化学療法の免疫チェックポイント阻害薬（ICI）への追加は、奏効率の改善など効果を強化するとの報告がある。nab-パクリタキセル（nab-P）＋カルボプラチンとICIの組み合わせは毒性を増すことなく非小細胞肺がん（NSCLC）患者に対する有効性を早期臨床試験において示した。第18回世界肺癌学会（WCLC）では、米国・Washington University School of MedicineのRamaswamy Govindan氏がnab-P＋durvalumabの2～3次治療としての有効性と安全性を報告した。　abound.2L＋試験はnab-Pの第II相オープンラベル多施設試験である。今回の発表はnab-Pとdurvalumabを併用した単アームの解析。患者はタキサン治療歴なし、プラチナベース化学療法歴1回（ICI使用は許容）のNSCLC79例。対象はnab-P（100mg/m2、1日目8日目、21日サイクル）とdurvalumab（1,125mg/日、15日目、21日サイクル）の投与を受けた。　患者の平均年齢は63歳、男性68.4％、白人97.5％、扁平上皮がん29.1％、非扁平上皮がん69.6％、現・前喫煙者89.9％、前ICI治療は11.4％であった。　nab-P＋durvalumab群のPFSは4.5ヵ月（3.4～5.8）、OSは未到達であった。ICI治療歴のサブグループ解析をみると、ICI前治療なし患者のPFSは4.4ヵ月（3.0～5.7）、ICI前治療ありの患者では6.9ヵ月（1.4～NE）と、ICI前治療あり群で良好であった。組織型別にみると、非扁平上皮がんのPFSは4.2ヵ月（2.7～5.7）、扁平上皮がんのPFSは5.9ヵ月（3.0～7.8）であった。奏効率（ORR）は全体では26.6％、非扁平上皮がんでは23.6％、非扁平上皮がん34.8％であった。　nab-P＋durvalumabでよくみられる治療関連有害事象は、末梢神経障害24.4％、呼吸困難20.5％、好中球減少16.7％（発熱性好中球減少症は発症なし）、貧血28.2％であった。

第48回：進むImmuno-OncologyキーワードSITCSociety for immunotherapy of cancerIDO阻害薬HDAC阻害薬

　EGFR T790M変異は、第1世代EGFR-TKI（ゲフィチニブ、エルロチニブ）における獲得耐性であり、その発現率は49～69％である。オシメルチニブの第I/II相AURA試験の結果などから、第2世代EGFR-TKIアファチニブの主要耐性機構もT790M変異であることが示唆されるが、その研究結果は十分ではない。　オシメルチニブは、EGFR活性化およびT790M耐性変異の双方に選択的な不可逆的EGFR-TKIであり、第III相試験では、第1・第2世代TKIの1次治療で進行したEGFR T790M陽性の進行NSCLC患者の無増悪生存期間および全生存期間を有意に改善した。LUX-Lung 3、LUX-Lung 6、LUX-Lung7試験の後ろ向き分析では、アファチニブの前治療に続きオシメルチニブ治療を受けた患者の治療期間中央値は20.2ヵ月（95％CI：12.8～31.5）と長く、アファチニブ後のオシメルチニブ治療の有効性が示唆される。　そのような中、オーストリア・OttoWagner Hospitalにおいて、単施設の後ろ向き試験が行われた。対象はアファチニブによる1～3次治療で3ヵ月以上の病勢コントロールを得たのち進行したEGFR変異陽性のStageIVの肺腺がん患者48例。平均年齢は65歳で、23％がアファチニブの前に第1世代EGFR-TKIの治療を受けていた。アファチニブ前治療の有効性　アファチニブで進行した48例のうち27例（56％）でT790M変異が発現した。総コホートでのアファチニブの客観的奏効率（ORR）は90％、そのうちのT790M発現患者では93％であった。総コホートでのアファチニブの奏効期間（DOR）は12.5ヵ月、T790M変異発現患者では13ヵ月であり、T790M発現との相関は見られなかった。オシメルチニブの有効性　上記T790M発現患者27例におけるオシメルチニブのORRは81％であった。オシメルチニブのDORは未達成であり、オシメルチニブで治療進行中の患者は11例（41％）であった。この試験における、アファチニブ・オシメルチニブ逐次治療の期間中央値は25.0ヵ月であった（95％CI：20～33）。

　ノルウェーの50歳以上の大規模コホート研究において、ワルファリンを服用している人はがん罹患率が低いことが報告された。ワルファリンはがんモデルにおいて、AXL受容体チロシンキナーゼによる腫瘍形成を阻害し、抗凝固レベルに達しない用量で抗腫瘍免疫応答を増強するが、本研究で臨床でも抗がん作用を有する可能性が示唆された。著者のノルウェー・ベルゲン大学のGry S. Haaland氏らは「この結果は、抗凝固が必要な患者の薬剤選択に重要な意味を持つだろう」と述べている。JAMA Internal Medicine誌オンライン版2017年11月6日号に掲載。　この集団ベースのコホート研究は、ノルウェー全国レジストリとノルウェー処方データベース、ノルウェーがんレジストリを組み合わせて行われた。コホートは、2006年1月1日～2012年12月31日にノルウェーに居住していた、1924年1月1日～1954年12月31日に生まれたすべての人々（125万6,725人）から成る。このコホートをワルファリンの使用者と非使用者に分け、ワルファリン使用とがん罹患率の関連を検討した。また、心房細動または心房粗動に対してワルファリンを使用しているサブグループにおいても解析した。データは2004年1月1日～2012年12月31日に収集、2016年10月15日～2017年1月31日に解析した。ワルファリン使用は処方が6ヵ月以上、処方の開始からがんの診断までが2年以上の場合とした。主要アウトカムは、7年の観察期間（2006年1月1日～2012年12月31日）におけるすべてのがんの診断とした。　主な結果は以下のとおり。・125万6,725人のうち、男性が60万7,350人（48.3％）、女性が64万9,375人（51.7％）、がん患者が13万2,687人（10.6％）、ワルファリン使用者が9万2,942人（7.4％）、非使用者が116万3,783（92.6％）であった。・ワルファリン使用者は、平均年齢（SD）が70.2（8.2）歳で非使用者の63.9（8.6）歳より高く、また非使用者では女性が多い（61万3,803 [52.7％]）のに比べて、使用者は男性が多かった（5万7,370人 [61.7％]）。・ワルファリン使用者では非使用者と比較して、年齢・性別で調整された罹患率比（IRR）が、がん全体（0.84、95％CI：0.82～0.86）および頻度の高いがん種（肺がん：0.80[95％CI：0.75～0.86]、前立腺がん：0.69 [同：0.65～0.72]、乳がん：0.90 [同：0.82～1.00]）で有意に低かった。結腸がんでは有意な効果は認められなかった（0.99、95％CI：0.93～1.06）。・心房細動または心房粗動患者のサブグループ解析では、がん全体（0.62、95％CI：0.59～0.65）および高頻度にみられるがん（肺がん：0.39 [95％CI：0.33～0.46、乳がん：0.72 [95％CI：0.59～0.87]、結腸がん：0.71 [95％CI：0.63～0.81]で、調整IRRが有意に低かった。

　非小細胞肺がん（NSCLC）の1％にみられるROS1融合遺伝子陽性肺がんではとくに、脳転移が多くみられる。ROS1肺がんではクリゾチニブが治療適応となるが、脳転移への効果は明らかになっていない。ROS1肺がんにおける脳転移の状況と共に、ROS1肺がん脳転移に対するクリゾチニブの効果を評価した後ろ向き試験について、中国・Shanghai Lung Cancer CenterのShun Lu氏が発表した。　2014年4月～2016年10月の53例のROS1患者のうち13例（24.5％）がクリゾチニブ投与前に脳転移があった。27例がPDとなったが、そのうち12例（44.4％）に脳転移が発症した。　脳転移のある患者の無増悪生存期間（PFS）は11.0ヵ月、脳転移のない患者では20.4ヵ月であった（p＝0.03）。全生存期間（OS）は、脳転移のある患者では16.5ヵ月、脳転移のない患者では未達成であった（p＝0.27）。　ベースライン時に脳転移のあった患者全体の脳内ORRは84.6％、脳転移の前治療を行った患者では100％、行わなかった患者では71.4％であった。脳内PFSは、脳転移の前治療を行った患者では12.5ヵ月、行わなかった患者では11.0ヵ月で、脳転移の前治療の有無とは関連がなかった。　クリゾチニブ投与前の脳転移の有無は、クリゾチニブ治療後のPFSおよびOSに大きな影響を与えた。ROS1肺がんの脳転移に対しクリゾチニブは臨床ベネフィットを与えた。

　ALK遺伝子転座陽性の非小細胞肺がん（NSCLC）患者に対する一次治療として、アレクチニブが本邦で推奨されているが、多くの患者で耐性獲得とともに、再び進行する。第58回日本肺癌学会学術集会で、国立がん研究センター中央病院の堀之内 秀仁氏が、アレクチニブ治療歴のあるALK陽性NSCLC患者における第2世代ALK-TKIセリチニブの第II相非盲検単群試験、ASCEND-9の結果について発表した。　対象は、アレクチニブ治療歴（±クリゾチニブおよび/または1レジメンの化学療法歴）があり、全身状態が良好（WHO PS 0～1）なALK陽性の局所進行・転移性NSCLC患者で、日本国内の9施設から20例が組み入れられた。28日間を1サイクルとして、セリチニブ（750mg/日）が、増悪または許容できない有害事象が発現するまで投与された。主要評価項目は、RECIST v1.1による奏効率（ORR）で、副次評価項目は、疾患制御率（DCR）、奏効までの期間（TTR）、奏効期間（DOR）、無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）、安全性などであった。　患者背景については、被験者の多くがStageIV (19例) で、StageIIIBが1例であった。12例で脳転移がみられた。前治療歴については、4例がクリゾチニブによる治療を受けており、14例が2レジメン以上の治療を受けていた。また、アレクチニブで完全奏効（CR）が得られていたのが3例、部分奏効（PR）が得られていたのが14例であった。　試験の結果、5例の患者で奏功が確認され（CRが1例、PRが4例）、ORRは25％（95％信頼区間[CI]：8.7～49.1）であった。DCRは70％（95％CI：45.7～88.1）、DORおよびTTRの中央値はそれぞれ6.3ヵ月（95％CI：3.5～9.2）、1.8ヵ月（1.8～2.0）。PFS中央値は、3.7ヵ月（95％CI：1.9～5.3）だった。　有害事象（AE）については、すべての患者でGrade1以上のAEが発現した。重篤な有害事象（SAE）は10例（50％）で発現した。AE発現のために投薬を中止したのが3例（15％；貧血、急性腎障害、および胸水）で、投薬中断が必要となったのは18例（90％；ALT増加、下痢、血中クレアチニン上昇など）であった。多くみられたAEは下痢（17 例[85％]）、悪心（16例 [80％]）および嘔吐（13 例[65％]）であった。■参考NCT 02450903（Clinical Trials.gov）■関連記事セリチニブ、ALK陽性肺がん1次治療に国内適応拡大ALK阻害剤のコンパニオン診断薬発売／ロシュ・ダイアグノスティックス

　phosphatidylserin（PS）は、がん微小環境にある細胞の表面に広範に発現し、腫瘍特異的T細胞の誘導を抑制し、高い免疫抑制作用を発現する。bavituximabは、PSを標的とするキメラIgG1モノクローナル抗体であり、腫瘍特異的細胞傷害性T細胞を活性化し、免疫寛容を抑制して、抗腫瘍効果を発揮することが期待されている　SUNRISE試験は、既治療の進行非扁平上皮肺がんの治療において、ドセタキセル・bavituximab併用（D＋B群）とドセタキセル単独（D＋P群）を比較した第III相試験である。最近発表された主要評価項目のITT解析による全生存期間（OS）では、D＋B群、D＋P群とも差がみられなかった（HR：1.06）。ほとんどのサブグループ解析で同等であったが、唯一免疫チェックポイント阻害薬（ICI）の後治療を受けたグループのみ差がついていた。そこでこの集団のデータを収集し、分析した結果を、横浜で開催された第18回世界肺癌学会（WCLC）において、オーストラリア・Sydney Cancer CenterのMichael Boyer氏が発表した。　SUNRISE試験597例の無作為化患者のうち93例（16％）がICIの後治療を受けていた。ベースライン特性は、治療群間でバランスが取れ、ITT集団と一致した。無作為化からのOSは、D＋B群（n＝47）では未到達（15.2～NA）、D＋P群（n＝46）では12.6ヵ月（10.4～17.8）であった（HR：0.46、95％CI：0.26～0.81、p＝0.006）。ICI投与開始時からのOSは、D＋B群では未到達（10.2～NA）、D＋P群では6.2ヵ月（3.9～8.7）であり（HR：0.42、95％CI：0.23～0.74、p＝0.002）、いずれもD＋B群で有意に優れていた。　限られたサブグループ分析であるが、ドセタキセル・bavituximab併用療法後にICIで治療された患者ではOSの改善が観察された。bavituximabは免疫関連の毒性と関連しないことから、ICIとの有益な併用薬となる可能性があると、Boyer氏は述べた。■参考SUNRISE試験（Clinical Trials.gov）

　日本人のがん罹患リスクは、男性で21年以上、女性で11年以上禁煙すれば、喫煙歴のない人と同レベルまで低下することが、東京大学の齋藤 英子氏らによる研究で明らかになった。男性では、20 pack-year※以上のヘビースモーカーにおいても同様の結果であるという。早いうちに禁煙することが、がん予防への近道であると考えられる。Cancer epidemiology誌オンライン版2017年11月2日号の報告。20 pack-year以上の男性でも21年間以上禁煙すると全がん罹患リスクが低下　東アジアは世界有数のタバコ普及地域であるが、喫煙や禁煙ががんに及ぼす影響についての前向き研究はほとんどない。そこで著者らは、日本における8つの前向きコホート研究（参加者32,000人以上）のデータを用いて、全がんおよび喫煙関連がん罹患リスクに対する禁煙の影響を評価した。　がん罹患リスクに対する禁煙の影響を評価した主な結果は以下のとおり。・潜在的な交絡因子の調整後、ベースライン以前に21年間以上禁煙していた男性の全がん罹患リスクは、喫煙歴のない人と同じレベルまで低下することが示された（ハザード比：1.01、95％CI：0.91～1.11）。・20 pack-year以上のヘビースモーカーであった男性でも、21年間以上禁煙した場合、全がん罹患リスクが低下することが示された（ハザード比：1.06、95％CI: 0.92～1.23）。・ベースライン以前に11年間以上禁煙していた女性の全がん罹患リスクは、喫煙歴のない人と変わらなかった（ハザード比：0.96、95％CI：0.74～1.23）※pack-year：生涯喫煙量の単位。1日に何箱のタバコを何年間吸い続けたかをかけ合わせて計算する。1 pack-yearは、1日1箱を1年、または2箱を半年吸った量に相当。

　EGFR変異陽性進行非小細胞肺がん（NSCLC）に対する1次治療の第III試験FLAURAにおいて、オシメルチニブは標準EGFR-TKI（ゲフィチニブ、エルロチニブ）と比べ、有意に無増悪生存期間（PFS）を延長した。　これらの患者はベースライン時に組織検査によりEGFR変異（Ex19del/L858R）が確認されている。一方、血漿ctDNA検査は低リスクであり、組織生検に代わるEGFR変異の評価手段となる可能性がある。横浜で開催された第18回世界肺癌学会（WCLC）では、FLAURA試験対象患者における、組織検査と血漿ctDNA検査との一致率と、血漿ctDNA検査でのEGFR変異陽性患者におけるPFSの成績を、米国・H.Lee Moffitt Cancer Center & Research InstituteのJhanelle E. Gray氏が発表した。　フル解析セット（施設評価・中央評価によるEGFR変異陽性患者）556例のうち、血漿サンプルでEGFR変異陽性となった患者は65％、変異陰性となった患者は22％、評価不能は13％であった。組織検査との一致率は、exon19では87％、L858Rでは88％であり、組織検査と血漿サンプル検査との高い相関が認められた。　フル解析セットにおけるPFSは、オシメルチニブ群18.9ヵ月、標準EGFR-TKI群10.2ヵ月（HR：0.46、95％CI：0.37～0.57、p＜0.0001）であったのに対し、血漿サンプルでEGFR変異陽性の患者（組織陽性・血漿陽性）のPFSはオシメルチニブ群15.2ヵ月、標準EGFR-TKI群9.7ヵ月と、フル解析同様、オシメルチニブ群で有意に良好であった（HR：0.44、95％CI：0.34～0.57、p＜0.0001）。一方、血漿サンプルでEGFR変異陰性の患者（組織陽性・血漿陰性）のPFSはオシメルチニブ群23.5ヵ月、標準EGFR-TKI群15.0ヵ月であり（HR：0.48、95％CI：0.28～0.80、p＜0.0047）、PFSは両群で延長した。　これらの結果からGray氏は、オシメルチニブの1次治療において、血漿ctDNAによるEGFR変異検査の臨床的有用性を支持するものであると述べた。■参考FLAURA試験（Clinical Trials.gov）■関連記事HR0.46、オシメルチニブが1次治療で標準治療を上回る（FLAURA）／ESMO2017

　ビタミンDの血中濃度とがんリスクに因果関係は存在するのか。ギリシャ・University of IoanninaのVasiliki I Dimitrakopoulou氏らは、同関連を明らかにするため、大規模遺伝子疫学ネットワークのデータを用いたメンデルランダム化試験にて検討を行った。その結果、評価を行った7種のがんいずれについても、線形の因果関係を示すエビデンスはほとんどなかったという。ただし、臨床的に意味のある効果の関連を、完全に否定はできなかった。BMJ誌2017年10月31日号掲載の報告。大規模遺伝子疫学ネットワークを用いて、7種のがんについて関連を評価　検討は、がんにおける遺伝的関連とメカニズム（Genetic Associations and Mechanisms in Oncology：GAME-ON）、大腸がんの遺伝的研究・疫学コンソーシアム（Genetic and Epidemiology of Colorectal Cancer Consortium：GECCO）、前立腺がんのゲノム変異に関する研究グループ（Prostate Cancer Association Group to Investigate Cancer Associated Alterations in the Genome：PRACTICAL）とMR-Baseプラットホームを通じて、がん患者7万563例とその対照8万4,418例のデータを入手し評価を行った。　がん患者の内訳は、前立腺がん2万2,898例、乳がん1万5,748例、肺がん1万2,537例、大腸がん1万1,488例、卵巣がん4,369例、膵臓がん1,896例、神経芽細胞腫1,627例であった。　ビタミンDと関連する4つの一塩基遺伝子多型（rs2282679、rs10741657、rs12785878、rs6013897）を用いて、血中25-ヒドロキシビタミンD（25(OH)D）のマルチ多型スコアを定義し評価した。　主要アウトカムは、大腸がん、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、肺がん、膵臓がん、神経芽細胞腫の発生リスクで、逆分散法を用いて特異的多型との関連を評価した。尤度ベースアプローチでの評価も行った。副次アウトカムは、性別、解剖学的部位、ステージ、組織像によるがんサブタイプに基づく評価であった。関連を示すエビデンスはほとんどない　7種のがんおよびそのサブタイプすべてにおいて、25（OH）Dマルチ多型スコアとの関連を示すエビデンスは、ほとんどなかった。　具体的に、25（OH）D濃度を定義した遺伝子の25nmol/L上昇当たりにおけるオッズ比は、大腸がん0.92（95％信頼区間：0.76～1.10）、乳がん1.05（0.89～1.24）、前立腺がん0.89（0.77～1.02）、肺がん1.03（0.87～1.23）であった。この結果は、その他2つの解析アプローチの結果と一致していた。なお、試験の相対的効果サイズの検出力は中程度であった（たとえば、大部分の主要がんアウトカムについて、25(OH)Dの25nmol/L低下当たりのオッズ比は1.20～1.25であった）。　著者は、「これらの結果は、既報文献と合わせて、がん予防戦略として、ビタミンD不足の広範な集団スクリーニングとその後の広範にわたるビタミンDサプリメントの推奨をすべきではないとのエビデンスを提供するものであった」とまとめている。

　AstraZeneca（本社：英国ロンドン、CEO：Pascal Soriot）と同社のグローバルバイオ医薬品研究開発部門MedImmuneは2017年10月31日、Incyte社（本社：米国デラウェア州、CEO：Herve Hoppenot）との共同臨床開発を拡大すると発表した。　本契約の一環として両社は、同時化学放射線療法（CCRT）後に病勢進行が認められなかった切除不能の局所進行（Stage III）NSCLC患者を対象とする第III相試験を実施。アストラゼネカの抗PD-L1抗体durvalumabとIncyte社のIDO1酵素阻薬epacadostatの併用とdurvalumab単剤との有効性および安全性を評価する。患者登録は、2018年上半期から開始予定。　Stage III肺がんはNSCLCの罹患数の約3分の1を占めており、2016年には上位7ヵ国において約10万5,000人が罹患したと推定される。これらの患者の70％超は切除不能である。現在の標準治療はCCRTで、その後は進行の有無について注意深い経過観察が行われる。予後は依然として不良であり、長期生存率は低率である。　epacadostatは、開発中の強力かつ選択的なIDO1酵素の経口阻害薬。すでに、切除不能または転移メラノーマ、NSCLC、肝細胞がん、頭頸部扁平上皮がん、および膀胱がん患者を対象とする単群試験により、epacadostatと免疫チェックポイント阻害剤の併用療法の概念実証（Proof-of-Concept）が示されている。これらの試験において、CTLA-4阻害薬イピリムマブもしくはPD-1阻害薬ペムブロリズマブまたはニボルマブとepacadostatの併用療法は、免疫チェックポイント阻害剤単剤に比べて奏効率を改善することが示された。■参考AstraZeneca（グローバル）メディアリリース■関連記事epacadostat・ペムブロリズマブ併用で進行性メラノーマのPFSが12ヵ月に（ECHO-202試験）／ESMO2017

　ARCHER1050試験は、EGFR変異陽性進行非小細胞肺がん（NSCLC）患者の1次治療において第2世代EGFR-TKIのdacomitinibと第1世代TKIゲフィチニブを比較した第III相試験である。対象はStage IIIB～IVのEGFR変異陽性再発NSCLC患者452例で、主要評価項目はIRCレビューによる無増悪生存期間（PFS）、副次評価項目はIRCおよび治験担当医の評価による全生存期間および客観的奏効率（ORR）である。　既報では、IRC評価のPFSは、dacomitinib群14.7ヵ月に対し、ゲフィチニブ群9.2ヵ月と、dacomitinib群で有意に延長している（p＜0.0001）。横浜で開催された第18回世界肺癌学会（WCLC）では、EGFR変異サブタイプによって層別化した前向きサブグループ解析の結果を、中国・Guangdong Lung Cancer InstituteのYi-Long Wu氏が発表した。　結果、exon19delにおけるPFSはdacomitinib群16.5ヵ月（11.3～18.4）、ゲフィチニブ群9.2ヵ月（9.1～11.0）と、dacomitinib群で有意に長かった（HR：0.55、95％CI：0.41～0.75、p＜0.0001）。ORRはdacomitinib群76.1％（68.0～83.1）、ゲフィチニブ群69.9％（61.4～77.6）であった（p＝0.1271）。奏効期間（DOR）はdacomitinib群15.6ヵ月（13.1～19.6）、ゲフィチニブ群8.3ヵ月（7.9～10.1）と、dacomitinib群で有意に長かった（HR：0.454、95％CI：0.319～0.645）、p＜0.0001）。　L858R変異におけるPFSはdacomitinib群12.3ヵ月（9.2～16.0）、ゲフィチニブ群9.8ヵ月（7.6～11.1）、とdacomitinib群で有意に長かった（HR：0.63、95％CI：0.44～0.88、p＝0.0034）。ORRはdacomitinib群73.1％（62.9～81.8）、ゲフィチニブ群73.9％（63.7～82.5）であった（p＝0.5487）。DORはdacomitinib群13.7ヵ月（9.2～17.4）、ゲフィチニブ群7.5ヵ月（6.5～10.2）と、dacomitinib群で有意に長かった（HR：0.403、95％CI：0.267～0.607、p＜0.0001）。■参考ARCHER1050試験（Clinical Trials.gov）■関連記事dacomitinib、EGFR変異陽性肺がん1次治療の成績発表：ARCHER1050試験／ASCO2017

　抗PD-L1抗体として日本で初めて、アベルマブ（商品名：バベンチオ）が9月27日に承認された。アベルマブは、今回承認されたメルケル細胞がん（MCC）以外に、胃がん、非小細胞肺がん、頭頸部がん、腎細胞がん、尿路上皮がん、リンパ腫、固形がんに対して、国内で臨床試験を実施している。11月6日、共同開発を進めるメルクセローノ株式会社とファイザー株式会社によるプレスセミナーが開催され、西川 博嘉氏（国立がん研究センター研究所腫瘍免疫研究分野/先端医療開発センター免疫トランスレーショナルリサーチ分野 分野長）と山﨑 直也氏（国立がん研究センター中央病院皮膚腫瘍科 科長）が講演した。アベルマブは他の抗PD-L1抗体にはないプラスαがある可能性　抗PD-L1抗体と抗PD-1抗体の抗腫瘍効果は、T細胞活性化を調節する免疫チェックポイント経路の1つであるPD-L1/PD-1経路の阻害による。がん細胞は免疫から逃れるために、PD-L1を発現しT細胞のPD-1に結合することによって、T細胞活性化を抑制する。そこで、抗PD-L1抗体はがん細胞のPD-L1に、抗PD-1抗体はT細胞のPD-1に結合することによって、PD-L1 とPD-1の結合を阻害してT細胞を活性化し、抗腫瘍効果を発揮する。　抗PD-1抗体としては、すでにニボルマブとペムブロリズマブが承認されているが、抗PD-L1抗体ではアベルマブが国内で初めて承認された。現在、アベルマブ以外の抗PD-L1抗体はatezolizumab、durvalumabが開発されているが、西川氏によると、アベルマブは他の2剤とは異なるという。すなわち、アベルマブはヒト化IgG1抗PD-L1モノクローナル抗体（他の2剤はIgG4）であり、がん細胞のPD-L1に結合したアベルマブに、NK細胞やマクロファージのFc受容体が結合することによってがん細胞を直接攻撃するADCC（抗体依存性細胞傷害）活性があることがマウスで認められているという。西川氏は「このようなプラスαの作用があることがヒトではいいのかどうか、今後の臨床データ次第ではあるが注目すべき点だ」と述べた。アベルマブは標準治療がなかったMCCに対する初めての治療薬　今回承認されたMCCは、米国では2006年の新規患者が約1,600人で、10年で2倍に増加している。わが国の年間新規患者は100人前後と推定され、山﨑氏によると「国立がん研究センターにおける今年の新規患者は月に1人くらい」だという。　MCCは悪性度の高い皮膚がんの1つで、遠隔転移症例では1～2年以内に死亡する。進行期における標準治療は確立されておらず、従来の化学療法（プラチナ製剤±エトポシド）による1次治療の奏効率は55％である。しかし、いったん小さくなってもすぐに無効となるため、奏効期間（DOR）中央値は約3ヵ月で非常に短かったと山﨑氏は説明した。一方、アベルマブによる臨床試験成績は、転移MCCに対する1次治療のコホートの中間解析時の奏効率が62.5％、2次治療以降のコホートでは、奏効率31.8％、6ヵ月奏効持続率93％、12ヵ月奏効持続率74％と、効果が持続することを強調した。　山﨑氏はアベルマブを「進行が速く予後不良ながんでありながら承認薬剤がなかったMCCに初めて標準治療薬が承認され、その効果も高い」と評価し、さらに今後、術後再発予防として使用できる可能性についても期待を示した。

　EGFR-TKI治療で進行するNSCLC患者の約22％は、MET増幅または他のMETベースの耐性機構を有するとされる。MET増幅はまた、オシメルチニブの耐性獲得後にも多くみられる。METおよびEGFR阻害薬の組み合わせは有効な治療アプローチになると期待される。　MET陽性のEGFR変異陽性NSCLC患者における、オシルチニブとMET-TKI savolitinibの併用を評価した第I相b試験TATTONの用量漸増コホートでは、この併用が許容可能な安全性プロファイルと有効性を有していることを示した。横浜市で開催された第18回世界肺癌会議（WCLC）では、TATTONの拡張コホートにおけるオシメルチニブとsavolitinib併用の安全性および抗腫瘍活性の中間解析が、韓国・Samsung Medical CenterのMyung-Ju Ahn氏により発表された。　対象患者は、1回以上のEGFR-TKI治療を受けてPDとなった局所進行または転移性のEGFR変異陽性NSCLCで、MET陽性（蛍光in-situハイブリダイゼーション、MET geneコピー5以上またはMET/CEP7比2以上）の患者（18歳以上、WHO PS0～1）。主要評価項目は安全性と忍容性、副次評価項目は抗腫瘍活性（奏効率、奏効期間、腫瘍縮小サイズ）および薬物動態である。　データカットオフ時（2017年4月15日）、T790M陽性で第3世代EGFR-TKIの治療を受けた患者30例、T790M陽性で第3世代EGFR-TKI以外の前治療を受けた患者12例、T790M陰性で第3世代EGFR-TKI以外の前治療を受けた患者24例が登録され、オシメルチニブ80mg/日とsavolitinib 600mg/日の投与受けた。ベースラインでの患者の年齢中央値は58歳、女性が58％、アジア人が86％であった。　全Gradeの有害事象（AE）は92％に発現した（Grade2以下41％、3以上50％）。頻度の高い項目は、悪心44％、嘔吐35％、食欲不振30％、疲労30％、皮疹23％などであった。　中央評価でMET陽性の47例の中間解析の奏効率（ORR）は、全体で40％（19/47例）、T790M陽性で第3世代EGFR-TKI前治療群のORRは28％（7例/25例）、T790M陽性で第3世代EGFR-TKI以外の前治療群のORRは57％（4/7例）、T790M陰性で第3世代EGFR-TKI以外の前治療群のORRは57％（8/15例）であった。施設評価も含めた全MET陽性の64例のORRは、全体で47％（30/67例）、T790M陽性で第3世代EGFR-TKI前治療群のORRは33％（10/30例）、T790M陽性で第3世代EGFR-TKI以外の前治療群のORRは55％（6/11例）、T790M陰性で第3世代EGFR-TKI以外の前治療群のORRは61％（14/23例）であった。　savolitinibとオシメルチニブ併用の安全性プロファイルは以前の報告と一致していた。また、この併用は前治療における第3世代TKIの使用、および耐性後のT790M変異の状況を問わず、期待できる抗腫瘍効果をMET陽性患者で示した。

　Supportive care。日本では支持療法と訳されることが多い。しかし、本来のSupportive careは、心身の異常、症状の把握、がん治療に伴う副作用の予防、診断治療、それらのシステムの確立といった広い意味であり、支持療法より、むしろ支持医療が日本語における適切な表現である。2017年10月に行われた「第2回日本がんサポーティブケア学会学術集会」のプレスカンファレンスにおいて、日本がんサポーティブケア学会（JASCC）理事長 田村和夫氏はそう述べた。『がん薬物療法に伴う末梢神経障害マネジメントの手引き』発刊　JASCC神経障害部門部会長である東札幌病院 血液腫瘍科 平山泰生氏が『がん薬物療法に伴う末梢神経障害マネジメントの手引き』発刊について紹介した。　がん薬物療法の進化によるがんの治療成績向上と共に、抗がん剤による副作用も対処可能なものが増えてきている。しかし、本邦における4,000例以上のがん患者の追跡調査では、化学療法終了後1ヵ月以内の神経障害の発生頻度は7割、６ヵ月以降でも３割であった。神経障害はいまだに患者を苦しめているのが現状である。　この神経障害に対する有効な薬物は明らかではない。JASCCが行った調査では、がん専門医の神経障害に対する処方は、抗けいれん薬（97％）、ビタミンB12（78％）、漢方薬（61％）、その他抗うつ薬、消炎鎮痛薬、麻薬など、さまざまな薬剤を用いており、薬剤の有効性かわからない中、医療現場の混乱を示唆する結果となった。　一方、米国では2004年にASCOによる「化学療法による末梢神経障害の予防と治療ガイドライン」が発行されている。しかし、ビタミンB12、消炎鎮痛薬などの記載がないなど日本の状況とは合致していない。そのため、本邦の現状を反映した臨床指針が望まれていた。　Mindsの作成法に準じて作られた『がん薬物療法に伴う末梢神経障害マネジメントの手引き』では、この分野のエビデンスが少ないため、ガイドラインとは銘打たず"手引き"としている。同書には薬物の有効性に関するクリニカルクエスチョンも掲載されており、ビタミンB12、漢方、消炎鎮痛薬、麻薬など、日本でしか使われていないような薬剤についても記載がある。「がん薬物用法に伴う皮膚障害アトラス＆マネジメント」出版を目指す　JASCC皮膚障害部門部会長である国立がん研究センター中央病院皮膚腫瘍科の山崎直也氏が「がん薬物用法に伴う皮膚障害アトラス＆マネジメント」の出版について紹介した。　がん治療の外来への移行、抗がん剤開始時期の早期化、生存期間の延び、長期間にわたり社会と触れ合いながら治療を受けるがん患者が増えている。一方で、分子標的薬をはじめ、皮膚有害事象を発現する薬剤も増えている。このような社会で生きるがん患者にとって、アピアランスケアは非常に重要な問題である。　皮膚障害の治療に対するエビデンスは少なく、世界中が医療者の経験値で対応しているのが現状である。そのような中、昨年（2016年）がん患者の外見支援に関するガイドラインの構築に向けた研究班により「がん患者に対するアピアランスケアの手引き」が作成された。さらに、目で見てすぐわかる多職種の医療者に伝わるようなものをという考えから、JASCC皮膚障害部門を中心に「がん薬物用法に伴う皮膚障害アトラス＆マネジメント」を作成している。　その中では、最近の分子標的薬の皮膚障害を中心に取り上げているが、治療進歩の速さを鑑み、免疫チェックポイント阻害薬についても収載。総論、発現薬剤といった基本的事項に加え、重要な重症度評価およびそれに対する診断・治療のポイントを、症状ごとに症例写真付きで具体的に説明している。年内には発売できる見込みだという。

　NSCLCにおいて、PD-1阻害薬の単独療法は化学療法と比べ、結果を改善した。また、免疫チェックポイント阻害剤とプラチナベースの化学療法の併用についても、前臨床および早期臨床データで相乗的な効果を示すことが確認され、この治療戦略もまた結果を改善する可能性があることを示唆している。　このCanadian Cancer Trials Groupによる試験では、治療歴のない転移性非小細胞肺がん患者に対する、抗PD-L1抗体durvalumab単独あるいはdurvalumab＋抗CTLA-4抗体tremelimumabと化学療法の併用療法を評価している。試験の主要目的は、化学療法と併用したdurvalumab±tremelimumabの第II相推奨用量を確立することであった。副次目的には、安全性、忍容性、durvalumab±tremelimumab＋化学療法の抗腫瘍活性など。　durvalumabとtremelimumab用量レベル（DL）は0～4に分類された（DL0：durvalumab15mg/kg 3週ごと、DL1：durvalumab 15mg/kg 3週ごと＋tremelimumab 1mg/kg×1回、DL2a：durvalumab 15mg/kg 3週ごと＋tremelimumab 1mg/kg×3回 6週ごと、DL3：durvalumab 1,125mg 3週ごと＋tremelimumab 56mg×2回 3週ごと、DL4：durvalumab 1,500mg 3週ごと＋tremelimumab 75mg×1回）。化学療法は非扁平上皮がんではペメトレキセド＋シスプラチン/カルボプラチンにペメトレキセドの維持療法、扁平上皮がんではゲムシタビン+シスプラチン/カルボプラチンであった。　現在までに45例（平均年齢62歳、男性44％、前例ECOG PS1以下）が、ペメトレキセド＋プラチナコホートで346サイクル、ゲムシタビン+プラチナコホートで55サイクル治療を受けた。　全体的にこれら治療レジメンの忍容性は高く、ほとんどの有害事象はGrade2以下であり、化学療法由来のものであった。用量と有害事象の相関は認められなかったが、tremelimumabの追加で免疫療法関連有害事象（irAE）が増加した。　中間解析において、ペメトレキセド＋プラチナコホートの奏効率（ORR）は57.1％（39.4～73.7）、ゲムシタビン+プラチナコホートのORRは37.5％（8.5～75.5）であった。

　ALKまたはROS1非小細胞肺がん（NSCLC）の患者の多くは、TKI療法に感受性であるが通常は耐性となり、CNS転移も多い。この研究はALKまたはROS1変異陽性の進行NSCLCにおける既知の耐性について、前臨床で有望な活性を有し、脳移行性の高いALK・ROS1-TKIであるlorlatinibの安全性、有効性および薬物動態学的特性を分析することを目的としたもの。米国Massachusetts General HospitalのAlice T Shaw氏らによる報告がLancet Oncology誌に掲載された。　この国際多施設、オープンラベルシングルアーム第I相用量漸増試験の対象患者は、18歳以上のALKまたはROS1陽性の進行NSCLC患者。lorlatinibの用量は、10mg～200mg×1/日または35～100mg×2/日の経口投与で設定された。主要評価項目は、治験担当医評価による1サイクルの間の用量制限毒性、副次評価項目は安全性、薬物動態など。　主な結果は以下のとおり。・2014年1月22日～2015年7月10日までの間に54例の患者が登録された。・ALK陽性は41例/54例（77％）、ROS1陽性は12例/54例（23％）、不明1例であった。・28例/54例（52％）の患者が2つ以上のTKI治療を受け、39例/54例（72％）の患者がCNS転移を有していた。・頻度の高い治療関連有害事象は、高コレステロール血症72％、高トリグリセライド血症39％、末梢神経障39％、浮腫39％であった。・200mg投与で、1例の用量制限毒性が生じた（Grade2の神経認知有害事象による服用不可）。・最大耐性量は認められなかった。・第II相推奨用量は、1日1回100mg×1/日とされた。・ALK陽性患者の場合、奏効割合は46％。2つ以上のTKI治療を受けた患者では42％であった。・クリゾチニブの前治療患者7例を含むROS1陽性患者の奏効率は50％であった。　この第I相用量漸増試験では、ALK陽性またはROS1陽性の進行NSCLC患者においてlorlatinibが全身性および頭蓋内転移の双方に効果を示した。■参考NCT 01970865（Clinical Trials.gov）■関連記事lorlatinibのALK/ROS1陽性NSCLCにおける成績発表／WCLC2017第2世代ALK-TKI既治療のNSCLCにおけるlorlatinibの成績／ESMO2017第3世代ALK阻害薬lorlatinibの成績発表／ASCO2017

　2レジメン以上の化学療法後に進行した非小細胞肺がん（NSCLC）患者への治療選択肢は少なく、予後は不良である。ATLANTIC試験は、プラチナベース化学療法を含む2レジメン以上の化学療法治療歴のある局所進行・転移性NSCLC患者（Stage IIIB～IV）を対象とした、抗PD-L1抗体durvalumabの第II相非盲検単群試験。第58回日本肺癌学会学術集会において、宮城県立がんセンターの前門戸 任氏が結果について発表した。　同試験は3つのコホートで行われた。コホート1（111例）はPD-L1発現が25％以上（ただし、開始当初は全患者が登録されていたため25％未満の患者が27％含まれ、それぞれ解析されている）、EGFR/ALK陽性の患者が対象。コホート2（265例）はPD-L1発現が25％以上および25％未満でEGFR/ALK陰性、コホート3（68例）はPD-L1発現が90％以上でEGFR/ALK陰性の患者が対象とされた。主要評価項目はRECIST v1.1による奏効率（ORR）で、副次評価項目は、無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）、疾患制御率（DCR）、奏効期間（DoR）、安全性などであった。　PD-L1の発現状態およびdriver mutationごとにみた主な結果は以下の通り。・コホート1（EGFR/ALK陽性）　PD-L1発現25％未満：ORR 3.6％、PFSの中央値 1.9ヵ月（95％信頼区間［CI］：1.8～1.9）、OSの 中央値 9.9ヵ月（95％CI：4.2～13.0）、1年生存率 40％　PD-L1発現25％以上：ORR 12.2％、PFSの中央値 1.9ヵ月（95％CI：1.8～3.6）、OSの 中央値 13.3ヵ月（95％CI：8.1～NC）、1年生存率54.8％　PD-L1発現25％以上でEGFR陽性：ORR 14.1％、PFSの中央値 2ヵ月（95％CI：1.8～3.7）、OSの 中央値 NR（95％CI：8.2～NC）、1年生存率 57.4％　PD-L1発現25％以上でALK陽性：ORR 0％、PFSの中央値 1.8ヵ月（95％CI：0.5～1.9）、OSの中央値 6.3ヵ月（95％CI：0.9～NC）、1年生存率 35.7％・コホート2（EGFR/ALK陰性）　PD-L1発現25％未満：ORR 7.5％、PFSの中央値 1.9ヵ月（95％CI：1.8～1.9）、OSの中央値 9.3ヵ月（95％CI：5.9～10.8）、1年生存率 34.5％　PD-L1発現25％以上：ORR 16.4％、PFSの中央値 3.3ヵ月（95％CI：1.9～3.7）、OSの中央値 10.9ヵ月（95％CI：8.6～13.6）、1年生存率 47.7％・コホート3（EGFR/ALK陰性）　PD-L1発現90％以上：ORR 30.9％、PFSの中央値 2.4ヵ月（95％CI：1.8～5.5）、OSの中央値 NR（95％CI：5.9～NC）、1年生存率 50.8％　有害事象については、Grade 3 以上の有害事象の発現率はコホート1で5.4％、コホート2で8.3％、コホート3で17.6％であった。免疫関連有害事象の発現率はそれぞれ12.6％、10.2％、20.6％。また最も多くみられた有害事象は甲状腺機能低下症で、それぞれ9.9％、4.9％、11.8％で発現した。■参考ATLANTIC試験（Clinical Trials.gov）

　話題となっている画期的な免疫チェックポイント阻害薬ニボルマブ（商品名：オプジーボ）は、2014年に悪性黒色腫に対する保険適用を取得し、その後、非小細胞肺がん・腎細胞がん・ホジキンリンパ腫・頭頸部がんおよびこの9月には胃がんに対する適応を取得した。さらに、食道がん・小細胞肺がん・肝細胞がん・子宮がん・卵巣がんなどに対して臨床治験中であり、多くの切除不能がん患者に対して福音を与えてくれる薬剤である。　本論文は、オプジーボの胃がんに対する有用性を示した報告である。標準治療が不応または不耐の切除不能な進行または再発胃がん患者（日本人・韓国人・台湾人）を対象とした国際共同第III相臨床試験において、平均生存期間がプラセボ投与群4.14ヵ月と比較してオプジーボ群5.26ヵ月で平均1.12ヵ月長く生存することができ、1年後の生存率もオプジーボ群26.2％がプラセボ群10.9％より有意に高値であった。　結果は予想どおりであるが、対象の主な包含基準が、20歳以上、2つ以上の化学療法が奏効しなかった切除不能な進行または再発の胃がん症例であり、かつECOG PS：0～1、すなわち通常の事務作業などが可能な元気な患者群を対象とした臨床試験である。登録された601名のうち最終的に被験者として適合したのは53歳から69歳の493名（82％）であった。したがって、本研究結果は「50歳から60歳代の切除不能ないしは再発胃がんで2つ以上のレジメンが奏効しなかった患者でかつPS1以下の元気な患者を対象とした研究においてオプジーボの有用性が示された」とされるものである。　わが国のがん診療の現場で遭遇する切除不能胃がん患者は「70歳以上で合併症を有し、かつPSが2以上の状態になっている患者」が多く、本研究の対象となっている患者群は少数派かもしれない。実際、検証精度の高さが求められる抗がん剤の臨床治験の対象は、年齢（75歳以下）やPS（0ないしは1）の適合基準および厳格な除外基準に適合する必要があるが、保険適用後の診療現場で使用される患者の多くは治験では除外基準に抵触するものが多い。RCTなどの研究デザインによりエビデンス・レベルの高さが決定される昨今であるが、患者に向き合う臨床医は、臨床研究の対象と実臨床の現場で遭遇する患者との乖離を理解した対応が必要である。

　KEYNOTE-024試験は、未治療のPD-L1高発現（TPS≧50%）の転移性NSCLC患者305例を対象にペムブロリズマブ（商品名：キイトルーダ）単独投与群（n＝154）と標準治療のプラチナベース化学療法群（n＝151）を比較した、国際無作為化オープンラベル第III相臨床試験。本年（2017年）9月の欧州臨床腫瘍学会（ESMO2017 Congress）では、追跡期間11.2ヵ月の中間解析が発表され、ペムブロリズマブ群の有意なPFSの改善が報告されたが、全生存期間（OS）は未到達であった。10月に横浜で開催された第18回世界肺癌学会（WCLC2017）では、アップデートされたOSの結果が米国・The Sidney Kimmel Comprehensive Cancer CenterのJulie R Brahmer氏により発表された。　今回の報告は、追跡期間中央値25.2ヵ月の解析結果。OS中央値はペムブロリズマブ群30.0ヵ月（18.3～未到達）、化学療法群は14.2ヵ月（9.8～19.0）と、ペムブロリズマブ群で有意に死亡リスクが減少した（HR：0.63、95% CI：0.47～0.86、p＝0.002）。奏効率はペムブロリズマブ群で45.5%（37.4～53.7）、化学療法群で29.8%（22.6～37.8）であった。奏効期間はペムブロリズマブ群では未到達（1.8＋ヵ月～20.6＋ヵ月）、化学療法群では7.1ヵ月（2.1＋ヵ月～18.1＋ヵ月）であった。　ペムブロリズマブの安全性は、転移性NSCLCのこれまでの試験と一貫していた。治療関連有害事象発生率はペムブロリズマブ群76.6％、化学療法群90.0％であった。ペムブロリズマブ群の免疫関連有害事象（irAE）発生率は33.8％、うちGrade3以上発生率は13.6％であった。irAEで多くみられるものは、甲状腺機能低下症、肺臓炎、甲状腺機能亢進症、重篤な皮膚毒性、infusion reactionであった。■参考KEYNOTE-024試験（Clinical Trials.gov）MSD株式会社ニュースリリース■関連記事PD-L1高発現NSCLC1次治療、ペムブロリズマブKEYNOTE-024試験の日本人データ／日本臨床腫瘍学会PD-L1高発現NSCLCの初回治療はペムブロリズマブ？KEYNOTE-024のPFS2データ／ASCO2017