高度催吐性化療の制吐薬としてオランザピンが有効／NEJM

　高度催吐性化学療法（highly emetogenic chemotherapy：HEC）を受けるがん患者において、オランザピンは悪心・嘔吐の予防に有効であることが、米国・インディアナ大学のRudolph M Navari氏らの検討で示された。研究の成果はNEJM誌2016年7月14日号にて発表された。オランザピンは非定型抗精神病薬であり、中枢神経系のドパミン受容体（D₁、D₂、D₃、D₄）、セロトニン受容体（5-HT_2a、5-HT_2c、5-HT₃、5-HT₆）、アドレナリンα₁受容体、ヒスタミンH₁受容体など多くの神経伝達物質を遮断する。体重増加や糖尿病リスクの増加などの副作用がみられるが、とくにD₂、5-HT_2c、5-HT₃受容体は悪心・嘔吐に関与している可能性があり、制吐薬としての効果が示唆されている。

悪心・嘔吐の予防効果を無作為化試験で検証

　研究グループは、HECによる悪心・嘔吐に対するオランザピンの予防効果を検証する二重盲検無作為化第III相試験を行った（米国国立がん研究所[NCI]の助成による）。

　対象は、年齢18歳以上、全身状態（ECOG PS）0～2で、前化学療法歴がなく、シスプラチンを含むレジメンまたはシクロホスファミド＋ドキソルビシンによる治療が予定されているがん患者であった。

　これらの患者が、化学療法の第1～4日にオランザピン（10mg、1日1回）またはプラセボを経口投与する群に無作為に割り付けられた。全例に、5-HT₃受容体拮抗薬、デキサメタゾン、NK₁受容体拮抗薬が投与された。

　主要評価項目は悪心の予防とし、副次評価項目は嘔吐完全制御（CR）率などであった。「悪心なし」は、視覚アナログスケール（VAS、0～10点、点数が高いほど重度）が0点の場合とし、全期間（0～120時間）、急性期（0～24時間）、遅発期（25～120時間）に分けて評価を行った。CRは、嘔吐のエピソードがなく、かつレスキュー治療が行われなかった場合とした。

　2014年8月～2015年3月までに、米国の46施設に380例が登録され、オランザピン群に192例、プラセボ群には188例が割り付けられた。

第2日の鎮静が増加、食欲増進に差はない

　全体の年齢中央値は57.0歳（範囲：28.0～89.0歳）、女性が72.4％を占めた。原発巣は乳がんが63.7％、肺がんが12.9％、その他が23.4％であった。化学療法は、シスプラチンを含むレジメンが35.8％、シクロホスファミド＋ドキソルビシン療法は64.2％だった。

　悪心なしの割合は、急性期ではオランザピン群が73.8％、プラセボ群は45.3％（p＝0.002）、遅発期ではそれぞれ42.4％、25.4％（p＝0.002）、全期間は37.3％、21.9％（p＝0.002）であり、いずれもオランザピン群で有意に良好であった。

　臨床的に問題となる悪心がない患者（VAS：0～2点）の割合も、急性期（87 vs.70％、p＝0.001）、遅発期（72 vs.55％、p＝0.001）、全期間（67 vs.49％、p＝0.001）のすべてでオランザピン群が有意に優れた。

　また、CRの割合も、急性期（86 vs.65％、p＜0.001）、遅発期（67 vs.52％、p＝0.007）、全期間（64 vs.41％、p＜0.001）のすべてでオランザピン群が有意に良好だった。

　Grade3の有害事象はオランザピン群で2件（疲労、高血糖）、プラセボ群でも2件（腹痛、下痢）にみられ、Grade4の有害事象はそれぞれ3件（そのうち2件が血液毒性）、0件だった。Grade5は認めなかった。

　オランザピン群は、ベースラインと比較した第2日の鎮静の発現（5％が重度）が、プラセボ群に比べ有意に多かったが、第3、4日に継続投与しても第3～5日の鎮静の発現に有意な差はなく、鎮静による治療中止もなかった。また、第2～5日の望ましくない食欲増進の発現にも差は認めなかった。

　著者は、「今後の試験では、より高用量および低用量での効果や毒性の評価、多サイクルの化学療法での効果の検討を考慮すべきである」としている。

（医学ライター　菅野 守）