第56回：腎がんのゲームチェンジャーキーワード腎細胞がんメラノーマ動画書き起こしはこちら音声だけをお聞きになりたい方はこちら //playstopmutemax volumeUpdate RequiredTo play the media you will need to either update your browser to a recent version or update your Flash plugin.こんにちは。ダートマス大学腫瘍内科の白井敬祐です。3月末、こちらではまだ雪がふったり、朝晩は氷点下になることがあったんですが、やっと雪が少しずつ融けてきて、春らしい雰囲気になってきました。ただ、油断はできないようで、来週もまだ朝晩は氷点下になるときがあるようなので、タイヤの交換は、もうちょっと待とうかなと思っています。（このビデオは3月間末に収録したものです）今日お話ししたいのは、腎がんですね。腎がんで、立て続けに、確実にPractice Changingになると思われる発表が出たので、報告したいと思います。またまた、Immune Checkpoint阻害薬の話になってしまいます。サンフランシスコで開かれたASCO-GUで発表されたのがMotzer先生（Sloan-Kettering Cancer Centerの先生ですけれども）のアテゾリズマブとベバシズマブ（アバスチン）を組み合わせた1st lineのPhaseIIIトライアルです。現在の標準治療とされるスニチニブと比べた試験なのですけれども、そこでOverall Response Rateが43％対35％で、Progression Free Survivalが11ヵ月と7ヵ月、Hazard Ratioが0.74（だったと思うんですけども）、と大きな差が認められました。副作用もアテゾリズマブとアバスチンのほうが少なかった、ということで、非常に大きく取り上げられています。腎がんは、ソラフェニブやスニチニブが出てから、かなり長い間1st lineは、それだったのですけど、大きく変わる可能性が出てきました。その発表の一週間後ぐらい、3月21日付けのNew England Journalに、これも1st authorはMotzer先生なんですけれども、イピリムマブとニボルマブのコンビネーション（アメリカではメラノーマに認可されているのですが）対スニチニブのPhaseIII試験、これも1st lineでの試験の結果がNEJMに掲載されました。注意しないといけないのは、今現在アメリカでメラノーマに認可されているイピリムマブ（の用量）は3g/kg、ニボルマブが1mg/㎏、3週おきなんですけれども、この臨床試験では、イピリムマブは1mg/kgでニボルマブは3mg/kgです。これは、腎がんのPhaseIで効果に差がなく、しかも副作用が少なかった、ということで採用されたようです。メラノーマに関してもPhaseIIIで、イピ3・ニボ1 versus イピ1・ニボ3の試験が、登録はすべて終わっています。結果発表待ちですが、副作用が低くて同じだけの効果がみられれば、メラノーマのほうも投与量が変わってくるかもしれません。（この試験での）Response Rateは42％対27％、スニチニブが27％ですね。特筆すべきなのは、Complete Responseがイピ・ニボのコンビネーション群で9%にみられたということです。従来、腎がんとかメラノーマでは、High Doseインターロイキン2療法でComplete Responseがみられることがあるというのは、よく知られた事実なのですが、それよりもさらに高いCR rate（メラノーマでもここまで高いCR rateはなかったと思うんですけど）が報告されています。非常に画期的な点だと思います。うちの腎がんの同僚からも、「ケイスケ、これから副作用についていろいろ聞くと思うから、よろしく頼む」ということを言われました。イピリムマブ、ニボルマブの組み合わせは、腎がんでは認可されてないのですけども、いずれも実際の臨床で使える薬なので、これだけPhaseIIIではっきりした結果が出ると、保険会社にこのNEJMのペーパーを付けて申請をすれば、認可される可能性もあります。もちろんNCCNガイドライン、あるいはNCCNのConpendium（便覧）に、この療法が掲載されると、多くの保険会社はFDAの認可の前に、許可をすることがあります。この辺が、ちょっと面白いところではあります。Atezolizumab Plus Bevacizumab Improves Progression-Free Survival in First-Line Treatment of Advanced Renal Cell Carcinoma進行性腎細胞がんの1次治療、ニボルマブとイピリムマブ併用が有効／NEJMMotzer RJ, et al. N Engl J Med. 2018 Mar 21. [Epub ahead of print]

　ALK-TKIセリチニブ（商品名：ジカディア）750mg空腹時投与は、未治療の進行ALK融合遺伝子陽性非小細がん（NSCLC）に優れた効果を示すものの、下痢、悪心嘔吐などの消化器症状が発現する。同患者に対し、セリチニブ450または600mgを低脂肪食と服用した群と、750mgの空腹時服用を比較した無作為化オープンラベル試験が行われた。第18回世界肺癌学会（WCLC）では、その中間解析が発表され、セリチニブ450mg＋低脂肪食群は、750mg空腹時投与群と比べ、減量および中断が少なく治療強度が高く、また消化器有害事象も少ないという結果であった。　そのような中、ノバルティス ファーマ株式会社（代表取締役社長：綱場 一成）は2018年3月29日、セリチニブについて、用法及び用量を「450mgの1日1回食後投与」に変更するための製造販売承認事項一部変更承認申請を行ったと発表。　セリチニブの用法・用量は現在、750mgの1日1回空腹時投与が承認されている。セリチニブの悪心、嘔吐、下痢といった消化器症状は制吐薬や止瀉薬といった対症療法により管理可能であるものの、治療継続の課題の１つになっている。ノバルティスでは、こうした患者の負担を軽減するために、有効性を保ちながら、消化器症状の発現の軽減により安全性プロファイルを改善できる用法及び用量を検討するための上記治験（CLDK378A2112試験）を実施。今回の承認申請は、この治験によるセリチニブの薬物動態、有効性および安全性の評価に基づいている。■参考CLDK378A2112試験（Clinical Trials.gov）■関連記事セリチニブ、食事との服用で有効性維持と毒性低減を両立（ASCEND-8）／WCLC2017CN

　吸入ステロイド薬が気管支喘息管理の基本であることは言うまでもない。吸入ステロイドですべての喘息増悪は抑制できないものの、吸入量増加によりさらなる症状改善を図るという発想から、本研究は必然的なテーマであろう。2004年のLancetとThoraxに、吸入量を2倍にしてもあまり効果が得られなかったことが報告されているため、今回の研究は4倍量吸入により30％の増悪抑制効果が得られるかどうかを証明するというデザインが採用された。得られた結果は19％の増悪抑制効果で、当初の設定目標には届かなかった。　一時的に吸入量を増加し喘息悪化に対応するという治療選択はこれまでも実施されており、著者もしばしば活用している。それでも、本論文の結果が日本において同様かどうかには、いくつかクリアすべき学術的な論点があろうかと思われる。まず、本邦での喘息男女比はほぼ同等とされるが、本論文では女性が68％である。男女での服薬アドヒアランス差の存在はよく知られている。吸入ステロイドの4割はベクロメタゾンを使用しているが、日本での処方実態とはかなり異なっている。吸入増量のタイミングと決定が患者自身に任されている点は、エントリ基準がどの程度遵守されたか、やや危惧される。そして最も気になった背景は、約7割の症例は他薬との複合薬を吸入しており、ステロイド単剤は3割にとどまる点である。複合薬の内容は記載されていないが、通常は長時間作用型β2刺激薬との合剤と推測される。喘息増悪抑制効果がステロイドのみでもたらされたのか、それとも合剤の効果なのか、もう少し解析が必要ではないだろうか。　NEJMでは本論文前段に（意図的配列と思えるが）、小児喘息発作予防のために一時的に吸入ステロイド5倍量を投与する試験結果が連続して掲載されていた1）。そこでは重症喘息発作抑制効果は確認されなかった。当然ながら小児と成人の疾患差や登録症例数が異なることなど同次元の比較はできないが、その編集方針の妙に感じ入った。

　進化が進む進行非小細胞肺がん（NSCLC）治療だが、3次以降の全身療法は、いまだ課題が残る。キナーゼ阻害薬fruquintinibは、VEGFを標的とした薬剤である。この新たなVEGF阻害薬fruquintinibの進行NSCLCの3次治療における効果と安全性を評価した、第II相試験の結果が、Journal of Clinical Oncology誌で発表された。　この試験は中国・上海交通大学による、多施設無作為化二重盲検試験。・12施設で登録された患者に、fruquintinib（5mg/日）またはプラセボを、ベストサポーティブケアと共に、4週間（3週投薬１週休薬）/サイクルで投与した。・主要評価項目は、盲検独立中央委員会（BICR）評価による無増悪生存期間（PFS）。副次評価項目は治験担当医評価によるPFS、奏効率（ORR）、病勢コントロール率（BCR）など。　主な結果は以下のとおり。・患者はfruquintinib群61例、プラセボ群30例に2対１で割り付けられた。・BICRと治験担当医評価によるfruquintinib群のPFS中央値は3.8ヵ月であった（HR：0,34、95％CI：0.20～0.57、p＜0.001）。・3ヵ月生存（OS）率はfuquintinib群90.2％、プラセボ群73.3％。6ヵ月OS率はfuquintinib群67.2％、プラセボ群58.8％であった。・ORRはfuquintinib群13.1％、プラセボ群0％であった。・DCRはfuquintinib群60.7％、プラセボ群13.3％であった。・fuquintinibのGrade3以上の一般的な治療関連有害事象は、高血圧（8.2％）、手足症候群（4.9％）、蛋白尿（4.9％）であった。

　MSD株式会社（本社：東京都千代田区、社長：ヤニー・ウェストハイゼン）は2018年3月30日、局所進行性又は転移性の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）がんに対する効能・効果について、抗PD-1抗体ペムブロリズマブ（商品名：キイトルーダ）の製造販売承認事項一部変更承認申請を行った。　高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）とは、遺伝子の修復機能異常を示すバイオマーカー。細胞は、細胞分裂にともなう遺伝情報の複製においてDNAの複製ミスが発生した場合、修復機構が働いてそのミスを修復している。マイクロサテライト不安定性（MSI）は、この修復機構の機能低下によって、DNAの繰り返し配列（マイクロサテライト）が正常な細胞と異なる状態。　MSI-Highを示す腫瘍は、大腸がん、胃がんや膵臓がんなどの消化器系のがん、子宮内膜がんで最もよくみられる。また、頻度は低いものの乳がん、前立腺がん、膀胱がん、甲状腺がんなどでもみられる。転移性大腸がんでは、患者の約3～5％にMSI-Highを示す腫瘍がみられる。　臓器非特異的な、さまざまながんの共通のバイオマーカーでの適応で承認されたがん治療薬は、国内においてはまだない。　ペムブロリズマブは、2017年2月15日に国内で販売を開始。これまでに「根治切除不能な悪性黒色腫」「PD-L1陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺がん」「再発または難治性の古典的ホジキンリンパ腫」「がん化学療法後に増悪した根治切除不能な尿路上皮がん」の効能・効果承認を取得している。■関連記事ペムブロリズマブ、臓器横断的ながんの適応取得：FDA

　F. ホフマン・ラ・ロシュ社は3月26日、第III相臨床試験IMpower150試験に関し、中間解析において主要評価項目の一つである全生存期間（OS）の延長が示され、進行非扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）の1次治療におけるアテゾリズマブ（商品名：テセントリク）とベバシズマブ、カルボプラチン、パクリタキセル（化学療法）の併用により、ベバシズマブ、カルボプラチン、パクリタキセルの併用に比べ、生存期間の延長が示されたことを発表した。OSの延長は、PD-L1発現状況によって層別化されたグループを含む、主要なサブグループに共通して認められた。アテゾリズマブとベバシズマブ、カルボプラチン、パクリタキセルの安全性は、これまで各薬剤で認められている安全性プロファイルと一致しており、本併用療法で新たな安全性のシグナルは確認されなかった。これらの成績は、今後開催されるがん関連学会で発表される予定。　IMpower150試験は、化学療法未施行のStageIV非扁平上皮NSCLC患者を対象に、アテゾリズマブとカルボプラチン、パクリタキセルの併用に、ベバシズマブを追加または追加しない場合の有効性と安全性を、カルボプラチンとパクリタキセル、ベバシズマブとの併用療法と比較検討した、オープンラベル無作為化多施設共同第III相臨床試験。主要評価項目は、ALKまたはEGFRの遺伝子変異患者を除くITT解析集団、ならびにT細胞活性調整因子（Teff）の遺伝子発現により層別化した集団におけるPFSおよびITT解析集団のOS。1,202例の患者を以下のA～C群に1：1：1の割合で無作為化し、各群の投与レジメンに従い3週に1回間隔で薬剤を投与した。A群：アテゾリズマブ（1,200mg）＋カルボプラチン（AUC6）＋パクリタキセル（200mg/m2）B群：アテゾリズマブ（1,200mg）＋カルボプラチン（AUC6）＋パクリタキセル（200mg/m2）＋ベバシズマブ（15mg/kg）C群：カルボプラチン（AUC6）＋パクリタキセル（200mg/m2）＋ベバシズマブ（15mg/kg）　アテゾリズマブは国内で、本年1月に「切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌」の適応症において、承認を取得している。■関連記事atezolizumab併用療法、進行肺がん1次治療の第III相試験でPFSに有意差（IMpower150）／ESMO Immuno Oncology 2017アテゾリズマブ、小細胞肺がんのOS、PFS改善（IMpower133）／NEJM

　がん治療では、PD-1またはそのリガンドであるPD-L1を標的とする薬剤の使用頻度が増加しつつある。適切な臨床管理には免疫関連有害事象（irAE：臓器特異的免疫関連有害事象、免疫活性化関連の全身性有害事象、筋骨格系の問題と一致する有害事象）の理解が求められるが、これらの発症率は不明であり、予想外の有害事象に関して一貫性のない報告が行われている可能性があるという。米国・スローン・ケタリング記念がんセンターのShrujal Baxi氏らは、抗PD-1/PD-L1抗体薬によるirAEの発現状況を調査し、BMJ誌2018年3月14日号で報告した。13試験、7,000例以上のメタ解析　研究グループは、抗PD-1抗体薬および抗PD-L1抗体薬のirAEの発現状況を明らかにするために、系統的レビューとメタ解析を行い、標準治療（対照薬）と比較した（米国国立衛生研究所［NIH］などの助成による）。　再発または転移性がん患者に関する臨床研究を対象とした。2017年3月16日までに5つの医学関連データベースに登録された論文を検索し、ClinicalTrials.govのデータも参照した。　メタ解析には論文13編（介入群：3,803例、対照群：3,353例）が含まれた。論文はすべて、2014年11月～2017年2月の期間にオンライン版として公表され、出版バイアスのエビデンスは示されなかった。すべて製薬企業の助成による国際的な多施設共同試験だった。　irAEのうち、臓器特異的免疫関連有害事象（organ specific immune-related adverse events）には大腸炎、肝臓炎、肺臓炎、下垂体炎/下垂体機能低下症、甲状腺機能低下症が含まれ、免疫活性化関連の全身性有害事象（general adverse events related to immune activation）には疲労、下痢、皮疹が、筋骨格系の問題と一致する有害事象（adverse events consistent with musculoskeletal problems）には関節炎、関節痛、背部痛、筋骨格痛、筋肉痛が含まれた。筋骨格系の有害事象も一般的に発現する可能性　13編のうち、転移性非小細胞肺がんが7編、悪性黒色腫が3編で、腎細胞がん、膀胱細胞がん、頭頸部扁平上皮がんが1編ずつであった。また、ニボルマブが6編、ペムブロリズマブが5編、アテゾリズマブが2編で、対照薬は化学療法薬が11編、分子標的薬が1編、双方が1編だった。　抗PD-1抗体薬では、重篤な臓器特異的免疫関連有害事象はまれであったが、対照薬と比較して甲状腺機能低下症（オッズ比[OR]：6.92、95％信頼区間[CI]：3.25～14.75、p＜0.001）、肺臓炎（5.37、2.73～10.56、p＜0.001）、大腸炎（2.88、1.30～6.37、p＝0.009）、下垂体炎（3.38、1.03～11.08、p＝0.04）の発症率が増加していた。　免疫活性化関連の全身性有害事象は、対照薬に比べ皮疹のみ発症率が高かった（OR：2.34、95％CI：1.40～3.91、p＝0.001）。疲労（32％）と下痢（19％）の発症率も高かったが、対照薬とほぼ同じ頻度であった。　筋骨格系の問題と一致する有害事象の報告には一貫性がなく、発症率にばらつきがみられたが、いくつかの試験では関節痛と背部痛が20％を超えていた。　著者は、「抗PD-1抗体薬による臓器特異的免疫関連有害事象の頻度は高くないが、対照薬に比べリスクが高く、免疫活性化関連の全身性有害事象の多くは対照薬とほぼ同頻度であり、筋骨格系の問題と一致する有害事象の報告は一貫性がないものの、一般的に発現する可能性がある」とまとめている。

　ノバルティス ファーマ株式会社（代表取締役社長：綱場 一成）は2018年3月23日、BRAF阻害薬ダブラフェニブ（商品名：タフィンラー）およびMEK阻害薬トラメチニブ（メキニスト）の併用療法について、BRAF遺伝子変異を有する非小細胞肺がん（NSCLC）の治療薬として、製造販売承認事項一部変更の承認を取得した。　今回の承認は、BRAF V600E遺伝子変異を有する切除不能な進行・再発のNSCLC患者に対する国際共同第II相臨床試験（E2201試験：第II相非盲検非対照試験）における安全性と有効性の評価に基づいている。ダブラフェニブ150mg x 2/日、トラメチニブ2mg x 1/日を投与した57例の化学療法歴のある患者の奏効率（ORR）は63.2％、化学療法歴のない患者36例のORRは61.1％であった。E2201試験においてダブラフェニブ・トラメチニブの併用投与で観察された主な副作用は、発熱（49.5％）、悪心（38.7％）、嘔吐（26.9％）、皮膚乾燥（26.9％）等であった。　ダブラフェニブ・トラメチニブ併用療法には、BRAF遺伝子変異を特定するコンパニオン診断薬として、サーモフィッシャーサイエンティフィック ジャパングループ・ライフテクノロジーズジャパン株式会社の「オンコマイン Dx Target Test CDxシステム」を使用する必要がある。ノバルティスでは、同併用療法を必要とする可能性のあるNSCLC患者を対象として、一定期間、当該診断検査にかかる費用を負担する「BRAF V600E検査結果提供プログラム」の実施を準備中。詳細は決定後に改めて案内する予定とのこと。　BRAF V600変異陽性の進行NSCLC治療におけるダブラフェニブ・トラメチニブ併用療法は、米国では2017年6月に、欧州では2017年4月に承認されている。■関連記事ダブラフェニブ・トラメチニブ併用、BRAF変異肺がん1次治療で奏効率64％／ESMO2017BRAF変異肺がん、ダブラフェニブ・トラメチニブ併用が承認：FDABRAF変異肺がんダブラフェニブ・トラメチニブ併用がEUで承認

　メラノーマにおける免疫関連有害事象（irAE）とPD-1阻害薬の有効性の相関については報告されてるが、非小細胞肺がん（NSCLC）においては明らかになっていない。この研究は、近畿大学を含む複数の機関の診療録データを基に、再発・進行NSCLCにおける、ニボルマブの有効性とirAEの有無の関係を評価した多施設後ろ向き観察研究である。リードタイムバイアスを最小限にするためにランドマーク解析を用いて、関連性を検討している。近畿大学 原谷浩司氏らにより、JAMA Oncology誌2018年Vol.4で報告された。・2015年12月～2016年8月に試験施設において2次治療以降でニボルマブの単剤治療を受けた進行・再発NSCLC患者に対し、ランドマーク日（6週間）までのirAE発症の有無で治療効果を比較した。・主要評価項目は6週間後の無増悪生存期間（PFS）。副次評価項目は全生存期間（OS）。　主な結果は以下のとおり。・105例の患者が解析対象となり、irAEあり群は44例、irAEなしは61例であった。・6週間のランドマーク解析によるPFS中央値は、irAEなし群の4.8ヵ月に比べ、あり群では9.2ヵ月で有意に良好であった。・多変量解析の結果においても、PFS、OS共に、irAEあり群が有意に良好であった。　CareNet.comでは、筆頭著者である原谷浩司氏による本研究の解説を掲載している。■関連記事筆頭著者原谷浩司氏による本研究の解説「irAEと免疫チェックポイント阻害薬の効果：日本人患者のランドマーク解析」

肺がんinvestigatorインタビュー出演：近畿大学医学部 内科学教室 腫瘍内科部門　原谷 浩司氏Haratani K, et al. Association of Immune-Related Adverse Events With Nivolumab Efficacy in Non–Small-Cell Lung Cancer.JAMA Oncol. 2017 Sep 21.[Epub ahead of print]

　血中ビタミンD濃度が高い集団は男女とも、がん全体の罹患リスクが低いことが、日本人を対象に国立がん研究センターのSanjeev Budhathoki氏らが実施したJapan Public Health Center-based Prospective（JPHC）研究で示された。研究の成果は、BMJ誌2018年3月7日号に掲載された。ビタミンDは、さまざまな抗腫瘍性の特性を持つ強力な生物活性化合物の前駆物質として、がんの予防効果をもたらすとの説がある。血中ビタミンD濃度が上昇すると、大腸がんや肺がんの罹患リスクが低下する傾向がみられることが報告されているが、他の部位のがんやがん全体のエビデンスには一貫性がなく、アジア人のデータは十分でないという。血中濃度別の罹患リスクを評価するネステッドケースコホート研究　研究グループは、JPHC研究のデータを用いて、診断前の血中ビタミンD濃度と、がん全体および部位別のがん罹患リスクの関連を評価するネステッドケースコホート研究を行った（国立がん研究センターなどの助成による）。　JPHC研究の参加者（40～69歳）のうち、ベースラインの質問票に回答し、血液サンプルが得られた3万3,736人をベースコホートとした。このうち、3,301人が2009年12月31日までにがんに罹患した。また、ベースコホートからランダムに選択した4,044人をサブコホートとした。サブコホートには、がん患者が450人含まれた。　血漿25-ヒドロキシビタミンD（25-OHビタミンD）濃度の季節による変動を考慮して、サブコホートを男女別に4分位に分けた（罹患数が130未満のがんは3分位）。重み付きCox比例ハザードモデルを用い、血漿25-OHビタミンD濃度が最も低い集団を基準として、血漿濃度別のがん全体および部位別のがんに関して、多変量で補正したハザード比（HR）を算出した。ほぼすべての部位の罹患リスクが低下傾向　がん患者はサブコホートに比べ、平均年齢が高く（56.2［SD 7.5］ vs.53.7［7.9］歳）、男性が多く（52.4 vs.34.2％）、重度喫煙者や重度飲酒者が多く、糖尿病既往歴やがん家族歴の頻度が高かった。また、サブコホートでは、血漿サンプルの採取時期が夏/秋の集団のほうが冬/春に比べ、25-OHビタミンD濃度中央値が高く、濃度が高い集団のほうが低い集団に比べ高齢で、余暇身体活動量が多く、がん家族歴の頻度が低いなどの傾向がみられた。　血漿25-OHビタミンD濃度とがん全体の罹患リスクには逆相関の関係が認められ、血漿濃度が最も低い集団と比較した2番目に低い集団、3番目に低い集団、最も高い集団の多変量補正HRは、それぞれ0.81（95％信頼区間[CI]：0.70～0.94）、0.75（0.65～0.87）、0.78（0.67～0.91）であった（傾向検定：p＝0.001）。　部位別のがんのうち、肝がんで血漿濃度と罹患リスクに逆相関の関係がみられ、血漿濃度が最も低い集団と比較した多変量補正HRは0.70（95％CI：0.44～1.13）、0.65（0.40～1.06）、0.45（0.26～0.79）と、濃度が高くなるほど低下した（傾向検定：p＝0.006）。ほぼすべての部位のがんで、罹患リスクが低下する傾向がみられた。　サブグループ解析では、男女の間に、25-OHビタミンDの効果の差はなかった。また、感度分析では、がん患者全体から部位別のがん患者を1部位ずつ交互に除外して再解析を行ったところ、いずれの解析でも、HRはがん全体と比較してほとんど変化せず、25-OHビタミンDによるがん全体の罹患リスク低減効果は、個々の部位のがんに対する小さな効果の積み重ねの結果である可能性が示唆された。　著者は、「これらの知見は、ビタミンDがさまざまな部位のがんの予防効果を有するとの仮説を支持するものである」としている。

　エーザイ株式会社（本社：東京都、代表執行役 CEO：内藤晴夫）とMerck & Co., Inc.Kenilworth, N.J., U.S.A.（Chairman and CEO：Kenneth C. Frazier）は2018年3月8日、エーザイ創製の経口チロシンキナーゼ阻害薬レンバチニブ（商品名：レンビマ）を全世界で共同開発・共同販促する戦略的提携について合意したと発表。本契約に基づき、両社は、レンバチニブの単剤療法、ならびにMerck & Co., Inc. Kenilworth, N.J., U.S.A.の抗PD-1抗体ペムブロリズマブ（商品名：キイトルーダ）との併用療法における、共同開発と共同販促を行う。　レンバチニブとペムブロリズマブの併用療法については、2017年12月に米国食品医薬品局（FDA）より、進行性または転移性腎細胞がんの適応でブレーク・スルーセラピーの指定を受けている。また、両社共同で実施中の複数の固形がんを対象とした臨床第Ib/II相試験（111試験/KEYNOTE-146試験）における、子宮内膜がんと腎細胞がんの中間結果では、治療歴やPD-L1発現の有無など患者様背景に関わらず、奏効率における顕著な相乗効果が示唆されている。　本提携により、エーザイと Merck & Co., Inc. Kenilworth, N.J., U.S.A.は、レンバチニブとペムブロリズマブとの併用療法に関して、6がん種（子宮内膜がん、非小細胞肺がん、肝細胞がん、頭頸部がん、膀胱がん、メラノーマ）における治療歴に応じた11の適応取得を目的とした臨床試験に加え、複数のがん種に対するバスケット型試験を共同して速やかに開始するとしている。

第55回：重篤な患者とのコミュニケーションで役立つ３つの「W」キーワード肺がんメラノーマ動画書き起こしはこちらダートマス大学 腫瘍内科の白井敬祐です。今回お話ししたいと思うのは、前に少し触れた、“Serious Illness Conversation”ガイドラインです。重篤な病気になったときに、どういう話をすれば良いのか、ということを『Compication』とか『Checklist』とか『Being Mortal』という本で有名な、ハーバード大学の外科医であるAtul Gawande氏が主催する財団の1つの取り組みなのですが、重篤な病気になった時（心不全だったり、心筋梗塞だったり、COPDの末期だったり、必ずしもがんである必要はないんですけれども）、どのようにしたら、もっと良い準備をしてもらえるかといいうことで、オペ室で外科医あるいは看護師さんがチェックリストを使うのと同じように、そういった会話にもガイドラインがあれば、医療者側も患者さんも家族もストレスを減らしながら、かつ大事な要点を網羅しながら、話ができるんじゃないか、ということで進められているプロジェクトです。腫瘍内科は、Stage 4、根治が望めない患者さんに話をすることも多いので、そういう話を上手く持っていこうということです。それをいかにフェローに教えるか、インストラクターのためのワークショップが、先月ありました。病院から離れたところで、1日こもって、ポケベルは残念ながら鳴るんですけれども、そういうところに離れて、みっちりとワークショップをしたので、そのことについてお話しをしたいと思います。リーダーは2人の緩和医療ドクターです。夫婦2人とも“緩和医療 命”みたいな感じの仲の良い夫婦なんですけれども、その2人がコーチになって、肺がん専門の医者2人、消化器の専門の医者1人、頭頸部がんの専門家1人の計4人が選ばれて、本当のムースのはく製が飾ってあるような、山小屋に閉じ込められて、1日話をしました。たとえば「もし上手くいかなかったらどういうふうにしたいですか」とか「（バケットストとアメリカではよく言うんですけども）あなたの残された夢は何かありますか」「家族に言いたいことあれば、どんなことですか」とか。医療者側が、その話をするはタイミングが難しいんですね。治療が上手くいっていると、その話には触れにくいし、治療が上手くいってないと、逆にその話がメインになってしまって、準備をするというところまで行かないことも多いです。そういったタイミングを探さなくても、こういうマニュアルや、このリストに沿って話をしましょうと（いうことです）。面白いところは、このリストは、患者さんに見せても良いということになっています。たとえば、患者さんや家族の強みであったり、心配されてることとか、そういうトピックを選びながら「今日はこの話をしましょう」と話すことで、お互いにある程度心の準備ができるので、比較的ストレスが減るのではないかと（いうことです）。もしストレスが減れば、100％にはならないにしても、現在言われてよりは多くの人が、そういった会話に入れるのではないか、という趣旨で始められた企画です。ここで覚えてもらいたいのは、2つの“Ｗ、Ｗ、Ｗ”（です）。（まず）患者さんに話すとき、上手くいかなかった時の“Wish、Worry、Wonder”です。“I wish”ステートメントは、上手くいって欲しかったんだけど、残念がら上手くいかない、そうしたら「I worried、私はあなたのことを心配しています」、「あなたのことを考えてますよ」というメッセージを出して、「I wonder」と進めるんですね。たとえば、患者さんが、もっとアグレッシブなことを望んでおられるときに、医療者から見て、むしろ症状の緩和のほうに力を入れたほうが良いと思ったときには、「I wonder」から始めて、話を進める。“Wish、Worry、Wonder”というステートメントは、迷ったときに非常に便利だと思います。このガイドのミソは、詰まった時に助け船になってくれる（ことです）。患者さんもその逆にそのリスト見ながら、「今、こういうところに会話はあるんだな」と確認できるというメリットがあります。もう一つの“W、W、W”。これはSerious Illness Conversation”ガイドを、フェローや学生に教える時に（使います）。患者さんの気持ちに、ちょっと寄り添えていなかったり…あるいは僕たちがよく説明する時に言うんですけれども…インスリンの量も血糖値が変わると変わりますよね、それと同じように、われわれのコミュニケーションの仕方も、患者さんの反応の仕方によって調節する必要があると。ともすると、「いや、ここはこうしたほうが良かった」「僕ならこうするよ」っていうアドバイスから入りがちなんですけど、どんなフィードバックでも“W、W、W”で始めなさいということを徹底されました。今日も外来で研修を受けた同僚に「How was your WWW? 」とか冗談を言っているのですけれども、それは何かというと“What went well? ”です。「どうしたら良かったのか」とか「もっと上手くできなかったか」とネガティブなことを聞くのではなく、「どこが上手くいったと思う？ 」と問いかけることで、教えられる側も改善点がないか考えるきっかけになる。上手くいったというところから始めることで、上手くいかなかったところにも気が付いてもらいやすい（ということです）。“What went well? ”ステートメント、よろしければ明日からの、研究医やスタッフとの会話に冗談で使ってみても良いかも知れません。　（ところで、）ダートマス大学はビジネススクールが有名で、Ron Adnerという教授がいるんですけれども、彼は（日本語訳にもなっている）『Wide Lens』という本を出しています。会社というのは良い製品ができると「これは絶対に市場に受け入れられるはずだ」と、そこばかりを追求して、結局上手くいかないことがあると（言っています）。それはなぜかというと、商品は良くて、それを手にする消費者が喜んでも、流通や小売店など、すべての場所でメリットがないと上手くいかないと（いうことです）。視野を広く持たないと、死角ができて失敗する。Wide Lensを持つことで、できるかぎり失敗を減らせるのではないか、ということを書いたビジネス書なのです。なぜスチーブ・ジョブス（のiPod）は成功して、ほかのMP3プレーヤーが失敗したのかとか、（医療カルテは米国ではEpicという会社が独占しているのですが）GoogleやIBMやOracleオラクルといった大会社も電子カルテにか関わっていたのに上手くいかず、なぜ小さなEpicがのし上がったのか、ということも解説しているので、興味があったら読んでみてください。（前出の）Atul Gawandeが、その『Wide Lens』を読んで共感したようで（広く見ることで、死が運命付けられたような病気にかかったときに、そういう会話を上手くできるということですね）、Ron Adnerにコンタクトを取ってきて、今度話をするみたいです。ちょっとその話を教えてもらいたいと思います。なぜRon Adnerなのかというと、娘が高校の水泳部に入っていて、車で送り迎えをするのですが、その時の待ち友達の1人が、Ron Adnerです。Atul Gawande著 ComplicationAtul Gawande著 The Checklist Manifesto: How To Get Things RightAtul Gawande著 Being MortalThe Conversation ProjectRon Adner著 The Wide Lens

　米国ブリストル・マイヤーズ スクイブ社は2018年3月6日、米国食品医薬品局（FDA）が、480mg固定用量4週間ごと投与の追加適応を含む、ニボルマブ（商品名：オプジーボ）の生物学的製剤承認一部変更申請を承認したと発表。この承認により、医療者は、新バイアルによる240mgの2週間ごと投与と、480mgの4週ごと投与を、患者に合わせて選べるようになる。また、すべてのニボルマブ適応疾患で、従来より短い30分投与も承認された。　480mg固定用量4週ごと投与は、下記の適応症に対して承認されている。・転移性メラノーマ（単独投与またはイピリムマブとの併用療法後の単独投与）・既治療の転移性非小細胞肺がん・抗血管新生療法後の進行腎細胞がん・プラチナベース化学療法中または後に進行した局所進行または転移性尿路上皮がん・自家造血幹細胞移植（HSCT）とブレンツキシマブ ベドチン、または自家HSCT含む3ライン以上の全身療法の後に再発/進行した古典的ホジキンリンパ腫・プラチナベース治療後の再発/転移性の頭頸部扁平上皮がん・ソラフェニブ治療後の肝細胞がん・完全切除されたメラノーマの術後アジュバント療法■参考ブリストル・マイヤーズ スクイブ社プレスリリース

　国立研究開発法人国立がん研究センター（理事長：中釜　斉、東京都中央区）の研究所（所長: 間野博行）ゲノム生物学研究分野、中奥敬史研究員、河野隆志分野長、東病院（院長：大津　敦）呼吸器内科、後藤功一科長らは2018年2月14日、京都大学、東京大学、理化学研究所、英国クリック研究所と共同で、分子標的治療薬バンデタニブによって治療されたRET融合遺伝子陽性の肺がん患者のがん試料の機能ゲノム解析を行い、新しい薬剤耐性メカニズムを発見したと発表。研究結果は米国学術雑誌Nature Communicationsに2月12日付けで発表された。　今回の研究では、バンデタニブ治療に耐性となる前と後の患者の肺がんのゲノムDNAについて、次世代シークエンサーを用いた遺伝子パネル検査（NCCオンコパネル検査）を行うことで、RET融合タンパク質の薬剤の結合部位から離れた位置に存在する活性化ループ上に耐性化をもたらす二次変異を発見した。　X線構造解析、スーパーコンピュータ「京」等を用いた分子動力学シミュレーションなど、複合的な解析を行ったところ、この変異は、遠隔的にRETタンパク質の薬剤や基質であるアデノシン3リン酸の結合部位となる領域の3次元構造を変化させる効果を持つことが示された。このアロステリック効果により、変異タンパク質では、酵素活性の上昇と薬剤結合の低下が生じ、薬剤に耐性となると考えられる。　今回の発見により、薬剤の結合部位から離れた位置に存在するアロステリック効果を持つ遺伝子変異が、分子標的薬剤に対する耐性の原因となることが明らかになった。がん細胞の遺伝子変異の多くは、がん化や治療に関する意義がわからないVUS（variants of unknown significance）である。今回の研究に用いた手法は、これら意義不明変異を解明し、治療の方針決定の手助けになると期待される。■参考国立がん研究センタープレスリリースNakaoku T, et al. Nat Commun. 2018 Feb 12.[Epub ahead of print]

　肥満は肺がんにおける潜在的な防御因子とされている。今回、パリ第11大学のHarinakshi Sanikini氏らによる、4件のコホート研究におけるコホート内ケースコントロール研究のプール解析により、過体重・肥満が肺がんリスク低下に関連するというエビデンスが追加された。BMC cancer誌2018年2月23日号に掲載。　著者らは、ケースコントロール研究を米国、欧州、中国、シンガポールの4コホート（ケース4,172例、コントロール8,471例）の中に組み込んだ。ベースライン時のBMIにより、低体重（18.5未満）、正常体重（18.5以上25未満）、過体重（25以上30未満）、肥満（30以上）の4カテゴリーに分類した。BMIと肺がんの関連については、潜在的な交絡因子を調整し、無条件ロジスティック回帰を用いてオッズ比（OR）と95％信頼区間（CI）を推定した。　主な結果は以下のとおり。・参加者全体において、標準体重群を基準とすると、過体重群（OR：0.77、95％CI：0.68～0.86）と肥満群（OR：0.69、95％CI：0.59～0.82）で肺がんリスクの低下が認められた。・喫煙状況による層別解析において、現喫煙者・元喫煙者・非喫煙者の各群で、過体重群と肥満群での肺がんリスクの低下が認められた（相互作用のp＝0.002）。・過体重群と肥満群の調整ORはそれぞれ、現喫煙者では0.79（95％CI：0.68～0.92）、0.75（95％CI：0.60～0.93）、元喫煙者では0.70（95％CI：0.53～0.93）、0.55（95％CI：0.37～0.80）、非喫煙者では0.77（95％CI：0.59～0.99）、0.71（95％CI：0.44～1.14）であった。・低体重群では、統計学的に有意な関連は認められなかった（現喫煙者におけるOR：1.24、95％CI：0.98～1.58、元喫煙者におけるOR：0.27、95％CI：0.12～0.61、非喫煙者におけるOR：0.83、95％CI：0.53～1.28）。

　高選択性トロポミオシン受容体キナーゼ（TRK）阻害薬larotrectinibによる「年齢・腫瘍非依存的治療（“age- and tumor-agnostic”therapy）」は、TRK融合遺伝子陽性がん患者において、年齢や腫瘍の種類にかかわらず著明かつ持続的な抗腫瘍活性を示すことが、米国・スローン・ケタリング記念がんセンターのAlexander Drilon氏らの検討で明らかとなった。研究の成果は、NEJM誌2018年2月22日号に掲載された。3種類のTRK（TRKA、TRKB、TRKC）の1つを含む融合遺伝子が、小児と成人の多様ながんで同定されている。これらの融合遺伝子は、原発組織にかかわらず、がん遺伝子中毒（oncogene addiction）を引き起こし、全固形がんの最大1％への関与の可能性が示唆されている。3つのプロトコールの統合解析　研究グループは、TRK融合遺伝子陽性の腫瘍を有する成人と小児患者において、larotrectinibの有効性と安全性の評価を行った（Loxo Oncology社などの助成による）。　対象は、各施設がルーチンに行っている分子プロファイリング法でTRK融合遺伝子陽性と判定された局所進行・転移性固形がんで、全身状態（ECOG PS）が0～3の患者であった。被験者は、次の3つのプロトコールのいずれかに登録された。１）成人が対象の第I相試験、2）小児が対象の第I/II相試験、3）思春期の小児と成人が対象の第II相試験。　主要エンドポイントは、独立評価委員会（IR）の判定による全奏効率とし、3つのプロトコールの統合解析を行った。副次エンドポイントには、奏効期間、無増悪生存、安全性などが含まれた。全奏効率はIR判定で75％、担当医判定で80％　2015年3月～2017年2月の期間に55例が登録された。年齢中央値は45.0歳（範囲：生後4ヵ月～76歳）であり、男性が29例であった。全身化学療法歴は、0～1レジメンが27例、2レジメンが9例、3レジメン以上が19例だった。　解析には、17種の特異なTRK融合遺伝子陽性腫瘍が含まれた。唾液腺腫瘍（12例）が最も多く、次いでその他の軟部組織肉腫（筋周皮腫、非特定型肉腫、末梢神経鞘腫瘍など11例）、乳児線維肉腫（7例）、甲状腺がん（5例）、結腸がん（4例）、肺がん（4例）、悪性黒色腫（4例）、GIST（3例）などの順であった。　IR判定による全奏効率は75％（95％信頼区間[CI]：61～85）で、そのうち完全奏効（CR）が13％、部分奏効（PR）が62％であり、安定（SD）は13％、病勢進行（PD）は9％、4％が評価不能であった。また、担当医判定の全奏効率は80％（95％CI：67～90）で、そのうちCRが16％、PRが64％であり、SDは9％、PDは11％だった。奏効例は、腫瘍の種類、年齢、TRK融合の特性にかかわらず認められた。　奏効までの期間中央値は1.8ヵ月（範囲：0.9～6.4）であった。1年時に、奏効例の71％で奏効が持続しており、全患者のうち55％が無増悪を維持していた。奏効期間中央値と無増悪生存期間中央値は未到達だった。また、追跡期間中央値9.4ヵ月時に、奏効例の86％（38/44例）が治療を継続しているか、根治を目的とする手術を受けていた。　有害事象は、多くがGrade 1であった。担当医判定によるGrade 4の薬剤関連有害事象はみられず、Grade 3の発現率はいずれも5％以下であった（ALTまたはASTの上昇：5％、めまい：2％、悪心：2％、貧血：2％、好中球数の減少：2％）。また、薬剤関連有害事象により治療を中止した患者は認めなかった。　著者は、「これらのデータにより、TRK融合遺伝子は、治療標的として妥当であるだけでなく、larotrectinibに対する腫瘍非依存性の感受性をもたらすことが示された」とし、「ベネフィットを得る可能性のある患者を同定するには、TRK融合遺伝子を検出するスクリーニング戦略が必要となるだろう」と指摘している。

　都内で2月に行われたエレクタ株式会社主催のプレスセミナーにて、東京大学医学部附属病院 放射線治療部門の中川 恵一氏が「脳転移をめぐるパラダイムシフト」と題して講演を行った。日本人の脳転移にはEGFR変異陽性が大きく寄与　日本人がん患者の10人に1人が転移性脳腫瘍を発症する。転移性脳腫瘍で最も多い原発巣は肺がんで、46％を占める。その中でもEGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺がん（NSCLC）が30％を占めており、日本人の転移性脳腫瘍の約14％はEGFR変異が原因となっている。　EGFR変異陽性NSCLCでは、脳転移の発現リスクが高い。この患者集団の脳転移の特徴は、腫瘍周囲の浮腫が少なく、小さな転移が多数あることだ。従来、このような多発脳転移は、全脳照射（WBRT）が適応である。しかし、近年、WBRTに問題が指摘され出しているという。浮かび始めたWBRTの問題点　転移性脳腫瘍で、定位放射線治療（SRS）とSRS＋WBRTを比較した無作為化試験をみると、頭蓋内増悪率ではSRS＋WBRTが優れているものの、全生存期間（OS）はSRS単独でも変わらない。さらに、主要評価項目である3ヵ月後の認知機能増悪は、SRS単独の63.5％に対し、SRS＋WBRTでは91.7％であり、SRS＋WBRTで有意に増悪していた（p＝0.0007）。つまり、WBRTは延命効果を示さず、認知機能を低下させてしまうこととなる。EGFR-TKIが実現した長期生存が、放射線療法の選択基準を変える　薬物療法に目を向けてみると、EGFR変異陽性NSCLCにはEGFR-TKIが非常に良く奏効する。本邦でも4つのEGFR-TKIが使用できる。種類を変えながら、これらの薬を使い続けていくことで、今まででは考えられなかった長期成績が実現している。本邦の脳転移を有するNSCLCについての試験では、第1世代EGFR-TKIであるゲフィチニブとエルロチニブを連続して使用することで21.9ヵ月、脳転移があっても約2年のOSが得られた。さらに、第3世代EGFR-TKIのオシメルチニブを脳転移NSCLCの初回治療に単剤で使った試験においては、15.2ヵ月のPFSを達成した。このような薬が、これからも次々と開発されていくことで、脳転移があっても5年、10年生存する患者がますます増えていくと予想される。　一方、WBRTによる認知機能低下は、治療後数年経って現れる。脳転移患者の長期生存が実現できない時代には顕在化されなかった認知機能低下という弊害が、長期生存が可能となる今後は、より大きな問題となることは間違いない。まして、若年者、女性に多いEGFR変異肺がんではなおさらである。　日本肺癌学会ガイドラインでも、「手術やSRSにWBRTの併用を行わないことを勧める」としているなど、WBRTの役割が少なくなりつつあると中川氏は述べる。SRSとEGFR-TKIの応用　SRSであるガンマナイフは従来、単発の脳転移を適応としていたが、複数の転移があっても一つひとつつぶしていくという有効活用法が考えられている。では、SRSとEGFR-TKIの共存についてはどうか。NSCLCの脳転移例でEGFR-TKIと放射線照射の順序を検討した後ろ向き試験で、SRS先行群（SRS→EGFR-TKI）、WBRT先行群（WBRT→EGFR-TKI）、EGFR-TKI先行群（EGFR-TKI→SRSまたはWBRT）を比較している。結果は、SRS先行群が、WBRT先行群、EGFR-TKI先行群に比べ、有意にOSを延長した。本邦の臨床現場では、EGFR-TKIから始めるという施設が圧倒的に多いと思われるが、SRSを先行し、EGFR-TKIを続けることで、今以上の良好な生存ベネフィットが得られることになる。　「脳転移イコール死」は過去の図式となりつつある。脳は人間にとって一番守りたい臓器である。そのためにWBRT一辺倒ではなく、SRSと薬剤の有効活用で、正常の脳組織を守りながら治療していくという動きになっていくであろうと中川氏は述べた。

　MET増幅はEGFR C797Sと並び、第3世代EGFR-TKIオシメルチニブの代表的な体制機構である。過去の研究では、オシメルチニブ耐性の30％前後にMET増幅がみられるとの報告もある。しかし、オシメルチニブ耐性後のMET増幅に関するコホート研究はほとんど行われていない。本研究では、進行肺腺がん患者におけるオシメルチニブ耐性後のMET増幅の獲得について、またMET増幅と臨床予後との関係について調査した。　中国・重慶の第3軍医大学Daping病院に登録された、T790M発現肺腺がん患者の中からオシメルチニブの耐性を獲得した13例のNCSLCコホートを後ろ向きに解析した。オシメルチニブ治療前と耐性獲得後の血漿および組織サンプルで縦断的にターゲット・キャプチャー・シーケンスを行った。また、潜在的な耐性機構を検討するため、オシメルチニブ耐性後のMET増幅と予後との関係をKaplan-Meier解析で調べた。　主な結果は以下のとおり。・MET増幅は、オシメルチニブ耐性患者の30.8％（13例中4例）に確認された。・MET増幅患者の無増悪生存期間（PFS）は3.5ヵ月、MET増幅陰性患者のPFSは9.9ヵ月であり、MET増幅患者で短かった（p＝0.117）。・MET増幅患者の全生存期間（OS）は15.6ヵ月、MET増幅陰性患者のOSは30.7ヵ月であり、MET増幅患者で短かった（p＝0.885）。・MET増幅患者2例において、MET阻害薬クリゾチニブと、第1世代EGFR-TKI icotinib、第3世代EGFR-TKIオシメルチニブとの併用治療をそれぞれ行った結果、両患者共に臨床的・放射線学的PRが得られた。■参考Wang Y, et al. Lung Cancer.2018;118:105-110.

第54回：ペムブロ・化学療法併用の第III相試験KEYNOTE-189キーワード肺がんメラノーマペムブロリズマブ動画書き起こしはこちら＜このビデオレターは侍オンコロジスト#52の続編です＞FDAの認可というと面白いところはですね。カルボプラチン、ペメトレキセド、ペムブロリズマブ（という）、従来の抗がん剤と免疫チェックポイント阻害薬の併用がアメリカで認可になったという話をしたと思うんですけど、これ実はFull Approvalではなくて、Conditional Approvalという形になっています。それはなぜかというと、臨床試験の結果はポジティブに出たけど、これはRandomized PhaseIIの結果であったからですね。（そのよう中）今回、メルクからのプレスリリースで、PhaseIIIでも同じようにポジティブなったという報告がありました。実際の数字はまだ見ていないので、PhaseIIと同じくらいポジティブな…StageIVの肺がん患者さんに対してカルボプラチン、ペメトレキセド、ペムブロリズマブを使った群のProgression Freee Survivalは13ヵ月を超えるという結果が出たんですけれども…これに準ずるぐらい凄い結果が出るのか、ちょっと覗いてみたいですね。Merck社プレスリリースMerck’s KEYTRUDA(pembrolizumab) Significantly Improved Overall Survival and Progression-Free Survival as First-Line Treatment in Combination with Pemetrexed and Platinum Chemotherapy for Patients with Metastatic Nonsquamous Non-Small Cell Lung Cancer (KEYNOTE-189)ペムブロリズマブ、化学療法併用でNSCLC1次治療のOS延長（第III相KEYNOTE-189）Langer CJ, et al. Carboplatin and pemetrexed with or without pembrolizumab for advanced, non-squamous non-small-cell lung cancer: a randomised, phase 2 cohort of the open-label KEYNOTE-021 study. Lancet Oncol. 2016;17:1497-1508.