はじめここでは特定のワクチンではなく、医療機関で働く医療者に対して接種が推奨されるワクチンを一括して扱う。本稿の対象は、医療機関で働き患者と対面での接触がある職員（医師、看護師、各種技師、受付事務員など）に加え、医療現場で実習を行う医療系学生（医学生、看護学生など）である。以降は、まとめて「医療職員」と記載する。医療職員は、常にさまざまな病原体にさらされている。伝染性疾患の患者は、そうと知らずに治療を求めて病院を訪れるし、易感染性状態にある免疫弱者も同じ空間に密集しうる。これら両者に対応する医療職員も、また、常に病原微生物に曝露されている。したがって、医療職員が感染すると、自身が感染症患者になるだけでなく、無関係な来院者や入院患者へ2次感染を起こす原因にもなりうる。これを回避するためにワクチンがある（ワクチンで予防できる）感染症（VPD）については最大限に対策する必要がある。以上の観点から、対象となるのは以下のVPDとなる。1．空気感染もしくは飛沫感染するVPD2．接触感染または針刺しが原因となるVPD3．一部の医療従事者で必要となるVPD4．曝露後対応を要するVPDワクチンで予防できる疾患（疾患について・疫学）1．空気感染もしくは飛沫感染するVPD1）麻疹、風疹、ムンプス、水痘（1）いずれも代表的なVPDで、飛沫やエアロゾルによる強烈な感染力がある。ムンプス以外は定期接種に指定されているが、海外からの持ち込みなどもあり根絶には程遠い状況にある。（2）近年は医学部などの卒前教育課程でワクチン接種が推奨される医療系学生も増えてきたが、記録の確認は確実に行っておく必要がある。医療資格を持たない事務系職員も忘れずに対応する必要がある。2）季節性インフルエンザ（1）インフルエンザウイルスによる流行性感冒。A型とB型があり、それぞれ流行の度に表面抗原も微妙に異なる。（2）わが国では晩秋から春にかけて流行することが多いが、沖縄を含む熱帯地方では年間を通じて循環している。海外との往来や温暖化により、流行時期は増えている。（3）感染既往やワクチン接種による免疫は発症を予防するほど十分でないため、ワクチンを接種しても罹患するなど個人レベルでは恩恵を実感しにくいが、集団としてはワクチン接種率が高いほど疾病負荷が減るため有益性がある。3）SARS-CoV-2（COVID-19）（1）2019年末から世界的パンデミックを起こしたコロナウイルス。2023年現在はオミクロン株派生型が主流で、軽症にとどまることが多いもののエアロゾル感染を起こすため強い感染力がある。4）百日咳（1）飛沫により感染する細菌感染症。成人が感染すると乾性咳が長く続き、新生児が感染すると致死的な経過を取ることがある。以上から、新生児と接触がある成人に免疫付与するコクーニング（cocooning）による新生児感染予防が推奨されている。2．接触感染または針刺しが原因となるVPD1）B型肝炎（1）ヒトのあらゆる体液（汗を除く）から感染するウイルス性疾患で、15年以上の経過で肝硬変や続発する肝がんの原因となる。（2）世界保健機関（WHO）が1992年からuniversal vaccinationキャンペーンを展開して感染抑制が進んだ地域も多い中、わが国は定期接種化が2016年と世界的には後発であり、高齢者の陽性キャリアはいまだ多い。3．一部の医療者のみ考慮の対象となるVPD1）破傷風（1）土中の芽胞菌である破傷風菌が損傷皮膚に感染して起こす疾患で、発症後の死亡率は30％と高い。肉眼で確認できない微細な損傷でも感染が成立する。（2）屋外で転倒する可能性を考えれば全住民に免疫付与が望まれるが、医療機関での業務として考えた場合、土壌に触れる業務がある職員（清掃職員、園芸療法に関わる者など）で接種完遂が求められる。2）髄膜炎菌（1）飛沫感染によって細菌性髄膜炎を起こす。集団生活や人の密集状態で、時に集団発生することが知られている。（2）救急外来や病理検査室のように、曝露を受ける可能性が高い部署では職員に対して接種を勧める。4．曝露後対応を要するVPD（曝露後緊急接種に用いる）1）MR、水痘（1）麻疹と水痘への曝露があった場合、すみやかに追加接種（72時間以内だが早いほど良い）することで、免疫がなくても高い発症阻止効果が期待できる。（2）風疹とムンプスでは曝露後接種の有効性は示されていないが、曝露の時点でワクチン接種歴が明らかでなければ将来利益も考慮して接種を推奨する。2）HBV（B型肝炎ウイルス）（1）接種未完了者がHBV陽性体液に曝露された場合、免疫グロブリンに加えてHBVワクチン1シリーズ（3回）接種を開始することで感染を予防できる可能性がある。3）破傷風（1）屋外での外傷により発症リスクが懸念される場合、追加接種を行う。医療職員が未接種である可能性は低いが、その場合は免疫グロブリン投与も必要となる。ワクチンの概要（効果、副反応、生または不活化、定期または任意・接種方法）1）MR、ムンプス、水痘（1）上記いずれも生ワクチンであり、MRと水痘は現在国の定期接種となっているが、1回接種だった時代もあり、接種回数が不足している可能性がある。2）季節性インフルエンザ（1）4価の不活化ワクチン（A型2価＋B型2価）が最も一般的。成人はシーズン前に1回接種。（2）上記の通り、個々人の発症や重症化を予防する効果は高くないが、集団発生の確率を減らすことで疾病負荷を軽減するために接種が推奨される。3）SARS-CoV-2（COVID-19）（1）パンデミック対策として各種ワクチンが緊急開発・供給された中、初めて実臨床使用されたmRNAワクチンが、現時点までもっとも安全かつ有効なワクチンである。（2）2023年現在、野生株とオミクロン株の2価ワクチンが流通している。（3）伝統的なワクチンに比べて発熱や疼痛などが強い傾向はあるものの、重篤な副反応はとくに多いとはいえず、安全性は他のワクチンと大差はない。4）百日咳、破傷風（1）3種または4種混合として定期接種化されている不活化ワクチン。（2）免疫能を維持するために10年ごとの追加接種が望ましいとされているが、追加分は定期接種に設定されていないため、可能なら医療機関で職員の接種時期を把握しておき、接種を知らせたい。接種のスケジュールや接種時の工夫いずれのワクチンについても、接種歴を確実に記録し、必要な追加接種が遅れずに実施できるように努める。1）MR、ムンプス、水痘（1）「生後1年以降に2回の接種」が完遂の条件。間隔が長くても問題ない。（2）上記を満たさない・記録が確認できない場合は、不足分を接種する。（3）2回接種が必要な場合、1ヵ月以上時間を空ける。（4）混合ワクチンにより3回以上の接種となる成分があっても問題ない。（5）接種前後での抗体検査は必要ない。2）百日咳、破傷風（1）小児期の基礎免疫が完遂している場合、沈降精製百日せきジフテリア破傷風混合ワクチン（商品名：トリビック）を1回接種する。（2）小児期の基礎免疫が不明なら、基礎免疫として0、1、2ヵ月で3回接種する。（3）破傷風の単独ワクチンを接種していても、百日咳の免疫付与が必要ならトリビックを接種して良い。3）季節性インフルエンザ（1）一般的な4価の不活化ワクチンは、流行前に1回接種する。（2）添付文書上は皮下注とされているが、効果や副作用の観点からは筋注が望ましいため、実臨床では「深い皮下注」を心がけると良い。4）SARS-CoV-2（COVID-19）（1）院内感染対策の一環として、医療職員は都度すみやかに接種を行うことが望ましい。日常診療で役立つ接種ポイント（例：ワクチンの説明方法や接種時の工夫など）業務上の必要性から職員へ接種を勧める観点から、以下の点に留意したい。職種により事前の説明を調整する接種費用は医療機関が負担する接種記録は人事記録として保管する妊娠や治療などが接種不可の理由になることから、ワクチン接種情報はプライバシー保護の対象として対応する。たとえば、「集団一斉接種をしない」、「接種対象者名簿を公開しない」など。年次健康診断や新人オリエンテーションと一緒に接種するなど、業務への影響を最小限に抑える工夫をする曝露後接種の取り扱いは、あらかじめ院内感染予防マニュアルに手順を明記しておく。そうすることで、発生報告からワクチン接種まで迅速に処理され接種時期を逃さない。参考となるサイト環境感染学会医療者のためのワクチンガイドライン 第2版/第3版こどもとおとなのワクチンサイト講師紹介

Unaplashより使用八代 亜紀さんが、抗MDA5抗体陽性の間質性肺炎増悪のため逝去されました。東日本大震災のときに被災地に行って歌っていたのが印象的でした。彼女が亡くなってからというもの、膠原病関連間質性肺疾患で通院している患者さんから「私も八代 亜紀さんのように肺炎が急速に悪化しないでしょうか？」「私も抗MDA5抗体陽性でしょうか？」という質問が増えました。確かに心配になりますよね。ただ、現在通院している人が実は抗MDA5抗体陽性でした、ということは今の日本の診療ではほとんどないと思います。たぶん。抗MDA5抗体陽性の皮膚筋炎は通称、CADM（Clinically amyopathic dermatomyositis：筋症状のない皮膚筋炎）と呼ばれていますが、その他の膠原病と比較して重症の間質性肺炎を起こしやすい特徴があります。この抗体が陽性になった場合、「スイッチが入る」と表現する医師が多いです。同抗体が測定されないと診断しようがないのは事実ですが、皮膚筋炎をみたときにはチェックしておきたいですし、手の潰瘍やGottron徴候・逆Gottron徴候があるのに抗核抗体が陰性ならば疑う必要があります1）。そして、この疾患を診療していくうえで、とにかく重要なのはフェリチンと考えられます。抗MDA5抗体陽性例では、フェリチン高値（≧500ng/mL）は死亡リスクが高くなり、高いほど予後不良になっていきます2）。「同じ病気」で死去したとされるのが美空 ひばりさんです。Wikipediaによると、最後の1年では「脚の激痛と息苦しさで、歌う時はほとんど動かないままの歌唱であった。この頃すでに、ひばりの直接的な死因となった『間質性肺炎』の症状が出始めていたとされており、立っているだけでも限界であったひばりは、歌を歌い終わるたびに椅子に腰掛け、息を整えていたという。」と記載されています。当時は抗MDA5抗体なんて知る由もなかった時代ですし、膠原病関連間質性肺疾患でさえ存在があまり知られていなかったと思われます。ただ、彼女は肝硬変やCOPDも合併していましたし、亡くなる数年前から症状が出ていることから、「同じ病気」とは断定できないと思っております。参考文献・参考サイト1）Chen F, et al. Anti-MDA5 antibody is associated with A/SIP and decreased T cells in peripheral blood and predicts poor prognosis of ILD in Chinese patients with dermatomyositis. Rheumatology international. 2012;32:3909-3915.2）Goto T, et al. Clinical manifestation and prognostic factor in anti-melanoma differentiation-associated gene 5 antibody-associated interstitial lung disease as a complication of dermatomyositis. Rheumatology. 2010 Sep;49(9):1713-1719.

第69回　傾向スコアマッチング法とは傾向スコアマッチング法（propensity score matching methods）は、1983年に、ポール・ローゼンバウム（Paul Rosenbaum）とドナルド・ルービン（Donald Rubin）の2人が発表した解析方法です。臨床研究を行う際、目的変数と目的変数に関わる因子についての関係を調査・解析する方法として、単変量解析（1変量解析）と多変量解析（2～3つ以上の変数）があります。変数が2つの場合は2変量解析（相関分析）です。単変量解析とは、目的変数に関わる因子（説明変数または共変量）が1つの場合の解析です。基本統計量（平均値/標準偏差）、t検定、カイ2乗検定、ログランク検定（カプランマイヤー曲線）などがあります。多変量解析とは、説明変数や目的変数が2つ以上ある場合の解析です。たとえば、目的変数が「ある重篤な疾患で手術治療をした患者の生存・死亡」、説明変数が「年齢・性別・BMI・発症から手術までの時間・手術中輸血量」の5因子のような場合です。このように、多変量解析に用いるいくつかの説明変数は目的変数に直接関わるだけではなく、説明変数間同士でも影響し合っている場合が多くあります。これを「交絡因子」と言い、交絡した因子は、しばしば解析の妨げになります。この交絡因子の影響を効果的に取り除くための手法の1つに「傾向スコアマッチング法」があり、近年多く使用される解析法となっています。交絡因子は、調べようとする因子以外の因子で、結果（目的変数）に影響を与えるものであり、交絡因子であるための3つの条件としては、（1）交絡因子は問題となっている目的変数に影響を与える可能性のある因子（2）問題となっている要因（原因）と関係がある（3）問題となっている要因と結果の因果連鎖の中間変数ではないがあります。■事例で探る交絡因子簡単な事例で解説します。健康診断で肝臓機能の検査値の1つにγ-GTPがあります。γ-GTPは肝臓や胆管の細胞がどれくらい壊れたかを示す指標で、検査値が成人男性の場合100（基準は50）を超えると、肝硬変、肝がん、脂肪肝、胆道疾患の可能性があるといわれています。表1のデータは100人の成人男性について、γ-GTP、飲酒量（1ヵ月に飲酒する日数）、喫煙有無、ギャンブル嗜好（7件法）を調べたものです。表1　成人男性100人のγ-GTP、飲酒量、喫煙、ギャンブルの調査データ画像を拡大するそれでは、表1のデータを用いて以下の3つを検証してみましょう。（1）飲酒量はγ-GTPに関係があるかを検証する。（2）喫煙有無はγ-GTPに関係があるかを検証する。（3）ギャンブル嗜好はγ-GTPに無関係であることを検証する。■γ-GTPの2群間の有意差検定γ-GTPの「50以上」を群1=高群、「49以下」を群2=低群として、γ-GTP（2群）のデータを作成しました。1）飲酒量の平均は、高群16.2（日）、低群11.0（日）で高群が低群を5.2ポイント上回った。p値0.0037＜0.05より高群は低群に比べ有意に高いといえます。このことから、飲酒量はγ-GTPに関係があることが検証できました。2）喫煙有無において「有り」の割合は、高群45.0％、低群18.3％で高群が低群を26.7ポイント上回った。p値0.0037＜0.05より高群は低群に比べ有意に高いといえます。このことから、喫煙有無はγ-GTPに関係があることが検証できました。3）ギャンブル嗜好程度の平均は、高群4.03（点）、低群3.17（点）で高群が低群を0.86ポイント上回った。p値0.0252＜0.05より高群は低群に比べ有意に高いといえます。ギャンブル嗜好程度はγ-GTPに無関係と思われていたが関係性があるという結論になりました。■相関分析（表2）（1）飲酒量とγ-GTPとの相関係数は0.6658（p値＜0.05）で、飲酒量はγ-GTPへの影響要因といえます。（2）喫煙有無はγ-GTPとの相関係数0.3076（p値＜0.05）で、喫煙有無はγ-GTPへの影響要因といえます。※喫煙有無は距離尺度ではないですが、「喫煙しない」を0点、「喫煙する」を1点として距離尺度に変換して相関係数を算出しました。（3）ギャンブル嗜好とγ-GTPとの相関係数は0.3580（p値＜0.05）で、ギャンブル嗜好はγ-GTPへの影響要因といえます。表2　表1データの相関分析表相関関係を図1に示します。図1　変数の相関関係「γ-GTPとギャンブル嗜好」の相関は0.36、「γ-GTPと喫煙有無」は0.31で前者の方が高い。ギャンブル嗜好の方が喫煙有無より、γ-GTPに影響度が高いといえるでしょうか？「喫煙有無とギャンブル嗜好」の相関は0.37、「飲酒量とギャンブル嗜好」の相関は0.30でどちらも相関関係がみられ、喫煙する人、飲酒量が多い人ほどギャンブル嗜好程度が高いといえます。ギャンブル好きだからγ-GTPが高いのではなく、ギャンブル好きは喫煙し、飲酒量が多いからγ-GTPが高いと推察できます。「γ-GTPとギャンブル嗜好」の相関0.36は見かけの相関といい、「γ-GTPとギャンブル嗜好」の真の関係は喫煙有無や飲酒量の影響を除去したものでなければなりません。このような真の関係を把握する方法の1つに、傾向スコアマッチング分析があります。■傾向スコアマッチング分析とは高群は多量飲酒者や喫煙者が多く、低群は少量飲酒者や非喫煙者が多い。このような状況でギャンブル嗜好程度の平均について高群と低群を比較すれば「ギャンブル嗜好と飲酒量や喫煙は相関関係がある」ので、ギャンブル嗜好の程度は高群の方が低群より高くなるのは当然の結果となってしまいます（表3）。表3　高群と低群の比較と平均のまとめギャンブル嗜好程度の平均を高群と低群で比較する際、両群の飲酒量や喫煙有無が同等であれば真の比較ができるようになります。すなわち、高群と低群で飲酒量や喫煙有無が似ているサンプルだけを取り出して比較すればよいわけです。具体的には両群から似ている要素を持つデータをみつけてペアにすることです。※統計学において異なるサンプルで，似ている要素（交絡因子）をもつデータをみつけてペアにすることを「マッチング」と言います。14人について、飲酒量・喫煙有無から各サンプルがγ-GTP高群となる確率を求めてみましょう（表4）。両群から確率が似ている（同じ）サンプルをみつけてペアにします。高群6人、低群8人においてペアは3人である。選ばれた3人は、「飲酒量・喫煙有無」の状況（傾向）が似ている人であるということになります。確率を「傾向スコア」と言います。同じような傾向を持つ人をペアにする方法を「傾向スコアマッチング」と言います。表4　事例の傾向スコアマッチングの結果傾向スコアは，目的変数を高群＝1，低群＝0、説明変数を交絡因子である飲酒量、喫煙有無にしてロジスティック回帰を行うことで求められます。ロジスティック回帰で導かれる各サンプルの判別スコアを傾向スコアとします。マッチングされたペアデータについて、検証したい原因項目（具体例はギャンブル嗜好程度）と目的変数（γ-GTP）について相関検定や有意差検定を行います。交絡因子の傾向スコアでマッチングしペアを見つけ、ペアデータについて目的変数と原因変数の関係を検証する方法を「傾向スコアマッチング分析」と言います（図2）。図2　傾向スコアマッチング分析の整理■さらに学習を進めたい人にお薦めのコンテンツ「わかる統計教室」第4回　ギモンを解決！ 一問一答質問9　多変量解析を学ぶ前に知っておくべき統計の基礎を教えてください（その1）質問9（続き）　多変量解析を学ぶ前に知っておくべき統計の基礎を教えてください（その2）質問11　多変量解析とは何か？（その1）質問11　多変量解析とは何か？（その2）

　原発性胆汁性胆管炎（PBC）は、自己免疫学的機序による肝内小葉間胆管の破壊を特徴とする慢性胆汁うっ滞性肝疾患であり、徐々に肝硬変から肝不全へ移行するとともに肝がんをも引き起こすことのある疾患で、わが国の難病に指定されている。最近の診断技術や治療の進歩により肝硬変まで進展する以前に胆管炎として診断されるケースが多くなり、2016年にそれまで使用されていた原発性胆汁性肝硬変から原発性胆汁性胆管炎と病名が変更されている。進行期の症状としては掻痒感や黄疸が特徴的であるが、その前には無症状であることが多く、日本における患者数は中年の女性を中心として約5～6万人に上ると推定され、稀な疾患というわけではない。　治療法としてはウルソデオキシコール酸（UDCA）が標準治療薬で、肝硬変が進み肝不全になった場合には肝移植が究極の救命法であったが、最近、病気の進行を抑制するために高脂血症の治療薬であるベサフィブラートとUDCA併用療法の有効性が報告され、厚生労働省研究班による『PBC診療ガイドライン2023』にも推奨されている。ただし、わが国でベサフィブラートは高脂血症にのみ保険適応があるため、高脂血症を合併しないPBCに対しては、臨床研究として投与することが適切となっている。　今回は、UDCAに不応性のPBCに対してペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）α、およびδのデュアルアゴニストであるelafibranorの有効性を検証した国際共同RCTの結果が、2023年10月のNEJM誌に報告された。プラセボと比較して投与52週目には、胆道系酵素やビリルビンなどの血清学的異常が有意に改善していた。長期投与により、さらなる改善が期待される結果である。ちなみにelafibranorはインシュリン抵抗性を改善して、糖尿病、高脂血症および非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）に対する有用性が示されて、今後の臨床応用が期待されている薬剤である。　このようにUDCAのみでなく胆管炎から肝硬変への進展を抑制する薬剤が次々と開発され、PBCの予後が大幅に改善されることが切望される。最後に、ベサフィブラートやelafibranorは米国のFDAで承認されており、いまだにPBCに対して保険適用となっていない日本においても、迅速な承認が期待される。

§1 一般問題正しい内容を述べた選択肢から要点を抽出するQuestion〈109C7〉全身の浮腫を最もきたしにくいのはどれか。（a）肝硬変（b）心不全（c）深部静脈血栓症（d）蛋白漏出性胃腸症（e）ネフローゼ症候群

　心房細動患者における出血リスクの評価には、HAS-BLEDスコアが多く用いられているが、このスコアはワルファリンを用いる患者を対象として開発されたものであり、その性能には限界がある。そこで、米国・ハーバード大学医学大学院のRahul Aggarwal氏らは直接経口抗凝固薬（DOAC）による出血リスクを予測する「DOACスコア」を開発・検証した。その結果、大出血リスクの判別能はDOACスコアがHAS-BLEDスコアよりも優れていた。本研究結果は、オランダ・アムステルダムで2023年8月25日～28日に開催されたEuropean Society of Cardiology 2023（ESC2023、欧州心臓病学会）で発表され、Circulation誌オンライン版2023年8月25日号に同時掲載された。　RE-LY試験1）のダビガトラン（150mgを1日2回）投与患者5,684例、GARFIELD-AFレジストリ2）のDOAC投与患者1万2,296例を対象として、DOACスコアを開発した。その後、一般化可能性を検討するため、COMBINE-AF3）データベースのDOAC投与患者2万5,586例、RAMQデータベース4）のリバーロキサバン（20mg/日）投与患者、アピキサバン（5mgを1日2回）投与患者1万1,1945例を対象に、DOACスコアの有用性を検証した。　以下の10項目の合計点（DOACスコア）に基づき、0～3点：非常に低リスク、4～5点：低リスク、6～7点：中リスク、8～9点：高リスク、10点以上：非常に高リスクに患者を分類し、DOACスコアの大出血リスクの判別能を検討した。また、DOACスコアとHAS-BLEDスコアの大出血リスクの判別能を比較した。【DOACスコア】＜年齢＞　65～69歳：2点　70～74歳：3点　75～79歳：4点　80歳以上：5点＜クレアチニンクリアランス/推算糸球体濾過量（eGFR）＞　30～60mL/分：1点　30mL/分未満：2点＜BMI＞　18.5kg/m2未満：1点＜脳卒中、一過性脳虚血発作（TIA）、塞栓症の既往＞　あり：1点＜糖尿病の既往＞　あり：1点＜高血圧症の既往＞　あり：1点＜抗血小板薬の使用＞　アスピリン：2点　2剤併用療法（DAPT）：3点＜NSAIDsの使用＞　あり：1点＜出血イベントの既往＞　あり：3点＜肝疾患※＞　あり：2点※ AST、ALT、ALPが正常値上限の3倍以上、ALPが正常値上限の2倍以上、肝硬変のいずれかが認められる場合　主な結果は以下のとおり。・RE-LY試験の対象患者5,684例中386例（6.8％）に大出血が認められた（追跡期間中央値：1.74年）。・ブートストラップ法による内部検証後において、DOACスコアは大出血について中等度の判別能を示した（C統計量＝0.73）。・DOACスコアが1点増加すると、大出血リスクは48.7％上昇した。・いずれの集団においても、DOACスコアはHAS-BLEDスコアよりも優れた判別能を有していた。　-RE-LY（C統計量：0.73 vs.0.60、p＜0.001）　-GARFIELD-AF（同：0.71 vs.0.66、p＝0.025）　-COMBINE-AF（同：0.67 vs.0.63、p＜0.001）　-RAMQ（同：0.65 vs.0.58、p＜0.001）　本研究結果について、著者らは「DOACスコアを用いることで、DOACを使用する心房細動患者の出血リスクの層別化が可能となる。出血リスクを予測することで、心房細動患者の抗凝固療法に関する共同意思決定（SDM）に役立てることができるだろう」とまとめた。

　スイス・チューリッヒ大学のMiquel Serra-Burriel氏らは、一般集団における肝線維症および関連疾患の長期アウトカムを高い精度で予測可能な「LiverRiskスコア」を開発した。同スコアの予測能は従来のFIB-4指数よりも高いことが示され、著者は、「個々人を肝リスクに応じて層別化可能であり予防的ケアに有用である可能性がある」と述べている。Lancet誌オンライン版2023年8月9日号掲載の報告。開発したリスクスコアに基づき4群に分類し識別能、予後予測能などを検証　研究グループは、超音波エラストグラフィーで肝線維症の評価を受けた一般集団のうち、既知の肝疾患を有していなかった6ヵ国の個人参加者を集めた国際前向きコホート（スコアモデル作成コホート）を用いて「LiverRiskスコア」を開発した。同スコアには、年齢、性別と6つの標準的な検査数値などを盛り込んだ。　LiverRiskスコアの選択的カットオフ値（6、10、15）に基づき、スコアモデル作成コホートを、最小リスク、低リスク、中程度リスク、高リスクの4群に分類した。　同モデルの識別能と較正能について、一般集団から作成した2つの前向き外部コホートで検証。さらに、既知の肝疾患を有していなかった参加者（UK Biobankコホート）を中央値12年間フォローアップし、同スコアの肝関連アウトカムの長期予後予測能を検証した。肝疾患、関連死や入院、肝がんリスクの特定に効果的　参加者は計1万4,726人で、内訳はスコアモデル作成コホート6,357人（43.2％）、第1外部検証コホート4,370人（29.7％）、第2外部検証コホートは3,999人（27.2％）だった。　LiverRiskスコアは、スコアモデル作成コホートと外部検証コホートで肝硬変を正確に予測し、従来の線維症の血清バイオマーカーであるFIB-4指数よりも予測能が高いことが、受信者動作特性（ROC）曲線下面積（AUC）で示された（LiverRiskスコアのAUC：0.83［95％信頼区間[CI]：0.78～0.89］vs.FIB-4指数10kPaのAUC：0.68［0.61～0.75］）。　LiverRiskスコアは肝関連死や入院、肝がんリスクの特定に効果的であり、肝関連アウトカムに関するリスクグループ層別化を可能とするものだった。　肝関連死に関する、高リスク群の最小リスク群に対するハザード比は、471（95％CI：347～641）だった。また10年肝関連死の予測に関する総AUCは、LiverRiskスコアが0.90（95％CI：0.88～0.91）だったのに対しFIB-4は0.84（0.82～0.86）だった。

　肝硬変は2型糖尿病と関連していることが多いものの、肝硬変患者を対象とした2型糖尿病治療に関する研究はほとんどない。今回、台湾・Dr. Yen's ClinicのFu-Shun Yen氏らは2型糖尿病の肝硬変患者を対象にGLP-1受容体作動薬による治療の長期アウトカムを調査した。その結果、2型糖尿病の肝硬変（代償性）患者がGLP-1受容体作動薬を使用した場合、死亡、心血管イベント、非代償性肝硬変、肝性脳症、肝不全のリスクが有意に低くなることが示された。Clinical Gastroenterology and Hepatology誌オンライン版2023年6月16日号掲載の報告。2型糖尿病の肝硬変患者はGLP-1受容体作動薬による治療で死亡リスク減　研究者らは台湾の国民健康保険研究データベースを用い、傾向スコアマッチング法により2008年1月1日～2019年12月31日のGLP-1受容体作動薬の使用者と未使用者467組を選定した。　2型糖尿病の肝硬変患者を対象にGLP-1受容体作動薬による治療の長期アウトカムを調査した主な結果は以下のとおり。・平均追跡期間は、GLP-1受容体作動薬の使用者で3.28年、未使用者で3.06年だった。・それぞれの死亡率は、1,000人年当たり27.46例と55.90例だった。・多変量解析の結果、GLP-1受容体作動薬の使用者は未使用者に比べ、死亡（調整ハザード比[aHR]：0.47、95％信頼区間[CI]：0.32～0.69）、心血管イベント（aHR：0.6、95％CI：0.41～0.87）、非代償性肝硬変（aHR：0.7、95％CI：0.49～0.99）、肝性脳症（aHR：0.59、95％CI：0.36～0.97）、肝不全（aHR：0.54、95％CI：0.34～0.85）のリスクが低いことが示された。・GLP-1受容体作動薬の累積使用期間が長いほど、GLP-1受容体作動薬を使用しなかった場合よりもこれらのリスクが低くなった。

　閉経後女性において、砂糖入り飲料の1日1杯以上摂取者は1ヵ月3杯以下の摂取者と比べ、肝がん罹患率および慢性肝疾患死亡率が高率であることが示された。一方で人工甘味料入り飲料の摂取量については、両リスク共に増大はみられなかったという。米国・サウスカロライナ大学のLonggang Zhao氏らが、約10万人規模の50～79歳の閉経後女性からなる前向きコホートを追跡し明らかにした。米国では成人の約65％が砂糖入り飲料を毎日摂取しているという。今回の結果を踏まえて著者は、「さらなる研究で今回示された所見を確認し、その関連性について生物学的経路を明らかにする必要がある」と述べている。JAMA誌2023年8月8日号掲載の報告。肝がんと慢性肝疾患死亡の発生率を比較　研究グループは米国40ヵ所の臨床施設で、1993～98年にWomen's Health Initiativeに登録された50～79歳の閉経後女性9万8,786例からなる前向きコホートを、2020年3月1日まで追跡した。砂糖入り飲料、人工甘味料入り飲料の摂取と、肝がん罹患率および慢性肝疾患死亡率との関連を調べた。　砂糖入り飲料摂取は、ベースラインで行った食品摂取頻度質問票で評価し、通常のソフトドリンクとフルーツドリンク（フルーツジュースは含まない）の合計で定義した。人工甘味料入り飲料摂取は、3年フォローアップ時に測定が行われた。　主要アウトカムは、（1）肝がん罹患率、（2）慢性肝疾（非アルコール性脂肪性肝疾患［NAFLD］、肝線維症、肝硬変、アルコール性肝疾患、慢性肝炎で定義）による死亡だった。多変量Cox比例ハザードモデルを用いて、肝がん罹患率と慢性肝疾患死亡率に関するハザード比（HR）と95％信頼区間（CI）を算出。人口統計学的因子およびライフスタイル因子などの潜在的な交絡因子は補正した。追跡期間中央値20.9年、6.8％が1日1杯以上の砂糖入り飲料を摂取　追跡期間中央値20.9年間において、207例が肝がんを呈し、148例が慢性肝疾患で死亡した。ベースラインでは被験者の6.8％が1日に1杯以上の砂糖入り飲料を摂取しており、3年フォローアップ時では13.1％が1日1杯以上の人工甘味料入り飲料を摂取していた。　砂糖入り飲料摂取量が1日1杯以上の人は同摂取量が1ヵ月3杯以下の人と比べて、肝がんリスク（18.0 vs.10.3/10万人年［傾向のp＝0.02］、補正後HR：1.85［95％CI：1.16～2.96］、p＝0.01）、慢性肝疾患死リスク（17.7 vs7.1/10万人年［p＜0.001］、1.68［1.03～2.75］、p＝0.04）がいずれも有意に高かった。　一方で人工甘味料入り飲料摂取については、1日1杯以上の人は1ヵ月3杯以下の人と比べて、肝がんリスク（11.8 vs.10.2/10万人年［p＝0.70］、補正後HR：1.17［95％CI：0.70～1.94］、p＝0.55）、慢性肝疾患死亡リスク（7.1 vs.5.3/10万人年［p＝0.32］、0.95［0.49～1.84］、p＝0.88）のいずれも有意な増加がみられなかった。

　インターフェロンを使用せず直接作用型抗ウイルス薬（DAA）で治療に成功したC型肝炎患者では、一般集団と比較して死亡率が高く、この過剰な死亡の主な要因は薬物や肝臓関連死であることが、英国・グラスゴー・カレドニアン大学のVictoria Hamill氏らの調査で示された。研究の成果は、BMJ誌2023年8月2日号に掲載された。カナダと英国の3地域のコホート研究　本研究は、ブリティッシュコロンビア州（カナダ）、スコットランド（英国）、イングランド（英国）の3つの地域のデータを用いた住民ベースのコホート研究である（研究資金は主に、責任著者のHamish Innes氏［グラスゴー・カレドニアン大学］が英国のMedical Research Foundationから受けたウイルス性肝炎フェローシップの報奨金が充てられた）。　対象は、インターフェロンフリーの抗ウイルス薬治療の時期（2014～19年）に、C型肝炎の治療に成功（ウイルス学的著効［SVR］を達成）した2万1,790例であった。　これらの参加者を肝疾患の重症度で、肝硬変なし（肝硬変前）、代償性肝硬変、末期肝疾患（ESLD）の3つの群に分けた（イングランドは肝硬変とESLDのみ）。追跡調査は、抗ウイルス薬治療の終了後12週の時点から開始し、死亡日または2019年12月31日に終了した。　主要アウトカムは、粗死亡率と年齢・性別標準化死亡率、および標準化死亡率比であり、年齢、性別、年度で調整した一般集団と比較した。ポアソン回帰分析で、全死因死亡率と関連する因子を同定した。3地域とも、肝疾患の重症度の上昇と共に死亡率増加　追跡期間中に1,572例（7％）が死亡した。主な死因は、薬物関連死（383例、24％）、肝不全（286例、18％）、肝がん（250例、16％）だった。　粗全死因死亡率（1,000人年当たりの死亡数）は、ブリティッシュコロンビア州が31.4（95％信頼区間[CI]：29.3～33.7）、スコットランドが22.7（20.7～25.0）、イングランドが39.6（35.4～44.3）であった。また、標準化死亡率はそれぞれ31.4（95％CI：29.3～33.7）、28.6（24.7～32.5）、38.5（34.1～42.9）だった。　全死因死亡率は、各コホートおよびすべての重症度の群において、一般集団に比べC型肝炎治療成功者でかなり高かった。たとえば、ブリティッシュコロンビア州の全死因死亡率は、肝硬変のない集団では一般集団の約3倍（標準化死亡率比：2.96、95％CI：2.71～3.23、p＜0.001）、肝硬変の集団では約4倍（3.96、3.26～4.82、p＜0.001）、ESLDの集団では10倍以上（13.61、11.94～15.49、p＜0.001）であった。　また、スコットランドとイングランドでも同様に、疾患の重症度が上がるに従って全死因死亡率の標準化死亡率比が高くなり、いずれも有意な差が認められた（すべてのp＜0.001）。　回帰分析では、高齢、最近の薬物乱用による入院、アルコール乱用による入院、併存疾患が死亡率の上昇と関連していた。　著者は、「これらの知見は、直接作用型抗ウイルス薬の効果を最大限に発揮させるためには、C型肝炎の治療が成功した後も、継続的な支援と追跡調査が必要であることを強調するものである」としている。

　肝機能検査として血液検査で汎用されるALT値。今後、これが30を超えていたら、プライマリ・ケア医やかかりつけ医による肝疾患リスクの確認が必要となる―。6月に開催された第59回日本肝臓学会総会にて、ALT＞30を指標とする『奈良宣言』が公表された。これは、かかりつけ医と消化器内科医が適切なタイミングで診療連携することで患者の肝疾患の早期発見・早期治療につなげることを目的に、さまざまなエビデンスに基づいて設定された。記者会見では吉治 仁志氏（奈良県立医科大学消化器内科学 教授/日本肝臓学会理事）らが本宣言の背景や目的を説明しており、今回ケアネットでは日本肝臓学会理事で本宣言での特別広報委員を務める江口 有一郎氏（江口病院 ロコメディカル総合研究所 所長）に独自取材を行った。「ALT＞30」の根拠と利点　ALTの新たな指標設定の理由は、以下のとおりである。（1）シンプルで健診や一般診療で汎用されている項目（2）英文も含めて基準値に関する文献が多数存在する（3）わが国の特定保健診査（特定健診）および人間ドック学会の基準値はALT30以下（4）特定健診や人間ドック学会の基準値は日本消化器病学会肝機能研究班の意見書に基づいて決定　今回、なぜこのような基準値を設けたのか、プライマリ・ケア医としても第一線で活躍する江口氏によると「これまでは“肝炎ウイルス検査を受けましょう”とか“肝臓は沈黙の臓器”というように文脈で注意喚起を行っていた。しかし、それでは捉え方に個人差が生じてしまうため、行動経済学の観点を盛り込み、参照点※を明確にするために、一般の方でも聞き覚えのある検査指標であるALTに注目して基準を設けた」と説明した。一般市民の方は「ALT＞30でかかりつけ医を受診しましょう」と言われても、基準値範囲内であり自覚症状もなければ、健康指導を受けるだけと思ってしまいがちである。しかし、「明確な基準がなかったことから亡くなった方が多くいるのは事実であり、B型・C型肝炎の患者会や原告団の方々もこの宣言に賛成の意を示され、これ以上肝臓で苦しむ人を増やしたくないとおっしゃっている」と話した。※参照点（Reference Point）：プロスペクト理論における利得と損失の判断を分ける基準点学会が宣言した指標、裁判にも影響か　また同氏によると、宣言後に本指標を無視してしまうと、注意義務違反が生じる場合もあるという。「肝硬変や肝臓がんは年数を経て病態が進行していく疾患なので、ある患者がこの宣言以降に人間ドックでALTが35だったとしましょう。しかし、医師は基準値内だからと次の行動を起こさず、翌年にその患者が肝硬変になって“医師に検査を進めてもらえなかった”と医療裁判を起こしたらどうだろうか」と例示し、「ある弁護士からは医師側が敗訴する可能性が十分ありうるといった見解を受けたため、医療安全の観点からも医療者に周知していく必要がある」と医師側のリスクを指摘した。同氏によるとこの宣言の指標が浸透するには1～2年はかかるそうだが、その間に医師一人ひとりが新たな指標を意識し、注意しておく必要がありそうだ。　なお、今回の宣言は『日本における主要な臨床検査項目の共用検査範囲』（日本臨床検査標準協議会）では基準値内の症例も対象となるが、健康成人の約15％でALT＞30を満たすとの報告があることから、この宣言がプライマリ・ケア医やかかりつけ医の診療に影響を与えうるとも学会は見解を示している。さらに、厚生労働省が作成した令和6年度版の『標準的な健診・保健指導 プログラム』での健診検査項目の保健指導判定値及び受診勧奨判定値（別紙5）において、保健指導判定値（ALT≧31、AST≧31）として記されている点は、本指標の明確な根拠である。　現在、YouTubeにて「奈良宣言2023 over30 せんとくん」が公開されており、視聴回数は38万回を突破している（7/14時点）。このようなSNSを活用した市民啓発にも力を入れている同氏は「国内では日本糖尿病学会や日本動脈硬化学会などが疾患予防啓発の一環として、熊本宣言や大阪宣言を行っている。肝臓学会も50年もの歴史のなかでこのようなステートメントを提言したのは初の試みであり、大きなことと言える。ぜひ、慢性肝臓病（Chronic Liver Disease：CLD）予防のために患者さんの検査値をチェックし、ほかの検査値と複合的に診断・鑑別、そして専門医への紹介を行ってもらいたい」とし、「日本肝臓学会では奈良宣言特設サイトを設け、一般市民や患者向けの説明リーフレットなどの患者啓発ツールを自由にダウンロードして使えるよう用意しているので、ぜひ活用してほしい」と締めくくった。

　慢性D型肝炎患者に対するbulevirtideの投与は、48週時点でD型肝炎ウイルス（HDV） RNA量の減少およびALT値の低下に結びついたことが示された。ドイツ・Hannover Medical SchoolのHeiner Wedemeyer氏らが、第III相無作為化比較試験の結果を報告した。HDVは、肝細胞への侵入と増殖にB型肝炎ウイルス（HBV）の表面抗原（HBsAg）を要するサテライトRNAウイルスで、HDVとHBVの同時感染は慢性B型肝炎の関連肝疾患の進行を加速させることが知られている。bulevirtideは、HDVの肝細胞への侵入を阻害する効果が確認され、第II相試験でHDV RNA量とALT値を顕著に低下することが示されていた。NEJM誌2023年7月6日号掲載の報告。bulevirtide 2mg/日または10mg/日皮下投与48週時点の有効性、安全性を評価　研究グループは、代償性肝硬変の有無にかかわらず慢性D型肝炎患者を、無作為に1対1対1の3群に割り付け、bulevirtide 2mg/日または同10mg/日の144週間皮下投与（2mg群、10mg群）、48週間非投与後に同10mg/日の96週間皮下投与（対照群）を、それぞれ行った。　主要エンドポイントは、48週時点のHDV RNA量が検出限界未満またはベースラインから2 log10 IU/mL以上の減少（ウイルス学的反応）とALT値の正常化（生化学的反応）の複合反応だった。　重要な副次エンドポイントは、48週時点のHDV RNA量が検出限界未満で、2mg群と10mg群を比較した。　なお投与終了後に、96週間の追跡調査を実施する予定とされ、試験は現在も進行中である。主要エンドポイント、bulevirtide群の45～48％に対し対照群は2％　合計150例が登録され、49例が2mg群、50例が10mg群、51例が対照群に割り付けられた。主要エンドポイントの複合反応が認められたのは、2mg群45％、10mg群48％と、対照群2％に比べ両投与群ともに有意に高率だった（各用量群と対照群の比較のp＜0.001）。　48週時点でHDV RNA量が検出限界未満だった割合は、2mg群12％、10mg群20％で両群間に有意差はなかった（p＝0.41）。ALT値が正常化だった割合は、対照群12％に対し、2 mg群51％（対照群との差：39ポイント、95％信頼区間[CI]：20～56）、10mg群56％（44ポイント、26～60）だった。　bulevirtideの両投与群で、48週までにHBsAgの消失例はみられず、1 log10 IU/mL以上の減少も認められなかった。　有害事象として、頭痛、かゆみ、倦怠感、好酸球増加症、注射部位反応、上腹部痛、関節痛、無力症の発現が、対照群よりも2mg群＋10mg群で多くみられた。治療に関連した重篤な有害事象の報告はなかった。2mg群と10mg群で、胆汁酸濃度の用量依存的上昇が認められた。

1 疾患概要■ 定義胆汁酸とは、肝臓でコレステロールより生合成されるステロイドの1群である。先天性胆汁酸代謝異常症とは、この生合成経路の遺伝性酵素欠損を1次性の病因とするもので、常染色体潜性遺伝形式を示す遺伝性疾患である。■ 疫学非常にまれな疾患でわが国における発症頻度は明らかではない。現在までに確定診断された本邦における患者数は筆者が知る限り、3β-hydroxy-Δ5-C27-steroid　dehydrogenase/isomerase（HSD3B7）欠損症が4例、Δ4-3-oxo-steroid 5β-reductase （SRD5B1）欠損症が3例、oxysterol 7α-hydroxylase（CYP7B1）欠損症が1例、bile acid-CoA：amino acid N-acyltransferase（BAAT）欠損症が1例、以上の9例である。■ 病因胆汁酸生合成経路の遺伝性酵素欠損により、異常胆汁酸もしくは胆汁アルコールが蓄積する。異常胆汁酸は細胞毒性が強く、肝臓を中心にさまざまな臓器障害を引き起こす。異常胆汁酸の蓄積により、肝細胞が障害を受け胆汁うっ滞型肝障害を引き起こす。■ 症状一般的には、生下時から続く黄疸、肝腫大、灰白色便（脂肪便）など、乳児胆汁うっ滞症に伴う症状が出現する。進行すれば肝硬変へ移行するため、易疲労感、腹水、脾腫、低蛋白血症や凝固異常など、肝不全による症状が出現する。■ 分類先天性胆汁酸代謝異常症は、3β-hydroxy-Δ5-C27-steroid　dehydrogenase/isomerase（HSD3B7）欠損症、Δ4-3-oxo-steroid 5β-reductase（SRD5B1）欠損症、oxysterol 7α-hydroxylase（CYP7B1）欠損症、cholesterol 7α-hydroxylase（CYP7A1）欠損症、sterol　27-hydroxylase（CYP27A1）欠損症、70-kDa peroxisomal membrane protein（ABCD3）欠損症、α-methylacyl-CoA racemase（AMACR）欠損症、D-bifunctional protein（DBP）欠損症、sterol　carrier protein X（SCPx）欠損症、bile acid-CoA：amino acid N-acyltransferase（BAAT）欠損症、bile acid-CoA ligase（SLC27A5）欠損症と以上の11疾患が現在までに報告されている。11疾患のうち、乳幼児期に肝障害で発症し、わが国でも報告がある、3β-hydroxy-Δ5-C27-steroid　dehydrogenase/isomerase（HSD3B7）欠損症、Δ4-3-oxo-steroid 5β-reductase（SRD5B1）欠損症、oxysterol 7α-hydroxylase（CYP7B1）欠損症、bile acid-CoA：amino acid N-acyltransferase（BAAT）欠損症、以上の4疾患に関して本稿では解説する。■ 予後早期に診断し治療を開始すれば内科的治療で予後良好であるが、診断が遅れると肝硬変へ進展し肝移植が必要となる。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）乳児期より胆汁うっ滞（ALTとD-Bilの上昇）を認め、血清・尿中に疾患特異的な異常胆汁酸もしくは胆汁アルコールを検出した場合、先天性胆汁酸代謝異常症を強く疑う。わが国における胆汁酸分析は、ガスクロマトグラフィー質量分析法（GC-MS）もしくは液体クロマトグラフィー質量分析法（LC-EIS-MS/MS）で行われている。胆汁酸分析で各疾患に特異的な異常胆汁酸が検出された場合、疑われる疾患の責任遺伝子を解析し、確定診断へ繋げる。3β-hydroxy-Δ5-C27-steroid　dehydrogenase/isomerase（HSD3B7）欠損症、Δ4-3-oxo-steroid 5β-reductase（SRD5B1）欠損症、oxysterol 7α-hydroxylase（CYP7B1）欠損症、以上の3疾患は、血清γ-GTPと血清総胆汁酸が正常を示すことが特徴的である（他の病因による胆汁うっ滞型肝障害は血清γ-GTPと血清総胆汁酸が共に上昇することが多い）。Bile acid-CoA：amino acid N-acyltransferase（BAAT）欠損症は、血清γ-GTPは正常で血清総胆汁酸は上昇する。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）3β-hydroxy-Δ5-C27-steroid dehydrogenase/isomerase（HSD3B7）欠損症とΔ4-3-oxo-steroid 5β-reductase（SRD5B1）欠損症に対しては、早期診断すれば1次胆汁酸療法（コール酸もしくはケノデオキシコール酸）と脂溶性ビタミンの補充を行い、診断が遅れ肝硬変となっていれば肝移植となる。Oxysterol 7α-hydroxylase（CYP7B1）欠損症に対しては、早期診断すればケノデオキシコール酸療法と脂溶性ビタミンの補充を行うが、診断が少しでも遅れると肝移植になるケースが多い。Bile acid-CoA：amino acid N-acyltransferase（BAAT）欠損症に対しては、ウルソデオキシコール酸が使用されるが、グリココール酸（日本では医薬品としての製剤はない）の使用報告もある。治療の効果は、一般的な胆汁うっ滞・肝不全に伴う症状（黄疸・灰白色便・肝腫大）の改善、血液肝機能検査の改善（ALTやD-Bilの正常化）、胆汁酸分析で血清・尿中の疾患特異的異常胆汁酸の減少、以上で総合的に判断する。4 今後の展望先天性胆汁酸代謝異常症の治療薬であるコール酸製剤は、わが国では医薬品として存在しなかったが、国内治験を経てコール酸製剤（商品名：オファコル カプセル50mg）が、先天性胆汁酸代謝異常症に対する治療薬として2023年に本邦でも保険適用となった。5 主たる診療科小児科、小児外科、移植外科、消化器内科（肝臓内科）※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報小児慢性特定疾病情報センター　先天性胆汁酸代謝異常症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）水落建輝ほか. 小児内科. 2022;54:218-221.2）Mizuochi T, et al. Pediatr Int. 2023;65:e15490.公開履歴初回2023年6月29日

　大塚製薬主催のプレスセミナー（5月22日開催）において、吉治 仁志氏（奈良県立医科大学消化器内科学 教授）が「肝機能異常を指摘されたときの対処法」について講演し、アルコール性肝障害を疑うポイントやかかりつけ患者に対する対応法ついて解説を行った。病院の受診を検討すべきタイミングなどの基準、また減酒治療を検討する基準は？　肝機能障害は“人間ドック受診者の3人に1人が指摘を受ける項目”と言われており、臓器治療としては断酒治療が最も有効だが、ハードルが高い患者さんには「断酒をいきなり強く求めると治療が続かないことが多く、その場合まずは減酒から始める」と吉治氏は話した。医学界では各学会が「熊本宣言 HbA1c7％未満」「stop-CKD eGFR60未満」などのスローガンを掲げて市民に対して疾患啓発を行っている一方で、肝機能については提言が存在しなかった。そこで、日本肝臓学会は6月15、16日に開催される『第59回日本肝臓学会総会』にて“Stop CLD（Chronic liver disease） ALT over 30U/L”（ALTが30を超えたらかかりつけ医を受診しましょう）を『奈良宣言』として掲げることにしたという。この数値の根拠ついて「この値は特定健診基準や日本人間ドック協会のALTの保健指導判定値であり、日本のみならず脂肪肝がとくに問題になっている米国でも医師への相談基準」とコメントした。　このほかに、「飲酒習慣スクリーニングテスト」（AUDIT：The Alcohol Use Disorders Identification Test）において15点超ではアルコール依存症が疑われるが「それを満たさない段階（8～14点）でも減酒支援を行う必要がある」とも話した。健診で「γ-GTPが高い」と言われた。アルコール性肝障害の可能性は？　γ-GTPはアルコールだけではなく、脂肪が蓄積した脂肪肝の状態、胆汁の流れが悪くなった場合（胆石・膵臓がんなど）でも上昇するが、アルコールに起因する場合は、AST（GOT）やALT（GPT）も異常値が出るのでそれらの数値を併せて確認することが基本となる。なお、“アルコール性”の定義は『長期（通常は5年以上）にわたる過剰の飲酒が肝障害の原因と考えられる病態』で、以下のような条件を満たすものを指す。＜アルコール性の定義を満たす条件＞1）過剰の飲酒とは、1日平均純エタノール60g以上の飲酒（常習飲酒家）をいう。ただし女性やALDH2欠損者では、1日40g程度の飲酒でもアルコール性肝障害を起こしうる。2）禁酒により、血清AST、ALTおよびγ-GTPが明らかに改善する。3）肝炎ウイルスマーカー、抗ミトコンドリア抗体、抗核抗体がいずれも陰性である。　また、アルコール性肝障害は性差も関わる。近年、女性の飲酒率は増加傾向だが、男性との体格差があるため、同じ飲酒量ではより過剰になってしまうことにも注意が必要だ。同氏は「実際に女性は男性に比べて2/3程度の飲酒量で肝障害が出現することも明らかになっている」と話した。　このような疾患を予防するためには“正確な飲酒量の把握”が最も重要で、本人の過少申告を防ぐためにも家族・知人から聴取することが必要不可欠となる。そのほかにも「肝機能の低下が他臓器の治療介入にも影響を及ぼすことから早期治療を促すことも大切」と説明した。アルコール性肝障害は将来的にどんなリスクがある？　日本人のアルコール関連死因の中で肝・消化器関連は87％と最も多い。しかもコロナの影響を受け、在宅時間の長さに伴い飲酒量も増えて肝・膵疾患が著明に増加している1）。ほんの10年前までは肝硬変や肝がんの原因と言えばウイルス性肝炎が8～9割を占めていたが、治療方法が確立した昨今ではB型/C型肝炎以外の疾患によるものが半数以上を占め、アルコールが起因している例が増えている2）。また、肝炎治療によりウイルスを排除できた後でもアルコール摂取によって、肝がん発症リスクが増加することも報告3）されている。　また、アルコールによってサルコペニアが進行すると言われているが、一方で「サルコペニアが肝疾患患者の生命予後を悪化させてしまう。このような状況において、診療ガイドがない点が長年の課題だったが、2022年に『アルコール性肝障害（アルコール関連肝疾患）診療ガイド』がついに発刊された」と話した。　なお、海外ではアルコール性肝障害＝アルコール依存症を想起することが問題視されていることから、国内でも将来的には「アルコール・リレイテッド」と表現されるようになるかもしれない。減酒治療をするにはどこに受診したらよい？　受診先について同氏は「断酒・禁酒をすることが一番の治療法であるため、精神科の先生に相談することがベストであるが、かかりつけ医はいるけれど健診結果の専門的な相談まではできていないという場合も多いと思われる。2021年から一般内科医も日本アルコール・アディクション医学会および日本肝臓学会が主催するeラーニング研修を受けることで、飲酒量低減薬を処方することが可能になった。そのため、医師の皆さまには、かかりつけ患者に健診結果でALTが30超であった場合には相談するように呼び掛けてほしい。そして、飲酒量が男性で60g/日以上、女性で40g/日以上かつAST・γ-GTP異常がある場合にはアルコール性肝障害を疑って専門医へコンサルテーションするようにお願いしたい」と述べ、「近隣の肝臓専門医は日本肝臓学会のホームページより検索することが可能なので、専門医紹介時にぜひ活用いただきたい」と締めくくった。

皆さんは釣りをしますか？ 私は学生時代に釣りの楽しさを知り、よく遠征していました。「魚の引き」に快感を覚えるタイプで、学生時代はカジキマグロ、福井で働いているときは玄達瀬でアジ科最大種のヒラマサを釣り上げました。地域にもよると思いますが、救急外来で働いていると釣り針が刺さった患者を診る機会がしばしばあります。一般の方は釣り針が刺さったときに何科を受診したらよいかわからないため、かかりつけ医や意外な診療科にふらっとやって来ることもあります。そういうときに対処方法やコツを知らないと本当に困ることになりますよ！ 下記は私が経験した苦い経験です。指に釣り針の刺さった強面のお兄さんが受診。疑似餌を用いて釣りをしていたようで、ゴム製の疑似餌が付いたままであった。除去しようとして疲れたのか、ややイライラしながら「痛くないようにしてくださいよ！」とプレッシャーをかけてくる。String pull technique（後述）による抜去に慣れてきたころだったのでトライしてみたが、緊張のためか変な力が入って釣り針はうまく抜けない。激しい痛みが生じたようで、顔をゆがめながらものすごい目つきでこちらを見てくる…。皆さんなら初めの段階に、もしくはこの後どうされますか？ このようなことにならないように、今回は釣り針が刺さったときの対処方法とそのコツを紹介します。釣り針の構造釣りをされる方であれば一度は経験すると思いますが、釣り中に釣り針が服に引っ掛かって取れなくなってしまうことがあります。服を傷つけないように取ろうとしてもなかなか難しいですよね。釣り針には下図のように「カエシ」という突起があり、釣り針を抜こうとするとカエシが引っかかって抜けない仕組みになっています。強引に抜こうとすると皮下組織を損傷してしまい、かなりの痛みが伴います。また、餌が外れにくくするための突起である「ケン」にも注意しなければいけません。これらの複雑な構造が釣り針の抜去を難しくしています。画像を拡大する釣り針の抜去方法4選一般的に指に刺さった釣り針を抜去する手法は4つあります1）。（1）Retrograde techniqueRetrograde techniqueは、釣り針を刺さった方向と逆向きにそのまま引き抜くという方法です。釣り針を指側に押して、カエシが引っかからないように抜去します。報告によると成功率は74％とありますが、私の印象ではなかなかこの方法で釣り針を抜去することは難しいです2）。魚を簡単に逃がさないための人類の工夫ですので簡単に取れても困りますもんね…。画像を拡大する（2）String pull techniqueString pull techniqueは、最も傷が小さいと言われる方法です。釣り針を糸で結び、指側に押しながら、釣り針が刺さった方向と逆向きに糸を引っ張ります。屋外でもできることが利点ですが、しっかりとした固定が必要なので耳たぶなどの固定が難しい部位では行えません。画像を拡大する（3）Needle cover techniqueNeedle cover techniqueは、釣り針の針穴に18Gの注射針を挿入し、内腔にカエシを入れ、カエシが皮下組織に引っ掛からないようにカバーしながら抜去する方法です。注射針の先端を直接見ることができないのが難点で、成功率は高くない（47％）という報告があります。私は一度トライしましたが、カエシに注射針が入っているのかよくわからず、「かぶさった」という感覚があったものの結局皮下で引っかかって断念しました。それ以降はやっていません。画像を拡大する（4）Advance and cut techniqueAdvance and cut techniqueは、釣り針を刺さった方向に押し進め、カエシを皮膚から出してペンチなどで切断する方法です。カエシの手前で釣り針を切りますが、切った瞬間に断端が飛んでしまう危険があるため、私は釣り針をガーゼなどで覆ってから切るようにしています。カエシがなくなれば釣り針は逆向きから簡単に抜けるようになります。デメリットは釣り針による穴が2ヵ所できることでしょうか。画像を拡大するケンがある釣り針の場合は注意が必要で、刺さった方向に押し進める際に最初の針穴にケンが入り込んでしまうとそこで抜けなくなります。そのため、あらかじめケンを切っておくか、釣り針の根元を切断して、そのまま刺さった方向に押し進めて針先側から釣り針を抜く方法もあります。画像を拡大する私は基本的には（1）か（2）をトライしてダメなら（4）で抜去しています。（4）で抜けないということはまずないです。鎮痛釣り針の抜去の手技には痛みが生じることが多いため、私は処置の前に局所麻酔（1％キシロカイン）で鎮痛しています。（2）の処置では鎮痛は必要ないとも言われていますが、失敗したときの痛みはかなりのものなので私は鎮痛しています。インターネットで「String pull technique, fish hook」と検索すると動画が見れますが、なかなか簡単にはいきません。なお、痛みを抑えるコツは釣り針を素早く引っ張ることです！抗菌薬と創部処置抗菌薬に関しては基本的に推奨されていません。しかし、免疫抑制状態や糖尿病、肝硬変がある場合や、釣り針が関節内や靭帯や皮下の深いところまで到達している場合は予防投与が検討されます。予防の目的の1つに最近注目を集めるようになったエロモナス・ハイドロフィラ（Aeromonas hydrophila）があります。これは淡水、河口部、海水に広く常在するグラム陰性の通性嫌気性桿菌であり、治療にはフルオロキノロンが適応となります。海や川で使用した釣り針で傷を負い、抗菌薬の予防投与が必要な場合はフルオロキノロンを検討しましょう。また、患者の予防接種歴を確認し、基礎免疫がある場合は最終接種から5年以上経過している場合は破傷風トキソイドを投与し、基礎免疫がない場合は破傷風トキソイドに加えて抗破傷風人免疫グロブリンの投与を検討します3）。創部処置では、針穴を密閉すると感染リスクが高まるので控え、軟膏を塗布もしくは通気性がよいガーゼなどで保護します1）。もし、院外で釣り針が刺さった患者に遭遇した場合、私は（2）のString pull techniqueはあまり推奨しません。冒頭の苦い経験のように、うまくいかないとどうしても強い痛みが生じるからです。院外で遭遇したら無理をせず病院受診を促し、院内ではどの手法を使うにしても鎮痛をしっかりしたほうがよいでしょう。ちなみに、冒頭の強面のお兄さんの釣り針は、結局（4）のadvance and cut techniqueで抜去しましたが、最後に一言「最初からこれでやれよ」と言われてしまいました。ものすごい目つきでにらまれた記憶が今でも残っています…。1）Gammons MG, et al. Am Fam Physician. 2001:63;2231-2236.2）McMaster S, et al. Wilderness Environ Med. 2014:25;416-424.3）Callison C, et al. In:StatPearls [Internet]. Tetanus Prophylaxis. Treasure Island（FL）:StatPearls Publishing. 2022.

　スタチン、アスピリン、メトホルミンが肝細胞がんを予防する可能性があることを示唆する報告があるが、これまでのメタ解析は異質性やベースラインリスクを適切に調整されていない試験が含まれていたため、シンガポール・National University of SingaporeのRebecca W. Zeng氏らは新たにメタ解析を実施した。その結果、スタチンおよびアスピリンは肝細胞がんリスク低下と関連していたが、併用薬剤を考慮したサブグループ解析ではスタチンのみが有意であった。メトホルミンは関連が認められなかった。Alimentary Pharmacology and Therapeutics誌オンライン版2023年1月10日号に掲載。　このメタ解析では、スタチン、アスピリン、メトホルミンの肝細胞がんリスクへの影響について、傾向スコアマッチングもしくは逆確率治療重み付けを用いてベースラインリスクのバランスをとって検討した試験を、2022年3月までMedlineおよびEmbaseデータベースを用いて検索した。肝細胞がんの多変量調整ハザード比（HR）は、ランダム効果モデルを用いた。　主な結果は以下のとおり。・スタチンは、全体として肝細胞がんリスクの低下と関連していた（HR：0.52、95%信頼区間[CI]：0.37～0.72、10試験、177万4,476例）。さらに、肝硬変、B型/C型肝炎、非アルコール性脂肪肝疾患、アスピリンとメトホルミンの併用および脂溶性スタチンを考慮した試験のサブグループ解析において肝細胞がんリスクの低下と関連していた。・アスピリンは、全体として肝細胞がんリスクの低下と関連していた（HR：0.48、95％CI：0.27～0.87、11試験、219万285例）が、スタチンやメトホルミンとの併用で検討した試験では関連が認められなかった。・メトホルミンは、全体として肝細胞がんリスクの低下と関連していなかった（HR：0.57、95％CI：0.31～1.06、3試験、12万5,458例）。

胆石などの胆汁鬱滞性肝疾患の治療で広く使用されている馴染みの薬・ウルソデオキシコール酸（UDCA）、いわゆるウルソは新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）の細胞侵入の玄関・ACE2への同ウイルスの結合を阻止することが知られています1,2）。体内では細菌によって胆汁酸から作られるそのウルソの働きはSARS-CoV-2のACE2結合阻止にとどまらず、なんとACE2それ自体を減らしてSARS-CoV-2感染（COVID-19）を予防しうることが新たな研究で判明しました3-5）。新たな研究ではACE2発現が胆汁酸受容体として知られるファルネソイドX受容体（FXR）によって調節されていることがまず突き止められ、続いてFXR伝達抑制を担うウルソがはたしてACE2発現を減らすことが見出されました。ウルソでACE2発現を抑制することでSARS-CoV-2感染を予防しうることはハムスターの実験で確認されています。9匹のハムスターにヒトでの使用量相当のウルソを投与し、他の6匹には生理食塩水を与え、しばらくしてからそれらハムスターをSARS-CoV-2感染ハムスターと同居させました。その4日後にハムスターを安楽死させて肺を調べたところ食塩水投与群ではすべてからSARS-CoV-2が検出されました。一方、ウルソ投与群でのSARS-CoV-2検出は3匹に1匹で済んでいました5）。餌を自由に食べられるようにしたにもかかわらず食塩水投与ハムスターはSARS-CoV-2感染ハムスターとの同居の後に体重がおよそ9％減りました。一方、ウルソ投与群のハムスターは体重が若干上昇しており、ウルソ投与群のハムスターはどうやらSARS-CoV-2に感染したとしても重症化を免れていたようです。移植されず仕舞いのヒトの肺や肝臓を譲り受けて行った実験でもウルソによるACE2抑制がSARS-CoV-2を感染し難くすることが確認されました。研究はさらに続き、生身の人ではどうかが検討されました。8人にウルソを5日間服用してもらい、SARS-CoV-2感染の主な入り口である鼻上皮細胞をスワブ（nasopharyngeal swab）で採取して調べたところACE2が減っていました。英国の原発性胆汁性胆管炎（PBC）患者情報を集めているUK-PBCのデータ解析でも同様で、ウルソ使用は血清ACE2が少ないことと関連しました。続いてウルソに予後改善効果があるのかどうかがCOVID-19を被った慢性肝疾患患者およそ千人のデータを使って検討されました。その結果、ウルソ使用患者31人は入院、集中治療室（ICU）、死亡がウルソ非使用患者155人に比べてより少なくて済んでいました。肝臓移植患者の記録集を使った比較でもウルソ使用患者（24人）の方がウルソ非使用患者（72人）に比べて中等度や重度以上のCOVID-19をより免れていました。また、著者等が文献執筆中に知った肝硬変患者3千人超のデータ解析ではウルソ使用とCOVID-19がより生じ難いことやより重度のCOVID-19に至り難いことの関連が示されています。30年前から売られているウルソはおよそ安全で副作用がほとんどなく4）、長期投与が可能であり、体が弱い人のCOVID-19の予防薬としてとくに役立つ可能性があります。二重盲検試験を実施してウルソとACE2レベル変化やSARS-CoV-2感染しやすさの関連を調べる必要があると著者は結論しています。ウルソ生成腸内細菌がコロナ死亡率の地域差と関連COVID-19による死亡率は国毎にだいぶ異なり、去年11月に名古屋大学の研究チームが発表した成果によるとCOVID-19死亡率のそのような地域差にどうやら腸内細菌Collinsella（コリンセラ）属が寄与しているようです6,7）。コリンセラ属は他でもないウルソ生成菌であり、肝臓で作られて腸内に放出された胆汁酸をウルソに変換します。名古屋大学の研究チームは10ヵ国953人の匿名の公開情報を解析し、腸内のコリンセラ属が乏しいこととCOVID-19死亡率が高いことの関連を見出しました。ポルトガルでの試験ではより重度のCOVID-19とコリンセラ属が乏しいことの関連が示されており8）、名古屋大学の研究と一致します。ウルソはCOVID-19予防やCOVID-19合併症の緩和効果があるかもしれず、ウルソを作るコリンセラ属のそれらの効果をさらなる試験で調べる必要があると名古屋大学の研究チームは結論しています。参考1）Poochi SP, et al. Food Front. 2020;1:168-179. 2）Carino A, et al. Front Chem. 2020 Oct 23;8:572885.3）Brevini T, et al. Nature. 2022 Dec 5. [Epub ahead of print]4）A liver disease drug could be repurposed to protect against COVID - new research / The Conversation5）Drug that targets ACE2 receptors may work against new covid variants / New Scientist6）Hirayama M, et al. PLoS One. 2021;16:e0260451.7）腸内細菌 Collinsella 属が COVID-19 の感染・重症化を予防 / 名古屋大学8）Moreira-Rosario A, et al. Front Microbiol. 2021;12:705020.

今回は、ワクチンで予防できる疾患（VPD：vaccine preventable disease）の1つであるB型肝炎を取り上げる。B型肝炎はがんの原因となりうるウイルス性疾患の1つで、わが国では2006年に定期接種に導入された。ワクチンで予防できる疾患B型肝炎ウイルス（HBV）は肝臓に感染し、一過性の感染もしくは持続性の感染を起こす。B型肝炎に感染すると20～30％が急性肝炎を発症し、そのうち1％前後が劇症化して昏睡・死亡に至ることがある。ウイルスを排除できず持続感染に至ると、慢性肝炎を発症し、さらに肝硬変、肝細胞がんを生じることがある。この持続感染の多くは出産時や乳幼児期に成立するため、ワクチンによる出生早期からの予防が望まれる1）。感染は血液や体液を介して成立する。母親がHBV保有者である場合、妊娠中あるいは出産中に、胎児もしくは新生児が母親の血液を介して感染することがある（垂直感染）。また、近年では性感染の割合も増加しており、2006～2015年に報告された急性B型肝炎のうち70％は性的接触による感染であった2）。さらに父子感染、保育園での集団感染といった汗、涙などによる感染が疑われる例も報告されている。そのほか医療従事者や清掃業者などが針刺し事故などの血液曝露で感染することがある1）（水平感染）。急性B型肝炎は感染症法において5類感染症に位置付けられており、診断から7日以内の届け出が義務付けられている1,3）。WHO（世界保健機関）による2019年の報告によると全世界の2億9,600万人がHBV持続感染者（キャリア）で、肝硬変や肝細胞がんにより年間82万人が亡くなっている4）。ワクチンの概要と接種スケジュール（表）表　B型肝炎ワクチンの概要画像を拡大する（おとなとこどものワクチンサイトより引用）開発、普及の歴史B型肝炎ワクチンは、1985年に母子感染予防事業として導入された。この事業では全妊婦で感染を確認し、HBs抗原陽性妊婦から出生した乳児に公費でワクチンおよび免疫グロブリン投与を行った。これにより94～97％と高率に母子感染が予防できるようになった5）。さらにWHOおよびUNICEF（国際連合児童基金）は、1992年にB型肝炎制圧のため、全世界の全新生児を対象にB型肝炎ワクチンの接種を行うように推奨した。これを受けて2016年10月には定期接種（A類疾病）となり、わが国においてもB型肝炎ワクチンはユニバーサルワクチンとなった1,3）。1）効果B型肝炎ウイルスの感染を予防する。2）対象定期接種（1）1歳に至るまでの年齢にある者（2）長期療養などで定期接種期間中に受けることができなかった者（治療後2年間）3）保険適応（1）HBs抗原陽性（B型肝炎ウイルスキャリア）の母親から出生した児（2）血液曝露後：事故発生からなるべく早く経静脈的免疫グロブリン療法（IVIG）と共に1回目を接種する（保険適応は7日以内）。業務上の曝露でHBs抗原が陽性なら労災保険が適応される。4）任意接種上記以外のすべての場合5）副反応ワクチン接種による一般的な副反応のみで、特異的な副反応は報告されていない。複数回の接種により、副反応の発現率が上昇することはない。6）注意点B型肝炎ワクチンによりアナフィラキシーを起こしたことがある場合は禁忌である。日常診療で役立つ接種ポイント1）どのような人に勧めるか？血液・体液に曝露する可能性のあるすべての人、つまり基本的にはすべての人に推奨される。特に医療・介護従事者、清掃業者、血液透析患者、コンタクトスポーツ（ラグビー、レスリングなど）をする人には必須である。そのほかHIV陽性者などの免疫不全者、HBs抗原陽性者のパートナーにも強く推奨される。また、海外留学の要件になることも多く、留学を考える人にとっても必須ワクチンの1つである。2）3回接種の途中で、異なる種類のワクチンを使っても良いか？問題はない。現在国内には、遺伝子型A由来のワクチン（商品名：ヘプタバックス-II［MSD社］）と遺伝子型C由来のワクチン（同：ビームゲン［KMバイオロジクス社］）の2種類が流通している。いずれも異なる遺伝子型に対しても有効であり、互換性がある。3）3回目接種が遅れた場合はどうすればよいか？気付いた時点で速やかに3回目を接種する。4）3回接種後の抗体確認は必要か？定期接種では不要である。ただし母子感染予防対象者、医療従事者などのハイリスク者では、3回目接種から1～2ヵ月後の抗体検査が推奨される。HBs抗体値が10mIU/mL未満の場合は1回の追加接種を行い、環境感染学会が推奨する図のアルゴリズムで対応する。被接種者の約10％が、1シリーズ（3回）接種後も抗体反応ができない（non responder）もしくは悪い（low responder）とされている。なお、若いほど抗体獲得率が高い7）ため、なるべく早期の接種が推奨される。図　ワクチン接種歴はあるが抗体の上昇が不明の場合の評価画像を拡大する（環境感染学会. 医療関係者のためのワクチンガイドライン 第3版. 2020.より転載）今度の課題、展望従来のワクチンで十分な感染予防効果が期待できないワクチンエスケープ株が報告されており、新しいワクチンの開発が進んでいる。HBVは3種類のエンベロープ蛋白（small-S、middle-S、large-S蛋白）を持つ。従来のワクチンはsmall-S蛋白を抗原としているが、現在開発されているのはmiddle-S蛋白からなる“Pre-S2含有”ワクチンと、large-Sとsmall-S蛋白を併用するワクチンで、より多くのHBV株に対する効果が期待される1,8）。B型肝炎ワクチンはユニバーサルワクチンである。職種を問わず全世代で推奨されるワクチンの1つであり、2016年4月以前に生まれた人の多くはワクチン接種歴がなく免疫を持たないため、1度は接種を検討すると良いだろう。参考となるサイトこどもとおとなのワクチンサイト1）B型肝炎、海外渡航者のためのワクチンガイドライン/ガイダンス2019. 日本渡航医学会; 2019.p.85-86.2）国立感染症研究所. IASR.2016;37:438.3）日本ワクチン産業協会. 予防接種に関するQ&A集. 2021.（2022年9月アクセス）4）Hepatitis B. WHO.5）白木和夫. IASR. 2000;21:74-75.6）環境感染学会. 医療関係者のためのワクチンガイドライン 第3版. 2020.（2022年11月アクセス）7）厚生労働省. B型肝炎ワクチンに関するファクトシート（平成22年7月7日版）.（2022年9月アクセス）8）Washizaki A, et al. Nature Communications. 2022;13:5207.講師紹介

　『加齢男性性腺機能低下症候群（LOH症候群）診療の手引き2022』が15年ぶりに改訂されるにあたり、9月17、18日にオンライン開催された第22回日本メンズヘルス医学会において、シンポジウム「LOHセッション」が開催された。本稿では検査値の改訂ポイントについて、伊藤 直樹氏（NTT東日本札幌病院泌尿器科 部長/外科診療部長）の発表内容からお伝えする（共催：株式会社コスミックコーポレーション）。　LOH症候群とは、“加齢あるいはストレスに伴うテストステロン値の低下による症候群”である。加齢に起因すると考えられる症状として大きく3つの項目があり、1）性腺機能症状（早期勃起の低下、性欲［リビドー］の低下、勃起障害など）、2）精神症状（うつ傾向、記憶力、集中力の低下、倦怠感・疲労感など）、3）身体症状（筋力の低下、骨塩量の減少、体脂肪の増加など）が挙げられる。見直された診断基準値、海外と違う理由　本手引きの改訂においてもっとも注目すべきは、主診断に用いる検査値が変わることである。2007年版の診断基準値では遊離テストステロン値（8.5pg/mL未満）のみが採用されていたが、2022年改訂版では総テストステロン値（250ng/dL未満）を主診断に用いることになる。その理由として、伊藤氏は「海外でのgold standardであること、総テストステロン値と臨床症状との関連性も認められること、健康男性のmean-2SD・海外ガイドラインも参考にしたこと」を挙げた。また、遊離テストステロン値は補助診断に用いることとし、LOH症候群が対象となり始める30～40歳代のmean-2SD値である7.5pg/mL未満とするに至った。これについて「RIA法の信頼性が問題視されていること、海外の値（欧州泌尿器学会では63.4pg/mLなど）と測定方法が異なり比較できないため」とコメントした。＜LOH症候群の新たな診断基準＞―――・総テストステロン値250ng/dL未満または・250ng/dL以上で遊離テストステロン値が7.5pg/mL未満※各測定値にかかわらず総合的に判断することが重要で、テストステロン補充の妥当性を考慮し、「妥当性あり」と判断すれば、LOH症候群と診断する●注意点（1）血中テストステロン分泌は午前9時頃にピークを迎え夜にかけて低下するため、午前7～11時の間に空腹で採血すること。（2）2回採血について、日本では保険適用の問題もあるため、海外で推奨されているも本手引きではコメントなし。―――　また、測定時に注意すべきは、総テストステロンの4割強は性ホルモン結合グロブリン（SHBG：sex hormone brinding globulin）と強く結合しているため、SHBGに影響を与える疾患・状態にある患者の場合は値が左右される点である。同氏は「SHBGが増加する疾患として、甲状腺機能亢進症、肝硬変、体重減少などがある。一方で低下する疾患には、肥満、甲状腺機能低下症、インスリン抵抗性・糖尿病などがあるため、症状の原因となるようなリスクファクターの探索も重要であるとし、「メタボリックシンドローム（高血圧症、糖尿病、脂質異常症）から悪性腫瘍などの消耗性疾患、副腎皮質・甲状腺など内分泌疾患、そしてうつ病などの精神疾患などLOH症候群に疑わしい疾患は多岐にわたるため、すぐに断定することは危険」と強調。「自覚症状、他覚的所見を総合的に判断し、ほかの疾患の存在も常に疑うべき」と指摘した。　さらに、診断基準の“測定値にかかわらず総合的に判断する”という点について、「アンドロゲン受容体の活性効率に影響するN末端のCAGリピートがアジア人は長く、活性効率が低い可能性がある。そのため、テストステロン値が基準値以上でも補充療法が有効の可能性がある」と説明した。　測定値とは別に、症状からLOH症候群か否かを定量的に判定する方法の1つとしてAMS（Aging Males' Symptoms）スコア1）が広く用いられている。これについて、同氏は「感度は高いが特異度は低いため、スクリーニングには推奨されない」と話した。一方でホルモン補充療法による臨床効果の監視には有用という報告もあることから、「全体の合計点だけを見るのではなく、それぞれの症状をピックアップし、患者に合わせて対応することが大切」と説明した。　最後に、診断を確定する前にはLOH症候群が原発性か二次性かの確認も必要なことから、「最終的にはLHおよびFSHを測定し二次性性腺機能低下症の有無を確認するために、その原因疾患を把握し、確認して欲しい」と締めくくった。

日本で2番目に承認されたDTxこんにちは。医療ジャーナリストの萬田 桃です。医師や医療機関に起こった、あるいは医師や医療機関が起こした事件や、医療現場のフシギな出来事などについて、あれやこれや書いていきたいと思います。週末から月曜にかけては、甲子園の高校野球観戦三昧でした。夏の全国高校野球選手権大会の決勝は仙台育英高校が下関国際高校に勝ち、優勝旗が初めて「白河の関超え」（東北勢の初優勝）をすることになりました。仙台育英は夏の大会決勝進出3度目にしての悲願達成です。個人的に記憶に鮮明なのは、大越 基投手が仙台育英のエースだった1989年の決勝です。大越投手は一人で全6試合を投げ抜き、帝京（東東京）との決勝は延長10回、0-2で敗れました。その大越投手、ダイエー・ホークス（当時）引退後は大学に入学し直して教員の資格を取り、現在は下関国際高校の地元でもある山口県下関市の早鞆（はやとも）高校野球部監督を務めています（2012年に春の選抜大会出場）。大越氏は決勝当日、8月22日の朝日新聞朝刊の「エール　東北人＋山口の監督として」に登場、「OB、東北人としては育英を応援したいけど、山口県の監督としては下関に深紅の大優勝旗が来てほしい」と語っていました。同じ山口県内のライバル校を倒し、東北勢の長年の呪縛も解いた母校・仙台育英高校の優勝に、大越氏もほっと胸をなでおろしているのではないでしょうか。さて、今回は8月3日、中央社会保険医療協議会総会で医療機器として保険適用が決まったCureApp社の「CureApp HT高血圧治療補助アプリ」について書いてみたいと思います。日本で2番目に承認されたこのデジタル治療薬（Digital Therapeutics：DTx）に対し、中医協委員から使用実態についてのフォローアップの必要性を指摘されるなど、厳しい意見も多数出されました。月1回830点、6ヵ月を限度に算定中医協総会は8月3日、CureApp社の「CureApp HT高血圧治療補助アプリ」について保険適用を了承しました。診療報酬上は特定保険医療材料としては設定せず、新規技術料で評価されます。同社のニコチン依存症治療アプリも同様の区分で承認されており、これに準じた扱いです。具体的には、同アプリを使用して高血圧症に関する総合的な指導および治療管理を行った場合、アプリによる治療開始時に「禁煙治療補助システム指導管理加算」を準用する形で、140点を1回に限り算定します。また、同アプリを使用して高血圧症に関する総合的な指導および治療管理を行った場合に「血糖自己測定器加算の4（月60回以上測定する場合）」を準用し、月1回に限り830点を算定します。830点の算定については、初回の使用日の月から6ヵ月を限度としており、加えて前回算定日から、平均して7日間のうち5日以上、アプリに血圧値が入力されている場合にのみ算定できるとしています。なお、アプリの使用に当たっては、関連学会の策定するガイドラインおよび適正使用指針の順守を求めています。830点6ヵ月は患者側にとってはなかなか高い点数ですが、皆さんどう思われるでしょう？ 6ヵ月間のアプリ使用料は3割負担で約1万5,000円となります。一般的なゲーム課金と比べると、少々高い印象です。同アプリは9月には保険収載される見通しです。中医協の資料によれば、推定適用患者数（ピーク時）は約824万人、このうち市場規模予測（ピーク時）として同アプリの使用患者数は約7万人と見積もられています。国はDTxなどプログラム医療機器の普及・定着に前のめり「CureApp HT高血圧治療補助アプリ」は、同社が自治医科大学の研究グループと共同開発した治療用アプリで、患者がスマートフォンなどを用いて使用するものです。患者がIoT血圧計で測定した家庭血圧や、生活習慣のログを日々記録すると、アプリはこれらのデータを基に、患者ごとに個別化された治療ガイダンスとして、食事、運動、睡眠などに関する情報を表示します。これにより患者の行動変容を促すことで降圧効果が得られるとしています。同アプリについては、本連載でも、2022年4月26日に薬事承認された直後に「第109回　高血圧治療用アプリの薬事承認取得で考えた、『デジタル薬』が効く人・効かない人の微妙な線引き（前編）」、「第110回　同（後編）」と2回に渡り取り上げ、国がDTxをはじめとするプログラム医療機器（SaMD）の普及・定着に相当前のめりになっている状況や、DTxの臨床試験の不可解さについて書きました。「アプリのアドバイスになかなか従わない人に果たして効果があるか」前編では、同アプリが薬事承認の了承に当たって、「承認後1年経過するごとに、市販後の有効性に関する情報を収集し、有効性が維持されていることを医薬品医療機器総合機構（PMDA）宛てに報告すること」という条件が付けられたことを紹介、「こうしたスマホアプリに順応して素直に行動を変えられる人ならよいが、頑固でアプリのアドバイスになかなか従わない人に果たして効果があるのだろうか」という素朴な疑問を投げかけました。続く後編では、「CureApp HT 高血圧症治療補助アプリ」の臨床試験の結果を読み解き、「主要評価項目であるABPM （24時間自由行動下血圧測定）による24時間のSBP（収縮期血圧）が、高血圧治療ガイドラインに準拠した生活習慣の修正に同アプリを併用した『介入群』と、同ガイドラインに準拠した生活習慣の修正を指導するのみの『対照群』を比較評価した結果、『介入群』の方が有意な改善を示した、とのことですが、『有意な改善』とは言っても、血圧の変化量の群間差は-2.4［-4.5〜-0.3］で、素人目には劇的というほどではありませんでした」と書きました。さらに、PMDAが公開した「CureApp HT 高血圧症治療補助アプリ」の審議結果報告書には臨床試験の対象患者について、「20歳以上65歳未満の降圧薬による内服治療を受けていないI度又はII度の本態性高血圧患者のうち、 食事・運動療法等の生活習慣の修正を行うことで降圧効果を十分に期待できると判断された患者を対象」と記載されているものの、「『降圧効果を十分に期待できる』をどう判断したかについては書かれていない」と指摘しました。また、DTxの成功例として知られる米Welldoc社の糖尿病治療用アプリ「BlueStar」も、相当厳格な対象患者絞り込みによって、有意差のある結果を出していたらしいことにも言及。DTxの開発は国内外で、糖尿病、うつ病、不眠症、アルコール依存症とさまざまな領域で活発化しているものの、大日本住友製薬など、開発に頓挫したケースもあることを紹介しました。中医協、支払側・診療側双方の委員から厳しい指摘この連載で書いたような、DTxの治療効果への疑問や、臨床試験での対象患者選びがブラックボックス化していることなどは、中医協委員も感じていたのかもしれません。総会では中医協委員から厳しい意見が出されました。日経メディカルやミクスオンラインなどの報道によれば、同アプリの保険適用に当たっては、支払側委員から「ニコチン依存症の治療用アプリとは異なり、（高血圧症治療補助アプリ）は健康アプリに近い印象があり、同様のアプリが今後登場してきた際には判断が難しくなるのではないか」、「通常の生活習慣指導と比較したアプリの効果についてはエビデンスがあるものの、他の健康アプリとの比較は行われていない」など、一般向けの健康アプリとの線引きの曖昧さが指摘されました。一方、診療側委員からは、「次回改定時には前例にとらわれず、専門組織からの意見などを受けて、本製品の評価について見直しを行うことも検討する必要がある。一定期間の使用を踏まえたアウトカム評価を導入することも必要ではないか」と使用実態についてのフォローアップが求められました。サワイ、CureAppが開発する肝炎治療用アプリの販売権を獲得健康アプリとの線引きの曖昧さの指摘や、フォローアップをしっかり行うようにとの要請など、なかなかに厳しい船出と言えます。しかし、DTxはこれからも次々と上市される見込みです。後発医薬品大手のサワイグループホールディングスは（サワイGHD）8月2日、CureAppが開発する肝炎の治療用アプリの販売権を獲得したと発表しました。契約一時金に加え、臨床試験の進展に応じCureAppに最大105億円を支払うとのことです。この治療用アプリは肝臓に炎症を引き起こす非アルコール性脂肪肝炎（NASH）を治療対象にしたものです。医師の代わりに患者に食生活の見直しや運動などを促し、生活習慣の改善をめざすとしています。「CureApp HT 高血圧症治療補助アプリ」と同様、医師が患者に処方して使うDTxです。CureAppと東京大学医学部附属病院が共同で2016年10月より単施設における臨床研究を開始、2018年4月からは多施設共同臨床研究を実施し、認知行動療法に基づいた本アプリによる明確な体重減少ならびに肝線維化の改善効果が認められたとしています。今後、これまでの試験データを基に、第III相臨床試験に進む予定とのことです。第III相臨床試験はCureAppとサワイGHDが共同して行い、上市後の販売や営業活動はサワイGHDが担うとしています。NASHの患者は国内に200万人程度、その予備軍は推定1,000万人程度いるとされ、病気が進行すると肝硬変や肝がんを引きおこすおそれがあります。確立された薬物療法がなく、運動療法や食事療法などの生活改善が中心になっており、その一翼を同アプリが担うとしています。ただ、認知行動療法で体重減少を目指す点は理解できますが、その療法と肝線維化との関連性がどうなっているのか、プレスリリースや報道などでは今ひとつわかりません。それこそ、普通の一般向け減量アプリとの差別化はどうなるのでしょう。第III相臨床試験では、そのあたりもきちんと実証し、公表して欲しいと思います。