第9回　IV期でも積極的な局所治療を？その２―オリゴメタのコンセンサスレポート1)Dingemans AC, et al. Definition of synchronous oligo-metastatic non-small cell lung cancer – a consensus report. J Thorac Oncol 2019 Aug 6.［Epub ahead of print］IV期でも腫瘍量の少ない「オリゴメタ」に対する積極的な局所治療の可能性について前回紹介したが、その後もいくつか興味深い追加報告がなされている。一方で、いつも議論されるのが「オリゴメタをどう定義付けるのか」という話題。今回EORTCを中心としたグループからJ Thoracic Oncol誌にコンセンサスレポートが報告されているので、成立過程とともに紹介する。1）について本報告は欧州においてEORTCが主導した、オリゴメタに関するコンセンサスレポートであるが、議論が割れる対象だけにその成立過程にいくつかの工夫がみられる。また、少数派の意見も存分に記載されている。検討内容は大きく3本立てで進んでいる。王道であるシステマティックレビューに加え、webベースでのクリニカルクエスチョン作成とこれに関するサーベイ、さらには学会でのケースディスカッションを加え、最終的にコンセンサス会議でひとまずの合意形成がなされたとのこと。内科・外科・放射線科といった多職種が参加した中でWebを活用した体制構築もさることながら、2017年10月から開始され翌2018年には最終の会議まで持ってきているというスピードも素晴らしい。検討事項の詳細は以下の通り。1.システマティックレビュー；1125報から最終的に21報（総患者数1215人）を抽出。2.インターネットサーベイ；34か国から423人が参加。3.ケースディスカッション；24施設から26人の研究者が参加し、10症例について検討した。100%の合意が得られたのは1例のみ。3例で90%以上の合意が得られた一方で、その他の症例での合意形成は30～60%台と専門家間でもかなり意見が割れた様子がうかがえる。最終的なコンセンサスの内容について1.オリゴメタに対する治療は、すべての転移巣について根治的局所治療が技術的に可能かつ毒性が許容可能と考えられる場合に検討する。2.オリゴメタの定義は「転移巣5つ、転移臓器3つまで」。胸水や骨髄への転移はオリゴメタからは除外する一方で、脳・副腎転移は特別視しない。同一肺葉内転移（T3）、原発巣と同一肺内転移（T4）、縦郭リンパ節転移は転移巣としてカウントしない。一方でインターネットサーベイでは転移巣は3個までという意見が最多であった。3.画像評価として、PET-CT・頭部MRIは必須とする。これについては100％の賛同が得られた。4.将来的な検討事項として、組織型や遺伝子変異をどのように組み込むか、また転移巣だけではなく腫瘍量も考慮すべきなのかが議論された。また、転移巣の個数を元にしたより詳細な検討が可能か、などの意見が出た。解説局所治療の発展とともに「やろうと思えば施術はできる、しかしどの程度のメリットがあるのかわからない」というジレンマに悩む場面が増えてきた。全体からすると多くない集団ではありながら、オリゴメタに対する臨床試験が続々と報告されていることからも、世界的に重要なクリニカルクエスチョンとしてとらえられている事がわかる。一方で前向き試験の対象も一定ではなく、定義付けが明確でない事が一番の課題でもあった。それなら皆が同じ土俵で議論するためのたたき台としてコンセンサスを作ろう、というのが今回の試みである。ありきたりなシステマティックレビューのみでなく、多くの職種・国をまたいだインターネットサーベイ、実際の症例を用いたケースディスカッションを含めつつ、短期間でコンセンサスを形成し論文の形まで持ってきたところに関係者の熱意を感じる。ちなみに、本文中に記載されているが、最終的なとりまとめには若手が多く関わっているようであり、わが国でもこのような試みができるはずでは、と思ってしまった。本筋に戻るが、この論文の白眉は臨床医の実感とエビデンスをうまく融合させて落としどころを付けている点である。転移巣の数については「最新の技術を用いれば多くの転移巣にも施術が可能」という意見も紹介しつつ、「システマティックレビューでは5つ以内が最多であった」とバランスよく結論付けている（転移巣を有する患者については、今回定義したものとは別の集団として考えるべきでは、という意見も紹介されていた）。脳転移は特別視しない一方で、肺内転移・縦郭リンパ節転移をすべからくカウントしなくてよいのか、などやや違和感はあるものの、おおむね本邦の臨床医も納得できる内容になっていると思われる。現在米国を中心に第III相試験が進行中であるが、欧州では大規模レジストリー（EORTC-RP-1822）を行っているようである。一筋縄ではいかないクリニカルクエスチョンをどのように解決していくか、体制作りが有効に機能していることをうかがわせる報告である。

第7回　加熱式タバコの害をどう考えるか？Key Points加熱式タバコを吸うと、循環器疾患などの疾患罹患リスクがあり、そのリスクは紙巻タバコよりも低いとは言えない。米国では、アイコスを「リスク低減タバコ」としてではなく、「従来からのタバコ製品」の1つとして販売することを決定した。アイコスが血管内皮機能に悪影響を与えることが、米国カリフォルニア大学のグループによる、最近のラットによる研究で報告されました１）。アイコスのエアロゾルにさらされたラットの血管内皮機能は、紙巻タバコの煙にさらされたラットと同程度に低下していました。この研究では、ラットを（1）アイコスのエアロゾル、（2）紙巻タバコ（マルボロ）の煙、（3）清浄な空気のいずれかに曝露させたうえで、血流依存性血管拡張反応検査により血管内皮機能を評価しています。曝露は1回15秒間とし、5分間に10回行っています。その結果、血管内皮機能はアイコス群で58％、マルボロ群では57％低下しました。曝露を1回5秒間に減らしても同じ結果でした。アイコスのエアロゾルへの曝露は、マルボロの場合と同程度の血管内皮機能の低下をもたらすことが示されたのです。血管内皮機能の低下は動脈硬化をもたらし、心筋梗塞や脳卒中などのリスクを高めると分かっています。循環器系におけるタバコの煙への反応は、人とラットでほとんど同じだと考えられており、もちろん検証は必要ですが、人でも同じことが起きるものと考えられています。加熱式タバコを吸っていると、紙巻タバコを吸っている人と同様に、循環器疾患リスクが高まる可能性があります。確かに、現状では加熱式タバコに関する情報は十分とは言えませんが、あまりに分かっていないと強調しすぎるのは、デメリットが大きいと考えます。現状、成人の10%以上が加熱式タバコを使用しており、非常に多くの人がその影響下にすでに置かれています。判断を先延ばしにしすぎるのはよくないでしょう。加熱式タバコの害を判断するうえで、役立つ情報は他にもあります。これまでに数多く実施されてきた紙巻タバコの害に関する研究です。吸っていない人と比べると、紙巻タバコを１日1本しか吸っていなくても、心筋梗塞や脳卒中といった重篤な循環器疾患のリスクが有意に高まります。図１に示すように、タバコのリスクは吸う本数によって異なります。この図では、横軸が紙巻きタバコを吸う本数で、縦軸が心筋梗塞などの虚血性心疾患に罹るリスクの大きさを表しています。たいていの喫煙者は１日当たり20本のタバコを吸っています。1日20本吸う人の循環器疾患リスクは約1.8倍です。喫煙本数がその４分の１の、1日5本吸う人のリスクは約1.5倍です。1日5本吸う人のリスクは、1日20本吸う人のリスクの約63%（50÷80×100＝62.5%）です。すなわち、喫煙本数を1日5本、4分の１にしても、循環器疾患リスクは1日20本吸う人のリスクの半分にもならないのです。喫煙本数を減らしても、循環器疾患リスクは高いと言えるでしょう。また、肺がんリスクの研究から、喫煙本数が多いことよりも、喫煙期間が長いことがよりリスクを高めると判定されています。喫煙本数を減らしたとしても喫煙期間が長ければ、肺がんにかかるリスクは大きいのです。現時点で得られる情報から総合的に考えて、加熱式タバコを吸っている人のリスクは、紙巻タバコよりも低いとは言えません。画像を拡大する米国の専門家たちも、同意見のようです。米国におけるルールに基づき、フィリップモリス社はアイコスを「リスク低減タバコ」として米国食品医薬品局（FDA）に申請しましたが認可されなかったという経緯があります。新たなタバコ製品についてはFDAの許可がないと販売できず、とくに健康へのリスクが少ない可能性などを謳う場合には、その科学的根拠や社会への負荷の減少について証明した上で申請することが、タバコ会社に求められています。そのため、フィリップモリス社が提出したアイコスに関する資料が詳細に検討されました。そして、2018年１月に実施されたFDAの諮問委員会では、フィリップモリス社の承認申請資料に対するFDA諮問委員会の委員らの見解（2018年1月24～25日）が示されました。フィリップモリス社が提出したアイコスに関する資料について、次の質問（Q）に対する委員９人の回答（Yes or No）は次の通りでした。Q１：紙巻タバコから、完全に加熱式タバコに切り替えれば、有害性物質への曝露は減らすことができるか？Yes － 8人　No － 1人　棄権 － 0人Q２：Q１でYesと回答した場合に、その曝露の減少により、疾病の罹患率や致死率が減ると考えられるか？Yes － 2人　No － 5人　棄権 － 1人Q３：紙巻タバコから、完全に加熱式タバコに切り替えれば、タバコ関連疾患のリスクを減らせるか？Yes － 0人　No － 8人 　棄権 － 1人Q３への回答から分かるように、棄権した1人を除き、米国の専門家8人が、加熱式タバコに切り替えても、タバコ関連疾患に罹患するリスクを減らせない、と判定しました。こういった判定により、アイコスは「リスク低減タバコ」としては認められませんでした。しかし、2019年4月30日、米国でも加熱式タバコ・アイコスは「リスク低減タバコ」としてではなく、「従来からのタバコ製品」の1つとして販売されることが決定しました。この決定を受けて、加熱式タバコ問題への世界的な関心はさらに高まりつつあるといえるでしょう。第8回は「加熱式タバコによる受動喫煙の害は？」です。1）Nabavizadeh P, et al. Tob Control.2018; 27: s13-s9.

　がんサバイバーのほとんどで、がん部位別でかなり違いはあるものの、一般集団と比較して心血管疾患の中～長期リスクの増加が確認された。英国・ロンドン大学衛生熱帯医学大学院のHelen Strongman氏らが、がんサバイバーにおける心血管リスクの定量化を目的とする電子医療記録データベースを用いたコホート研究の結果を報告した。過去数十年で、がんの生存率は顕著に改善してきたが、サバイバーの長期的な心血管リスクについては懸念が指摘されている。しかし、さまざまながんサバイバーにおける心血管疾患の予防や管理に関するエビデンスが不足していた。Lancet誌オンライン版2019年8月20日号掲載の報告。英国の大規模臨床データベースを用い、がんサバイバー約10万人について解析　研究グループは、英国の入院やがん登録のデータベースと連携しているUK Clinical Practice Research Datalink（CPRD GOLD）を用い、一般的な20種類のがんについて診断後12ヵ月時点で生存している18歳以上のサバイバー、ならびに年齢、性別などをマッチさせたがんの既往がない対照群のコホートを特定し、Coxモデルによりさまざまな心血管疾患のリスクを比較した。　交互作用を適合させ効果修正を行い、フレキシブル・パラメトリック生存モデルで経時的な過剰絶対リスクを推定した。　1990年1月1日から2015年12月31日の期間で、1年以上の追跡調査を受け対象がんの診断を受けた患者12万6,120例と、対照群の患者63万144例が特定され、除外基準に合致した症例を除き、がんサバイバー群10万8,215例と対照群52万3,541例が主要解析に組み込まれた。血液、食道、肺、腎、卵巣等のがんサバイバーで心不全や心筋症のリスクが増加　静脈血栓塞栓症のリスクは、対照群と比較して、20種類のがんのうち18種のサバイバー群で増加した。補正ハザード比（aHR）の範囲は、前立腺がん患者の1.72（95％信頼区間[CI]：1.57～1.89）から、膵臓がん患者の9.72（95％CI：5.50～17.18）にわたっていた。aHRは経時的に減少したものの、診断後5年超は増加が続いていた。　20種類のがんのうち、10種のがんサバイバーで心不全や心筋症のリスクが増加することが確認された。それぞれのaHR（95％CI）は、非ホジキンリンパ腫1.94（1.66～2.25）、白血病1.77（1.50～2.09）、多発性骨髄腫3.29（2.59～4.18）、食道がん1.96（1.46～2.64）、肺がん1.82（1.52～2.17）、腎がん1.73（1.38～2.17）、卵巣がん1.59（1.19～2.12）などであった。　不整脈、心膜炎、冠動脈疾患、脳卒中、心臓弁膜症のリスク増加は、血液悪性腫瘍などで同様に確認された。心不全または心筋症、および静脈血栓塞栓症のHRは、心血管疾患の既往歴がない患者および若年患者において高かった。しかし、過剰絶対リスクは、年齢の上昇に伴い徐々に増加し、これらのリスク増加は化学療法を受けた患者において最も顕著であった。　なお、著者は今回の研究の限界として、投与された化学療法の種類や投与量に関する情報がないこと、がんの再発、家族の心血管疾患歴、人種、食事やアルコール消費量などの重要な情報に関する信頼できるデータがなかったことなどを指摘している。

第79回：NGS検査実施にあたり、臨床現場で思うことWEB会議システムで直接録画しているため、画像音声が乱れております。ご了承ください。

　2011年、米国のNLST試験（National Lung Screening Trial）では、低線量CT（LDCT）スクリーニングによる前/現喫煙者における肺がん死亡率の低下が示された。また、イタリアのMulticentric Italian Lung Detection（MILD）試験では、長期のLDCTスクリーニングが、肺がん死亡率を39％減少させることを示している。イタリア・Istituto Nazionale Dei TumoriのPastorino氏らは、MILD試験をさらに毎年と隔年のスクリーニングに分け、スクリーニング強度が10年後の全死亡および肺がん特異的死亡にもたらす影響を評価した。European Journal of Cancer誌2019年9月号掲載の報告。　MILD試験は2005年に開始された無作為化比較試験で、対象は5年以内にがんの既往のない49～75歳の前/現喫煙者。主要評価項目は10年の全死亡率と肺がん特異的死亡率。副次評価項目は進行期肺がんおよび中間期がんの頻度。　主な結果は以下のとおり。・2005～2018年にかけて、前向きに登録した2,376名を、毎年スクリーニング群（n＝1,190）と隔年スクリーニング群（n＝1,186）に無作為に割り付けた。・スクリーニング期間中央値は6.2年、追跡は2万3,083人年であった。・隔年スクリーニング群では、毎年スクリーニング群と同等の10年全死亡率（HR：0.80、95％CI：0.57～1.12）と肺がん特異的死亡率（HR 1.10、95％CI 0.59～2.05）が示された。・LDCTの繰り返しは、隔年スクリーニングにより、全集団では38％、ベースラインLDCT陰性の被験者では44％減少した・Stage II~IVまたは中間がんの発生は隔年スクリーニング群で増加することはなかった。

　中外製薬株式会社は、2019年08月22日、PD-L1ヒト化モノクローナル抗体アテゾリズマブ（商品名：テセントリク）に関し、「進展型小細胞肺がん」に対する適応拡大について厚生労働省より承認を取得したと発表。　今回の承認は、国際共同第I/III相臨床試験（IMpower133試験）の成績に基づくもの。IMpower133試験では、アテゾリズマブと化学療法（カルボプラチンおよびエトポシド）の併用は、ITT解析集団において、化学療法単独に比べ主要評価項目である全生存期間の延長を示すとともに（OS中央値：12.3ヵ月 vs.10.3ヵ月、HR：0.70、95%CI：0.54~0.91、p＝0.0069）、同じく主要評価項目である無増悪生存期間（PFS）の延長を示した（PFS中央値：5.2ヵ月 vs.4.3ヵ月、HR：0.77、95%CI：0.62~0.96、p＝0.017）。アテゾリズマブと化学療法の併用療法による安全性プロファイルは、これまで各薬剤で認められている安全性プロファイルと一致しており、本併用療法で新たな安全性のシグナルは確認されなかった。

　ラムシルマブの登場で、肝細胞がんの薬物治療は4剤が使用可能となったが、治療アルゴリズムはどう変化するのか。2019年6月、化学療法後に増悪した血清AFP値400ng/mL以上の切除不能な肝細胞がんに対して、ラムシルマブが適応拡大された。これを受けて8月1日、都内でメディアセミナー（主催：日本イーライリリー）が開催され、工藤 正俊氏（近畿大学医学部消化器内科 教授）が講演した。肝細胞がん薬物治療は、2次治療の選択肢が課題　本邦における肝がんの年間罹患数は約4万人、年間死亡数は約2万7,000人となっている。性別ごとの年間死亡数では、男性では肺、胃、大腸に次ぐ4番目、女性では大腸、肺、膵臓、胃、乳房に次ぐ6番目と、今もって死亡の多いがんといえる1）。肝がんの主要な背景疾患であるC型肝炎の新たな感染が減ったことで、死亡数は漸減の傾向にあるが、食事の欧米化などの影響から、B型/C型ウイルス由来ではない肝細胞がんが増加傾向にある。　肝細胞がんの治療アルゴリズムは、肝予備能（Child-Pugh分類）、肝外転移や脈管侵襲の有無、腫瘍数や腫瘍径から判断される。早期～中間期肝がんでは切除やラジオ波焼灼療法（RFA）、肝動脈化学塞栓療法（TACE）が検討され、進行期（肝外転移もしくは脈管侵襲あり）あるいは腫瘍数4個以上でTACE不応の場合は、分子標的薬による治療が行われる2）。　2009年、肝細胞がんで初めて生存延長を示した分子標的薬として、マルチチロシンキナーゼ阻害薬（mTKI）ソラフェニブが承認された。以降、2017年にソラフェニブ後の2次治療薬としてレゴラフェニブ、2018年にソラフェニブに対する非劣性を証明したレンバチニブが1次治療薬として承認されている。　しかし、ソラフェニブによる治療を受けた患者のうち、レゴラフェニブに適格となる症例は約3割に限られる。そのため、臨床試験は存在しないが、実臨床ではソラフェニブ後のレンバチニブもよく用いられている。また、1次治療でレンバチニブを投与した場合の2次治療薬についても、臨床試験が行われておらず、忍容性の高い2次治療の選択肢が求められている。ラムシルマブの臨床成績（REACH試験/ REACH-2試験）　抗VEGFR-2抗体ラムシルマブは、これまでに胃がん、結腸・直腸がん、非小細胞肺がんで承認されている血管新生阻害薬。投与方法は2週間に1回、60分の点滴静注となっている。肝細胞がんに対するラムシルマブの有効性を検討した最初の第III相試験であるREACH試験は、1次治療でソラフェニブ投与を受けた、BCLC Stage B/C、Child-Pugh分類A、PS 0～1の進行肝細胞がん患者を対象としている。主要評価項目の1つ、全体集団でのOS中央値は、ラムシルマブ群9.2ヵ月 vs.プラセボ群7.6ヵ月と有意差は認められなかった（ハザード比[HR]：0.87、95％信頼区間[CI］：0.72～1.05、p＝0.14）。しかし、事前規定されたサブグループであるAFP（α-フェトプロテイン）≧400ng/mL以上の患者では、7.8ヵ月 vs.4.2ヵ月とラムシルマブ群でOS中央値を有意に延長した（HR：0.674、95％CI：0.508～0.895、p＝0.0059）3）。　AFPは肝細胞がんの早期発見に有用とされる腫瘍マーカーの1つで、基準値は10.0ng/mL以下。AFP高値は強力な予後不良因子とされており、肝細胞がんの肝切除例についてみたデータでは、AFP値が高くなればなるほど、生存期間が短くなっている4）。これらのことから、REACH-2試験ではAFP≧400ng/mLの患者に対象を絞って、ラムシルマブの有効性が検討された。その結果、ベースライン時のAFP値が3,920ng/mL vs.2,741ng/mLとラムシルマブ群で高かったにもかかわらず、OS中央値は8.5ヵ月 vs.7.3ヵ月とラムシルマブ群で有意に延長した（HR：0.710、95％CI：0.531～0.949、p＝0.0199）。　ラムシルマブ群で多くみられたGrade3以上の有害事象は、高血圧（12.2％ vs.5.3％）、腹水（4.1％ vs.2.1％）、肝性脳症（3.0％ vs.0％）など5）。工藤氏は、高血圧については薬でコントロール可能とし、腹水や肝性脳症に注意が必要と話した。また、同氏はラムシルマブによる治療の大きな特徴として、dose-intensityの高さを挙げた。REACH-2試験では、ラムシルマブの投与期間中央値は12.0週間、投与サイクル数中央値は6.0サイクルで、相対dose-intensity中央値は97.9％と非常に高かった。他のTKI3剤で8～9割弱なことと比較して高いほか、日本人サブセットでも同等の高い数値が得られている。ラムシルマブ含めた分子標的薬をTACEを行うことなく選択　レンバチニブ後のラムシルマブ投与については、臨床試験で確認されたものではない。しかし、レンバチニブと比較してVEGFR-2に対する同薬の50％阻害濃度（IC50）が数倍高いこと、抗体薬であることなどから期待できるとし、工藤氏はAFP≧400ng/mL以上の患者に対して実臨床でその有用性を確認していく必要があると話した。　ラムシルマブを含め、肝細胞がん治療に使える4剤は、すべて適応がChild-Pugh分類Aの患者に限られる。つまり、肝予備能を維持しながら次の治療につなげて、薬剤を使い切ることが予後延長の鍵になる、と同氏は説明。これまでは、TACE不応となるのを待って分子標的薬を導入してきたが、今後はより早い段階から、場合によってはTACEを行うことなく薬物療法を選択していくようなケースも出てくるのではないかと話し、薬物療法開始の機会を逃さない戦略が必要になると指摘して締めくくった。　なお、肝癌治療ガイドラインは2021年改訂予定で作業が進められており、ラムシルマブの適応拡大については、日本肝臓学会のホームページ上での追加が予定されている。

第26回　Stage IのNSCLC、術後補助療法実施の規準は？Stage Iの非小細胞肺がん（NSCLC）における術後補助療法は、議論の余地があるテーマである。そのような中、ASCO2019で術後補助療法の恩恵をリスク別に分析した研究が報告された。発表者である広島大学呼吸器外科の津谷 康大氏に、研究の背景と結果について聞いた。実臨床で迷うStage I NSCLCの術後補助療法導入この研究を行った背景について教えていただけますか。Stage IのNSCLCに術後補助療法をするか否かは、世界的にみても意見の分かれるところです。日本のデータでは2 cmを超えるStage Iの腺がんに対するUFTによる術後補助療法の有効性が示されており、ガイドラインでも推奨されています。しかし、この研究の2cmは腫瘍全体径での定義です。現在のTNM-8では、腫瘍サイズを浸潤径（浸潤がんだけの大きさ）で定義しており、新しい基準で考えると、違った結果になる可能性もあります。また、海外ではTNM-8によるStage Iの術後補助療法のエビデンスはありません。つまり、やらないという方向です。日本と海外のスタンダードはまったく異なっています。たとえば、実臨床で腫瘍径3 cmでも浸潤部分が1cmの腺がんに遭遇した場合、術後補助療法はどうすべきか。これほど浸潤がんの成分が小さければ、やらなくてよいという感覚の先生方が多いと思いますが、データはまったくありません。Stage Iの術後補助療法をやるべき患者とやらなくてよい患者をどう分けるべきか、後ろ向きに解析しました。どのようなデータを活用されたのですか？肺がんの手術症例についてさまざまな研究をするために、広島大学、神奈川県立がんセンター、東京医大の3施設で2010年から前向きに全例登録しているデータベースがあります。このデータベースには腺がんの浸潤がんと非浸潤がんの成分が別々に記録されているので、今回の研究では、それを用い、新しいデータに差し替えて研究しました。高リスク患者のStage I患者は術後補助療法の恩恵を受ける今回の試験の結果について紹介いただけますか。当該データベースにおけるStage IのNSCLC症例に対し、病理学的な再発因子を多変量解析したところ、浸潤径2 cm超、リンパ管侵襲、血管侵襲、臓側胸膜浸潤という4つの因子が再発に関わっていることがわかりました。そのうち1つでも該当した症例を高リスク、4項目どれも該当しない症例を低リスクと分類し解析を行いました。その結果、低リスク患者は再発をほとんど起こさず（5年無再発生存率［RFS］96％）、きわめて予後良好で、高リスク患者は低リスク患者に比べ予後不良（5年RFS 77％）でした。術後補助療法の有無と予後をみたところ、低リスク患者では、術後補助療法実施のいかんにかかわらず、きわめて予後良好でした（5年RFS：実施群98％対観察群96％）。一方、高リスク患者は術後補助療法実施により予後が改善しました（5年RFS：実施群81％対観察群74％）。同じStage Iでも、高リスクと低リスクに分けることによって、術後補助療法実施によるメリットが異なることがわかりました。高リスクの術後補助療法の内容をみると、併用化学療法よりも単剤化学療法のほうが、予後が良いという結果でしたが？この試験の結果だけでは何とも言えませんが、少なくともプラチナ併用のほうが良かったという結果ではありません。ただし、治療期間（UFTは2年間内服、プラチナ化学療法は長くて4サイクル［3～4ヵ月］）なども影響している可能性があると思います。病理レポートがStage I術後補助療法導入の判断材料にこの試験での知見は、臨床でどう活かすことができるでしょうか。日本では腫瘍全体径2 cmを超えるStage Iの腺がんにはUFTの術後補助療法が推奨されますが、その中でも浸潤径2 cm以下の低リスクの患者に対しては、術後補助療法の導入は慎重に考えてよいかもしれません。逆に、腫瘍全体は小さくても、リンパ管侵襲や血管侵襲があるなど悪性度が高そうな患者では、術後補助療法導入の余地があるかもしれません。今回の研究で用いた再発リスク因子は、通常各施設の病理レポートに記載されています。それを参考にすることで、Stage I腺がんに術後補助療法をするか否かの判断基準になると思います。海外の医学メディアでも紹介されていましたが、海外からの反響はありましたか。ASCO発表の後、海外の病理医から連絡があり、今までリンパ侵襲や血管侵襲を測っていないが、どう測るのかという問い合わせがありました。Stage Iの術後補助療法は海外でも議論を呼ぶテーマなのだと、あらためて感じました。

　進行期非小細胞肺がん（NSCLC）の1次治療において、プラチナベース化学療法はいまだ大きな柱である。実臨床においてはシスプラチンとカルボプラチンの2つのプラチナ製剤が多く使われる。すでに、Cohchraneグループによるカルボプラチンとシスプラチンベースの化学療法を比較するメタアナリシスが行われているが、NSCLCにおける急速な治療の変化と拡大する臨床試験の中、新たなデータの反映が求められていた。そのような中、ドイツのGriesingerらは、2013年〜2018年1月に発表されたNSCLC1次治療におけるカルボプラチンとシスプラチンの無作為化比較試験のシステマチックリサーチを⾏い、解析結果を更新した。評価項⽬は全⽣存期間（OS）、1年⽣存率（1yOS）、客観的奏効率（ORR）、Grade3/4の薬物関連有害事象など。Lung Cancer誌2019年9⽉号掲載の報告。肺がん２剤併用療法、プラチナ製剤はシスプラチンがカルボプラチンよりORRわずかに良好　進行期非小細胞肺がんの1次治療の2剤併用療法において、プラチナ製剤をカルボプラチンとシスプラチンで比較した主な結果は以下のとおり。・適格となった無作為化⽐較試験は12、患者数は2,048例であった。・OSはカルボプラチンとシスプラチン両群で差はなかった（HR:1.08、95％CI：0.96~1.21）。・1yOSも両群で差がなかった（RR：0.97、95％CI：0.97~1.0）。・ORRについては、シスプラチン群でわずかに良好であった（RR：0.88、95％CI：0.78~0.99）。・薬物関連有害事象については、血小板減少、貧血、神経障害、悪心・嘔吐で両群に差異が発生した。・HRQoLを比較した3つのRCTでは、両群に差は認められなかった。

　進行非扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）の維持療法にはベバシズマブまたはペメトレキセドの単剤投与か併用投与なのか、あるいはいずれも有効なのか。米国・エモリー大学ウィンシップがん研究所のSuresh S. Ramalingam氏らは、それらを直接比較する「ECOG-ACRIN 5508試験」の結果、ベバシズマブ単剤またはペメトレキセド単剤は有効であるが、生存ベネフィットの不足とその毒性から、ベバシズマブ・ペメトレキセドの併用療法は推奨できないとまとめている。Journal of Clinical Oncology誌オンライン版2019年7月30日号掲載の報告。　研究グループは、進行非扁平上皮NSCLCの最適な維持療法を決定するために無作為化試験を実施した。　対象は、全身療法の治療歴のない進行非扁平上皮NSCLC患者で、カルボプラチン（AUC 6）、パクリタキセル（200mg/m2）およびベバシズマブ（15mg/kg）を最大4サイクル投与した後、病勢進行が認められなかった患者をベバシズマブ（15mg/kg）群、ペメトレキセド（500mg/m2）群、または両剤の併用群に無作為に割り付け、維持療法を行った。　主要評価項目は全生存期間（OS）で、ベバシズマブ群を対照とした。　主な結果は以下のとおり。・登録された1,516例中874例（57％）を、導入療法後に3つの維持療法群に無作為に割り付けた。・追跡期間中央値50.6ヵ月において、OS中央値はベバシズマブ群14.4ヵ月、ペメトレキセド群15.9ヵ月（HR：0.86、p＝0.12）、併用群16.4ヵ月（HR：0.90、p＝0.28）であった。・無増悪生存期間中央値は、ベバシズマブ群4.2ヵ月、ペメトレキセド群5.1ヵ月（HR：0.85、p＝0.06）、併用群7.5ヵ月（HR：0.67、p＜0.001）であった。・Grade3/4の有害事象の発現率は、ベバシズマブ群29％、ペメトレキセド群37％、併用群51％であった。

　AstraZenecaは2019年8月21日、未治療のStageIV非小細胞肺がん（NSCLC）の1次治療におけるデュルバルマブ（商品名：イミフィンジ）と抗CTLA4抗体tremelimumabの併用を評価した第III相NEPTUNE試験の最終の全生存（OS）結果を発表した。　NEPTUNE試験は、Stag IV NSCLC患者の1次治療において、デュルバルマブとtremelimumabの併用と化学療法を比較した国際無作為化非盲検試験。対象はEGFRまたはALK変異のないPD-L1発現NSCLC患者（非扁平上皮および扁平上皮）。主要評価項目は、20 mut/Mb以上と定義された高腫瘍変異負荷（TMB）患者のOSである。　主要評価集団であるTMB20mut/Mb以上の患者において、デュルバルマブとtremelimumabの併用は、化学療法と比較して主要評価項目のOSを達成しなかった。併用群の安全性と忍容性プロファイルは、過去の試験と一致していた。　AstraZenecaは、今後の医学学会で発表するため、全データを提出するとしている。

肺がんを専門とし、治療法の急速な進化を最前線で経験してきた光冨 徹哉氏。関連学会のトップを歴任した際には、臨床と研究をつなぎ、各方面に情報を発信する取り組みを行ってきた。そして、2019年からは世界肺癌学会のプレジデント（理事長）を務める。米国に留学し、世界の研究者と交流してきた経験から、日本の研究の現状に対して強い危機感を持っているという。――肺がん治療における、大きなトレンドを教えていただけますか？肺がん治療はここ20年でダイナミックに変化しました。かつて、進行･転移性の非小細胞肺がん（NSCLC）は、患者さんの半数が約1年の間に亡くなるという予後不良のがんでした。それが、90年代後半から遺伝子変異を標的にした分子標的薬が登場し、目覚ましい効果を上げました。とくに、2002年に国内承認されたEGFRの分子標的薬ゲフィチニブの登場は衝撃的でした。それまで長年肺がん治療に関わってきましたが、一部の患者とはいえ、初めて“効く薬”に出会えた、と感じたものです。もっとも当初は遺伝子変異が効果予測因子となることはわかっておらず、変異検査が一般臨床に組み込まれるのにはだいぶ時間を要しましたが…。現在ではEGFRやALKなど特定の遺伝子変異のあるNSCLC患者の生存期間は3年以上に延びました。さらに、2018年にノーベル賞を受賞された本庶 佑先生によって腫瘍免疫におけるPD-1の役割が解明されたことにより、ニボルマブなどの免疫チェックポイント阻害薬も臨床で使われるようになっています。こちらの治療ではまだ一部ではありますが、5年以上の長期にわたってがんがコントロールされている症例があることが特徴的です。現在では、抗がん剤、分子標的薬、免疫チェックポイント阻害薬を適切に選び、ある場合には組み合わせて患者さん個々人に合わせたかたちで使うという、治療の個別化が研究の大きなテーマとなっています。――2014年からの4年間は日本肺癌学会の理事長を務められ、2019年の年末からは世界肺癌学会（International Association for the Study of Lung Cancer：IASLC）のプレジデントに就任のご予定です。トップとして、どのようなことに取り組もうとお考えですか。治療方法が急速に進化、変化している状況ですので、しっかりと情報収集・発信を行っていきたいですね。日本肺癌学会では専任の広報担当者を置き、医師や患者に対する発信力を高めてきました。2019年12月に開催する日本肺癌学会学術集会でも、患者や家族向けのプログラムを作るなど、積極的な啓発活動を行おうとしています。IASLCでは、まだ欧米の研究者の発言力が強い面があるので、中国・韓国などと連携しながら、アジアの研究や研究者に光を当てる機会を増やしたいと考えています。また、近年は薬物治療の発展が目覚ましく、そこに目が行きがちですが、予防、診断、外科、放射線、緩和、さらに看護など、あらゆる職種の人がメンバーとしてのメリットを感じられるような学会にしていきたいですね。――情報を発信する立場になられて、普段していることや気を付けていることをお聞かせください。Twitterで海外の著名な医師や海外ジャーナルのアカウントをフォローしています。フォロー先には留学時代や学会でのリアルの知り合いもいますが、がん関連組織のトップなど、直接には知らない人もいますよ。興味がある標的療法や免疫療法の分野は、とくに重点的に研究者をフォローしています。プロフィールのリンクをたどればその人が発表した論文を読めますし、Twitter内の会話を見れば、新しい論文の意味を深く理解できます。話題に付随した関係者も一緒に見つかるので、気になった人を都度、追加でフォローしています。学会の直後や発表中に、聴講者が発表スライドをTwitterに投稿していることもあります。これは日本ではあまり見ない光景ですよね。現地の温度感を共有しつつ最新情報を得られるのでありがたいと思います。Twitterの情報で価値があると感じたものは、Facebookで知り合いに紹介する、医師がニュースに関するコメントを寄せ合うサイトDoctors’Picksに投稿するなど、二次的な活用もしています。私は立場上、学会や製薬会社からの情報が手に入りやすい立場にありますが、若手や中堅の方は実務に忙しく、それどころではない方もおられるでしょう。研究も論文数も増加の一途で、自分の専門分野ですら、すべての情報に目を通すことは難しい。一方で、新たな治療法や新薬が続々登場し、臨床の常識が数年で一変する時代でもあります。だからこそ、信用できる「情報の目利き」を確保し、彼ら彼女らのフィルターを通ったものを確実にチェックする、という方法で情報収集を効率化できると思います。そして、有益な情報源と出会うためには、自分も情報を発信していたほうがいい。情報は出せば入ってくるものですから。欧米の研究者・医師は総じて日本人より発信に積極的です。私も今のところ、Twitterは情報収集メインなので大きなことは言えませんが、もっと積極的に発信する人が増えるとよいと思います。日本の医師は概して炎上リスクに敏感で、それも大事なことだとは思いますが、中傷などに気を付ければ、そう大きな問題となることはないと思います。それよりも、医師仲間やそれを超えた社会に対し、自分の考えや研究・実践をアピールすることは、これまで以上に重要な意味を持つようになってきていると感じています。――教育者として医学生や若手研究者と接して、お感じになることは？やはり国際学会で大事なのは英語です。昔に比べれば、インターネットもあるし、航空券も安くなって海外との距離は格段に近くなったと思うのですが、それにしては英語力がそう伸びているわけでもないような気もします。概して、積極的に留学を希望する学生も少ない印象です。ずっと国内で日本人だけを診療して生きていく、というのであればよいのかもしれませんが、そんな時代でもないでしょう。先日、私たちの大学に中東・オマーンから短期留学生が来ましたが、非常に積極的で優秀でした。母国でも医学教育は英語で受けているので、コミュニケーションもまったく問題ありません。医学の世界の公用語は英語であり、隣国の中国、韓国の人とコミュニケーションをとるためにも必須です。このままでは日本は世界とさらに差がついてしまう、と危機感を覚えます。“医学のガラパゴス化”を危惧すると言ったら言い過ぎでしょうか。世界との差は、研究の面でも顕著です。たとえば、米国のTCGA（The Cancer Genome Atlas：がんゲノムアトラス）プロジェクト※1。NCI（米国国立がん研究所）が主導し、あらゆるがんにおけるゲノム解析を行っています。先進的な分野に目をつけ、10年以上にわたって数百億円規模の予算を掛けた国家プロジェクトとして実行する、そのスケール感には圧倒されます。そして何より、研究成果であるデータの大半を一般に公開し、世界中の誰もが使えるようにしている点が素晴らしい。米国もいろいろ問題があるとは思いますが、こうした寛容さは素晴らしいですね。翻って、日本では予算規模も少なく、さまざまなことに対する規制が多過ぎます。たとえば、一般社団法人NCD（National Clinical Database）では手術数やリスクなどの外科系データを収集しています。ですが、私たちがこのデータを研究で利用しようとすると用途やデータの出し方を細かく指定し、解析済みデータを提供してもらう必要があるのです。研究では生データを探索的に解析することで新たな視点や気付きが生まれるものですが、その自由度はありません。科研費においても、設定される研究スパンは3～5年程度が多く、短期で成果を出さねばならないという意識が働くので、研究自体が小粒かつ近視眼的になる側面が否めません。実際、2000年代半ばから、日本の論文は質量ともに急速に低下しています※2。――日本が再び世界でプレゼンスを高めるためには、何が必要でしょうか？即効性のある処方箋はありませんが、まずは医師が危機感を共有し、世界の情報を集め、キャッチアップしていくことからではと思います。語学力を高め、国際的な共同研究に参加することも重要でしょう。ここ10年で急速に力を付けてきた隣国の中国の研究者から学ぶことも多いと思います。※12006年に開始された大型がんゲノムプロジェクト。2018年までに33種のがん種について10,000を超える腫瘍の分子および臨床情報のデータセットについて、網羅的なゲノム解析を完了させた。※2文部科学省 科学技術・学術政策研究所（NISTEP）「科学研究のベンチマーキング」このインタビューに登場する医師は医師専用のニュース・SNSサイトDoctors’ PicksのExpertPickerです。Doctors’ Picksとは？著名医師が目利きした医療ニュースをチェックできる自分が薦めたい記事をPICK＆コメントできる今すぐこの先生のPICKした記事をチェック！

　2019年8月15日、米国食品医薬品局（FDA）は、NTRK融合遺伝子陽性でほかの治療法がない固形がんに対して、ROS1/TRK阻害薬エヌトレクチニブを迅速承認した。同時に、転移のあるROS1陽性非小細胞肺がん（NSCLC）に対しても承認している。　NTRK陽性がんの有効性は、ALKA、STARTRK-1、STARTRK-2の3つの多施設単群臨床試験のいずれかでエヌトレクチニブを投与された54例の成人患者で検討された。54例の独立評価委員による全奏効率（ORR）は57％（95％CI：43～71）であった。奏効期間（DOR）は、患者の68％が6ヵ月以上は、45％が12ヵ月以上であった。登録が多かったのは、肉腫、NSCLC、乳腺類似分泌がん、乳房、甲状腺、大腸であった。　ROS1陽性NSCLCの有効性は、上記の3つの試験でエヌトレクチニブが投与された51例の成人患者で調査された。ORRは78％（95％CI：65～89）で、DORは患者の55％で12ヵ月以上であった。 　エヌトレクチニブの重篤な有害事象は、うっ血性心不全、中枢神経系への影響、骨格部骨折、肝毒性、高尿酸血症、QT間隔延長、視力障害であった。頻度の高い（発現率20％以上）有害事象は、疲労、便秘、味覚異常、浮腫、めまい、下痢、悪心、感覚異常、呼吸困難、筋肉痛、認知障害、体重増加、咳、嘔吐、発熱、関節痛、および視覚障害であった。

　ベーリンガーインゲルハイムは、2019年8月2日、GioTag研究の中間解析結果を発表した。同研究では、初回治療のアファチニブに続きオシメルチニブを投与することにより、Del19変異陽性患者において、約4年間（45.7ヵ月間）の全生存期間（OS）を示した。　GioTag研究は、第1および第2世代のEGFR-TKIに対する耐性メカニズムであるT790M獲得遺伝子変異を有するEGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺がん（NSCLC）患者において、アファチニブに続いてオシメルチニブを投与する治療法を評価したリアルワールドの後ろ向き観察研究。　前回のGioTag研究結果では、2年および2.5年間のOS率が示された。今回その後の解析として、最新データの評価が行われた。リアルワールドの臨床環境で、アファチニブ40mgで投与を開始したEGFR T790M獲得遺伝子変異陽性のNSCLC患者において、OS中央値は45.3ヵ月間、アップデート解析での2年OS率は82%となった。　Del19変異陽性患者の全生存期間（OS）中央値はより長く、45.7カ月であった。アファチニブとオシメルチニブを用いたシークエンシャル治療について、更新された治療期間中央値は、全体で28.1ヵ月、Del19変異陽性患者では30.6ヵ月であった。

出演：国立がん研究センター研究所 ゲノム生物学研究分野 分野長　河野 隆志氏次世代シークエンスを用いたがん遺伝子パネル検査が保険償還された。次世代シークエンスとは何か、がん遺伝子パネル検査とは何かを、がんゲノム医療のスペシャリスト国立がん研究センター研究所の河野 隆志氏がシンプルに解説する。※当コンテンツは、一部の会員の方に期間限定でアップ付き配信していましたが、当配信ではアップは付きませんので、ご了承ください

　EGFR T790M変異陽性非小細胞肺がん（NSCLC）に対するオシメルチニブの市販後調査の一環として行われた全例調査の最終結果を、神奈川県立がんセンター加藤晃史氏らが第17回日本臨床腫瘍学会学術集会で発表。3,000例を超えるわが国のT790M変異NSCLCに対するオシメルチニブ治療の実臨床データが示された。　対象は2次治療以降にオシメルチニブの治療を受けた切除不能・再発EGFR T790M変異NSCLC患者。予定のサンプルサイズは3,000例、追跡期間は12ヵ月であった。また、医薬品リスク管理計画による安全性検討事項として、間質性肺疾患（ILD）関連イベント、QT間隔延長、肝障害、血液毒性などが評価された。　主な結果は以下のとおり。・2016年3月28日～2018年8月31日に3,629例が登録された。・全Gradeの副作用現率は58.1％（安全性解析対象3,578例中2,079例）、頻度の高い項目は下痢（10.9％）、爪囲炎（10.3％）、皮疹（8.5％）などであった。・安全性検討事項では、ILDの発症は全Gradeで6.8％（Grade3以上2.9％）、QT延長は全Gradeで1.3％（Grade3以上0.1％）、肝疾患は全Gradeで5.9％（Grade3以上1.0％）、血液毒性は全Gradeで11.4％（Grade3以上2.9％）などであった。・奏効率69.9％、病勢コントロール率は86.7％であった（CR：119例、PR：2,373例、SD：598例）。・無増悪生存期間（PFS）中央値は12.3ヵ月、12ヵ月PFS率は53.2％であった。・年齢（75歳未満、75歳以上）、PS（1～2、3～4）、EGFR遺伝子変異（Exon19 del、L858R）、脳転移（無、無症候性、症候）、胸水の有無によらず有効性が確認された。　ILD発症後のオシメルチニブの投与実態※・ILDの発症は245例、そのうちオシメルチニブの再投与を受けた39例中37例が回復（初回ILDの転帰）。・上記39例中ILDの再発は7例、そのうちオシメルチニブの再々投与を受けた3例中3例とも回復（2回目のILD）。　加藤氏らは、この全例調査の結果は、EGFR T790M変異陽性NSCLC患者に対するオシメルチニブの確立した評価を支持するものであったと結論付けた。※間質性肺疾患の異常が認められた場合は投与を中止するよう、添付文書で定められている。

　AstraZenecaは2019年8月9日、局所進行または転移のあるEGFR変異陽性非小細胞肺がん（NSCLC）の未治療患者を対象としたオシメルチニブ（商品名：タグリッソ）の第III相無作為化二重盲検多施設試験FLAURA試験において、全生存率（OS）が有意に改善したことを発表した。　第III相FLAURA試験の副次評価項目であるOSにおいて、オシメルチニブはエルロチニブまたはゲフィチニブと比較して、統計学的有意かつ臨床的に意味のある改善を示した。　FLAURA試験は2017年7月に無増悪生存期間（PFS）を統計的有意かつ臨床的に意味のある改善を示し、主要評価項目を達成した。オシメルチニブの安全性と忍容性は、従来のプロファイルと一致していた。　AstraZenecaは、プレスリリースの中で、FLAURA試験でのOSの結果は、今後の医学学会で発表する予定としている。

　進行非小細胞肺がん（NSCLC）の一般的なレジメンであるカルボプラチンとパクリタキセルの併用療法の投与間隔について、本邦で検討が行われた。京都府立医科大学の高山 浩一氏らは、アジア人患者における適切な化学療法の投与スケジュールを明らかにする目的で、カルボプラチンとパクリタキセルの隔週投与と毎週投与の有効性を評価する第II相臨床試験を実施。有意差はないものの毎週投与において、奏効率および無増悪生存期間が良好であることが示されたという。The Oncologist誌オンライン版2019年7月22日号掲載の報告。カルボプラチンとパクリタキセルの隔週投与群と毎週投与群に140例を無作為に割り付け　研究グループは、化学療法未治療でECOG PS 0～1のStageIIIB/IV NSCLC患者140例を、隔週投与群（パクリタキセル135mg/m2＋カルボプラチンAUC 3、day1およびday15、4週ごと）と毎週投与群（パクリタキセル90mg/m2、day1、8、15＋カルボプラチンAUC 6、day1、4週ごと）に無作為に割り付けた。　主要評価項目は奏効率（ORR）、副次評価項目は無増悪生存期間（PFS）および全生存期間（OS）とした。　カルボプラチンとパクリタキセルの併用療法の投与間隔を検討した主な結果は以下のとおり。・140例の患者が登録され、カルボプラチンとパクリタキセルの隔週投与群と毎週投与群に無作為に割り付けられた。・ORRは、隔週投与群28.1％、毎週投与群38.0％であった。・主な有害事象は好中球減少で、発現率は隔週投与群62.0％、毎週投与群57.8％であった。・PFS中央値は隔週投与群4.3ヵ月、毎週投与群5.1ヵ月であった。・OSはそれぞれ14.2ヵ月および13.3ヵ月であった。