインターフェロン-γの関連遺伝子発現≧中央値で定義）を有する患者の探索的解析では、atezolizumab群のOS中央値が有意に改善された（HR：0.43、95％CI：0.24～0.77）。　atezolizumab群で頻度の高い全原因有害事象として、食欲減退、呼吸困難、悪心、下痢、発熱などが認められ、免疫関連有害事象としてAST上昇（4％）、ALT上昇（4％）、肺臓炎（3％）、腸炎（1％）、肝炎（1％）がみられた。　治療関連有害事象の発現率は、atezolizumab群が67％、ドセタキセル群は88％であった。有害事象による治療中止は、atezolizumab群が8％（11例）、ドセタキセル群は22％（30例）、Grade 3/4の治療関連有害事象はそれぞれ11％（16例）、39％（52例）であり、atezolizumab群で少なかった。治療関連死はatezolizumab群が＜1％（1例：心不全）、ドセタキセル群は2％（3例：敗血症、急性呼吸窮迫症候群、原因不明）だった。　著者は、「atezolizumabはドセタキセルに比べ既治療のNSCLC患者の予後を改善した」とまとめ、「PD-L1の発現は、atezolizumabのベネフィットを予測するバイオマーカーとなる可能性が示唆される」と指摘している。

　ベジタリアン1）ダイエットは虚血性心疾患とすべてのがんの発症および死亡リスクを、また、ヴィーガン（完全菜食主義）2）ダイエットはすべてのがんの発症リスクを有意に低下させることが、イタリア・フィレンツェ大学のMonica Dinu氏らによるメタ解析で明らかになった。Critical reviews in food science and nutrition誌オンライン版 2016年2月6日号の報告。　ベジタリアンおよびヴィーガンダイエットの有益な効果は、すでに報告されている。　本研究では、ベジタリアン/ヴィーガンダイエットと、慢性疾患のリスク因子、すべての原因による死亡、心血管疾患の発症および死亡、すべてのがん・特定のがんの発症および死亡リスク（大腸がん、乳がん、前立腺がん、肺がん）との関連を明確にする目的でメタ解析を行った。　文献データベースは、MEDLINE、EMBASE、Scopus、The Cochrane Library、Google Scholarを用い、包括的な検索を行った。　主な結果は以下のとおり。・横断的研究86件と前向きコホート研究10件を解析対象とした。＜横断的研究の解析結果＞・ベジタリアン/ヴィーガン群は雑食群よりも、BMI・総コレステロール・LDLコレステロール・血糖値が有意に低下した。＜前向きコホート研究の解析結果＞・ベジタリアン群の虚血性心疾患の発症および/または死亡リスク（RR 0.75、95％CI：0.68～0.82）とすべてのがん発症リスク（RR 0.92、95％CI：0.87～0.98）は、雑食群よりも有意に低下したが、心血管疾患・脳血管疾患の発症および死亡リスク、すべての原因による死亡リスク、がんによる死亡リスクに有意な低下はみられなかった。また、特定のがんの発症および死亡リスクとの間には有意な関連は認められなかった。・ヴィーガンのみを対象とした解析では、研究数が限られているものの、すべてのがんの発症リスクが雑食群よりも有意に低下した（RR 0.85、95％CI：0.75～0.95）。・以上の結果より、ベジタリアンダイエットは、虚血性心疾患の発症および/または死亡リスクを25％低下、すべてのがん発症リスクを8％低下させ、ヴィーガンダイエットは、すべてのがんの発症リスクを15％低下させることが示された。1）ベジタリアン：菜食主義者。野菜中心の食生活をする。2）ヴィーガン：完全菜食主義者。肉、魚、卵、乳製品、ハチミツを一切摂取しない。

第18回：診療に役立つのは最新ITガジェットか？ポケベルか？

　長時間労働は心血管疾患リスクの増加と関連しているが、がんとの関連は不明である。英国London School of Hygiene & Tropical MedicineのKatriina Heikkila氏らのマルチコホート研究により、長時間労働は、がん全体、肺がん、大腸がん、前立腺がんのリスクに関連がないことが示唆された。一方、乳がんリスクとの関連については「さらなる研究が必要とされる」と記している。British Journal of Cancer誌オンライン版2016年2月18日号に掲載。　著者らは、登録時にがんを発症していない男女11万6,462人について、労働時間とがんリスクの関連を調査した。がんの発症は全国のがん・入院・死亡登録で確認、また週単位での労働時間は自己申告による。　主な結果は以下のとおり。・追跡期間中央値10.8年間に4,371人ががんを発症した（大腸がん393人、肺がん247人、乳がん833人、前立腺がん534人）。・労働時間とがん全体のリスクの間に明らかな関連は認められず、大腸がん、肺がん、前立腺がんのリスクとの間にも関連は認められなかった。・女性の乳がんにおいて、年齢、社会・経済的地位、シフト時間や夜間労働、ライフスタイル因子に関係なく、週55時間以上の労働で1.60倍（95％信頼区間：1.12～2.29）に増加した。ただし、この結果は出産歴による残余交絡が影響している可能性がある。

　2016年2月17日、都内にて「がん免疫療法で変わる肺がん治療」をテーマにプレスセミナーが開催された（主催：小野薬品工業株式会社/ブリストル・マイヤーズ株式会社）。脚光を浴びているがん免疫療法、安全性は？　ニボルマブ（商品名：オプジーボ）は2014年9月に発売された、世界初の抗PD-1モノクローナル抗体で、がん免疫療法薬と呼ばれている。がん免疫療法は従来の化学療法や手術、放射線療法とはまったく異なる新たな治療法で、身体の免疫系に直接作用してがんと闘う機序を持つ。本邦において、ニボルマブは「根治切除不能な悪性黒色腫」「切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌」の2つの疾患に適応がある。免疫系に作用するという新しいアプローチと、治験時における有害事象、とくに骨髄抑制の少なさからがん治療において大きな期待を寄せられている。　しかし、使用経験の蓄積からこれまでの薬剤では経験のない免疫関連有害事象が報告されている。注意すべき、免疫関連有害事象とは？　がん免疫療法薬は全身の臓器にも働きかけるといわれており、過度の免疫反応により免疫関連有害事象が複数の臓器で報告されている。演者の中西 洋一氏（九州大学大学院 呼吸器内科学分野 教授）は、とくに注意すべき副作用として間質性肺炎、重症筋無力症、劇症1型糖尿病、甲状腺機能障害の4つを挙げた。　とくに劇症1型糖尿病は、インスリンを産生する膵島細胞の急速な破壊により急激に高血糖を来す。また、時には致死的であり、たとえ回復してもインスリン産生の枯渇により、血糖コントロール困難となり、社会生活に高度の支障を来す重大な疾患である。ニボルマブの臨床試験において、劇症1型糖尿病は報告されていなかったが、使用経験の蓄積により報告が上がってきた。2016年1月に日本腫瘍学会と日本糖尿病学会より、連名でステートメントが出たことは記憶に新しい1）。副作用に立ち向かうには？ 九州大学病院の事例　上記の重症筋無力症、劇症1型糖尿病、甲状腺機能障害などの副作用は必ずしもオプジーボを使用している医師の専門であるとはいえない。このような副作用に、どのように対応していけばよいのだろうか？　対応策の一例として、中西氏は九州大学病院の「免疫チェックポイント阻害薬適正使用委員会」を挙げた。同委員会では、副作用対策において、呼吸器内科・腫瘍内科・皮膚科など免疫療法実施診療科を、他の専門科や看護師、薬剤師、ソーシャルワーカーなどがサポートする、診療科・職域横断的なチェック体制づくりに取り組んでいる。専門外の医師をはじめとし、看護師・薬剤師などコメディカルとの連携によって、副作用の早期発見や適切な管理、細やかな対応が可能になるという。　ニボルマブは安全性の面以外にも、コストとの兼ね合い、バイオマーカーの探索、他剤との併用などさまざまな点に課題があるものの、これまで治療の選択肢に難渋していた患者にとって希望の光となりうる薬剤である。しかし、2016年2月より包括医療費支払い制度（DPC）の対象外となったため、今後さらなる使用患者数の増加が予想され、これに伴い予期せぬ副作用が生じる可能性も否定できない。治療医師のみならず、多職種が連携することで患者にとって最適な医療を行うことが望まれる。【参考】1）免疫チェックポイント阻害薬に関連した劇症 1 型糖尿病の発症について（PDFがダウンロードされます）

第17回：ニボルマブ、肺がんでの使用経験キーワードニボルマブ肺がん

第16回：終末期がんの若き医師が生を考える　いま全米で話題の本「When Breath Becomes Air」キーワード肺がんWhen Breath Becomes Air

　1月29日、日本糖尿病学会（理事長：門脇 孝氏）は、日本臨床腫瘍学会（理事長：大江 裕一郎氏）とともにお知らせとして「免疫チェックポイント阻害薬に関連した1型糖尿病ことに劇症1型糖尿病の発症について」と題し、注意喚起を行った。　抗PD-1（programmed cell death-1）抗体をはじめとする免疫チェックポイント阻害薬は、抗がん剤として発売され、また現在も多くが開発されている。そのうち、ヒト型抗ヒトPD-1モノクローナル抗体であるニボルマブ（商品名：オプジーボ）は、従来の「根治切除不能な悪性黒色腫」に加え、2015年12月17日からは「切除不能な進行・再発の非小細胞肺がん」にも承認され、2016年2月からは包括医療費支払制度の対象外となることもあり、使用患者の増加が予想されている。　そうしたなか、薬事承認以降に因果関係不明例を含め1型糖尿病（劇症1型糖尿病も含む）が7例（うち死亡例はなし）、副作用として報告されている（2015年11月に添付文書は改訂され、「1型糖尿病」が副作用として記載された）。（劇症）1型糖尿病の病態　1型糖尿病は、膵β細胞の破壊により絶対的インスリン欠乏に陥る疾患があり、とりわけ劇症1型糖尿病は、きわめて急激な発症経過をたどり、糖尿病症状出現から早ければ数日以内にインスリン分泌が完全に枯渇し、重篤なケトアシドーシスに陥る病態である。適切に診断し、ただちにインスリン治療を開始しなければ死亡する可能性が非常に高い。しかし、診断時に劇症1型糖尿病の可能性が念頭にないと、偶発的な高血糖として経過観察とされたり、通常の2型糖尿病として誤った対応がなされ、不幸な転帰をたどることも危惧される。　そこで、免疫チェックポイント阻害薬使用中に、急激な血糖値の上昇、もしくは口渇・多飲・多尿・全身倦怠感などの糖尿病症状の出現をみた際には、劇症1型糖尿病の可能性も考慮し、糖尿病専門医との緊密な連携のもと早急な対処が必要となる。また、患者に対しても、劇症1型糖尿病の可能性や、注意すべき症状について、あらかじめ十分に説明しておくことが求められるとしている。参考資料：劇症1型糖尿病診断基準（2012）　下記1～3のすべての項目を満たすものを劇症1型糖尿病と診断する。1. 糖尿病症状発現後1週間前後以内でケトーシスあるいはケトアシドーシスに陥る（初診時尿ケトン体陽性、血中ケトン体上昇のいずれかを認める）。2. 初診時の（随時）血糖値が288mg/dL（16.0 mmol/L）以上であり、かつHbA1c値（NGSP）＜8.7％※である。3. 発症時の尿中Cペプチド＜10μg/日、または、空腹時血清Cペプチド＜0.3ng/mLかつグルカゴン負荷後（または食後2時間）血清Cペプチド＜0.5ng/mLである。　※劇症1型糖尿病発症前に耐糖能異常が存在した場合は、必ずしもこの数字は該当しない。〔参考所見〕　A）原則としてGAD抗体などの膵島関連自己抗体は陰性である。　B）ケトーシスと診断されるまで原則として1週間以内であるが、1～2週間の症例も存在する。　C）約98％の症例で発症時に何らかの血中膵外分泌酵素（アミラーゼ、リパーゼ、エラスターゼ1など）が上昇している。　D）約70％の症例で前駆症状として上気道炎症状（発熱、咽頭痛など）、消化器症状（上腹部痛、悪心・嘔吐など）を認める。　E）妊娠に関連して発症することがある。　F）HLA DRB1*04:05-DQB1*04:01との関連が明らかにされている。詳しくは、「日本糖尿病学会　重要なお知らせ」まで

　進行性非小細胞肺がん（NSCLC）治療に関して、患者の分子プロファイリングを日常診療として全国的に実施することは可能であり、その作業は遺伝子変異や融合遺伝子など遺伝子異常の頻度、所要日数および治療効果からみても有用であることが確認された。フランス・マルセイユ公立病院機構（APHM）のFabrice Barlesi氏らが、French Collaborative Thoracic Intergroup（IFCT）による1年間のプログラムの成果を踏まえて報告した。NSCLCの治療においては、既知のドライバー遺伝子について日常的に患者の分子プロファイルを調べることが推奨されているが、その国家的な実現性や有用性は不明であった。Lancet誌オンライン版2016年1月14日号掲載の報告。仏国内の全NSCLC患者で遺伝子検査を実施し、遺伝子異常の頻度や予後等を調査　研究グループは、2012年4月～13年4月の間、フランス各地の分子遺伝学センター28施設（フランス全土をカバー）において、進行性NSCLC患者全症例を対象に、EGFR、HER2（ERBB2）、KRAS、BRAF、PIK3CAの遺伝子変異およびALK融合遺伝子の検査を行った。遺伝子検査は進行性NSCLCに義務づけられ、検査の処方は治療している医師の責任で行われた。患者は、各地の集学的腫瘍検討会による調査の後、国内外のガイドラインに従ってルーチン治療を受けた。　主要評価項目は、前述の6つの遺伝子異常の頻度、副次評価項目は検査結果報告までの所要時間、および患者の臨床転帰（奏効率[ORR]、無増悪生存期間[PFS]、全生存期間[OS]）とした。遺伝子異常は、約半数の患者で認められ、治療効果改善と関連　NSCLC患者1万7,664例（平均年齢64.5歳［範囲18～98］、男性65％、喫煙歴あり81％、腺がん76％）において、1万8,679件の遺伝子検査が行われた。検体採取から検査開始までの期間中央値は8日（四分位範囲[IQR]：4～16）、検査開始から結果報告書提出までの期間中央値は11日（IQR：7～16）であった。　遺伝子異常は、約50％で確認された。EGFR遺伝子変異は解析し得た1万7,706件中1,947件（11％）、HER2遺伝子変異は1万1,723件中98件（1％）、BRAF遺伝子変異は1万3,906件中262件（2％）、KRAS遺伝子変異は1万7,001件中4,894件（29％）、PIK3CA遺伝子変異は1万678件中252件（2％）、ALK融合遺伝子は8,134件中388件（5％）に認められた。遺伝子異常の存在が1次治療の決定に際して考慮されたのは、データを入手し得た8,147例中4,176例（51％）であった。　検査実施日からの追跡期間中央値24.9ヵ月（95％信頼区間[CI]：24.8～25.0）の時点で、遺伝子異常なしと比較して遺伝子異常ありでは、1次治療および2次治療いずれにおいてもORRが有意に改善した。1次治療は、あり37％（95％CI：34.7～38.2） vs.なし33％（29.5～35.6）（p＝0.03）、2次治療は、あり17％（15.0～18.8） vs.なし9％（6.7～11.9）（p＜0.0001）であった。　1次治療後のPFSならびにOSも同様の結果であった。PFSは、あり10.0ヵ月（9.2～10.7） vs.なし7.1ヵ月（6.1～7.9）（p＜0.0001）、OSは、あり16.5ヵ月（15.0～18.3） vs.なし11.8ヵ月（10.1～13.5）（p＜0.0001）であった。　Cox多変量解析の結果、ALK融合遺伝子（ハザード比[HR]：0.70、95％CI：0.5～0.9）、EGFR遺伝子変異（HR：0.53、95％CI：0.4～0.6）、HER2遺伝子変異（HR：0.60、95％CI：0.4～1.0）が、予後良好因子であることが認められた。

　欧米先進7ヵ国で、がん患者の死亡した場所や死亡前半年間の医療費などを比べたところ、急性期病院での死亡割合はベルギーとカナダが最も高く過半数を占め、一方、米国やベルギーは20％台と低かった。死亡前半年間の医療費については、高額だったのはカナダ、ノルウェー、米国で1万9,000～2万2,000ドル、低額だったのは英国、オランダで9,000～1万1,000ドルだった。米国・ペンシルベニア大学のJustin E. Bekelman氏らが、2010年以降にがんで死亡した65歳超について、後ろ向きコホート試験を行った結果、明らかにされた。JAMA誌2016年1月19日号掲載の報告より。ベルギー、カナダ、英国、ドイツ、オランダ、ノルウェー、米国を比較　研究グループは、ベルギー、カナダ、英国、ドイツ、オランダ、ノルウェー、米国の欧米先進7ヵ国について、2010年以降のデータを基に、がん患者が死亡した場所や、医療サービスの利用状況、病院医療費などについて比較した。被験者は65歳超で、がんで死亡した人。対象被験者数は、ベルギー（2万1,054人）、カナダ（2万818人）、英国（9万7,099人）、ドイツ（2万4,434人）、オランダ（7,216人）、ノルウェー（6,636人）、米国（21万1,816人）だった。　また、2次解析として、年齢を問わずがんで死亡した人や、65歳超で肺がんで死亡した人、2012年以降に65歳超で米国とドイツで死亡した人などを対象とした分析も行った。ベルギーとカナダで50％超、コスト高はカナダ、ノルウェー、米国　その結果、急性期病院で死亡した人の割合は、米国とオランダで最も低く、それぞれ22.2％と29.4％だった。一方、同割合が最も高かったのは、ベルギーとカナダで、それぞれ51.2％、52.1％と過半数だった。次いで、同割合が約4割を占めていたのは、英国、ドイツ、ノルウェーで、それぞれ41.7％、38.3％、44.7％だった。　死亡前180日間に、集中治療室（ICU）に入室した人の割合は、米国が40.3％と高く、それ以外の国では同割合は18％未満だった。　死亡前180日間の医療費について比較したところ、最も高かったのはカナダ（2万1,840ドル）で、次いでノルウェー（1万9,783ドル）、米国（1万8,500ドル）だった。その後、ドイツ（1万6,221ドル）、ベルギー（1万5,699ドル）、オランダ（1万936ドル）、英国（9,342ドル）と続いた。