Danish Breast Cancer Group（DBCG）では、1982年以来、早期乳がんに対する放射線療法の標準レジメンは50Gy/25回である。今回、デンマーク・Aarhus University HospitalのBirgitte V. Offersen氏らは、リンパ節転移陰性乳がんまたは非浸潤性乳管がん（DCIS）に対する放射線療法において、40Gy/15回の寡分割照射が標準の50Gy/25回に比べて3年の乳房硬結が増加しないかどうかを検討するDBCG HYPO試験（無作為化第III相試験）を実施した。その結果、乳房硬結は増加せず、9年局所領域再発リスクは低いことが示唆された。Journal of Clinical Oncology誌オンライン版2020年9月10日号に掲載。　本試験の対象は、リンパ節転移陰性乳がんまたはDCISで乳房温存手術を受けた40歳超の1,882例で、50Gy/25回または40Gy/15回の放射線療法に無作為に割り付けた。主要評価項目は、局所領域再発に関して非劣性と仮定して、3年のGrade2〜3の乳房硬結とした。　主な結果は以下のとおり。・2009〜14年に、8施設から1,854例（50 Gy群：937例、40 Gy群：917例）が登録された（リンパ節転移陰性乳がん：1,608例、DCIS：246例）。・3年乳房硬結率は、50Gy群で11.8％（95％CI：9.7〜14.1％）、40Gy群で9.0％（95％CI：7.2〜11.1％）で、硬結リスクは増加しなかった（リスク差：－2.7％、95％CI：－5.6〜0.2％、p＝0.07）。・毛細血管拡張、色素脱失、瘢痕、乳房浮腫、痛みの発現率は低く、美容上のアウトカムと乳房外観における患者満足度はどちらの群も同様に高いか、40Gy群で50Gy群より良かった。・9年局所領域再発リスクは、50Gy群で3.3％（95％CI：2.0〜5.0％）、40Gy群で3.0%（95％CI：1.9〜4.5％）であった（リスク差：－0.3％、95％CI：－2.3〜1.7％）。・9年全生存率は、50Gy群で93.4％（95％CI：91.1〜95.1％）、40Gy群で93.4％（95％CI：91.0〜95.2％）と同等であった。・放射線治療による心臓および肺疾患はまれであり、分割療法による影響はなかった。

　抗レトロウイルス治療（ART）とより効果的な抗結核薬の使用が、HIV陽性の多剤耐性結核患者の死亡率の低下と関連していることが、米国・ペンシルベニア大学のGregory P. Bisson氏らによるメタ解析の結果、明らかにされた。HIV感染症が多剤耐性結核治療中の死亡リスクを増大することは知られているが、これまでARTや抗結核薬の使用が同リスクに影響するのかは不明だった。結果を踏まえて著者は、「これらの治療へのアクセスを強く求めるべきだろう」と述べている。Lancet誌2020年8月8日号掲載の報告。1993～2016年に多剤耐性結核で治療受けた患者を解析　研究グループは、1993～2016年にかけて、多剤耐性結核が確定または推定診断され、結核の治療を開始した18歳以上の成人患者個々のデータについてメタ解析を行った。分析したデータには、ART使用データおよびWHOの分類に基づく抗結核薬治療のデータが含まれていた。　主要解析では、多剤耐性結核治療中の死亡についてART実施により層別化し、HIV陽性患者をHIV陰性患者と比較（追跡不能データは除外）。世界銀行による国別の所得分類と薬剤耐性で厳密にマッチングし、年齢や性別、地域、多剤耐性結核治療の開始年、結核治療歴、直接監視下療法、抗酸菌塗抹陽性について傾向スコアマッチング後、ロジスティック回帰法を用いて補正後オッズ比（aOR）と95％信頼区間（CI）を求めて評価した。2次解析はHIV感染症患者を対象に行われた。HIV陽性・ART使用の死亡オッズ比1.8、同非使用は4.2　多剤耐性結核患者1万1,920例を包含して解析が行われた。うちHIV陽性・ART使用は2,997例（25％）、HIV陽性・ART非使用は886例（7％）。また、広範囲薬剤耐性結核患者は1,749例（15％）だった。　HIV陰性患者を基準とした、HIV陽性・多剤耐性結核患者全体の死亡に関するaORは2.4（95％CI：2.0～2.9）、そのうち、ART使用患者の同aORは1.8（1.5～2.2）、ART非使用または不明患者の同aORは4.2（3.0～5.9）だった。　HIV陽性患者において、WHO分類のグループA治療薬、またはモキシフロキサシン、レボフロキサシン、ベダキリン、リネゾリドの使用は、死亡オッズ比の有意な低下と関連していた。

第1回　ワクチンの基礎第2回　接種の実際第3回　被接種者の背景に応じた対応第4回　接種時期・接種間隔第5回　予防接種の法律・制度第6回　Hibと肺炎球菌第7回　麻疹・風疹・おたふく第8回　水痘・BCG・４種混合第9回　肝炎・日本脳炎第10回　インフルエンザ・ロタウイルス第11回　子宮頸がんワクチン・渡航ワクチン第12回　トラブルシューティング CareNeTV総合内科専門医試験番組でお馴染みの長門直先生が、自身の専門の1つである感染症について初講義。医療者が感じているワクチンにまつわる疑問を各テーマ5分で解決していきます。テーマは「ワクチンの基礎」をはじめとした総論5回と「麻疹・風疹・おたふく」など各論7回。全12回で完結のワクチン学を、CareNeTV初お目見えのホワイトボードアニメーションでテンポよくご覧いただけます。第1回　ワクチンの基礎医療者でも意外と知らなかったり、間違って覚えていることが多いのがワクチン接種。第1回は「ワクチンの基礎」として、まず最初に押さえておきたい、「ワクチンの種類」と「ワクチンを取り扱う上で覚えておきたいこと」をまとめました。ワクチンの種類の違いは？アジュバントの意味は？ワクチンの保存方法で気を付けたいことは？「ワクチン学」の講義時間はたったの5分。CareNeTV初お目見えのホワイトボードアニメーションでテンポよく解説していきます。第2回　接種の実際今回の「ワクチン学」のテーマは「ワクチン接種の実際」。医療者からよく質問に出る「ワクチンの接種方法」と「ワクチン接種後の対応」について確認していきます。ワクチン接種方法では、皮下注射と筋肉注射の具体的な方法を確認していきます。接種部位は？使用する針の太さは？長さは？角度は？そして、ワクチン接種後の対応については、意外と知られていないことや、間違って覚えてしまっていることを解決していきます。第3回　被接種者の背景に応じた対応被接種者が抱える背景によって、ワクチン接種の可否や気を付けておきたいことを確認していきます。今回「ワクチン学」で取り上げる被接種者の背景は８つ。（1）早産児・低出生体重児（2）妊婦・成人女性（3）鶏卵アレルギーがある人（4）発熱者（5）痙攣の既往歴のある人（6）慢性疾患のある小児（7）HIV感染症の人（8）輸血・γ-グロブリン投与中の人。それぞれに応じた対応をポイントに絞り、解説していきます！第4回　接種時期・接種間隔接種時期・接種間隔は予防接種ごとに決められています。今回は、原則と被接種者からよく聞かれる質問、そしてその対応を確認します。小児の場合、不活化ワクチンの第1期接種では、なぜ複数回接種する必要があるのか？成人や高齢者の場合は？生ワクチンで押さえておきたいポイント。被接種者からよく聞かれる質問は「感染症潜伏期間の予防接種は可能かどうか」など、3つをピックアップしました。第5回　予防接種の法律・制度法律・制度の観点から定期接種、任意接種を確認します。近年の法改正の流れ、それぞれの費用負担の違い、現在の対象疾病の種類。副反応に関する制度では、報告先と救済申請先を確認。また、医療者の中でも賛否が分かれるワクチンの同時接種についても言及します。第6回　Hibと肺炎球菌今回から各論に入ります。まずはHibワクチンと肺炎球菌ワクチン。よくある質問とそれぞれの特徴を見ていきます。よくある質問は「Hibワクチンや肺炎球菌ワクチンは中耳炎の予防になるの？」「肺炎球菌ワクチンは2つあるけどどう違うの？」。それぞれの特徴では、Hibワクチンは接種スケジュールのパターン、肺炎球菌ワクチンは2種類の成分、接種対象者と接種方法を確認していきます。第7回　麻疹・風疹・おたふく今回は生ワクチンシリーズ。麻疹、風疹、MR、ムンプスを確認します。内容は、それぞれの接種時期をはじめ、2回接種する理由、非接種者が感染者と接触した場合の対応について。そして2018年に大流行した風疹についてはより具体的に「ワクチン接種者からの感染はあるのか？」「ワクチン接種した母親の母乳を飲んだ乳児への影響」「妊娠中の女性への風疹ワクチン対応」など、よくある疑問を解決していきます！第8回　水痘・BCG・４種混合今回は水痘・BCG・4種混合ワクチン。それぞれの接種回数、接種時期をはじめ、注意すべき点について触れていきます。水痘ワクチンでは2回接種する理由を確認します。そして、医療現場で課題となりやすいBCGワクチンの懸濁の仕方については、均一に溶かすポイントを紹介。さらに、4種混合ワクチンの追加接種を忘れた場合の対応、ポリオワクチンの現状について学んでいきます。第9回　肝炎・日本脳炎今回は、肝炎、日本脳炎。肝炎は渡航ワクチンとして使われる任意接種のA型肝炎ワクチンと定期接種のB型肝炎ワクチン、そして医療保険適用となる母子感染予防のB型肝炎ワクチンについて見ていきます。それぞれの接種スケジュールとB型肝炎ワクチンの現場で迷うことを解決します。日本脳炎は、接種スケジュールの確認に加え、日本小児科学会が言及している標準的接種時期以前の発症リスクについて紹介します。 第10回　インフルエンザ・ロタウイルス今回は冬から春にかけて流行するインフルエンザ、ロタウイルス。それぞれのワクチンを接種するタイミングとおさえておきたいポイントを確認します。インフルエンザワクチンは定期接種対象者、卵アレルギーの被接種者の方への対応、予防効果について。ロタウイルスワクチンは1価と5価、それぞれの有効性、接種スケジュールの違い、接種する時期、期間を学んでいきます。第11回　子宮頸がんワクチン・渡航ワクチン今回は、女性のHPV関連疾患を予防する2種類の子宮頸がんワクチンと海外渡航者に気を付けてほしい渡航ワクチンについて触れていきます。子宮頸がんワクチンは2種類の違いとそれぞれの接種スケジュール、日本における接種率激減に対するWHOの見解を確認します。渡航ワクチンは数ある中から黄熱ワクチン、狂犬病ワクチン、髄膜炎菌ワクチンの有効性と接種推奨地域を見ていきます。第12回　トラブルシューティングワクチンは通常、定期接種ですが、不慮の事態で至急打たなければならない場合があります。最終回はそのようなワクチンの“トラブルシューティング”を取り上げます。具体的には、感染者と接触した際の緊急ワクチン接種、外傷時の破傷風トキソイド接種、針刺し時の対応です。さらに、ワクチンの接種間隔に関する規定の改正など、2019年から2020年の大きなトピックを３つ取り上げてワクチン学をまとめていきます。

　エイズ患者に対する結核治療というのは、いまだに根が深い問題が残っている。とくに、結核が蔓延しているアジアやアフリカでは、結核はエイズ患者の死亡原因のトップにくる。　免疫不全の進行したエイズ患者の場合、大きく2つの問題がある。1つは、結核の症状が非典型的となり診断が難しいこと。もう1つは、HIVの治療で免疫が回復すると、免疫再構築症候群（IRIS）と呼ばれる激しい炎症反応が起こり、IRISで死亡することもあるのである。　少し前までは、エイズ患者の結核治療は、IRIS予防のために一定期間結核治療を先行させるか、HIV治療とほぼ同時に結核治療を開始するかということが議論になっていた。現在、多くのRandomized Controlled Trial（RCT）の結果から結核治療を先行させるのではなく、HIV治療とほぼ同時に結核治療を開始することが推奨されている。　さて、今回の研究である。今回は、エイズ患者において結核の検査をしてから結核治療を開始するか、検査なしで全例結核の治療を開始するかをRCTで振り分けている。実に現場に即したpracticalな研究である。結果、検査なし全例治療群の死亡率19.4/100 person-year（PY）に対し検査治療群20.3/100 PYと予後は同じであった。しかし、当たり前であるが、全例結核治療群では、重篤な副作用が多かった。研究グループからは、どちらを推奨するかは述べられていない。今回の研究における死亡率は、予想以上に低かったと述べられている。治療をしても死亡率は20/100 PY。結核は、エイズ患者にとっていまだ恐ろしい合併症である。

　抗レトロウイルス療法（ART）歴のない重度免疫不全状態のHIV感染成人患者における結核治療について、検査結果に基づく治療は系統的・経験的治療と比べて24・48週後のアウトカムはいずれも同等で、Grade3/4の有害事象発生率は低いことが示された。フランス・ナント大学のFrancois-Xavier Blanc氏らSTATIS ANRS 12290 Trial Teamが、コートジボワールやウガンダなどの患者1,000例超を対象に無作為化比較試験を行い報告した。結核およびHIVの疾病負荷が高い地域において、HIV感染成人患者の多くがART開始時にはすでに重度の免疫不全状態にあり、これらの患者のART開始後の死亡率は高く、結核および侵襲性の細菌感染症が死因の多くを占めているという。NEJM誌2020年6月18日号掲載の報告。全死因死亡または侵襲性細菌感染症の複合エンドポイント発生率を比較　研究グループは、ART歴のないCD4陽性T細胞数100個/mm3未満のHIV成人患者を対象に、検査に基づく結核治療と、検査をせずに治療を始める系統的・経験的治療を比較する48週間の試験を行った。　コートジボワール（2施設）、ウガンダ（2施設）、カンボジア（1施設）、ベトナム（1施設）で集めた被験者を無作為に1対1の割合で2群に分け、一方にはスクリーニング（Xpert MTB/RIF検査、尿中リポアラビノマンナン検査、胸部X線撮影）を実施し、その結果に基づき結核治療を開始すべきかどうかを決めた（検査治療群、525例）。もう一方の群にはリファンピシン、イソニアジド、エタンブトール、ピラジナミドを2ヵ月間連日投与し、その後リファンピシンとイソニアジドを4ヵ月間連日投与する系統的・経験的治療を行った（系統的治療群、522例）。　主要評価エンドポイントは、全死因死亡または侵襲性細菌感染症の複合で、無作為化後24週以内（主要解析）または48週の時点で評価を行った。Grade3/4の薬剤関連有害事象リスク、系統的治療群は検査治療群の2.57倍　24週の時点で、全死因死亡または侵襲性細菌感染症の発生率（初回発生イベント）は、系統的治療群が19.4/100患者年、検査治療群が20.3/100患者年と、両群で同等だった（補正後ハザード比[HR]：0.95、95％信頼区間[CI]：0.63～1.44）。　48週時点での同発生率も、それぞれ12.8/100患者年、13.3/100患者年と同等だった（補正後HR：0.97、95％CI：0.67～1.40）。　24週の時点で、結核の確率は系統的治療群が3.0％と、検査治療群の17.9％に比べ低率だった（補正後HR：0.15、95％CI：0.09～0.26）。一方で、Grade3/4の薬剤関連有害事象の確率は、系統的治療群が17.4％と、検査治療群の7.2％に比べ高率だった（2.57、1.75～3.78）。　重篤な有害イベントの発生は、系統的治療群でより頻度が高かった。

ワクチンで予防できる疾患（疾患について・疫学）ワクチンで予防できる疾患、VPD（Vaccine Preventable Disease）は、数えられるほどしかない。しかし、世界ではいまだに多くの子供や大人（時に胎児も）が、ワクチンで予防できるはずの感染症に罹患し、後遺症を患ったり、命を落としたりしている。わが国では2012～2013年の風疹大流行（感染者約17,000人）に引き続き1）、2018～2019年にも流行した（感染者5,000人以上）。その影響もあり、日本は下記期間において世界3位の風疹流行国となっている2）（図1、表1）。風疹ワクチンのもっとも重要な目的は先天性風疹症候群（Congenital Rubella Syndrom：CRS）の予防である。それには、風疹が流行しないよう、風疹含有ワクチン接種により集団免疫を高めることが何より重要である。図1　2019年3月～2020年2月（1年間）の風疹発生数と発生率（100万人当たり）画像を拡大する表1　風疹患者数（上位10ヵ国）Global Measles and Rubella Monthly Update （Accessed on April 24, 2020）より引用画像を拡大する一方、麻疹は、世界で約14万人の命を奪う（2018年推計）ウイルス感染症である。麻疹の死亡率は先進国でさえも約1,000人に1人といわれており、重症度の高い感染症である。感染力も強いため、風疹と同様、予防接種により高い集団免疫を獲得する必要がある。しかし、日本国内での麻疹の散発的流行はいまだ絶えない。新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に係る緊急事態宣言が解除された今なお、予防接種は不要不急だと考え接種を控えるケースが見受けられる。しかし「ワクチンと新型コロナウイルスと検疫」でも述べられているように、予防接種（特に小児）は適切な時期に受けることが重要であり、接種を延期する必要はない。過度な制限や自粛により、予防できるはずの感染症に罹患してしまうことは避けなければならない3）。麻疹・風疹の概要VPDの第1弾として、「麻疹・風疹」を取り上げる。麻疹・風疹ワクチンともに、経済性、安全性、有効性に優れており費用対効果も高い。日本国内における麻疹・風疹の感染流行の首座は、小児よりも青年・成人である。そのため、あらゆる年代、あらゆる受診機会に触れるプライマリケア医からの啓発が、非常に重要かつ効果的である。麻疹について1）麻疹の概要感染経路：空気感染、飛沫感染、接触感染潜伏期：10～12日周囲に感染させうる期間：症状出現1日前～解熱後3日間感染力（R0：基本再生産数）：12-18感染症法：5類感染症（全数報告、直ちに届出が必要）学校保健安全法：第2種（出席停止期間：解熱後3日経過するまで）注）R0（基本再生産数）：集団にいるすべての人間が感染症に罹る可能性をもった（感受性を有した）状態で、一人の感染者が何人に感染させうるか、感染力の強さを表す。つまり、数が多い方が感染力は強いということになる。2）麻疹の臨床症状麻疹の特徴は、感染力の強さと重症度の2つである。空気感染する感染症は、麻疹以外では結核と水痘がある。感染力を表すR0（アールノート）は、インフルエンザが1-2、COVID-19が1.3-2.5（5月時点）なので、麻疹はこれらの約10倍に相当する極めて強い感染力をもつ。典型的な麻疹の臨床経過は、10～12日程度の潜伏期ののち、3つの病期を経る。感染力がもっとも強いカタル期（2～4日間）には、高熱、上気道症状、目の充血、コプリック斑などが出現する。その後、一旦解熱し、再度高熱（二峰性発熱）と全身性の紅斑（発疹期）が拡がる（3～5日間）。発疹が出て3～4日後に徐々に解熱し回復する（回復期）。麻疹に対する免疫をもたない人が感染すると、約3割に合併症が生じ、肺炎や脳炎、中耳炎、心筋炎などを来す。肺炎や脳炎は2大死亡原因と言われ、乳児では麻疹による死亡例の6割が肺炎に起因する。まれではあるが罹患してから数年後に発症する亜急性硬化性全脳炎（SSPE）という重篤な合併症を来すこともある。病歴や臨床症状から疑い、血清学的検査（IgM抗体、IgG抗体など）やPCR検査（咽頭、尿など）などにより確定診断をする（詳細は「医療機関での麻疹対応ガイドライン 第7版」4）を参照）。特異的な治療法はないため、対症療法が中心である。3）麻疹の疫学麻疹の感染者は、全数報告が開始された2008年が約1万1,000例だったが、2009年以降は、毎年数十～数百例の報告数である。2016年は165例、2017年は186例、2018年282例と続き、2019年は744例と多かった。かつては5歳未満の小児が主な感染者であったが、2011年頃からは20～30代の患者が半数以上占めている5）。2019年は感染者の56％が20～30代であり、主な感染者は接種歴のない乳児を除いて、30代をピークとした成人であることがわかる（図2、3）。図2　年齢群別接種歴別麻疹累積報告数　2019年第1～52週（n=744）画像を拡大する図3　年齢別麻疹累積報告数割合　2019年第1～52週（n=744）国立感染症研究所　感染症発生動向調査 2020年1月8日現在より引用画像を拡大する4）麻疹の抗体保有率抗体保有率は麻疹の感受性調査として、ほぼ毎年国立感染症研究所より報告されている。抗体価はあくまで免疫能の一部を表しているに過ぎないため、抗体価が基準を満たせば良い、という単純な話ではない（総論第4回　「抗体検査」参照）。しかし、年代と抗体保有率との相関性をみることで、ある程度の傾向が把握できるため紹介する。麻疹の抗体保有率（PA法16倍以上：図4赤線）は1歳以上の全年代で95％以上を維持しているが、修飾麻疹を含めた発症予防可能レベルは128倍以上が望ましい6）（図4：緑線）。10代と60代以上で128倍の抗体価を下回る人が多く、注意が必要である。また、すべての年代で128倍未満のものがいることから、輸入麻疹による感染拡大の危機は常につきまとうことになる。図4　麻疹の抗体価保有状況 2019年感染症流行予測調査より（2020年2月暫定値）国立感染症研究所　2019年感染症流行予測調査（2020年2月暫定値）より引用画像を拡大するわが国は2015年3月27日にWHOによる麻疹排除認定を受けた。麻疹排除認定の定義とは「質の高いサーベイランスが存在するある特定の地域、国等において、12ヵ月間以上継続した麻疹ウイルスの伝播がない状態」とされている。これは土着の麻疹ウイルスが国内流行しなくなった状態を意味するだけであり、土着でない、海外から持ち込まれた“輸入麻疹”は、麻疹排除認定後も、2020年現在まで国内で散発的にみられている（図5）。近年の代表的な事例として、2018年には海外からの旅行者を発端とした沖縄での集団感染（101例）や、2019年にはワクチン接種率の低い三重県の宗教団体関係者を中心とした集団感染（49例）などがある。その感染力の高さから4次や5次感染を来した事例も複数報告されている7）。その他、医療関係者、教育関係者、空港職員などが感染した事例も多く、不特定多数の人に接触しうる職種は特に、あらかじめワクチン接種により免疫を獲得しておくことが重要である。図5　麻疹累積報告数の推移　2013～2020年第15週 （2020年4月15日現在）国立感染症研究所　感染症発生動向調査より引用画像を拡大する麻疹はアジア・アフリカ諸国を始め、世界各国で流行が続いており、2019年は40万人以上が罹患したと報告されている。一方で、わが国への出入国者数は年々増加し、年間5,000万人を超えている。つまり、日本全体が麻疹に対する強固な集団免疫を獲得しないと、世界各国とのアクセスが容易な現代においては、“ふと”やってくる輸入麻疹を防げないのである。風疹について1）風疹の概要感染経路：飛沫感染、接触感染潜伏期：14～21日周囲に感染させうる期間：発疹出現前後1週間感染力（R0:基本再生産数）：5-7感染症法：5類感染症（全数報告、直ちに届出が必要）学校保健安全法：第2種（出席停止期間：発疹が消失するまで）2）風疹の臨床症状風疹は、比較的予後の良い急性ウイルス感染症である。しかし、妊婦が風疹に罹患すると、その胎児に感染し、先天性風疹症候群（Congenital Rubella Syndrome：CRS）が発生する可能性がある（後述）。風疹の主な感染様式は、風邪やインフルエンザと同様に飛沫感染であり、感染力は比較的強い（R0は5-7）。風疹の臨床経過について。2～3週間の潜伏期の後、軽い発熱と淡い全身性発疹が同時に出現する。その他、耳下や頸部リンパ節腫脹も特徴的で、関節痛を伴うこともある。発疹は3～5日程度で消失するため、風疹は“三日はしか”とも言われる。風疹ウイルスに感染した成人の約15％は不顕性感染（感染していても症状がでない）であり、たとえ症状がでても軽度なことも多い。そのため、自分が感染していることに気付かず、他人に感染させてしまう可能性がある。診断方法：臨床症状から疑い、血清検査（IgMやIgGなど）にて確定診断を行う。治療：CRSも含め、風疹に特異的な治療法はなく対症療法が中心となる。そのため、ワクチンがもっとも有効な予防方法となる。予後は基本的には良好だが、時に血小板減少性紫斑病や脳炎を合併することがある。3）先天性風疹症候群（Congenital Rubella Syndrome：CRS）冒頭で述べたように、日本では2012～13年および2018～19年に風疹が流行した。2012～13年には17,000人以上の風疹感染者と45人のCRSが、2018～19年には5,000人以上の風疹感染者と5人のCRSが届出された。妊婦の風疹感染により流産や胎児死亡が起こりうることから、より多くの妊婦と胎児が風疹感染の犠牲となった可能性がある。CRSとは、風疹に対する免疫が不十分な妊婦が、妊娠中に風疹に罹患し、経胎盤感染により胎児が罹患する症候群である。3大症状は難聴、先天性心疾患、白内障であり、その他、肝脾腫、糖尿病、精神運動発達遅滞などを来す。妊婦（風疹に対する免疫が不十分な場合）の風疹感染によるCRS発生率は妊娠週数によって異なり、妊娠初期の感染は80％以上と非常に高率である（妊娠4～6週で100％、7～12週で約80％、13～16週で45～50％、17～20週で6％、20週以降で0％8））。2012～13年に発生したCRS45人の追跡調査で、11人が死亡していたことがわかり、致死率は24％と報告された。そのほとんどが重度の先天性疾患が死因となった1）。一方、CRS児の母親の年代は14～42歳と幅広く、風疹含有ワクチン接種歴が2回確認された母親はいなかった（接種歴1回が11例、なしが19例、不明が15例）。妊娠可能年齢の女性に対する風疹ワクチンの2回接種がいかに重要であるかがわかる。また、4例の母親には妊娠中に感染症状がなかった（31例は症状あり、10例は不明）ことから、不顕性感染によるCRSであったことが推測される。CRSもワクチンで予防できるVPDである。また、風疹流行は、妊婦にとって脅威である。妊娠可能年齢の女性やそのご家族には、積極的に風疹ワクチン2回の接種歴を確認し、不足回数分の接種を推奨いただきたい。4）風疹の疫学と抗体保有率近年の風疹流行の首座は成人（感染者の9割以上）であり、中でも20～50代の男性が約7～8割を占める9）。これらの年代は働き盛り、かつ子育て世代でもあることから、職場や家族内感染が主な感染源と推定された10）。一方、女性の感染者では妊娠可能年齢の20～30代が女性感染者全体の6割を占め、CRS予防の観点からも、憂慮すべきデータである。抗体保有率も上記の年代で低いことがわかる（図6）。風疹抗体価についてはHI法8倍以上（図6：赤線）で陽性とされるが、感染予防には16倍以上（図6：黄線）、さらにはCRS予防には32倍以上（図6：青線）が望ましい。男性については30～50代において抗体価が低いことがよくわかる。近年の風疹流行の首座の年代である。この年代で抗体価が低いのは、後述する過去の予防接種制度の煽りを受けたことが原因であり、昨年度から全国で開始された「風疹第5期定期接種」の対象年齢（1962～1979年生まれ）が含まれる。一方、女性では、HI法8、16倍以上の抗体保有率は高いものの、CRS予防に望ましい32倍以上（図6：青線）の抗体保有率は妊娠可能年齢（10～40代）では7～8割にとどまる。やはり小児期に2回の定期接種が義務付けられていなかった年代が含まれており、男性のように成人に対する定期接種制度はないため、日常診療における接種歴の確認が重要となる。図6　男女別の風疹抗体保有率 2018年画像を拡大する国立感染症研究所　年齢別/年齢群別の風疹抗体保有状況、2018年より引用画像を拡大する妊娠可能年齢の女性やその家族には、あらかじめ風疹ワクチンでの予防措置を講じておくことが非常に重要である。ワクチンの概要（効果・副反応、生または不活化、定期または任意、接種方法） 1）麻疹・風疹ワクチン（表2）画像を拡大する効果（免疫獲得率）麻疹ワクチン：1回接種により免疫獲得率93～95％以上、2回接種で97～99％3）風疹ワクチン：1回接種による免疫獲得率は95％、2回接種では約99％11）副反応：一部（10～30％）に軽度の麻疹様発疹や風疹様症状（発熱、発疹、リンパ節腫脹、関節痛など）を伴うことがあるが、いずれも軽度で数日中に消失する一過性のものである。その他、ワクチン接種による一般的な副作用以外に、MRワクチンに特異的な副反応報告はない。禁忌：発熱や急性疾患に罹患中の人、妊婦、明らかな免疫抑制状態にある人、このワクチンによる重度のアレルギー症状（アナフィラキシーなど）を呈した既往がある人注意事項：生ワクチン接種後は、2ヵ月間は妊娠を避ける。ただし、この期間に妊娠しても、母体や胎児に問題が生じた報告はない。また、輸血製剤またはガンマグロブリン製剤投与後は6ヵ月の間隔をあけてから接種する。麻疹風疹（MR）ワクチンは、2006年から小児に対して2回の定期接種（1期、2期）が定められた。1期（1歳）の接種率は目標の95％以上を維持しているが、2期（5～6歳）についてはいまだ93～94％で推移している12）。あらゆる機会を利用してキャッチアップを行うことにより、すべての人が生涯で計2回のワクチン接種が受けられるような啓発や取り組みが喫緊の課題である。2）麻疹の緊急ワクチン接種麻疹患者との接触者で、麻疹に対する免疫がない人は、接触後72時間以内に麻疹含有ワクチンを接種することで、発症を予防できる可能性がある（緊急ワクチン接種）4）。1歳未満の乳児でも、生後6ヵ月以降であれば曝露後接種は可能である（自費）。しかし、この場合は母親からの移行抗体によりワクチンウイルスが中和されてしまう可能性もあるため、必ず1歳以降で2回の定期接種を受ける必要がある。3）接種のスケジュール（小児/成人）麻疹・風疹ワクチンは、いずれも1歳以上で生涯計2回接種することで、麻疹・風疹ウイルスに対する免疫能を高率に獲得できる。血清検査で診断された罹患歴がなければ、不足回数分の接種を推奨する。ウイルス抗体価の測定は必須ではない。理由は前述の「抗体検査」で述べられたとおりであり、改定された日本環境感染学会のワクチンガイドラインでも同様の考えに基づくアルゴリズムが提示されている13）。抗体価は参考値として測定することはあっても、あくまで接種歴の方が重要度としては高い。よって、抗体価を測定せずに、接種歴の情報を元に接種回数を決めてよい。接種歴がわからない（もしくは、接種した記憶はあるが、記録がない）場合は、接種しすぎることによる害はないため「接種歴なし」として、1ヵ月以上の間隔をあけて、2回の接種を推奨する。4）小児期に2回の麻疹・風疹ワクチン接種が定期接種となった年代麻疹・風疹（それぞれ単独）ワクチン：2000年4月2日生まれ以降の人（表3）は、小児期に麻疹・風疹含有ワクチンが定期接種化されている年代である。ただし、1990年4月2日生まれ～2000年4月1日生まれまでの人（特例措置の年代）の接種率は80％台と低かった。どの年代においても接種歴の確認が重要である。特例措置：麻疹または風疹ワクチンの2回目を、中学1年生（第3期）と高校3年生相当（第4期）に対象者を拡大して5年間の期間限定で接種が行われた。表3　出生年月日および性別別の早見表：麻疹（上段）、風疹（下段）画像を拡大する5）成人に対する風疹第5期定期接種14）1962年4月2日生まれ以降～1979年4月1日生まれの年代（41～58歳）は、小児期の予防接種制度の影響で、小児期に風疹含有ワクチンを2回接種する機会がなかった。そのため、先述したように風疹抗体保有率が低く、風疹流行の首座となってしまった。この世代に対して、2019年度から全国で該当者（風疹含有ワクチンの接種歴がなく罹患歴もないなど）には無料で風疹の抗体価測定を行い、抗体価が不足している場合（HI法8倍以下）は、無料でMRワクチンを接種できる“風疹第5期定期接種”が開始された。しかし、2020年4月時点でクーポン券を使用した抗体検査実施率は16.2％、予防接種実施割合は3.4％と低迷している15）。プライマリケア医による能動的な情報提供、啓発が望まれる。日常診療で役立つ接種のポイント（例：ワクチンの説明方法や接種時の工夫）繰り返しになるが、麻疹・風疹ともに、罹患歴がなければ1歳以上で生涯2回の接種が必要である。接種歴がないまたは不明の場合は、接種しすぎることによる害はないため、任意接種であれば、1ヵ月あけて2回の接種を推奨する。麻疹または風疹のいずれか一方のみの接種を希望する人がいた場合、2回の接種歴が記録で確認できなければ、MRワクチンでの接種を推奨する。下記、MRワクチン接種を負担なく啓発できる工夫について何点かご紹介する。1）外来における工夫（1）小児の受診時受診理由に関わらず、母子手帳の提出をルーチン化する。電話予約時に一言添える、受付時や看護師の予診時などに提出をお願いする。これを習慣化すると、受診者全体に徐々にその文化が根付いていく。医師が診療前後に母子手帳の接種記録を確認し、不足しているものがあれば推奨する。ワクチンスケジュールの知識がある看護師などが担当してもよい。（2）カルテ記録プロブレムリストに「ヘルスメンテナンス」または「予防接種歴」を追加する。医師自身がリマインドできるシステムを作る。外来で扱う主要なプロブレムが落ち着いたときに、患者さんに一言接種歴の確認をするだけでも良い。余裕ができたときに、不足しているワクチンについて紹介、接種の推奨をする。（3）ポスターを掲示するワクチン接種についてのポスターを待合室に掲示する。リーフレットとして配布してもよい15）。2）積極的にワクチン接種を推奨したい対象者（1）妊娠可能年齢の女性とその家族あらゆる感染症は、妊婦の流産早産に関連しうる。CRSを含めたVPDとそのワクチンについて情報提供する。特に、妊娠中は接種が禁忌となる生ワクチン（風疹・麻疹・水痘・ムンプス）について、妊娠前にあらかじめ免疫をつけておくことが重要であることを情報提供する。妊娠希望の女性に対して、MRワクチン接種の助成がある自治体も多い。自治体によっては、そのパートナーにも助成を出しているところもある。あらかじめ自身の自治体の助成制度の確認を行い、該当者がいれば渡せるように当該ページを印刷しておくとよい。（2）風疹第5期定期接種の対象者（41～58歳：2020年4月中旬時点）接種率の低さから、自宅に風疹対策のクーポン券（無料で受けられる風疹抗体検査の受診券）が届いていても、それに気付いていない、またはその重要性を知らず放置している例も多いことが考えられる。定期接種の対象である年代については、受付などで、対象者であることを示す札や目印を作成し、受診時に医療スタッフから制度利用の推奨・案内をできるようにしておくとよい。自宅に定期接種のクーポン券が届いていないかどうか事前に確認し、検査を推奨する。届いていなければ地域の保健所に問い合わせるよう促せば対応してくれる。（3）海外渡航予定のある人海外では麻疹流行国が多数ある。渡航先に関わらず、海外渡航時はルーチンワクチンをキャッチアップする良い機会である。あれば母子手帳をもとに、なければ麻疹を含めたVPDについてしっかり話し合う。長期出張の場合は会社からの補助がでないか、家族同伴の場合は家族の予防接種状況も含めて、安心かつ安全な海外渡航となるよう、サポートする。（4）不特定多数の人と接触する職業（空港など）・医療職・教育関係者などこれらの職業の人は、感染リスクが高く、感染した場合の公衆衛生学的なインパクトも大きい。これらの職業に携わる人には、積極的にワクチン接種歴の確認をし、不足回数分の接種を推奨する。今後の課題・展望世界では、世界保健機関（WHO）などにより、麻疹および風疹排除を加速させる活動が進められている（Global Vaccine Action Plan 2011-2020）。わが国では、2015年に認定された麻疹排除認定を取り消されることがないよう、小児定期接種の高い接種率（1、2期ともに95％以上）を目指すと同時に、海外から麻疹ウイルスを持ち込まれても、国内流行につながらない高い集団免疫を目標にしなければいけない。風疹については、2014年3月に厚生労働省が「風疹に関する特定感染症予防指針」を策定した。この指針は、早期にCRSの発生をなくし、2020年度までに風疹排除（適切なサーベイランス制度のもと、土着株による感染が1年以上確認されないこと）を達成することを目標としている（なお、2020年1～4月の風疹感染者数は73人とCRSが1人、4～5月は3人、CRSは0人15,17））。プライマリケア医には、既存の制度（自治体の助成制度や風疹第5期定期接種など）の積極的利用の促進、また、日常診療内で幅広い年代に対する能動的な啓発および接種歴の確認・推奨を行うことが望まれる。参考となるサイト（公的助成情報、主要研究グループ、参考となるサイト）こどもとおとなのワクチンサイト予防接種啓発ツール　厚生労働省1）2012～2014年に出生した先天性風疹症候群45例のフォローアップ調査結果報告（IASR;Vol.39:p33-34.）2）Global Measeles and Rubella Monthly Update（pptx）. Measeles and Rubella Surveillansce Data WHO （Accessed on March,2020）3）新型コロナウイルス感染症に対するQ&A　日本小児科学会　予防接種・感染症対策委員会（2020年4月20日更新）4）医療機関での麻疹対応ガイドライン第7版　国立感染症研究所　感染症疫学センター （2018年4月17日）5）国立感染症研究所 病原微生物検出情報　麻疹［2019年2月現在］（IASR Vol.40.p.49-51.）6）国立感染症研究所 病原微生物検出情報　麻疹の抗体保有状況2018年（IASR.Vol.40.p.62-63.）7）多屋馨子. モダンメディア. 2019;65:29-37.8）Ghidini A，et al. West J Med. 1993;159:366-373.9）風疹および先天性風疹症候群の発生に関するリスクアセスメント第3版（国立感染症研究所　2018年1月24日）10）風疹流行に関する緊急情報：2019年12月25日現在（国立感染症研究所　感染症疫学センター）11）風疹Ｑ＆Ａ［2018年1月30日改定］（国立感染症研究所）12）麻疹風疹予防接種の実施状況（厚生労働省）13）医療関係者のためのワクチンガイドライン　第3版（日本環境感染学会）14）風疹の追加的対策　専用ページ（厚生労働省）15）風疹に関する疫学情報　2020年4月8日現在（国立感染症研究所 感染症疫学センター ）16）予防接種啓発ツール（厚生労働省）17）風疹に関する疫学情報　2020年6月3日現在（国立感染症研究所 感染症疫学センター）講師紹介

JAK1を強く阻害する関節リウマチ治療薬「リンヴォック錠7.5mg/15mg」今回は、ヤヌスキナーゼ（JAK）阻害薬「ウパダシチニブ水和物（商品名：リンヴォック錠7.5mg/15mg、製造販売元：アッヴィ合同会社）」を紹介します。本剤は、中等度から重度の関節リウマチ患者において、メトトレキサート（MTX）などとの併用の有無にかかわらず、1日1回の投与で臨床的寛解を達成することが期待されています。＜効能・効果＞本剤は既存治療で効果不十分な関節リウマチ（関節の構造的損傷の防止を含む）の適応で、2020年1月23日に承認され、4月24日に発売されました。なお、2021年5月に「既存治療で効果不十分な関節症性乾癬」、同年8月に「既存治療で効果不十分なアトピー性皮膚炎」の効能・効果が追加されました。＜用法・用量＞通常、成人にはウパダシチニブとして15mgを1日1回経口投与します。なお、患者の状態に応じて7.5mgを1日1回投与することもできます。免疫抑制作用の増強により感染症リスクの増加が予想されるので、本剤とほかのJAK阻害薬や生物学的製剤、タクロリムス、シクロスポリン、アザチオプリン、ミゾリビンなどの免疫抑制薬（局所製剤以外）との併用はできません。＜安全性＞関節リウマチ患者を対象とした本剤のプラセボ対照第III相試験において、本剤が投与された1,035例中275例（26.6％）に臨床検査値異常を含む副作用が認められました。主な副作用は、悪心23例（2.2％）、上気道感染、頭痛、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加各19例（1.8％）、血中クレアチンホスホキナーゼ増加17例（1.6％）、気管支炎16例（1.5％）などでした（承認時）。なお、重大な副作用として、肺炎（0.1％未満）、帯状疱疹（0.7％）、結核（頻度不明）などの重篤な感染症（日和見感染症を含む）、消化管穿孔（頻度不明）、好中球減少（1.4％）、リンパ球減少（0.8％）、ヘモグロビン減少（貧血：0.7％）、ALT上昇（1.8％）、AST上昇（1.4％）、間質性肺炎（頻度不明）および静脈血栓塞栓症（頻度不明）が報告されています。＜患者さんへの指導例＞1.この薬はJAKという酵素を強く阻害することで、関節リウマチの症状を改善します。2.薬の成分が少しずつ出るようにコーティングされているので、かみ砕かないでください。3.本剤の服用を長期間続けると、免疫力が低下する可能性があります。持続する発熱やのどの痛み、息切れ、咳、倦怠感、水疱、痛みを伴う皮疹などが現れた場合は、すぐにご連絡ください。4.この薬を服用している間は、生ワクチン（麻疹、風疹、おたふく風邪、水痘・帯状疱疹、BCGなど）の接種ができません。接種の必要がある場合は主治医に相談してください。5.（妊娠可能年齢の女性の場合）この薬を服用中および最終服用後一定の期間は、適切な避妊を行ってください。なお、国内治験においては、最終投与から30日まで避妊を行うよう定められていました。＜Shimo's eyes＞関節リウマチの薬物療法は近年大きく進展しています。通常、発症初期はMTXをはじめとする従来型合成疾患修飾性抗リウマチ薬（csDMARD）が使用されますが、十分量用いても効果が不十分な場合には、生物学的製剤、もしくは本剤のようなJAK阻害薬が選択されます。本剤は、関節リウマチに適応を持つ4番目のJAK阻害薬です。JAKには4種類のサブタイプ（JAK1、JAK2、JAK3、Tyk2）があり、本剤は炎症性サイトカインシグナルの伝達においてとくに重要な役割を持つJAK1を強く阻害することで、TNFαやIL-6の働きを遮断し、炎症性サイトカインの産生を抑制すると考えられています。本剤は、MTXで効果不十分な関節リウマチ患者を対象とした第III相無作為化二重盲検比較試験で、12週時のACR50改善率、患者による疼痛評価およびHAQ-DIのベースラインからの変化量において、ヒト型抗ヒトTNFαモノクローナル抗体製剤アダリムマブ（商品名：ヒュミラ）に対する優越性が示されました。また、ウパダシチニブ＋MTX群では、プラセボ＋MTX群およびアダリムマブ＋MTX群と比較して、有意に高い臨床的寛解達成率が示されました。安全性に関する留意事項としては、警告欄で結核、肺炎などの重篤な感染症について注意喚起されています。また、トファシチニブ（同：ゼルヤンツ）、ペフィシチニブ（同：スマイラフ）と同様に、重度の肝機能障害患者には禁忌となっています。本剤は徐放性フィルムコーティング錠であり、調剤時に半割・粉砕することはできません。患者に対しても、割ったりかみ砕いたりしないように伝えましょう。※2022年3月、添付文書の改訂情報を基に一部内容の修正を行いました。参考1）PMDA添付文書　リンヴォック錠7.5mg／リンヴォック錠15mg

はしか（麻疹）、インフルエンザウィルス、結核菌等の呼吸器ウイルスは咳やくしゃみで放たれた飛沫を介して感染を広げます。飛沫のもとである口腔液に大量に新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）が存在することが発症患者1）のみならず無症状の患者2）でも確認されており、おそらくSARS-CoV-2も飛沫に収まって浮遊できるでしょう。普通に話しても飛沫が生じることは、咳やくしゃみによる飛沫ほどは広く知られておらず、話したときに生じてしばらく浮遊しうる直径30μm未満の飛沫の意義はこれまで蚊帳の外に置かれていました。しかし米国NIH支部の国立糖尿病・消化器病・腎臓病研究所（NIDDK）の研究者らの試験結果によると、その認識は改める必要があるようです。先週水曜日にPNAS誌に掲載されたその報告によると、話したときに生じる飛沫は空中に8分間は浮遊し、新たなSARS-CoV-2感染の火種になるおそれがあるといいます3,4）。研究者は被験者に“stay healthy（健康でいよう）”というフレーズを25秒間繰り返し言ってもらい、そのときに発生する飛沫の浮遊（30cm落下）時間半減期を測定しました。その時間が8分間であり、話して生じた飛沫の直径はおよそ4 μm、口を出る前の乾燥前の粒子の直径は12μm以上と推定されました。この結果によると、1分間大声で話せば、ウイルスを含有する少なくとも1,000粒の飛沫が8分を超えて空中に留まり、その量はそれらを吸い込んだ誰かにCOVID-19を誘発しうるレベルだといいます。今回の研究を実施した研究チームは、話しているときの飛沫を撮影した結果を先月4月中旬にNEJM誌に報告しており5）、その試験では、布マスクをして話せば前方への飛沫の発散を抑えられることが示されています。アメリカ疾病管理センター（CDC）も推奨するマスク着用が、SARS-CoV-2の広がりを遅らせうる大事な役割を担うことを、前回のその報告と今回のPNAS報告は示していると、NIDDK広報担当者は米国の新聞USA TODAY紙に話しています6）。マスクの効果に関するこれまでの試験を集めて検討したPNAS誌投稿査読前報告7,8）の著者の見解はさらに揺るぎなく、公共の場でのマスク着用は、皆が守ればSARS-CoV-2の広まりを確実に防ぐ（Public mask wearing is most effective at stopping spread of the virus when compliance is high）と結論しています。参考1）Chan JF,et al. J Clin Microbiol. 2020 Apr 23;58.2）Wolfel R,et al. Nature. 2020 Apr 1. [Epub ahead of print]3）Droplets from Speech Can Float in Air for Eight Minutes: Study / TheScientist4）Stadnytskyi V,et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2020 May 13. [Epub ahead of print]5）Anfinrud P,et al. N Engl J Med. 2020 Apr 15. [Epub ahead of print]6）Simply talking in confined spaces may be enough to spread the coronavirus, researchers say / USAToday7）If 80% of Americans Wore Masks, COVID-19 Infections Would Plummet, New Study Says / VanityFair8）Face Masks Against COVID-19: An Evidence Review. Preprints. Version 2 : Received: 12 May 2020

　一時期、BCGワクチン接種（以下、BCG接種）をしている人は新型コロナウイルス感染症（COVID-19）にかかりにくい、というニュースが世界中を賑わした。ドイツやアメリカではBCG接種によるCOVID-19予防の有用性を検証するために臨床試験も始まっており、動向が気になるところである。このような状況に先駆け、今回、イスラエル・テルアビブ大学のUri Hamiel氏らは「小児期のBCG接種が成人期のCOVID-19に対して保護効果があるという考えを支持しない」という研究結果を発表。本研究で小児期のBCG接種群と非接種群での新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）陽性の結果割合が類似していたことを明らかにした。ただし、重症者の症例数が少ないため、BCG接種状況と疾患重症度との関連については結論付けられないとしている。JAMA誌オンライン版5月13日号のリサーチレターに報告した。　イスラエルでは1955～1982年の間、国家政策として新生児に対する BCG接種を行い、接種率は90%以上だった。しかし、1982年以降のBCG接種対象者は結核流行地からの移住者に限定されていた。　本研究は2020年3月1日～4月5日の期間、COVID-19症状（咳嗽、呼吸苦、発熱）を有する全症例を対象にRT-PCR法を実施、検査陽性率を1979〜1981年生まれ（39〜41歳）と1983～1985年生まれ（35〜37歳）で比較検討した大規模な人口ベースコホート。本研究の限界はイスラエルで出生しておらずワクチン接種状況が不明な人口が含まれたことだった。　主な結果は以下のとおり。・検査結果7万2,060件のうち、1979～1981年に生まれの結果は3,064件（出生コホート：1.02％、男性：49.2％、平均年齢40歳）、BCG非接種である1983～1985年生まれの結果は2,869件であった（同：0.96％、男性：50.8％、平均年齢35歳）。・SARS-CoV-2陽性となった割合について、BCG接種群とBCG非接種群で統計的有意差はなかった（361例［11.7％］ vs. 299例［10.4％］、接種群との差1.3％、95％信頼区間[CI]：－0.3～2.9％、p=0.09）。・また、10万人あたりの検査陽性の割合にも統計的有意差はなかった（BCG接種群121 vs.BCG非接種群100、各群差：21、95％CI：－10〜50、p=0.15） 。・各群において重症疾患（機械的換気またはICU入室）は1例いたものの、死亡は報告されなかった。

新生児の結核予防にほぼ100年も前から使われてきたワクチンがほかの感染症も防ぐという裏付けに触発され、フランスの微生物学者の名にちなんで名付けられたそのワクチン・カルメットゲラン桿菌（BCG）で、目下の新型コロナウイルス感染（COVID-19）流行を防ぐことができるのか、研究者が調べ始めています。BCGワクチンの成分は結核を引き起こす細菌の類縁菌・Mycobacterium bovisを弱毒化したものです。これまでに40億人以上に接種されており、世界で最も広く投与されているワクチンの一つとなっています1）。BCGは結核に対する特異的な効果のみならず、幅広く、多くの感染症に対し非特異的に防御する効果を免疫系に備わせる働きがあります2）。たとえば、新生児の死亡率が高いギニアビサウでの3試験のメタ解析の結果、低体重出生児へのBCG-Denmark（BCGワクチンの1つ）接種は生後28日間の死亡率の38％低下と関連し、その効果は主に肺炎や敗血症による死亡の減少によってもたらされました3）。12～17歳の若者が参加した南アフリカでの無作為化試験ではBCG-Denmark接種で上気道感染症発現率がプラセボ群に比べて73%（2.1％ vs 7.9％）低下しました2,4）。オランダのMihai Netea氏等による試験では、ウイルスへの効果も示唆されています。健康な成人にBCG-Denmarkを接種してしばらくしてからあえて弱毒化黄熱病ウイルスを投与したところ、血中ウイルス量がプラセボ投与に比べて有意に減少しました5）。そのような試験や研究成果を背景にして、COVID-19への効果の緒を掴むべく、BCG接種義務国とそうでない国を比較した結果が報告されるようになっています。たとえば査読前報告掲載サイトmedRxivに今月初めに掲載された報告によると、BCG接種が義務であることは流行最初の30日間のCOVID-19症例数や死亡数の増加がより緩やかであることと関連しました6）。3月末にmedRxivに掲載された別の報告ではイタリア、米国、オランダ等のBCGワクチンが広まっていない国はワクチンが広く接種されている国に比べて流行の被害がより大きいことが示されています7）。ただしそれらの報告は因果関係を示すものではありません。また、個々のヒト単位の比較ではなく国と国の比較には結果を偏らせる多くの要因が存在し、それらをすべて差し引いて解析することは不可能です。BCGワクチンをかれこれ20年調べているデンマークの疫学者Christine Stabell Benn氏は、COVID-19に関するそれらの最近のBCGワクチンの検討データは裏付けの重みとしては最底辺の類のものだが、長年に渡って蓄積された裏付けによると、BCGワクチンのCOVID-19予防効果にかけてみるのは悪くないと科学ニュースThe Scientistに話しています。Benn氏はすでに動きだしており、COVID-19のリスクが最も高い人々、すなわちその対処にあたる医療従事者1,500人を募る試験を始めています。BCGで欠勤が減るかどうかやCOVID-19発現が減るかどうか等が調べられます。デンマークでは1980年代までBCGワクチンが使われており、学校でかつてBCGワクチン接種経験がある医療従事者も試験には混じるでしょう。Benn氏は過去にBCG接種経験がある人への更なる接種は接種経験がない人より有効だろうと想定しています。Benn氏と協力関係にある上述のNetea氏はオランダで同様の試験を開始しています。また、オーストラリア出身のメディア王マードック氏の母親Dame Elisabeth Murdoch（エリザベス マードック）氏の支援を受けて30年前の1986年に設立された同国の小児健康研究所Murdock Children’s Research Institute（MCRI）は、Netea氏も協力する国際試験BRACEを3月27日に始めています。医療従事者を対象としたそれらの試験結果は待ち遠しいですが、無作為化試験以外で先走ってCOVID-19予防にBCGを接種してはいけないと世界保健機関（WHO）は釘を刺しています。あまり当てにならない最近の査読前報告を高品質な裏付けと勘違いしてBCGに群がると、すでに不足気味となっているBCGワクチンがそれを必要としている乳幼児に行き渡らなくなる恐れがあります。実際、アフリカの一部では小児向けのワクチンが医療従事者に横流しされていると上述のBRACE試験を率いるNigel Curtis氏は聞いており、「軽はずみにワクチンを使い始めると幼い子にツケが回る。いまあるワクチンは赤ちゃんの結核を予防するものだ」とThe Scientistに話しています。試験外での不適切な使用を注意しつつCurtis氏が進めているBRACE試験を支援する動きは広がっており、最近になってその被験者数はゲイツ財団（Bill & Melinda Gates Foundation）からの1,000万ドル支援を受けて4,000人から1万人へと大幅に増えています。5月5日の発表によると、試験にはすでに医療従事者2,500人が組み入れられています8）。感染症に広く効きうるBCGワクチン等が病因狙い撃ちワクチン完成までの橋渡しの役割を担うことは、目下のCOVID-19流行や将来の感染流行への対処に大いに貢献するだろうとCurtis氏等はLancet誌に記しています2）。参考1）An Old TB Vaccine Finds New Life in Coronavirus Trials / TheScientist2）Curtis N,et al. Lancet. 2020 Apr 30.3）Biering-Sørensen S,et al. Clin Infect Dis. 2017 Oct 1;65:1183-1190. 4）Nemes E,et al. N Engl J Med. 2018 Jul 12;379:138-149.5）Arts RJW,et al. Cell Host Microbe. 2018 Jan 10;23:89-100.6）Mandated Bacillus Calmette-Guerin (BCG) vaccination predicts flattened curves for the spread of COVID-19. medRxiv. May 04, 20207）Correlation between universal BCG vaccination policy and reduced morbidity and mortality for COVID-19: an epidemiological study. medRxiv. March 28, 20208）10M grant enables MCRI’s BCG vaccine trial to expand internationally, enrol 10,000 healthcare workers / Murdoch Children’s Research Institute’s (MCRI)

＜先週の動き＞1.COVID-19対策、全国の病院の医療提供状況を公開2.COVID-19軽症患者の病院以外での療養が開始3.BCGの接種ミスによる健康被害発生4.国内の病院で相次ぐ新型コロナウイルスの院内感染事例5.医療と介護の連結解析データ、10月から第三者提供される見通し1.COVID-19対策、全国の病院の医療提供状況を公開新型コロナウイルスの感染拡大に伴い、4月8日、政府が全国の入院病床を有する病院（20床以上）の医療体制を毎日把握するシステムをβ版として公開した。全国各地の医療機関が、外来・入院・救急・透析・化学療法での受け入れ制限などを行っているか否かが開示され、地図上で確認できる。5月からは本格稼働を開始予定で、今後さらに、空床情報、人工呼吸器の稼働数、PCR検査の判定の状況、医師・看護師と事務職員の数など、届け出をもとに、各医療機関の緊急患者の受け入れや入院の余裕があるかを把握できるようになる見込み。（参考）新型コロナウイルス感染症対策関係：全国医療機関の医療提供体制の状況を公開しました（β版）（政府CIOポータル）政府、8000病院一元把握　医療崩壊防止へ自治体に情報（日本経済新聞）2.COVID-19軽症患者の病院以外での療養が開始新型コロナウイルス感染者の増加に伴い、4月に入って救急医療現場での医療崩壊が危惧されており、東京、神奈川、大阪、愛知など全国の10都県で、新型コロナウイルス入院患者のうち、軽症・無症状の患者向けに施設を確保している。東京都では4月7日から患者受け入れが開始され、大阪府でも13日からホテルなどの宿泊施設への受け入れが開始される見通し。軽症者や無症状の人の療養のために、看護師2人が24時間常駐し、日中は医師が待機して、患者の健康管理を行う。今回の対策は、医療機関における重症患者の治療を優先し、軽症者についてはホテルなど療養先を振り分けて、医療崩壊を防ぐ狙いで行われる。（参考）軽症者受け入れ4600室止まり　10都県　感染爆発の備えに懸念（日本経済新聞）3.BCGの接種ミスによる健康被害発生BCGの接種実施国では新型コロナウイルス関連肺炎の発生件数が少ないという報道により、BCGがCOVID-19に有効だとする説が浮上し、日本でも接種を求める動きが増えている。しかし先日、わが国の医療機関において、成人に対してBCGの予防接種を皮下注射で行ない、発熱や蕁麻疹、血尿といった健康被害が生じている。BCGは管針法による経皮接種が絶対であり、通常のワクチンと同様に皮下注射を行なってはならない。BCGワクチンの添付文書には、「本剤は、経皮接種用の濃厚なワクチンであり、もし皮内等に注射すると強い局所反応を呈するので、絶対に注射してはならない」との記載があり、当然これに従って接種を行うべきである。ちなみにメーカーによると、3月末には通常の3倍出荷され、新型コロナウイルス関連報道により、これまでとは異なった出荷動向だという。なお、BCGの新型コロナウイルスへの効果は検証中であり、現時点では定期予防接種の対象外患者に対して接種した場合、健康被害が発生したとしても、PMDAによる医薬品副作用被害救済制度の給付対象とならないので注意が必要だ。（参考）乾燥BCGワクチン（経皮用・1人用）添付文書（PMDA）新型コロナ予防しようと…BCGワクチン接種ミス　成人に“絶対禁止”の皮下注射（毎日新聞）最近の BCG ワクチンと新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に対する報道に関連して　～乳児へのBCGワクチンの優先接種のお願い～（日本小児科学会）4.国内の病院で相次ぐ新型コロナウイルスの院内感染事例4月に入ってから、大学病院を含む急性期病院だけでなく、介護施設を含め、複数の医療機関において、院内感染事例の報告が相次いでいる。多くは患者を介しての感染と考えられるが、送別会などの開催により、医療従事者間でのクラスター発生報告もあり、残念でならない。介護施設などから救急搬送を受け入れる病院側としては、警戒態勢をとっていても完全に防ぐのは困難なので、対応するスタッフを媒介する院内での感染を水際で対策していくしかない。当然だが、院内感染が発生した場合は、外来・救急の受け入れ中止、予定手術の延期など、地域医療や患者への影響が甚大だ。すでに多くの医療機関や介護施設では面会禁止などの対処をとっており、医療従事者はこれまで以上に感染防止策を徹底すべきだ。海外では、介護施設で新型コロナウイルスの集団感染が発生し、適切な対応をしなかった場合、入所者の3分の1が死亡したという報告（NEJM）もあり、注意が必要である。（参考）新型コロナ　医療者153人感染　「院内」複数で　10都道府県集計（毎日新聞）コロナ院内感染疑い、全体の1割　検査徹底で封じ込めを（日経新聞）McMichael TM, et al. N Engl J Med. 2020 Mar 27. [Epub ahead of print]5.医療と介護の連結解析データ、10月から第三者提供される見通し厚生労働省では、介護保険法の改正、医療医保険制度の適正かつ効率的な運営を図るための健康保険法等の一部を改正する法律」（以下、「改正法」と表記）が、第198回通常国会において成立し、10月1日の施行に向けて、データベースの供の準備に入った。改正介護保険法にも、匿名データの第三者提供について規定を設けており、レセプト情報・特定健診等情報データベース（NDB）と介護保険総合データベース（介護DB）の連結解析データの提供開始のために、必要な事項（提供対象者の範囲、データ利用者側の講ずべき安全管理措置義務、利用料など）の規定整備が進む。従来は、大学教員や行政関係者など、一部の研究目的でしかデータが得られなかったが、今後、医療・介護連結データを利用して、医療・介護サービスの質の向上やアウトカムの検証などが可能になると考えられる。また、2022年4月にはDPCデータベースについても、NDB・介護DBと連結することが目標となっており、今後、このデータベースから医薬品の研究開発、疫学研究、医療経済研究などが進むことが予見される。（参考）要介護認定情報・介護レセプト等情報の提供に関する有識者会議（第8回）資料（厚労省）「医療保険制度の適正かつ効率的な運営を図るための健康保険法等の一部を改正する法律」の施行に向けた検討について（報告）（厚労省 老健局老人保健課）「要介護認定情報・介護レセプト等情報の提供に関するガイドライン」改正について（同）

三百十八の段　新型コロナウイルスあれこれ（4）ここのところ、世間のニュースはコロナ一色です。なので、私もコロナの話をしましょう。まずは、最近見た衝撃のYouTube動画。「ほんまに聞いてほしい　マジでコロナを舐めたらアカン」ニューヨーク在住の日本人女性、chizu iimura さんが4月1日に公開した動画。わずか6日間で700万以上の再生となりました。なんと日本人の5％が見たことになります。彼女が言うのは、現在の日本は3週間前のニューヨークと同じ状況だそうです。当時のニューヨークは「大変だ」と言いつつ、皆が他人事のように感じていました。ところが、あっという間に感染者が1,000人、1万人と増えてしまったのです。現在のニューヨークは、リアルバイオハザードの世界。病院がパンク、屋外に臨時の遺体安置場が設置され、誰も外を歩いていません。コテコテの大阪弁で語られる彼女の話は「怖すぎる！」の一言に尽きます。政治家の話よりインパクトあり、代わりにテレビで流したほうがいいのではないかな。さて、東京、大阪でいつ医療現場が破綻するのでしょうか？私は毎日の感染者数や死亡者数をエクセルで入力、予測しては鬱になっています。累積死亡者数と人口比から計算した結果は以下のとおり病院全体でコロナ対応し毎日10人ずつ挿管する状態（3月24日のニューヨーク）：東京4月24日、大阪5月10日病院がパンク、医療崩壊（4月1日のニューヨーク）:東京5月13日、大阪5月30日根拠としたのは累積死亡者数で、現在のニューヨークのdoubling timeは3.6日です。つまり、3.6日毎に累積死亡者数が2倍になるという状況。これに対して東京のdoubling timeは6.7日、大阪のそれは7.0日です。感染者数と違って、累積死亡者数は検査数に依存しません。日本人はマスクをするからとかBCGを打っているからとか、そういうことは一切関係のない現実そのもの。もちろん、Nが小さいという批判はあるかと思いますが。さて、この現実に対してどう戦うか？我々、医療従事者は粛々と仕事するのみですが、一般の人に対しては、Shut up & stay at home（黙って家にいろ）この一言ですね。（フランス在住のSushi MadameさんによるYouTube動画から引用しました）起こってから対応するより、起こらないようにする方が100倍簡単。いくら我々が頑張っても、それ以上に患者が増えたら、早かれ遅かれ医療は破綻します。なので、一般の方には自宅待機してもらいましょう。幸い、都知事や府知事の自粛要請が効いたのか、死亡者数のdoubling timeが延びつつあります。そして、もしコロナ検査が陽性の場合、軽症者や無症状者は施設隔離。偽陽性の可能性があるのは百も承知、あれこれ考えずに隔離すべし。介護や育児など事情のある人は、家族単位での自宅隔離もあり、とする。失業してお金のない人には国がお金を配ってください。とりあえず全国民に1人10万円でどうでしょうか。スピードが大切です。所得の少ない人から支給しましょう。1億3,000万人に3ヵ月支給したら39兆円だけど、そこを何とか頼みます！というわけでコロナ状況について4月7日夜時点で思うところを、色々と述べさせていただきました。最後に1句外に出ず　家に居てくれ　頼むから

　高度薬剤耐性結核症患者の治療において、ベダキリン＋pretomanid＋リネゾリド併用療法による26週間の治療は、治療終了から6ヵ月時のアウトカムが良好な患者の割合が90％と高く、有害事象は全般に管理可能であることが、南アフリカ共和国・ウィットウォータースランド大学のFrancesca Conradie氏らの検討（Nix-TB試験）で示された。研究の成果は、NEJM誌2020年3月5日号に掲載された。高度薬剤耐性結核患者の治療選択肢は限られており、アウトカムは不良である。pretomanidは、最近、超多剤耐性（XDR）肺結核症（イソニアジド、リファンピシン、フルオロキノロン系抗菌薬、および1剤以上の注射薬［アミカシン、カプレオマイシン、カナマイシン］に抵抗性）または複雑型多剤耐性（MDR）肺結核症（イソニアジド、リファンピシンに抵抗性で、治療に反応しない、または副作用で治療が継続できない）の成人患者の治療において、ベダキリンおよびリネゾリドとの併用レジメンが、「限定的集団における抗菌薬および抗真菌薬の開発経路（Limited Population Pathway for Antibacterial and Antifungal Drugs）」の下で、米国食品医薬品局（FDA）の承認を得ている。経口3剤の有用性を評価する非盲検単群試験　本研究は、結核菌に対する殺菌活性を有し、既知の耐性がほとんどない3つの経口薬の併用の有用性を評価する非盲検単群試験であり、現在も南アフリカの3施設で追跡調査が継続されている（TB Allianceなどの助成による）。　対象は、XDR結核症、および治療が奏効しなかったか、副作用のために2次治療レジメンが中止されたMDR結核症の患者であった。　ベダキリンは、400mgを1日1回、2週間投与された後、200mgを週に3回、24週間投与された。pretomanidは200mgを1日1回、26週間投与され、リネゾリドは1,200mgを1日1回、最長26週間投与された（有害事象によって用量を調節した）。　主要エンドポイントは、不良なアウトカムの発生とし、細菌学的または臨床的な治療失敗、あるいは治療終了から6ヵ月までの追跡期間中の再発と定義した。6ヵ月時に、臨床症状が消失し、培養陰性で、不良なアウトカムに分類されなかった患者を良好なアウトカムとした。XDR例とMDR例で、有効性に差はない　2015年4月16日～2017年11月15日の期間に109例（XDR例71例、MDR例38例）が登録された。ベースラインの年齢中央値は35歳（範囲：17～60）、男性が52％、黒人が76％であった。HIV陽性例が51％で、胸部X線画像で空洞形成が84％にみられ、BMI中央値は19.7（12.4～41.1）であった。　intention-to-treat（ITT）解析では、治療終了から6ヵ月時に11例（10％）が不良なアウトカムを呈し、98例（90％、95％信頼区間[CI]：83～95）が良好なアウトカムであった。修正ITT解析およびper-protocol解析でも結果はほぼ同様であった。XDR例の良好なアウトカムの患者は63例（89％、79～95）、MDR例では35例（92％、79～98）だった。　不良なアウトカムの11例のうち、死亡が7例（6例は治療期間中に死亡、1例は追跡期間中に不明な原因により死亡）で、治療期間中の同意撤回が1例、追跡期間中の再発が2例、追跡不能が1例であった。　治療期間中に、全例で1つ以上の有害事象の発現または増悪が認められた。重篤な有害事象は19例（17％）にみられ、HIV陽性例と陰性例で頻度は類似していた。リネゾリドの毒性作用として予測された末梢神経障害が81％に、骨髄抑制は48％に発現し、頻度は高かったものの管理可能であったが、リネゾリドの減量または中断が多かった。　著者は、「XDRおよびMDRという治療困難な結核症で90％という高い治療成功率が達成された。これは薬剤感受性結核症における標準治療（イソニアジド、リファンピシン、ピラジナミド、エタンブトール）の成績とほぼ同等である」としている。

1 疾患概要■ 概念・定義クローン病（Crohn’s disease: CD）は消化管の慢性肉芽腫性炎症性疾患であり、発症原因は不明であるが、免疫異常などの関与が考えられる。小腸、大腸を中心に浮腫や潰瘍を認め、腸管狭窄や瘻孔など特徴的な病態を生じる。■ 疫学主として若年者（10代後半～30代前半）に好発する。年々増加傾向にあり、わが国のCDの有病率は最近15年間で約4倍に増加、患者数4万人以上と推測され、日本では1.8：1.0の比率で男性に多い。現在も増加していると考えられる。■ 病因原因はいまだ不明であるが、遺伝的素因と食事などの環境因子の両者が関与し、消化管局所の免疫学的異常により、慢性の肉芽腫性炎症が持続する多因子疾患である。喫煙が増悪因子とされている。ほかに長鎖脂肪酸、多価不飽和脂肪酸、精製糖質の過剰摂取などが増悪因子として想定されている。■ 症状主症状は腹痛（70％）、下痢（80％）、体重減少・発熱（40～70％）である。肛門病変はCD患者の半数以上にみられ、先行する場合も多い（36～81％）。検査値の異常として、炎症所見（白血球数、CRP、血小板数、赤沈）の上昇、低栄養（血清総蛋白、アルブミン、総コレステロール値の低下）、貧血を示す。■ 分類正しい治療を考える上で、病変部位、疾患パターン、活動度・重症度の把握が重要である。病変部位は小腸型、小腸大腸型、大腸型の3つに大きく分類される。日本では小腸型20％、小腸大腸型50％、大腸型30％とされている。疾患パターンとして炎症型、狭窄型、瘻孔形成型の3通りに分類することが国際的に提唱されている。さらに疾患活動性として、症状が軽微もしくは消失する寛解期と、症状のある活動期に分けられる。重症度を客観的に評価するために、CD活動指数CDAI（表1）、IOIBDなどがあるが、日常診療に適した重症度分類は現在のところまだないため、患者の自覚症状、臨床所見、検査所見から総合的に評価する。画像を拡大する■ 予後CDは再燃、寛解を繰り返し慢性に経過する疾患である。病初期は消化管の炎症が中心であるが、徐々に狭窄型・瘻孔型へ移行し、手術が必要となる症例が多い。2000年に提唱されたCDの分類法であるモントリオール分類（表2）では発症時年齢、罹患範囲、病気の性質により分類されている。病型や病態は罹患期間により比率が変化し、Cosnes氏らは診断時に炎症型が85％であっても、20年後には88％が狭窄型から瘻孔型へ移行すると報告している 。累積手術率は発症後経過年数とともに上昇し、生涯手術率は80％以上になるという報告もある。海外での累積手術率は10年で34～71％である。わが国の累積手術率も、10年で70.8％、初回手術後の5年再手術率は16～43％、10年で26～67％と報告されている。とくに瘻孔型では手術率、術後再発率とも高くなっている。死亡率に関しては、Caravanらのメタ解析によるとCDの標準化死亡率は1.5（1.3～1.7）と算出されている。死亡率は過去30年で減少傾向にあるが、CDの死亡率比は一般住民よりやや高いとの報告がある。わが国では、やや高いとする報告と変わらないとする報告があり、死亡因子としては肝胆道疾患、消化管がん、肺がんが挙げられている。画像を拡大する2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 診断基準厚生労働省の診断基準（表3）に沿って診断を行う。2018年に改訂した診断基準（案） ではCDAI（Crohn’s disease activitiy index）や合併症、炎症所見、治療反応に基づくECCO（European Crohn’s and colitis organisation ）（表4）の分類に準じた重症度分類（軽症、中等症、重症）が記載されている。画像を拡大する■ 診断の実際若年者に、主症状である腹痛（70％）、下痢（80％）、体重減少・発熱（40～70％）が続いた場合CDを念頭に置く。肛門病変はCD患者の半数以上にみられ、先行する場合も多い（36～81％）。血液検査にて炎症所見、低栄養、貧血がみられたら、CDを疑い終末回腸を含めた下部消化管内視鏡検査および生検を行う。診断基準に含まれる特徴的な所見および生検組織にて、非乾酪性類上皮肉芽腫が検出されれば診断が確定できる。病変の範囲、治療方針決定のためにも、上部消化管内視鏡検査、小腸X線造影検査を行うべきである。CDと鑑別を要する疾患として、腸結核、腸型ベーチェット病、単純性潰瘍、非ステロイド系抗炎症薬（NSAIDs）潰瘍、感染性腸炎、虚血性腸炎、潰瘍性大腸炎などがあるため、服薬歴の確認・便培養・ツベルクリン反応およびクォンティフェロン（QFT）、病理組織検査を確認する。診断のフローチャートを図に示す。画像を拡大する1）画像検査所見（1）下部消化管内視鏡検査、小腸バルーン内視鏡検査検査前に、問診やX線にて強い狭窄症状がないか確認する。60～80％の患者では大腸と終末回腸が罹患する。病変は非連続性または区域性に分布し、偏側性で介在部はほぼ正常である。活動性病変として、縦走潰瘍と敷石像が特徴的な所見である。小病変としてはアフタや不整形潰瘍が認められる。（2）上部消化管内視鏡検査胃では、胃体上部小弯側の竹の節状外観、前庭部のたこいぼびらん・不整形潰瘍が認められる。十二指腸では、球部と下行脚に好発し、多発アフタ、不整形潰瘍、ノッチ様陥凹、結節状隆起が認められる。（3）消化管造影検査（X線検査）病変の大きさや分布、狭窄の程度、瘻孔の有無について簡単に検査ができる。所見の特徴は、縦走潰瘍、敷石像、非連続性病変、瘻孔、非対称性狭窄（偏側性変形）、裂孔、および多発するアフタがある。（4）その他近年、機器の性能向上および撮影技法の開発により、超音波検査、CT、MRIにより腸管自体を詳細に描出することが可能となった。小腸病変の診断に、経口造影剤で腸管内を満たし、造影CT検査を行うCT enterography（CTE）や、MRI撮影を行うMR enterography（MRE）が欧米では広く用いられており、わが国の一部の医療施設でも用いられている。撮影法の工夫により大腸も同時に評価ができるMR enterocolonography（MREC）も一部の施設では行われており、検査が標準化されれば、繰り返し行う場合も侵襲が少なく、内視鏡が到達できない腸管の評価にも有用と考えられる。2）病理検査所見CDには病理診断上、絶対的な基準となるものがなく、種々の所見を組み合わせて診断する。生検診断をするにあたっては、その有無を多数の生検標本で連続切片を作成し検討する。組織学的所見として重要なものは（1）全層性炎症像、（2）非乾酪性類上皮肉芽腫の検出、（3）裂溝、（4）潰瘍である。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）CDは発症原因が不明であり、経過中に寛解と再燃を繰り返すことが多い。CDの根治的治療法は現時点ではないため、治療の目標は病勢をコントロールし、炎症を繰り返すことによる患者のQOL低下を予防することにある。そのため薬物療法、栄養療法、外科療法を組み合わせて症状を抑えるとともに、栄養状態を維持し、炎症の再燃や術後の再発を予防することが重要である。■ 内科治療（主に薬物治療として）活動期の治療と寛解期の治療に大別される。活動期CDの治療方針は、疾患の重症度、病変範囲、合併症の有無、患者の社会的背景を考慮して決定する。初発のCDでは、診断および病変範囲、重症度の確定と疾患に関する教育や総合的指導のため、専門医にコンサルトすることが望ましい。また、ステロイド依存や免疫調節薬の投与経験がない場合においても、生物学的製剤の投与に関しては専門医にコンサルトすべきである。わが国における平成30年度 CD治療指針、および各治療法の位置づけ（表5）を示す。画像を拡大する1）5-ASA製剤CDに適応があるのはメサラジン（商品名：ペンタサ）、サラゾスルファピリジン（同：サラゾピリン）の経口薬である。治療指針においては軽症～中等症の活動期の治療、寛解維持療法、術後再発予防のための治療薬として推奨されている。CDの寛解導入効果および寛解維持効果は限定的であるが有害性は低い。腸の病変部に直接作用し炎症を抑えるため、製剤の選択には薬剤の放出機序に注意して病変範囲によって決める必要がある。2）ステロイド（GS）5-ASA製剤無効例、全身症状を有する中等症以上の症例で寛解導入に有効である。関節症状、皮膚症状、眼症状などの腸管外合併症を有する場合や、発熱、CRP高値などの全身症状が著明な場合は、最初からステロイドを使用する。寛解維持効果はないため、副作用の面からも長期投与は避けるべきである。ステロイド依存となった場合は、少量の免疫調節薬（アザチオプリン〔AZA〕、6-メルカプトプリン〔6-MP〕）を併用し、ステロイドからの離脱を図る。軽症あるいは中等症例の回盲部病変の寛解導入には、全身性副作用を軽減し局所に作用するブデソニド（同：ゼンタコート）9mg/日の投与が有効である。3）免疫調節薬（AZA、6-MPなど）免疫調節薬として、AZA（同：イムラン、アザニン）、6-MP（同：ロイケリン）が主なものであり、AZAのみ保険適用となっている。AZAと6-MPは寛解導入、寛解維持に有効であり、ステロイド減量効果を有する。欧米の使用量はAZA 2.0～3.0mg/kg/日、6-MP 50mg/日または1.5mg/kg/日であるが、日本人は代謝酵素の問題から用量依存性の副作用が生じやすく、欧米より少量のAZA（50～100mg/日）、6-MP（20～50mg/日）が投与されることが多い。チオプリン製剤の副作用の中で、服用開始後早期に発現する重度の急性白血球減少と全脱毛がNUDT15遺伝子多型と関連することが明らかとされている。2019年2月よりNUDT15遺伝子多型検査が保険適用となっており、初回チオプリン製剤治療前には本検査を施行し、表6に従ってチオプリン製剤の適応を判断することが推奨される。AZA/6-MPの効果発現は緩徐で2～3ヵ月かかることが多いが、長期に安定した効果が期待できる。適応としてステロイド減量効果、難治例の寛解維持目的、瘻孔病変、術後再燃予防、抗TNF-α抗体製剤を使用する際の相乗効果があげられる。画像を拡大する4）抗体製剤（1）抗TNF-α抗体製剤わが国ではインフリキシマブ（同：レミケード）、アダリムマブ（同：ヒュミラ）が保険適用となっている。抗TNF-α抗体製剤は、CDの寛解導入、寛解維持に有効で外瘻閉鎖維持効果を有する。適応として、中等症～重症のステロイド・栄養療法が無効な症例、重症例で膿瘍や狭窄がない治療抵抗例、抗TNF-α抗体製剤で寛解導入された症例の寛解維持療法、膿瘍がコントロールされた肛門病変が挙げられる。早期に免疫調節薬と併用での導入が治療成績がよいとの報告があるが、副作用と医療費の問題もあり、全例導入は避けるべきである。早期導入を進める症例として、肛門病変を有する症例、穿孔型の症例、若年発症が挙げられる。（2）抗IL12/23p40抗体製剤2017年5月より中等症から重症の寛解導入および維持療法としてウステキヌマブ (同：ステラーラ)が使用可能となっている。導入時のみ点滴静注（体重あたり、55kg以下260㎎、55kgを超えて85kg以下390㎎、85kgを超える場合520㎎)、その後は12週間隔の皮下注射もしくは活動性が高い場合は8週間隔の皮下注射であり、投与間隔が長くてもよいという特徴がある。また、安全性が高いことも特徴である。腸管ダメージの進行があまりない炎症期の症例に有効との報告がある。肛門病変への効果については、まだ統一見解は得られていない。（3）抗α4β7インテグリン抗体製剤2018年11月より中等症から重症の寛解導入および維持療法としてベドリズマブ (同：エンタイビオ)が使用可能となっている。インフリキシマブ同様0週、2週、6週で投与後維持療法として8週間隔の点滴静注 (30分/回)を行う。抗TNF-α抗体製剤failure症例よりもnaive症例で寛解導入および維持効果を示した報告が多い。日本での長期効果の報告に関してはまだ症例数も少なく、今後のデータ集積が必要である。5）栄養療法活動期には腸管の安静を図りつつ、栄養状態を改善するために、低脂肪・低残渣・低刺激・高蛋白・高カロリー食を基本とする。糖質・脂質の多い食事は危険因子とされている。「クローン病診療ガイドライン（2011年）」では、栄養療法はステロイドとともに主として中等症以上が適応となり 、痔瘻や狭窄などの腸管合併症には無効である。1日30kcal/kg以上の成分栄養療法の継続が再発防止に有効であるが、長期にわたる成分栄養療法の継続はアドヒアランスの問題から困難であることも少なくない。総摂取カロリーの半分を成分栄養剤で摂取すれば、寛解維持に有効であることが示されており、1日900kcal以上を摂取するhalf EDが目標となっている。6）抗菌薬メトロニダゾール、シプロフロキサシンなどの抗菌薬は中等度～重症の活動期の治療薬として、肛門部病変の治療薬として有効性が示されている。病変部位別の比較では小腸病変より大腸病変に対して有効性が高いとされる。7）顆粒球・単球吸着療法（granulocyte/monocyte apheresis: GMA）2010年より大腸病変のあるCDに対しGMAが適応拡大となった。GMAは単独治療の適応はなく、既存治療の有効性が乏しい場合に併用療法として考慮すべきである。施行回数は週1回×5回を1クールとして、最大2クールまで施行する。8）内視鏡的バルーン拡張術（endoscopic balloon dilatation: EBD）CDは、経過中に高い確率で外科手術を要する疾患であり、手術適応の半数以上は腸管狭窄である。EBDは手術回避の目的として行われる内視鏡的治療であり、治療指針にも取り上げられている。適応としては、腸閉塞症状を伴う比較的短く（3cm以下）屈曲が少ない良性狭窄で、深い潰瘍や瘻孔を伴わないものである。適応外としては、細径内視鏡が通過する程度の狭窄、強度に屈曲した狭窄、長い狭窄、瘻孔合併例、炎症や潰瘍が合併している狭窄である。■ 外科的治療CDの外科的治療は内科的治療で改善しない病変のみに対して行い、QOLの改善が目的である。腸管病変に対する手術では、原則として切除をなるべく小範囲とし、小腸病変に対しては可能な症例では狭窄形成術を行い、腸管はなるべく温存する。5年再手術率16～43％、10年で32～76％と高く、可能な症例では腹腔鏡下手術が有効である。緊急手術、穿孔、広範囲膿瘍形成、複数回の開腹手術既往、腸管外多臓器への複雑な瘻孔などは開腹手術が選択される。厚生労働省研究班治療指針によるCDの手術適応は表7の通りである。完全な腸閉塞、穿孔、大量出血、中毒性巨大結腸症は緊急に手術を行う。狭窄病変については、活動性病変は内科治療、線維性狭窄で口側拡張の著しいもの、短い範囲に多発するもの、狭窄の範囲が長いもの、瘻孔を伴うもの、狭窄症状を繰り返すものは手術適応となる。肛門病変は、難治性で再発を繰り返す痔瘻・膿瘍が外科的治療の対象となる。治療として、痔瘻根治術、シートン法ドレナージ、人工肛門造設（一時的）、直腸切断術が選択される。治療の目標は症状の軽減と肛門機能の保持となる。画像を拡大する4 今後の展望現在、各種免疫を ターゲットとした治験が行われており、進行中の治験を以下に示す。グセルクマブ（商品名：トレムフィア）：抗IL-23p19抗体（点滴静注および皮下注射製剤）Upadacitinib：JAK1阻害薬（経口）E6011：抗フラクタルカイン抗体（静注）Filgotinib：JAK1阻害薬（経口）BMS-986165：TYK2阻害療法（経口）5 主たる診療科消化器内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療・研究に関するサイト難病情報センター　CD（一般利用者と医療従事者向けの情報）東京医科歯科大学消化器内科　「潰瘍性大腸炎・クローン病先端治療センター」（一般利用者向けの情報）JIMRO　IBD情報（一般利用者と医療従事者向けの情報）患者会に関するサイトIBDネットワーク（IBD患者と家族向け）1）日比紀文 監修.クローン病 新しい診断と治療.診断と治療社; 2011.2）難治性炎症性腸管障害に関する調査研究班プロジェクト研究グループ 日本消化器病学会クローン病診療ガイドライン作成委員会・評価委員会.クローン病診療ガイドライン: 2011.3）NPO法人日本炎症性腸疾患協会（CCFJ）編.潰瘍性大腸炎の診療ガイド. 第2版．文光堂; 2011.4）日比紀文.炎症性腸疾患.医学書院; 2010.5）渡辺守.IBD（炎症性腸疾患を究める）. メジカルビュー; 2011.公開履歴初回2013年04月11日更新2020年03月09日

1 疾患概要■ 概念・定義オリーブ橋小脳萎縮症（olivopontocerebellar atrophy:OPCA）は、1900年にDejerine とThomasにより初めて記載された神経変性疾患である。本症は神経病理学的には小脳皮質、延髄オリーブ核、橋核の系統的な変性を主体とし、臨床的には小脳失調症状に加えて、種々の程度に自律神経症状、錐体外路症状、錐体路徴候を伴う。現在では線条体黒質変性症（striatonigral degeneration:SND）、Shy-Drager症候群とともに多系統萎縮症（multiple system atrophy:MSA）に包括されている。多系統萎縮症として1つの疾患単位にまとめられた根拠は、神経病理学的にこれらの3疾患に共通してα-シヌクレイン（α-synuclein）陽性のグリア細胞質内封入体（glial cytoplasmic inclusion:GCI）が認められるからである。なお、MSAという概念は1969年にGrahamとOppenheimerにより1例のShy-Drager症候群患者の詳細な臨床病理学的報告に際して提唱されたものである。OPCA、SND、Shy-Drager症候群のそれぞれの原著、さらにMSAという疾患概念が成立するまでの歴史的な経緯については、高橋の総説に詳しく紹介されている1）。その後、2回（1998年、2008年）のコンセンサス会議を経て、現在、MSAは小脳失調症状を主体とするMSA-C（MSA with predominant cerebellar ataxia）とパーキンソン症状を主体とするMSA-P（MSA with predominant parkinsonism）に大別される2）。MSA-Cか、MSA-Pかの判断は、患者の評価時点での主症状を基になされている。したがって従来OPCAと診断された症例は、現行のMSA診断基準によれば、その大半がMSA-Cとみなされる。この点を踏まえて、本稿ではMSA-CをOPCAと同義語として扱う。■ 疫学欧米ではMSA-PがMSA-Cより多いが（スペインでは例外的にMSA-Cが多い3））、わが国ではこの比率は逆転しており、MSA-Cが多い3-6）。このことは神経病理学的にも裏付けられており、英国人MSA患者では被殻、淡蒼球の病変の頻度が日本人MSA患者より有意に高い一方で、橋の病変の頻度は日本人MSA患者で有意に高いことが知られている7）。特定医療費（指定難病）受給者証の所持者数で見ると平成30年度末にはMSA患者は全国で11,406人であるが、この中には重症度基準を満たさない軽症者は含まれていない。そのうち約2/3はMSA-Cと見積もられる。■ 病因いまだ十分には解明されていない。α-シヌクレイン陽性GCIの存在からMSAはパーキンソン病やレビー小体型認知症と共にα-シヌクレイノパチーと総称される。神経症状が見られないpreclinical MSAというべき時期にも黒質、被殻、橋底部、小脳には多数のGCIの存在が確認されている（神経細胞脱落はほぼ黒質、被殻に限局）8）。このことはGCIが神経細胞脱落に先行して起こる変化であり、MSAの病因・発症に深く関与していることを推察するものと思われる。MSAはほとんどが孤発性であるが、ごくまれに家系内に複数の発症者（同胞発症）が見られることがある。このようなMSA多発家系の大規模ゲノム解析からCOQ2遺伝子の機能障害性変異がMSAの発症に関連することが報告されている9）。COQ2はミトコンドリア電子伝達系において電子の運搬に関わるコエンザイムQ10の合成に関わる酵素である。このことから一部のMSAの発症の要因として、ミトコンドリアにおけるATP合成の低下、活性酸素種の除去能低下が関与する可能性が推察されている。また、Mitsuiらは、MSA患者ではGaucher病の原因遺伝子であるGBA遺伝子の病因変異を有する頻度が健常対照者に比べて有意に高いことを報告している10）。このことは日本人患者のみならず、ヨーロッパ、北米の患者でも実証されており、これら3つのサンプルシリーズのメタ解析ではプールオッズ比2.44（95％信頼区間:1.14-5.21）であった。しかも変異保因者頻度はMSA-C患者群がMSA-P患者群よりも高かったとのことである。GBA遺伝子の病因変異は、パーキンソン病やレビー小体型認知症の危険因子としても知られており、MSAが遺伝学的にもパーキンソン病やレビー小体型認知症と一部共通した分子基盤を有するものと考えられる。さらにこの仮説を支持するかのように、中国から日本人MSA患者に高頻度に見られるCOQ2遺伝子のV393A変異がパーキンソン病と関連するという報告が出ている11）。■ 症状MSA-Cの発症は多くは50歳代である3-6）。通常、小脳失調症状（起立時、歩行時のふらつき）で発症する。中には排尿障害などの自律神経症状で発症する症例が見られる。初診時の自覚症状として自律神経症状を訴える患者は必ずしも多くないが、詳細な問診や診察により排尿障害、起立性低血圧、陰萎（勃起不全）などの自律神経症状は高率に認められる。初診時にパーキンソン症状や錐体路徴候が見られる頻度は低い（～20％）6）。診断時には小脳失調症状および自律神経症状が病像の中核をなす。経過とともにパーキンソン症状や錐体路徴候が見られる頻度は上がる。パーキンソン症状が顕在化すると、小脳症状はむしろ目立たなくなる場合がある。パーキンソン症状は動作緩慢、筋強剛が見られる頻度が高く、姿勢保持障害や振戦はやや頻度が下がる。振戦は姿勢時、動作時振戦が主体であり、パーキンソン病に見られる古典的な丸薬丸め運動様の安静時振戦は通常見られない2）。パーキンソン病に比べて、レボドパ薬に対する反応が不良で進行が速い。また、抑うつ、レム睡眠期行動異常、認知症（とくに遂行機能の障害など、前頭葉機能低下）、感情失禁などの非運動症状を伴うことがある。注意すべきは上気道閉塞（声帯外転麻痺など）による呼吸障害である12）。吸気時の喘鳴、いびき（新規の出現、従来からあるいびきの増強や変質など）、呼吸困難、発声障害、睡眠時無呼吸などで気付かれる。これは病期とは関係なく初期でも起こることがある。上気道閉塞を伴う呼吸障害は突然死の原因になりうる。■ 予後日本人患者230人を検討したWatanabeらによれば、MSA全体の機能的予後では発症から歩行に補助具を要するまでが約3年、車いす生活になるまでが約5年、ベッド臥床になるまでが約8年（いずれも中央値）とされる5）。また、発症から死亡までの生存期間は約9年（中央値）である。発症から診断まではMSA全体で3.3±2.0年（MSA-Cでは3.2±2.1年、MSA-Pは3.4±1.7年）とされており5）、したがって診断がついてからの生命予後はおよそ6年程度となる。MSA-CのほうがMSA-Pよりもやや機能的予後はよいとされるが、生存期間には大差がない。発症から3年以内に運動症状（小脳失調症状やパーキンソン症状）と自律神経症状の併存が見られた患者では、病状の進行が速いことが指摘されている5）。The European MSA Study Groupの報告でも、発症からの生存期間（中央値）は9.8年と推定されている4）。また、予後不良の予測因子として、MSA-Pであること、尿排出障害の存在を挙げている。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）広く普及しているGilmanらのMSA診断基準（ほぼ確実例）を表に示す2）。表　probable MSA（ほぼ確実なMSA）の診断基準2）孤発性、進行性、かつ成人発症（＞30歳）の疾患で以下の特徴を有する。自律神経機能不全―尿失禁（排尿のコントロール不能、男性では勃起不全を伴う）、あるいは起立後3分以内に少なくとも収縮期血圧30mmHg、あるいは拡張期血圧15 mmHgの降下を伴う起立性低血圧―　かつ、レボドパ薬に反応が乏しいパーキンソニズム（筋強剛を伴う動作緩慢、振戦、あるいは姿勢反射障害）あるいは、小脳失調症状（失調性歩行に構音障害、四肢失調、あるいは小脳性眼球運動障害を伴う）ここで強調されているのは孤発性、進行性、成人発症（＞30歳）である点と自律神経症状が必須である点である。したがって、本症を疑った場合には起立試験（Schellong試験）や尿流動態検査（urodynamic study）が重要である。他疾患と鑑別するうえでもMRI検査は必ず施行すべきである。MSAではMRI上、被殻、中小脳脚、橋、小脳の萎縮は高頻度に見られ（図）、かつ特徴的な橋の十字サイン（hot cross bun sign、図）、被殻外側部の線状高信号（hyperintense lateral putaminal rim）、被殻後部の低信号（posterior putaminal hypointensity）（いずれもT2強調像）が見られる。概してMSA-CではMSA-Pに比べて、橋十字サインを認める頻度は高く、一方、被殻外側部の線状高信号を認める頻度は低い。また、MSAでは中小脳脚の高信号（T2強調像、図）も診断の助けになる。画像を拡大するKikuchiらは[11C]-BF-227を用いたpositron emission tomography（PET）にて、MSA患者では対照者に比べて大脳皮質下白質、被殻、後部帯状回、淡蒼球、一次運動野などに有意な集積が見られたことを報告している13）。BF-227は病理切片にてGCIを染め出すことから、これらの所見はMSA患者脳内のGCI分布を捉えているものと推察されている。上記したようにGCIはMSAのごく早期から生じる病変であることから、[11C]-BF-227 PETは早期診断に有用な画像バイオマーカーになる可能性がある。MSA-Cの鑑別上、最も問題になるのは、皮質性小脳萎縮症（cortical cerebellar atrophy:CCA）である。CCAは孤発性のほぼ純粋小脳型を呈する失調症である。とくに病初期のMSA-Cで自律神経症状やパーキンソン症状が見られない時期（GilmanらのMSA診断基準では“疑い”をも満たさない時期）では両者の鑑別は困難である。仮にCCAと診断しても発症後5年程度はMSAの可能性を排除せず、小脳外症状（特に自律神経症状）の出現の有無やMRI上の脳幹・中小脳脚の萎縮、橋十字サインの出現の有無について注意深く経過観察すべきである。この点は運動失調症研究班で提唱した特発性小脳失調症（idiopathic cerebellar ataxia: IDCA、IDCAは病理診断名であるCCAに代わる臨床診断名である）の診断基準でも強調している14）。なお、桑原らは、MSA-Cにおいては橋十字サインの方が起立性低血圧より早期に出現する、と報告している15）。MSA-CではCCAに比べて臨床的な進行は圧倒的に速い16）。また、Kogaらは臨床的にMSAと診断された134例の剖検脳を検討したが、このうち83例（62％）は病理学的にもMSAと確定診断されたものの、他の51例にはレビー小体型認知症が19例、進行性核上性麻痺が15例、パーキンソン病が8例含まれたと報告している17）。レビー小体型認知症やパーキンソン病がMSAと誤診される最大の理由は自律神経症状の存在によるとされ、一方、進行性核上性麻痺がMSAと誤診される最大の理由は小脳失調症状の存在であった。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）有効な原因療法は確立されていない。個々の患者の病状に応じた対症療法が基本となる。対症療法としては、薬物治療と非薬物治療に大別される。■ 薬物治療1）小脳失調症状プロチレリン酒石酸塩水和物（商品名：ヒルトニン）やタルチレリン水和物（同：セレジスト）が使用される。2）自律神経症状主な治療対象は排尿障害（神経因性膀胱）、起立性低血圧、便秘などである。MSAの神経因性膀胱では排出障害（低活動型）による尿勢低下、残尿、尿閉、溢流性尿失禁、および蓄尿障害（過活動型）による頻尿、切迫性尿失禁のいずれもが見られる。排出障害に対する基本薬はα1受容体遮断薬であるウラピジル（同：エブランチル）やコリン作動薬であるべタネコール塩化物（同：ベサコリン）などである。蓄尿障害に対しては、抗コリン薬が第1選択である。抗コリン薬としてはプロピベリン塩酸塩（同：バップフォー）、オキシブチニン塩酸塩（同：ポラキス）、コハク酸ソリフェナシン（同：ベシケア）などがある。起立性低血圧には、ドロキシドパ（同：ドプス）やアメジニウムメチル硫酸塩（同：リズミック）などが使用される。3）パーキンソン症状パーキンソン病に準じてレボドパ薬やドパミンアゴニストなどが使用される。4）錐体路症状痙縮が強い症例では、抗痙縮薬が適応となる。エペリゾン塩酸塩（同：ミオナール）、チザニジン塩酸塩（同：テルネリン）、バクロフェン（同：リオレサール、ギャバロン）などである。■ 非薬物治療患者の病期や重症度に応じたリハビリテーションが推奨される（リハビリテーションについては、参考になるサイトの「SCD・MSAネット」のSCD・MSAリハビリのツボを参照）。上気道閉塞による呼吸障害に対して、気管切開や非侵襲的陽圧換気療法が施行される。ただし、非侵襲的陽圧換気療法によりfloppy epiglottisが出現し（喉頭蓋が咽頭後壁に倒れ込む）、上気道閉塞がかえって増悪することがあるため注意が必要である12）。さらにMSAの呼吸障害は中枢性（呼吸中枢の障害）の場合があるので、治療法の選択においては、病態を十分に見極める必要がある。4 今後の展望選択的セロトニン再取り込み阻害薬である塩酸セルトラリン（商品名：ジェイゾロフト）やパロキセチン塩酸塩水和物（同：パキシル）、グルタミン酸受容体の阻害薬リルゾール（同：リルテック）、オートファジー促進作用が期待されるリチウム、抗結核薬リファンピシン、抗菌薬ミノサイクリン、モノアミンオキシダーゼ阻害薬ラサギリン、ノルエピネフリン前駆体ドロキシドパ、免疫グロブリン静注療法、あるいは自己骨髄あるいは脂肪織由来の間葉系幹細胞移植など、さまざまな治療手段の有効性が培養細胞レベル、あるいはモデル動物レベルにおいて示唆され、実際に一部はMSA患者を対象にした臨床試験が行われている18, 19）。これらのうちリルゾール、ミノサイクリン、リチウム、リファンピシン、ラサギリンについては、無作為化比較試験においてMSA患者での有用性が証明されなかった18）。間葉系幹細胞移植に関しては、MSAのみならず、筋萎縮性側策硬化症やアルツハイマー病など神経変性疾患において数多くの臨床試験が進められている20）。韓国では33名のMSA患者を対象に無作為化比較試験が行なわれた21）。これによると12ヵ月後の評価において、対照群（プラセボ群）に比べると間葉系幹細胞治療群ではUMSARS (unified MSA rating scale)の悪化速度が遅延し、かつグルコース代謝の低下速度や灰白質容積の減少速度が遅延することが示唆された21）。ただし、動注手技に伴うと思われる急性脳虚血変化が治療群29％、対照群35％に生じており、安全性に課題が残る。また、MSA多発家系におけるCOQ2変異の同定、さらにはCOQ2変異ホモ接合患者の剖検脳におけるコエンザイムQ10含量の著減を受けて、国内ではMSA患者に対してコエンザイムQ10の無作為化比較試験（医師主導治験）が進められている。5 主たる診療科神経内科、泌尿器科、リハビリテーション科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報脊髄小脳変性症・多系統萎縮症診療ガイドライン2018．（監修:日本神経学会・厚生労働省「運動失調症の医療基盤に関する調査研究班」.南江堂.2018）（医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター　オリーブ橋小脳萎縮症SCD・MSAネット　脊髄小脳変性症・多系統萎縮症の総合情報サイト（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報NPO全国脊髄小脳変性症・多系統萎縮症友の会（患者とその家族および支援者の会）1）高橋昭. 東女医大誌. 1993;63:108-115.2）Gilman S, et al. Neurology. 2008;71:670-676.3）Kollensperger M, et al. Mov Disord. 2010;25:2604-2612.（Kollenspergerのoはウムラウト）4）Wenning GK, et al. Lancet Neurol. 2013;12:264-274.5）Watanabe H, et al. Brain. 2002;125:1070-1083.6）Yabe I, et al. J Neurol Sci. 2006;249:115-121.7）Ozawa T, et al. J Parkinsons Dis. 2012;2:7-18.8）Kon T，et al. Neuropathology. 2013;33:667-672.9）The Multiple-System Atrophy Research Collaboration. N Engl J Med. 2013;369:233-244.10）Mitsui J, et al. Ann Clin Transl Neurol. 2015;2:417-426.11）Yang X, et al. PLoS One. 2015;10:e0130970.12）磯崎英治. 神経進歩. 2006;50:409-419.13）Kikuchi A, et al. Brain. 2010;133:1772-1778.14）Yoshida K, et al. J Neurol Sci. 2018;384:30-35.15）桑原聡ほか. 厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患等政策研究事業（難治性疾患政策研究事業）「運動失調症の医療基盤に関する調査研究」2019年度研究報告会プログラム･抄録集. P30.16）Tsuji S, et al. Cerebellum. 2008;7:189-197.17）Koga S, et al. Neurology. 2015;85:404-412. 18）Palma JA, et al. Clin Auton Res. 2015;25:37-45.19）Poewe W, et al. Mov Disord. 2015;30:1528-1538.20）Staff NP, et al. 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治療の基本はステロイド剤だが、無効例、高用量非忍容例では古典的免疫抑制剤も併用される。状況が動いたのは2015年だ。新たな機序を有する免疫抑制剤「ミコフェノール酸モフェチル」（商標名：セルセプト・カプセル）とマラリア治療薬「ヒドロキシクロロキン」（同：プラケニル錠）が、エリテマトーデス治療薬として承認をうけた。さらに2017年には、可溶型Bリンパ球刺激因子（BLyS）標的モノクローナル抗体製剤「ベリムマブ」（同：ベンリスタ注射薬）も承認に至った。現在、開発中の薬剤としては、インターロイキン（IL）-12、23を標的とするモノクローナル抗体でありウステキヌマブ（商標名：ステラーラ）のエリテマトーデスへの応用が検討され、2018年には、第II相試験の結果が以下の通り報告された。従来治療下において活動性を示す全身性エリテマトーデス102例を対象としたランダム化試験において、プラセボに比べ、24週間後の「SRI4レスポンダー」率はプラセボ群に比べ28%の有意高値だった（62% vs. 33%） [van Vollenhoven RF et al. Lancet 2018; 392: 1330] 。さらに48週間追跡でも、ウステキヌマブ群における「SRI4レスポンダー」率は63.3%を維持。56週間までの観察で、死亡、発がん、日和見感染、結核は１例もなし。１年間の有害事象発現率は、プラセボ群からの24週時クロスオーバー33例を含む、全ウステキヌマブ投与例の81.7%。重篤な有害事象に限れば、15.1%だった [van Vollenhoven RF et al. Arthritis Rheumatol. 2019 Nov 25] 。これらの結果を受け現在、500例を登録予定の第III相試験が、2023年12月末終了を目標に進行中である（NCT03517722）。本試験ではわが国でも患者登録が進められており、IL-12/23を標的とする唯一の薬剤として、期待が集まっている。また、完全ヒト化IgG1モノクローナル抗体（mAb）のBIIB059も、申請に近づいた。同剤は、形質細胞様樹状細胞に発現した血液樹状細胞抗原2（BDCA2）受容体に結合し、その結果、炎症性サイトカインであるタイプ-I インターフェロン（IFN-I）の産生を低下させる。IFN-Iはすでに、全身性エリテマトーデスの病態形成における極めて重要な役割が知られていた。2019年３月には、全身性エリテマトーデス12例を対象としたランダム化試験において、BIIB059によるBDCA2受容体の細胞内部移行、さらに皮膚病変部におけるIFN-I誘導たんぱくの減少が報告された [Furie R et al. J Clin Invest. 2019; 129: 1359] 。そして同年12月にはさらに、全身性エリテマトーデス132例を対象としたランダム化試験 “LILAC”の結果、BIIB059がプラセボに比べ、24週間後の「活動性を有する関節」数を有意に減少させたとの情報が、製造社より公表された（NCT02847598）。ただし現時点では、申請など今後の予定は、明らかにされていない。

1 疾患概要■ 概念・定義ウエスト症候群（West syndrome:WS）は、頭部前屈する特徴的な発作のてんかん性スパズム（以下、スパズム）と発作間欠時脳波においてヒプスアリスミア（hypsarrhythmia）を呈する乳児期のてんかん症候群である。難治性の発達性てんかん性脳症の1つで、1841年にWilliam James WestがLancet誌に自身の子どもの難治な発作と退行の経過について報告し、新たな治療の示唆を求めたことが疾患名の由来となっている。“Infantile spasms”、「点頭てんかん」などの呼称もあるが、それらの用語は発作型名と症候群名の両者で使用されることから混乱を招きやすいため、国際抗てんかん連盟（International League Against Epilepsy:ILAE）では診断名として「ウエスト症候群」、発作型名として「てんかん性スパズム」を用いている。なお、WSは2歳未満で群発するスパズムを発症し、ヒプスアリスミアを呈するものとされ、発作型としてのスパズムは、2歳以上でもWS以外でも認められ、それらの症例ではヒプスアリスミアを伴わないことも多い1）。■ 疫学発生頻度は出生10,000に対し3～5例、男児が60～70％を占める。■ 病因ILAEの2017年版分類において、病因は構造的、感染性、代謝性、素因性（遺伝子異常症）などに分類されており、WSの病因としてはどれもあり得る。具体的な基礎疾患としては、周産期低酸素性脳症などの周産期脳障害、先天性サイトメガロウイルス感染などの胎内感染症、結節性硬化症などの神経皮膚症候群、滑脳症、片側巨脳症、限局性皮質形成異常、厚脳回などの皮質形成異常、 ダウン症候群などの染色体異常症などと極めて多彩である。さらに近年の遺伝子研究の進歩により、ARX、STXBP1、SLC19A3、SPTAN1、CDKL5、KCNB1、GRIN2B、PLCB1、GABRA1などの遺伝子変異がWSの原因として明らかになっている。多様な原因遺伝子が判明する中、現時点ではその病態生理は解明されていない。■ 症状スパズムは四肢･体幹の短い筋収縮（0.5〜2秒）で、筋収縮の持続時間はミオクロニー発作より長く、強直発作よりも短い。頸部･体幹は前屈することが多く、四肢は伸展肢位、屈曲肢位ともみられる。数秒〜30秒程度の間隔で群発し、わが国ではシリーズ形成と表現される。重篤で難治のてんかん症候群であるにもかかわらず、乳児にみられる一瞬の運動症状で、軽微な動作のため看過されることがまれではない。発作の動画は、医学書など成書の添付資料の他、ウエスト症候群患者家族会のホームページでも一般向けに公開されている。■ 分類従来はILAEの1989年分類に基づき症候性、潜因性に2分されていた。明確な病因、脳の器質的疾患がある症例、または発症前から発達が遅滞し、既存の病因が推定される症例を症候性、それ以外は潜因性と分類され、症候性が70〜80％を占めるとされていた。 2017年に発表された新たな分類では、てんかん発作型、てんかん病型、てんかん症候群の3つのレベルの分類と、それとは異なる軸として、病因と合併症の軸で分類されている。WSはてんかん症候群の中の1つの症候群として位置付けられ、下位の分類項目は定められていない。なお、発作型は焦点性、全般性、起始不明と分類され、スパズムは3型いずれにも位置付けられている。てんかん病型としても焦点、全般、全般焦点合併、病型不明の4型に分類されており、合併発作型に応じてWSではいずれの病型分類にも属し得る。病因は先述のように、構造的、素因性、感染性、代謝性、免疫性、病因不明の6病因に分類され、WSでは構造的、素因性、感染性、代謝性病因が多い。■ 予後発作予後に関して、6～10歳時点において50～90％で何らかの発作が残存する。レノックス･ガストー症候群への移行は10～50％とされるが、近年は移行例が減少傾向にある。一般に極めて難治性であるが、まれに感染症などを契機に寛解する症例も存在する。発達予後も不良で、正常知能は10～20％に過ぎず、70～90％は中等度以上の知的障害･学習障害を呈する。また約30％に自閉症、約40％に運動障害を合併する。なお、発症後早期の治療介入が重要で、特に発症時まで正常発達の症例では早期の治療介入が長期的な発達予後を改善すると報告されている2-5）。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）検査では脳波が最も重要である。発作間欠時の特徴的所見であるヒプスアリスミア（hypsarrhythmia）は通常、200μVを越える高振幅（hyps-）で、多形性・多焦点性の徐波と棘波が無秩序・不規則（-arrhythmia）に混在し、同期性が欠如した混沌とした外観である。WSの診断は、ヒプスアリスミアとスパズムから比較的容易である。鑑別すべきてんかん発作では、ミオクロニー発作、強直発作があげられ、非てんかん性運動現象･症状としては、モロー反射･驚愕反応、ジタリネス、生理的ミオクローヌス、身震い発作、自慰、脳性麻痺児の不随意運動などである。これらは群発の有無、発達退行、不機嫌などの合併、脳波上のヒプスアリスミアの有無からも鑑別可能であるが、確実な鑑別には発作時脳波が必要である。病因診断、および合併症診断として、身体所見、頭部画像検査、血液･尿･髄液の一般検査･生化学検査、感染･免疫検査、染色体検査、発達検査などを実施する。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）WSに対して最も有効性が確立している治療法はACTH療法2,3）であるが、具体的な治療法（投与量、投与期間）は確立していない1,5）。ついで有効性が示されているのは、ビガバトリン（VGB）〔商品名：サブリル〕で、特に結節性硬化症に伴う症例では際立った有効性が報告されている2,3）。海外では、ACTH製剤が高額なため経口プレドニゾロン（PSL）大量療法が行われる事も多く、ACTH療法に次ぐ有効性が報告されている2,3）。その他、ビタミンB6大量療法、ゾニサミド、バルプロ酸、トピラマート、クロナゼパム、ニトラゼパム、ケトン食療法、免疫グロブリン療法、TRH療法などの有効例も報告されているが、いずれもACTH療法に比し有効率は低い。そのため、通常はACTH療法、VGB導入までの検査･準備期間、もしくはACTH療法、VGB導入後の治療選択肢となる。旧分類による潜因性病因の症例では、早期のACTH療法が発達予後を改善する可能性が高いことが示され 2-5）、発症後早期に有効性が高い治療法を順次導入する事が望まれている。長期的な知的予後では、ACTH療法がVGBに比し優位とされている。そのため、副作用の観点からACTH療法を控えるべき合併症の状況がなければ、原則的にはACTH療法の早期導入が望ましいだろう1）。ACTH療法を控えるべき合併症の状況としては、心臓腫瘍合併例の結節性硬化症、先天性感染症、直前にBCG、水痘、麻疹、風疹、ロタウイルスなどの生ワクチン接種症例、重度の重複障害児などがあげられ、これらの症例ではVGB先行導入を考慮すべきであろう1）。ACTH療法、VGBによる初期治療が無効の場合、ゾニサミド、バルプロ酸、トピラマート、クロナゼパム、そしてケトン食療法などを合併症と副作用を勘案し、順次試みていく。焦点性スパズムを呈する症例、限局性皮質形成異常、片側巨脳症などの片側･限局性脳病変の構造的病因症例では、焦点局在の確認を進め、早期に焦点切除、機能的半球離断術、脳梁離断術等を含めてんかん外科治療の適応を検討する。4 今後の展望WSに特化した治療ではないが、難治てんかんに関しては、世界的にはいくつかの治験が進んでいる。1つはもともと食欲抑制剤として使用され、その後に心臓弁膜症、肺高血圧症などの重大な副作用により使用が制限されたfenfluramineで、もう1つはcannabinoidの1つであるcannabidiolである。海外の使用経験からは、難治てんかんの代表であるドラベ症候群、そしてWSからの移行例が多いレノックス･ガストー症候群に対して高い有効性が報告されている。今後、治療選択肢増加の観点からもわが国における治験の進展と承認に期待したい。5 主たる診療科小児科（小児神経専門医、日本てんかん学会専門医在籍が望ましい）、小児神経科、小児専門病院の神経（内）科※ 医療機関によって診療科目の呼称は異なります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報小児慢性特定疾病情報センター　点頭てんかん（ウエスト（West）症候群）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター　ウエスト症候群（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）稀少てんかん症候群登録システム　RES-R（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）日本小児神経学会（専門医検索）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）日本てんかん学会ホームページ（専門医名簿）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報ウエスト症候群 患者家族会（患者とその家族および支援者の会）1）浜野晋一郎. 小児神経学の進歩. 2018;47:2-16.2）Wilmshurst JM, et al. Epilepsia. 2015;56:1185-1197.3）Go CY, et al. Neurology. 2012;78:1974-1980.4）Hamano S, et al. J Pediatr. 2007;150:295-299.5）伊藤正利ほか. てんかん研究. 2006;24:68-73.公開履歴初回2020年02月10日

　中国・湖北省武漢市当局は1月20日現在、新型コロナウイルスの感染者が136人増えて198人となり、3例の死亡が確認されたことを発表している。　一方わが国でも、神奈川県内の医療機関を受診した武漢市の滞在歴がある肺炎患者において、国内で初めて新型コロナウイルス陽性の結果が確認された。厚生労働省が発表している患者の情報は以下のとおり。■患者概要・年代：30代・性別：男性・居住都道府県：神奈川県・症状：1月3日から発熱あり。6日に帰国し、同日に医療機関を受診。10日から入院。15日に症状が軽快し、退院。・滞在国：中華人民共和国（湖北省武漢市）・滞在国での行動歴：本人からの報告によれば、「武漢市の海鮮市場（華南海鮮城）には立ち寄っていない」とのこと。ただし中国において、詳細不明の肺炎患者と濃厚接触の可能性がある。■疑い患者に関しても、保健所へ相談など慎重な対応を　日本医師会に向けて、厚生労働省健康局結核感染症課から「新型コロナウイルスに関連した肺炎患者の発生に係る注意喚起について」（令和2年1月17日 事務連絡）が発出されている。　新型コロナウイルスに関連した肺炎の疑いがある患者への対応に当たっては、「中国湖北省武漢市で報告されている新型コロナウイルス関連肺炎に対する対応と院内感染対策」を参考に、画像検査などで肺炎と診断された場合には、「疑似症サーベイランスの運用ガイダンス（第三版）」における「重症」の定義に合致しない場合でも、同サーベイランスの運用について保健所へ相談するよう呼び掛けている。

　中国・湖北省武漢市で、先月中旬から下旬にかけて、原因となる病原体が特定されていない肺炎の発生が複数報告されている。厚生労働省によると、現在までにヒト－ヒト感染は明らかになっておらず、爆発的な広がりが懸念される段階ではないが、引き続き情報収集を進めている。　国立感染症研究所などが今月5日時点でまとめた内容によると、症例数は59例で、臨床徴候と症状は主に発熱。いずれも2019年12月12日～29日に発症したとみられ、このうち7例が重症となっている。感染経路は不明であるが、ヒト－ヒト感染については明らかな証拠がなく、医療従事者における感染例も確認されていない。発生場所の疫学的な特徴としては、海鮮市場と関連した症例が多いとのこと。当該の海鮮市場（華南海鮮城）は、野生動物を販売する区画もあるが、現在は閉鎖中という。　なお、現段階でインフルエンザ、鳥インフルエンザ、アデノウイルス、重症急性呼吸器症候群（SARS）および中東呼吸器症候群（MERS）の可能性はいずれも否定されている。　日本は年末年始の休暇を利用した海外渡航者が一段落したところだが、中国では人の出入りが大きく増える春節（旧正月の大型連休）を2週間後に控えている。厚労省健康局結核感染症課は、「現段階においては、人から人への感染が確認されていないので、通常の診療で対応できると考える。ただし、咳や発熱等の症状がある患者が来院したら、直近の渡航歴はしっかり確認していただきたい。また、インフルエンザなどが否定され、原因が明らかでない肺炎患者を診察した際には、各自治体に報告してほしい」と話している。