医学の世界では、ランダム化比較試験による仮説検証はエビデンスレベルが高いとされた。世界からランダムに対象症例が抽出され、バイアスなく無作為に各治療に割り付けることができれば、仮説検証ランダム化比較試験の結果には科学的価値が高いといえる。しかし、現実的には世界の症例の一部がランダム化比較試験の対象例として選択され、世界から完全に無作為に抽出されているとは言い難い。　電子カルテの使用が一般的になり、医療データのデジタル化は進んでいる。クラウド上にて電子カルテの情報を共有できれば、現在のランダム化比較試験のように特定の症例を抽出するプロセスを排除できる。世界のすべての症例のデータが利用可能な世界では、真の意味でのdata driven scienceの世界ができると思う。英国は医療データベース化の進んだ国の一つである。本研究を見ると、database化が進んだ世界では、大規模データを用いて臨床的仮説を精度高く提案できることがわかる。　COVID-19の最初のワクチン接種を受けた2,912万1,633例（1,960万8,008例がいわゆるアストラゼネカのウイルスベクターワクチンで951万3,625例がいわゆるファイザーのmRNAワクチン）と、175万8,095のCOVID-19陽性症例が対象である。これらの症例の、ワクチン接種・COVID-19陽性以外の時期のイベントを対照としている。すなわち、本研究は大規模の自らを対象としたcase control studyである。さて、case control studyのエビデンスレベルはランダム化比較試験より一般に低いとされる。しかし、ランダム化比較試験では2万例、3万例などの症例の抽出にはバイアスがある。英国のデータベースのサイズは1,000倍あり、サンプリングにバイアスがない。大規模臨床データが利用できる時代になっても、ランダム化比較試験の価値は下がらないだろうか？　ワクチンの副反応の議論はあり、実際英国のデータでも、ウイルスベクターワクチンでは血小板減少症のリスクは1.33（95％CI：1.19～1.47）倍に増えていた。しかし、COVID-19陽性の症例の血小板減少症のリスクは5.27（95％CI：4.34～6.40）であった。ワクチンの副反応は心配かもしれないが、疾病を発症した場合のほうがよほど怖い。ウイルスベクターワクチンでは静脈血栓症も1.10（95％CI：1.02～1.18）で、心配かもしれないがCOVID-19陽性者では13.86（95％CI：12.76～15.05）倍である。　ランダム化比較試験ではバイアスを排除して仮説の検証ができる。しかし、症例の登録には費用がかかり、バイアスも大きい。電子カルテの情報をクラウドに蓄積して、全症例における観察結果を数字として共有する世界の魅力が筆者には大きく思える。クラウド共有可能かつセキュリティの担保された電子カルテのプラットフォームを開発すれば、本当の意味でのdatabase drivenの医療ができる。Google、Appleなどと競合して日本企業に頑張ってほしいところである。

今回は、ワクチンで予防できる疾患、VPD（vaccine preventable disease）としてヒブを取り上げる。ヒブ（Hib）は、“Haemophilus influenzae type b”（インフルエンザ菌b型）の頭文字をとった呼称で、髄膜炎などにより多くの子供たちの命を奪ってきた病原体の1つである。しかし、2008年にワクチンが国内に導入されてからHib感染症の報告数は激減し、2014年以降、5歳未満のHib侵襲性感染症は報告されていない。あまりに目覚ましい発症予防効果のため、Hib感染症そのものが忘れ去られつつある今、本稿では改めてこの疾患の特徴と疫学、成人におけるワクチンの活用について取り上げる。ヒブワクチンで予防できる疾患Hibは気道を介して感染する（飛沫感染と接触感染）。乳幼児の上気道に定着し、ほとんどの場合は無症状である。ワクチンが導入される前の保菌率は、15歳以下の17％、16～30歳の5.1％であった。しかし、気道から血流感染を起こすと、図に示すように髄膜炎、肺炎、敗血症、喉頭蓋炎、中耳炎などさまざまな臓器に侵襲性感染症を起こす。なかでもHib髄膜炎の致死率は5％と高く、4人に1人にてんかん、難聴、発育障害などの後遺症を残す1)。1996～1998年の調査ではHib髄膜炎は年間約600人で、罹患リスクの高い生後2ヵ月～5歳までの間に2,000人に1人の割合で罹患していると推測されていた。インフルエンザ菌による侵襲性感染症は感染症法において、第5類感染症全数届出疾患となっている2)。図　ワクチン導入前のHib感染症の病型画像を拡大する細菌学的にみるとHibはインフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）の1つで、インフルエンザ菌はa～f型の6つの莢膜菌型と、これらに該当しない型別不能の菌（Non-typable H. influenzae：NTHi）に分かれる。感染防御にあたって最も重要な宿主因子は莢膜多糖体（PRP/polyribosylribitol phosphate）に対する抗体である。通常は5歳以上になるとワクチン未接種であっても抗PRP抗体価が自然に上昇するため、感染リスクが低くなる。逆に乳児は感染リスクが高く、実際にワクチン導入前の侵襲性感染症の93％が5歳未満で、ピークは生後8ヵ月であった。このことから、生後早期に免疫を獲得しておくことが重要であるとわかる。ワクチンの概要表　ワクチンの概要と接種スケジュール画像を拡大する1）開発、普及の歴史ヒブワクチンは1980年代に開発が進んだ。はじめに開発されたのは莢膜多糖体（PRP）を抗原としたワクチンで、18ヵ月以上の小児を対象として導入されたが、効果は限定的で、また最も侵襲性感染症のリスクが高い2歳未満の小児への免疫原性が弱かった。その後、2歳未満の小児への免疫原性が改善された、PRPにキャリア蛋白を結合させた結合型ワクチン（conjugate vaccine）が開発され、現在わが国ではこのワクチンが採用されている。2006年、WHOが乳児期のワクチンとして推奨し、日本では2008年12月に販売開始となった。2010年11月には「子宮頸がん等ワクチン接種緊急促進事業」により多くの自治体で公費助成の対象となり、さらに2013年4月からは定期接種（A型疾病）が開始された。2）効果発症予防効果は90％以上と高い。米国ではワクチン導入5年で、5歳未満の侵襲性感染症の罹患率が99％減少したと報告されている。日本でも1道9県における疫学調査により、公費助成後のHib髄膜炎の減少率は100％と示されている3,4）。3）副反応ワクチン接種による一般的な副反応のみで、特異的な副反応は報告されていない。複数回の接種により、副反応の発現率が上昇することはない。4）注意点ヒブワクチンによるアナフィラキシーを起こしたことがある場合には禁忌である。日常診療で役立つ接種ポイント【5歳以上のワクチンについて】無脾症、待機的脾摘手術予定者、脾機能低下症、造血幹細胞移植者において、ヒブワクチンの接種が推奨される。前述の通り通常5歳以上では、ワクチン未接種であっても抗RPR抗体が上昇するため、ワクチン接種が不要である。しかしながら、上記のハイリスク群では、ワクチンによって十分な抗体価を維持する必要がある。米国の予防接種の実施に関する諮問委員会（ACIP）では、ヒブワクチン未接種の無脾症、待機的脾摘手術予定者では1回接種（脾摘術の場合は、術前14日前に接種）、造血幹細胞移植者ではヒブワクチン接種歴に関わらず移植後6～12ヵ月からの3回接種を推奨している。今度の課題、展望ヒブワクチンは、侵襲性Hib感染症の発症予防効果が非常に高く、Hib髄膜炎は今や過去の病気になりつつある。しかしながら臨床で遭遇することが減ったのは、高いワクチン接種率の恩恵であることを忘れてはならない。今後も肺炎球菌ワクチンと共に、ヒブワクチンの重要性を伝え、乳児期および高リスク者への接種を推奨してもらいたい。Hib感染症の減少とともに、非b型のインフルエンザ菌および無莢膜型（non-typable H. infuenzae：NTHi）による侵襲性感染症の増加が報告されている。2019年度感染症流行予測調査では、検討された58株のうち、3株がe型、4株がf型、その他の51株はNTHi であった。臨床診断名では26名が肺炎で最も多く（45％）、NTHiによる高齢者の肺炎が課題となっている。現在NTHiに対する複数のワクチン開発が進んでおり、今後の実用化が期待される。参考となるサイトこどもとおとなのワクチンサイト日本ワクチン産業協会 予防接種に関するQ&A集2020.インフルエンザ菌b型（Hib）感染（pdf）1）Plotkin SA, et al(eds). Plotkin's Vaccines （Seventh Edition）.Elsevier.2018.2）国立感染症研究所. 令和元年度（2019年度）感染症流行予測調査報告書.（最終アクセス2021.7.15）3）厚生労働科学研究費補助金. 新型インフルエンザ等新興・再興感染症研究事業 Hib、肺炎球菌、HPV及びロタウイルスワクチンの各ワクチンの有効性、安全性並びにその投与方法に関する基礎的・臨床的研究 平成26年度 総括・分担研究報告書 庵原俊昭、「小児細菌性髄膜炎および侵襲性感染症調査」に関する研究（全国調査結果）（厚生労働科学研究成果データベース閲覧システム）4）菅秀. ワクチンの実地使用下における有効性・安全性及びその投与方法に関する基礎的 ･ 臨床的研究 平成28年度 委託研究開 発成果報告書（国立研究開発法人 日本医療研究開発機構）（最終アクセス2021.7.27）5）CDC. MMWR. 2014;63:1-14.講師紹介

　国立感染症研究所は、9月27日に同研究所のホームページにおいて、「新型コロナウイルス感染症における積極的疫学調査の結果について（最終報告）」を公開した。　この報告は、感染症法（第15条第1項）に基づいた積極的疫学調査で集約された、各自治体・医療機関から寄せられた新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の退院患者の情報に関する最終報告である。　なお、「本情報は統一的に収集されたものではなく、各医療機関の退院サマリーの様式によるため解釈には注意が必要」と解析の読み方に注意を喚起している。調査は一定の情報が得られたことにより5月25日をもって停止している。【集計データ概要】・COVID-19患者数：770例・入院開始日：2020年1月25日～2021年5月6日・入院期間の中央値：12.0日・性別：男性440例（57％）/女性330例（43％）・年齢：中央値51.0歳（四分位範囲30.0-68.5歳）・基礎疾患の有無：有した症例は270例（35％）【発症時の症状】　多い順に発熱404例（52％）、呼吸器症状224例（29％）、倦怠感108例（14％）、頭痛63例（8％）、消化器症状45例（6％）、鼻汁31例（4％）、味覚異常26例（3％）、嗅覚異常24例（3％）、関節痛24例（3％）、筋肉痛11例（1％）の順だった。　入院時の症状は、発熱288例（37％）、呼吸器症状199例（26％）、倦怠感83例（11％）、消化器症状58例（8％）、味覚異常45例（6％）、頭痛46例（6％）、嗅覚異常43例（6％）、鼻汁28例（4％）、関節痛19例（2％）、筋肉痛6例（＜1％）、意識障害1例（＜1％）の順だった。　そのほか入院中、29例（4％）において合併症の記載があり、その内訳（重複を含む）は、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）14例（2％）、急性腎障害7例（＜1％）、人工呼吸器関連肺炎4例（＜1％）、播種性血管内凝固症候群（DIC）3例（＜1％）、多臓器不全2例（＜1％）、誤嚥性肺炎2例（＜1％）、カテーテル関連血流感染2例（＜1％）、細菌性肺炎1例（＜1％）であり、このうち19例が死亡した。【画像所見】（※サイト本文では所見画像もリンクされている）　所見画像は、2名の放射線科医師によって、2020年9月時点で集められた396例の読影が行われた。　入院時（入院日の前後3日を含む期間）に胸部単純X線写真が撮像された168症例のうち、異常所見の認められた79症例（47％）について主な所見を示す。　網状粒状影、心拡大、浸潤影は60歳以上に多く認められた。異常所見は両側（81％）、末梢肺野（75％）、下肺野優位（92％）に分布した。一方、入院時にCT画像が撮像された269例のうち、異常所見の認められた182例（68％）について、異常所見が5肺葉に及んだものが67例（37％）、陰影のサイズは3cmから肺葉の50％未満を占める場合が94例（52％）と最も多かった。また、異常陰影は、両側肺野145例（80％）、末梢性178例（98％）に認められ、とくに右下葉152例（84％）、左下葉149例（82％）と下葉優位であるものの、上葉にも分布していた。陰影所見として、すりガラス陰影182例（100％）、気管支透亮像（air bronchogram）98例（54％）、気管支拡張90例（49％）、胸膜下線状影80例（44％）が多く認められた。また、入院時に胸部単純X線写真およびCT画像ともに撮像されていた161例において、CT画像で異常陰影を認めた症例で、胸部単純X線写真で異常陰影を認めた症例の割合は、両側陰影58/90（64％）、右肺野陰影69/98（70％）、左肺野陰影61/98（62％）であった。CT画像で異常陰影が末梢にあった症例のうち、胸部単純X線写真でも末梢に異常陰影を認めた症例は56/102（55％）であった。また、CT画像で異常所見が確認されなかった症例のうち、胸部単純X線写真で異常所見ありと診断された症例はごくわずかであった。死亡例11例に限ると、両側陰影10/11（91％）、右肺野陰影10/11（91％）、左肺野陰影11/11（100％）、末梢肺野陰影8/11（73％）であった。また、入院時に胸部単純X線写真を撮像し、その後死亡した15例のうち10例（67％）に心拡大が認められた。　これらの結果から、入院時の胸部単純X線写真で認められた両側・末梢優位の異常陰影はCT所見とおおむね同様であった。退院時死亡した重症例に限定すると、胸部単純X線写真で認められた異常陰影は、CT所見とより一致する傾向が認められ、さらに死亡例の多くが胸部単純X線写真で心拡大を呈していた。【治療など】　全770例のうち、対症療法ではなくCOVID-19への直接的な効果を期待して231例（30％）で抗ウイルス薬投与などの治療介入が行われていた。うち、新型コロナウイルス感染症診療の手引き（第5版）に記載され、日本国内で承認されている医薬品としてレムデシビルは24例、ステロイドは20例が投与されていた。酸素投与は107例（14％）に実施され、その投与方法は、マスク55例、カニューラ12例、リザーバーマスク13例、非侵襲的陽圧換気（NPPV）2例、人工呼吸器22例、体外式膜型人工肺（ECMO）3例であった。

　英国・オックスフォード大学のJulia Hippisley-Cox氏らは、英国政府の委託で新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の世界的大流行の第2波のデータを基に作成した、ワクチン接種後の死亡・入院のリスクを予測するアルゴリズム（QCovid3モデル）の有用性の検証を行った。その結果、ワクチンを接種しても、COVID-19関連の重症の転帰をもたらすいくつかの臨床的なリスク因子が同定され、このアルゴリズムは、接種後の死亡や入院のリスクが最も高い集団を、高度な判別能で特定することが示された。研究の成果は、BMJ誌2021年9月17日号に掲載された。アルゴリズムの妥当性を検証する英国の前向きコホート研究　本研究は、COVID-19ワクチンを1回または2回接種後のCOVID-19関連の死亡・入院のリスクを推定するリスク予測アルゴリズムの妥当性の検証を目的とする、英国の全国的な人口ベースの前向きコホート研究である（英国国立健康研究所［NIHR］の助成を受けた）。　解析にはQResearchデータベースが用いられた。このデータベースには、約1,200万例の臨床研究および薬剤の安全性研究に基づく個々の患者の臨床・薬剤に関するデータが含まれ、COVID-19ワクチン接種、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）の検査結果、入院、全身性抗がん薬治療、放射線治療、全国的な死亡・がんのレジストリデータと関連付けられた。　2020年12月8日～2021年6月15日の期間に、COVID-19ワクチンを1回または2回接種した年齢19～100歳の集団（解析コホート）が対象となった。　主要アウトカムはCOVID-19関連死、副次アウトカムはCOVID-19関連入院とされ、ワクチンの初回および2回目の接種後14日から評価が行われた。また、解析コホートとは別の一般診療の検証コホートで、妥当性の評価が実施された。　ワクチンを接種した解析コホート695万2,440人（平均年齢［SD］52.46［17.73］歳、女性52.23％）のうち、515万310人（74.1％）が2回の接種を完了した。COVID-19関連死は2,031人、COVID-19関連入院は1,929人（最終的に446人［23.1％］が死亡）で認められ、2回目の接種後14日以降の発生はそれぞれ81人（4.0％）および71人（3.7％）だった。　最終的なCOVID-19関連死のリスク予測アルゴリズムには、年齢、性別、民族的出自、貧困状態（Townsend剥奪スコア［点数が高いほど貧困度が高い］）、BMI、合併症の種類、SARS-CoV-2感染率が含まれた。早期介入の優先患者の選択に有用な可能性　COVID-19関連死の発生率は、年齢および貧困度が上がるに従って上昇し、男性、インド系とパキスタン系住民で高かった。COVID-19関連死のハザード比が最も高い原因別の因子として、ダウン症（12.7倍）、腎移植（慢性腎臓病［CKD］ステージ5、8.1倍）、鎌状赤血球症（7.7倍）、介護施設入居（4.1倍）、化学療法（4.3倍）、HIV/AIDS（3.3倍）、肝硬変（3.0倍）、神経疾患（2.6倍）、直近の骨髄移植または固形臓器移植の既往（2.5倍）、認知症（2.2倍）、パーキンソン病（2.2倍）が挙げられた。　また、これら以外の高リスクの病態（ハザード比で1.2～2.0倍）として、CKD、血液がん、てんかん、慢性閉塞性肺疾患、冠動脈性心疾患、脳卒中、心房細動、心不全、血栓塞栓症、末梢血管疾患、2型糖尿病が認められた。　一方、イベント数が少な過ぎて解析できなかった疾患を除き、COVID-19関連入院にも死亡と類似のパターンの関連性がみられた。　初回と2回目の接種後で、死亡・入院との関連性が異なるとのエビデンスは得られなかったが、2回目以降のほうが絶対リスクは低かった（初回接種のみと比較した2回目接種の死亡ハザード比[HR]：0.17［95％信頼区間[CI]：0.13～0.22］、入院HR：0.21［0.16～0.27］）。　検証コホートでは、QCovid3アルゴリズムにより、COVID-19関連死までの期間の変動の74.1％（95％CI：71.1～77.0）が説明可能であった。D統計量は3.46（95％CI：3.19～3.73）、C統計量は92.5と、判別能も良好だった。このモデルの性能は、ワクチンの初回と2回目の接種後も同程度であった。また、COVID-19関連死のリスクが高い上位5％の集団では、70日以内のCOVID-19関連死を同定する感度は78.7％だった。　著者は、「このリスク層別化の方法は、公衆衛生上の施策の推進に役立ち、早期介入の対象となる患者の優先的な選択に有用となる可能性がある」としている。

糖尿病の主徴である高血糖は炎症や感染に対抗する免疫の低下と関連し、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）流行の早くからその重症化要因の一つと認識されていました。その逆に、COVID-19は糖尿病と無縁だった人の高血糖と関連することも最近になって知られるようになっています。米国でCOVID-19が流行りはじめたころの数ヵ月間（2020年3月1日～5月15日）にCOVID-19と診断されてニューヨーク州の病院に入院したおよそ4千人（3,854人）を調べたところ、実におよそ半数（49.7％）に高血糖が生じていました1,2)。高血糖だと予後はより不良で、正常血糖の患者に比べて重度呼吸器不全・急性呼吸窮迫症候群（ARDS）は9倍、人工呼吸器使用は15倍、死亡は3倍多いことと関連しました。高血糖はCOVID-19以外の重度肺機能不全でも認められ、インフルエンザや細菌性肺炎などのCOVID-19以外の病態によるARDS患者とCOVID-19と関連するARDS患者の高血糖の割合は似たようなものでした。しかし高血糖の仕組みには違いがあり、前者ではインスリンを作るβ細胞の死や機能不全がどうやら主因であるのに対し、COVID-19と関連するARDS患者の高血糖は主にインスリン抵抗性によって生じていました。インスリン抵抗性はインスリンが出回っているにもかかわらずそれに反応できなくなることで生じます。COVID-19患者のインスリン抵抗性の原因を探るべく糖調節ホルモンを調べたところ血液中のアディポネクチンがひどく減っていました。アディポネクチンは脂肪細胞で作られるホルモンであり、インスリンへの反応を高めて糖尿病を生じにくくする役割を担います。SARS-CoV-2はヒトやマウスの脂肪細胞に感染可能であり、じかに脂肪細胞に手を下してアディポネクチン生成を妨害しているのかもしれません。SARS-CoV-2が脂肪細胞に影響を及ぼしうることはハムスターへの感染実験で示されています。SARS-CoV-2をハムスターに感染させたところウイルスに対抗する遺伝子が脂肪組織で強く発現し、アディポネクチンの発現が減じました。糖の扱いや糖尿病とCOVID-19を結びつける仕組みのさらなる把握にSARS-CoV-2感染ハムスターは今後重宝されるでしょう。今回の研究は治療の可能性も示唆しています。たとえばピオグリタゾンなどのアディポネクチン生成を増やすチアゾリジンジオン糖尿病薬は高血糖を伴うCOVID-19の治療に役立つかもしれません2)。メトホルミンなどの他のインスリン感受性亢進薬で糖代謝を底上げしてインスリン投与を回避することも期待できそうです1)。安全性や効果を調べる今後の試験でそれら薬剤のCOVID-19治療での価値が定まるでしょう。参考1）Reiterer M, et al.Cell Metab. 2021 Sep 16:S1550-4131,00428-9.2）COVID-19 may trigger hyperglycemia and worsen disease by harming fat cells / Eurekalert

　米・メルクは10月1日付のプレスリリースで、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に対する経口抗ウイルス薬molnupiravir（MK-4482/EIDD-2801）について、日本を含む世界173施設で実施中の第III相試験（MOVe-OUT）の中間解析結果を公表した。2021年8月5日までに登録された軽度～中等度のCOVID-19患者775例について解析したところ、molnupiravir群では投与後29日目までの入院・死亡がプラセボ群と比べ約50％減少したことがわかった。MOVe-OUT試験は最終的に1,550人規模の被験者で実施する予定だったが、中間解析のポジティブな結果を受け、新たな被験者の登録はすでに停止している。メルクは、近くFDAに対し緊急使用許可（EUA）を申請する方針。承認されれば、COVID-19に対する初の経口治療薬となる見通しだ。　molnupiravirは、経口投与が可能な強力なリボヌクレオシドアナログで、SARS-CoV-2を含むさまざまなRNAウイルスの複製を阻害する。SARS-CoV-2の予防投与、治療、感染防止などのいくつかの前臨床モデル、またSARS-CoV-1、MERSに対する活性が認められている。　MOVe-OUT試験では、5日間、12時間ごとに経口投与（計10回投与）したmolnupiravir群で、投与後29日目の入院が7.3％（28/385例）で、プラセボ群の14.1％（53/377例）と比べ、有意に減少した。プラセボ群では8例の死亡が報告されたが、molnupiravir群では報告されなかった。有害事象の発生率は、両群で同程度だった。　メルクでは、すでにmolnupiravirの量産体制に入っており、2021年末までに1,000万人分を製造予定で、22年にはさらに多くの製造量を見込んでいるという。米国政府との間では、今年の初頭に約170万人分を供給する調達契約をすでに締結しており、他国の規制当局との協議も進めている。

＜先週の動き＞1.コロナ内服薬molnupiravirがFDA申請へ、国内でも早期承認を目指す2.今季もインフルワクチンの積極的接種を推奨／日本感染症学会3.子宮頸がんワクチン接種再開に向け、議論再開／厚労省4.岸田内閣の厚労大臣とワクチン担当相が内定、今日発足へ5.マイナンバー保険証、10月20日から本格運用へ／厚労省1.コロナ内服薬molnupiravirがFDA申請へ、国内でも早期承認を目指す米・メルク社がリッジバック・バイオセラピューティクス社と共同で開発中の経口抗ウイルス薬「molnupiravir」について、近く食品医薬品局（FDA）に緊急使用許可申請を行う見込みであることが明らかとなった。本剤は、今年の春からわが国を含めた国際共同治験が開始されており、中間解析では外来で軽症～中等症の新型コロナ患者に対して、プラセボと比較して入院・死亡リスクを約50％低減させたとの結果が報告された。日本国内でも早期承認を目指し開発が進められている。molnupiravirは新型コロナ治療薬として世界初の内服薬となるだろう。（参考）米メルク　経口新型コロナ治療薬候補molnupiravir　第3相臨床試験の中間解析で入院・死亡リスク低減　米FDAにEUA申請へ（ミクスonline）コロナ「飲み薬」、入院・死亡リスク半減　米メルクが緊急使用許可を申請へ（CNN）米メルクのコロナ飲み薬、年内に日本調達へ　軽症者向け特例承認（毎日新聞）新型コロナの飲み薬、臨床試験で高い効果　入院半減、米メルク株急伸（朝日新聞）2.今季もインフルワクチンの積極的接種を推奨／日本感染症学会日本感染症学会のインフルエンザ委員会は、9月28日に「2021-2022年シーズンにおけるインフルエンザワクチン接種に関する考え方」を発表した。今年の秋以降も新規コロナ患者が増えることが予想されるため、インフルエンザについてはなるべくワクチン接種を行い、医療現場の負担軽減を求めている。また、COVID-19罹患者ならびに濃厚接触者へのインフルエンザワクチン接種は、観察期間が終了してからの接種を、さらに中等症以上のCOVID-19で入院している人は、急性期症状から完全に回復してからの接種を推奨している。なお、厚生労働省が9月に発表した「季節性インフルエンザワクチンの供給について」では、今冬は昨年よりも遅れたペース（10月末時点では出荷見込み量全体の65％程度の供給）にとどまる一方、11月～12月中旬頃まで継続的にワクチンが供給される見込みだという。（参考）2021-2022年シーズンにおけるインフルエンザワクチン接種に関する考え方（感染症学会）3.子宮頸がんワクチン接種再開に向け、議論再開／厚労省厚労省は、子宮頸がんの原因となるヒトパピローマウイルス（HPV）感染症を予防するワクチン接種について、厚生科学審議会予防接種・ワクチン分科会副反応検討部会を1日に開催した。海外におけるHPVワクチンの有効性や安全性データについて検討し、接種後の症状との関係を裏付ける根拠は認めなかった。またわが国における若年女性のHPVワクチン接種後症状についても検討され、接種群における有害事象の発現率の有意な上昇を認めなかった。このため「積極的勧奨を妨げる要素はない」との意見で一致した。今後は、接種の再開時期や接種後に症状を訴えた人への支援体制の拡充について議論を行っていく。（参考）接種の積極的呼びかけ 中止から8年 再開めぐる議論始まる（NHK）HPVワクチン勧奨、厚労省部会再開一致　接種後症状、医療体制強化（毎日新聞）資料 HPVワクチンの安全性・有効性に関する最新のエビデンスについて（厚労省）4.岸田内閣の厚労大臣とワクチン担当相が内定、今日発足へ自民党の岸田 文雄新総裁は3日、新たに発足する岸田内閣の厚生労働大臣に後藤 茂之氏を、新型コロナワクチン担当大臣に堀内 詔子氏を起用する人事を固めた。後藤氏は初の入閣。また、堀内氏は、オリンピック・パラリンピック担当大臣も兼務する見通し。野田 聖子氏は少子化担当相に起用されるとともに、新たに創設される「こども庁」も担当することになった。また、岸田氏は自民党総裁選に勝利した後の記者会見において、看護師・介護士等の給与を「適正に引き上げる」と表明したことも話題になっている。仕事に見合う処遇改善を目的に、賃上げにも力を入れる意向。総裁選では、エッセンシャルワーカーの報酬引き上げに向け「公的価格評価検討委員会」の設置を掲げていた。なお、財源については「医療の市場は40兆円、介護の市場は10兆円。市場自体を大きくすることもしっかり考えながら、この市場の中での分配のあり方、適正に分配されているかどうかを考えることも重要だと思う」と述べた。（参考）自民 岸田総裁 厚生労働相に後藤茂之氏 起用の意向固める（NHK）岸田新内閣きょう発足へ 閣僚の顔ぶれ固まる（同）岸田氏「介護士給与、思い切って引き上げないと」（産経新聞）岸田新総裁、介護職の賃上げに取り組む意向を表明　「公的価格を率先して上げる」（JOINT）5.マイナンバー保険証、10月20日から本格運用へ／厚労省厚労省は、マイナンバーカードを健康保険証として利用できるように準備を進めてきたが、全国での本格運用を10月20日から開始することを発表した。今年の3月より一部の医療機関で先行して運用開始したが、トラブルが発生し、本格運用は延期されていた。今月中には、「マイナポータル」で特定健診の結果や処方された薬の情報が閲覧が可能となり、来年以降はさらに自治体の検診や学校検診の結果、電子処方箋の情報などが閲覧可能となる見通し。一方、医療機関でのマイナンバーカードのリーダーの普及率が伸び悩むなど、厚労省・地方自治体はさらに病院団体や医師会に対して補助金の活用を働きかけている。なお、マイナンバーカードを保険証として利用するには、マイナポータルでマイナンバーカードの健康保険証利用の申し込みが必要となるため、普及の促進には利用者に対する周知徹底が課題となる。（参考）マイナンバーカードを健康保険証で利用 20日から本格運用へ（NHK）マイナ保険証10月20日本格運用　対応済み医療機関は6％（日経新聞）マイナンバーカードの保険証利用について（厚労省）資料 データヘルス改革に関する工程表について（同）

　本論評では、遺伝子組み換えIgG monoclonal抗体治療の基礎をなす回復期血漿治療の変遷を考慮しながらmonoclonal抗体治療の臨床的意義について考察する。コロナ感染症に対する回復期血漿治療－無効かつ有害？　長年、インフルエンザ肺炎に対して古典的回復期血漿治療が施行されてきた。また、2002～03年のSARSに対しても回復期血漿治療が試みられたが満足いく結果が得られず、抗体依存感染増強（ADE：antibody-dependent enhancement of infection）を呈した症例が少なからず存在した。新型コロナに対しても回復期血漿治療が試行錯誤されたが、今年になって発表された2つの論文は新型コロナに対する回復期血漿治療が無効、あるいは、逆に、病態を悪化させる可能性があることを指摘した。RECOVERY Trialでは、ランダム化から28日目までの死亡率、機械呼吸導入率、腎透析導入率など重要な指標は血漿投与群と対照群の間で有意差を認めず、回復期血漿治療は無効であることが示された（RECOVERY Collaborative Group. Lancet 2021;397:2049-2059.）。Begin氏らの報告によると、ランダム化から30日以内の気管挿管と死亡の比率は血漿投与群と対照群の間で有意差はなく、さらに、重要な知見としてADEに相当する重篤な副反応の頻度が血漿投与群で高いことが示された（Begin P, et al. Nat Med. 2021 Sep 9. [Epub ahead of print]）。　回復期血漿はコロナ以外の微生物などに由来する種々の抗原に対するIgG、IgA、IgMなどの抗体を含有する。たとえば、IgAはIgGと拮抗しHIVワクチン接種時にHIV感染を増悪させることが報告されている（Haynes BF, et al. Engl J Med. 2012;366:1275-1286.）。また、回復期血漿が含有するS蛋白に対するIgG抗体には中和作用を有さない“非機能的（不完全）IgG抗体”が含まれる。非機能的IgG抗体のFc（fragment crystallizable）部位と免疫細胞/食細胞に発現しているFc受容体（FcγR）との結合は不完全で、ウイルスは免疫細胞/食細胞内で完全に処理されず、その一部は感染性を有したまま細胞外に排出される（回復期血漿投与時のADE発生）。一方、S蛋白を構成する種々なる抗原決定基（epitope）に対するIgG monoclonal抗体はウイルスに対する中和作用が強く、非機能的IgG抗体は基本的に存在しない。それ故、IgG monoclonal抗体投与時にはADEが発生し難い。以上の考察を支持する知見として、S蛋白に対するIgG monoclonal抗体に関する複数の治験においてADE発症の報告がない事実を強調しておきたい。半減期が短いIgG monoclonal抗体－抗ウイルス薬　現在、米国では6種類のIgG monoclonal抗体が緊急使用の許可を得ている。その中の2種類ずつを併用する2つの抗体カクテル療法（カシリビマブ＋イムデビマブ［REGEN-COV］とbamlanivimab＋etesevimab［BEカクテル］）の緊急使用をFDAは承認している。本邦においても2021年7月19日、REGEN-COVが特例承認された（商品名：ロナプリーブ点滴静注セット）。　カシリビマブとイムデビマブ（REGEN-COV）はウイルスが生体に侵入する際生体細胞のACE2と結合するRBD-motif（RBM）に存在する互いに重なりがない複数のepitopeと非競合的に結合し抗ウイルス作用を発現する（Baum A, et al. Science 2020;369:1014-1018.）。本論評で取り上げたコロナ感染患者と濃厚接触した家族を対象としたREGN-COV 2069治験において（O'Brien MP, et al. N Engl J Med. 2021;385:1184-1195.）、対照群の全感染リスクが14.2％であったのに対しREGEN-COV群では4.8％と有意に低かった。さらに、感染者の症状持続期間もREGEN-COV群で2週間短縮されるなど抗ウイルス薬として高い効果が示された。この治験で特記すべき事項はREGEN-COVを従来の点滴投与ではなく皮下注で投与しても何ら問題となる不都合が観察されなかったことである。以上の結果はIgG monoclonal抗体を簡便な皮下注で投与できる可能性を示した点で臨床的に価値がある。　Monoclonal抗体治療の最も魅力的側面はDelta株を中心とする変異株に対する抗ウイルス作用である。変異株における免疫回避作用を発現するS蛋白遺伝子変異の主たる部位は417位（Beta株、Gamma株）、452位（Delta株）、478位（Delta株）、484位（Beta株、Gamma株）である（山口. 日本医事新報 2021;5053:32-38,）。REGEN-COVにあって、カシリビマブは417位、478位、484位をepitopeとして認識するがイムデビマブはこれら部位を認識しない。両monoclonal抗体ともDelta株にあって最も重要な452位を認識せずREGEN-COVはDelta株に対して高い中和作用を示すことが示唆された（Corti D, et al. Cell. 2021;184:3086-3108.）。　REGEN-COVを構成する2つのmonoclonal抗体の血中半減期は約30日で抗ウイルス薬としては十分な期間有効性が持続する（O'Brien MP, et al. N Engl J Med. 2021;385:1184-1195.）。しかしながら、以下に提示するIgG monoclonal抗体をワクチン代替え療法として考えていく場合には30日という半減期は短過ぎる。　REGEN-COV使用に関する本邦の指針は米国FDAの指針に追従したもので、本薬剤の投与対象が“重症化リスク因子を有する酸素投与を要しない患者（軽症～中等症-I）”となっており、“重症例”は基本的に対象外とされた（厚生労働省. Aug. 13, 2021）。この記述は、回復期血漿治療で認められるADEがIgG monoclonal抗体投与時にも発生する可能性を配慮したものであるが、monoclonal抗体薬投与に起因するADEの発生が非常にまれであることが判明しつつある現在、REGEN-COVの投与対象を重症例にも広げていくべきであろう。さらに、ワクチン接種で中和抗体価が上昇しない免疫不全患者のコロナ感染時の治療にはIgG monoclonal抗体治療が最優先されるべきことも明記されるべきである（米国FDA. Press Release Aug. 12, 2021）。　BEカクテルにあってbamlanivimabはRBDの452位、484位を、etesevimabは452位近傍をepitopeとして認識するため（Corti D, et al. Cell 2021;184:3086-3108.）、BEカクテルはBeta株、Gamma株、Delta株に対する中和作用が弱く、変異株抑制を目的とした抗ウイルス薬としてはREGEN-COVよりも劣る。REGEN-COVと同様BEカクテルの半減期も短い。半減期が長いIgG monoclonal抗体－抗ウイルス薬、ワクチン代替え薬　2021年9月6日、グラクソ・スミスクラインは単剤で使用できるIgG monoclonal抗体ソトロビマブの特例承認を厚生労働省に申請し、9月27日に承認された（商品名：ゼビュディ点滴静注液500mg）。この製剤は他のmonoclonal抗体製剤と異なり、変異が発生しやすいRBMではなく変異が起こり難く多くのコロナウイルスでアミノ酸配列が普遍的に保存されている部位（S蛋白の332～361位）を抗体の標的として設計されている（Corti D, et al. Cell 2021;184:3086-3108.）。すなわち、ソトロビマブが認識するepitopeはDelta株を中心とする変異株を特徴付ける種々なる変異とは無関係な部位に位置する。それ故、ソトロビマブは現状の変異株のみならず今後形成されることが予想される新たな変異株に対しても高い中和作用を発揮するものと考えられる（Gupta A, et al. medRxiv. 2021 May 28.）。ソトロビマブのもう一つの特徴はIgGの分解を抑制し血中IgG抗体価の半減期を延長させるためにIgG抗体のFc領域に人工的変異が挿入されていることである（Cathcart AL, et al. bioRxiv. 2021 Aug 6.）。その結果、ソトロビマブは投与後少なくとも6～8ヵ月間は抗ウイルス作用を持続するものと考えられ、ワクチン接種が困難な人、あるいは、免疫不全でワクチンによる抗体産生が期待できない人に対するワクチン代替え療法になりえるものと期待できる。ただし、IgG monoclonal抗体治療の費用はワクチン2回接種の100倍に達する高額治療であることに留意する必要がある。　AstraZenecaの抗体カクテル（AZD7442:AZD1061＋AZD8895）も注目に値する製剤である。AZD7442を構成する2つのIgG monoclonal抗体のFc領域には人工的変異が挿入されておりソトロビマブと同様にIgGの半減期が延長する（抗ウイルス作用：約1年持続）。それ故、AZD7442もソトロビマブと同様にワクチン代替え療法として期待できる。

　重症の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）のリスクがある集団や、COVID-19の世界的大流行の影響を過度に受けている人種/民族集団を含む米国の医療従事者において、実臨床下でのメッセンジャーRNA（mRNA）ワクチン（BNT162b2［Pfizer-BioNTech製］、mRNA-1273［Moderna製］）の接種は、症候性COVID-19の予防に関して高い有効性を発揮し、年齢や基礎疾患、感染者との接触の程度が異なる集団でも有効率に差はないことが、米国疾病予防管理センターのTamara Pilishvili氏らVaccine Effectiveness among Healthcare Personnel Study Teamの検討で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2021年9月22日号に掲載された。米国50万人以上の医療従事者の症例対照研究　研究チームは、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）の検査を受けた米国の医療従事者を対象に、COVID-19の発症予防におけるmRNAワクチン接種の有効性の評価を目的に症例対照研究を実施した（米国疾病予防管理センターの助成を受けた）。本研究には、2020年12月28日～2021年5月19日の期間に、米国25州の33施設で50万人以上の医療従事者が参加した。　医療従事者の定義は、職場で感染者と直接接触する可能性がある、または感染した医療器具に間接的に接触する可能性のある、すべての有給または無報酬で医療に携わる者とされた。　症例は、COVID-19様の症状が1つ以上認められ、ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）検査や他の核酸増幅検査、または抗原ベースの検査でSARS-CoV-2が陽性の集団とされた。対照は、症状の有無を問わず、PCRまたは検査室での他の核酸増幅検査でSARS-CoV-2陰性の集団であった。検査を行った週に各参加施設において、症例1人に対し対照3人の割合を目標にマッチングが行われた。　年齢、人種/民族、基礎疾患、COVID-19感染者との接触で補正した条件付きロジスティック回帰を用い、ワクチン非接種者との比較において、部分接種者（初回接種後14日～2回目接種後6日までに評価）および完全接種者（2回目接種後7日以降に評価）のワクチン有効率が推定された。ワクチン有効率：77.6～96.3％、基礎疾患などのリスク因子で差はない　症例群1,482人（年齢中央値37歳、女性82％）および対照群3,449人（37歳、83％）が解析に含まれた。全体の69％が急性期病院（緊急治療部を設置）、31％は外来または専門診療施設の医療従事者であった。　症例群の76％、対照群の75％が、重症COVID-19のリスク増加と関連する基礎疾患を1つ以上有していた。最も頻度の高い基礎疾患は肥満（症例群36％、対照群31％）であり、次いで過体重（29％、28％）、喘息（14％、18％）、高血圧（15％、14％）の順だった。症例群には妊婦が62人含まれた。　ワクチン非接種者と比較した部分接種者のワクチン有効率は、BNT162b2ワクチンが77.6％（95％信頼区間[CI]：70.9～82.7）、mRNA-1273ワクチンは88.9％（78.7～94.2）であり、完全接種者ではそれぞれ88.8％（84.6～91.8）および96.3％（91.3～98.4）と、いずれも高値を示した。　年齢（50歳未満、50歳以上）、人種/民族、基礎疾患、感染者との接触の程度別のサブグループ間で、ワクチン有効率は同程度であった。また、14週の追跡期間を2週ごとに分けてワクチン有効率の推移を解析したところ、2回目接種後3～4週が96.3％と最も高く、その後徐々に低下した。3～8週よりも9～14週のほうがワクチン有効率は低かったが、9～14週はCIの範囲が広く、この2つの期間でCIはほぼ重複していた。　著者は、「これらの結果は、一般集団を対象とした2つのワクチンの第III相試験（C4591001試験［BNT162b2ワクチン］、COVE試験［mRNA-1273ワクチン］）の結果と一致するとともに、これまでの観察研究で得られたエビデンスをさらに裏付けるものである」としている。

　COVID-19の小児例は成人例に比べ症例数も少なく、ほとんどが無症状や軽症例であることがわかっている。COVID-19の臨床像を小児も含めた年齢層別に検討したイタリアからの報告では入院率、重症例の割合は年齢を重ねるごとに増加し、無症状例や軽症例は年齢とともに減少していた。3,836例の小児例の解析では約40％が無症状であり、ごく軽症や軽症を含めると95％以上という結果であった。ここで報告されている4例の小児死亡例は全例が6歳以下で、心血管系や悪性腫瘍の基礎疾患を併存している症例のみであり、新型コロナウイルスが原因とは考えられていなかった（Bellino S, et al. Pediatrics. 2020;146:e2020009399. ）。本邦でも国立成育医療研究センターと国立国際医療研究センターの共同研究『COVID-19 Registry Japan（COVIREGI-JP）』を利用したCOVID-19の小児例が報告されている（Shoji K, et al. J Pediatric Infect Dis Soc. 2021 Sep 6. ［Epub ahead of print］ ）。1,038例の18歳未満のCOVID-19例では約30％が無症状であり、症状を認めた730例のうち酸素投与まで必要となってしまう小児は15例（2.1％）であったとの報告である。　新型コロナワクチンの小児に対する報告はすでにファイザー製mRNAワクチンBNT162b2において安全性や有効性が示されている（Frenck RW Jr, et al. N Engl J Med. 2021;385:239-250. ）。この研究では12～15歳の若年者2,260例が試験に参加しており、そのうち1,131例がBNT162b2ワクチンを接種している。副反応は一過性かつ軽度～中等度であり、注射部位の疼痛（79～86％）、疲労感（60～66％）、頭痛（55～65％）の頻度が高かったとの結果であった。またワクチン2回目接種後にCOVID-19を発症した症例はプラセボ群では1,129例中16例で認めたのに対し、BNT162b2ワクチン接種群では1例も認められずワクチン有効率は100％とされ、小児においても新型コロナワクチンの高い効果が示された結果となった。　本論評で取り上げた米国DM Clinical ResearchのAli氏らの論文『Teen COVE試験：Teen Coronavirus Efficacy trial』は2020年12月9日～2021年2月28日における12～17歳の健康な若年者3,732例を対象にモデルナ製新型コロナワクチンmRNA-1273ワクチンの安全性と有効性を確認するために行われた試験の中間解析結果を報告した。結果は12～17歳の若年者においても良好な安全性と18～25歳の若年成人と非劣性の免疫反応を示したとのことであった。　本研究に参加した若年者3,732例はmRNA-1273ワクチン接種群2,489例とプラセボ接種群1,243例に2対1でランダムに割り付けられ、28日間隔で2回接種された。主要評価項目は安全性と18～25歳の若年成人を対象にした臨床試験との免疫反応の非劣性を示すこととされ、副次評価項目としてはCOVID-19の発症予防やコロナウイルスの無症候性感染に対する有効性などが調査された。　まずワクチン接種の安全性としては局所の副反応として注射部位の疼痛が1回目の接種後93.1％、2回目の接種後92.4％、全身性のさまざまな副反応全体としては1回目の接種後68.5％、2回目の接種後86.1％が報告され、なかでも頭痛（1回目44.6％、2回目70.2％）、疲労感（47.9％、67.8％）、筋肉痛（26.9％、44.6％）、悪寒（18.4％、43.0％）が頻度の高い副反応として挙げられた（Ali K, et al. N Engl J Med. 2021 Aug 11. [Epub ahead of print]）。ワクチン接種群の局所および全身性の副反応は約4日続き、1週間を越える局所での副反応はワクチン群でより高く、1回目接種後のほうが2回目接種後よりも頻度が高かった。また『COVE試験』（Baden LR, et al. N Engl J Med. 2021;384:403-416. ）での18～25歳の若年成人と比較して、局所および全身性の副反応の頻度はほぼ同等の結果であったが、皮膚の紅斑は若年者のほうが高かった。本研究では小児多系統炎症性症候群（MIS-C）や死亡、そして心筋炎や心膜炎など特記すべき有害事象は認められなかった。　ワクチンの効果は若年成人に対する血清中和抗体の幾何平均力価比、応答率の差で評価され、それぞれ1.08（95％信頼区間：0.94～1.24）、0.2％（若年群98.8％、若年成人群98.6％）であり若年成人と同等の免疫原性が示された形となった。　Ali氏らは若年者に対する新型コロナワクチン接種は若年成人と同様の安全性を示し、免疫原性も非劣性であると述べているが、小児は重症化率や死亡者数が少なく正確な有効性を評価することは困難だとしている。小児では重症化率や死亡者数が少なく、無症状や軽症例が多いことは上記の本邦の報告でも同様の結果であり、小児に対するワクチンのメリットは成人者のそれとは異なることを理解する必要がある。また本研究が行われたのは2020年12月～2021年2月であり、現在本邦で問題になっているデルタ株を含めた変異株に対する有効性は評価することができない。　今回論評で取り上げたAli氏らの論文が解析された時点では、心筋炎・心膜炎の副反応は報告されていない。しかしながら英国ではBNT162b2ワクチン100万回接種当たり2.6件の心筋炎、2.0件の心膜炎、mRNA-1273ワクチン100万回接種当たり8.2件の心筋炎や心膜炎の発症が報告されている（厚生労働省「副反応疑い報告の状況について」 2021年7月21日）と発表している。本邦においてもBNT162b2ワクチン100万回接種当たり0.5件の心筋炎・心膜炎、mRNA-1273ワクチン100万回接種当たり0.6件の心筋炎・心膜炎の発症が報告されている。いずれもmRNAワクチン接種との因果関係は現時点では不明とされているが、年齢別にはmRNA-1273ワクチンでは10代の男性が症例は限られているものの100万回接種当たり17.1件と最も頻度が高い結果となっている（第68回厚生科学審議会予防接種・ワクチン分科会副反応検討部会「副反応疑い報告の状況について」）。BNT162b2ワクチン接種後の小児で心筋炎を発症した15例のケースシリーズでは、93％が男性、全例で胸痛と血清トロポニン値の上昇を認め、20％で心エコー上の心拍出量の低下を認めたが、死亡例は認められず良好な経過をたどったと報告している（Dionne A, et al. JAMA Cardiol. 2021 Aug 10. [Epub ahead of print] ）。　現在2021年9月末で第5波は収束しつつある状況にあるが、学校における児童を発端としたクラス内感染や児童間での感染伝播の報告が散見された。またデルタ株流行下においては小児から家庭内に感染が広がるケースも認められた。ワクチンに対する感染予防効果や発症予防効果を考えれば、小児で影響の強いCOVID-19パンデミック下でのストレスや学校閉鎖などを防ぐために重要と捉えることができる。ただし成人のCOVID-19と比べると圧倒的に無症状や軽症例の多い小児において、きわめてまれなワクチン接種後の副反応であったとしても慎重に対応せざるを得ないと考える。

自民党総裁選が9月29日に行われ、元外務大臣で同党の元政務調査会会長（政調会長）だった岸田 文雄氏が新総裁に選出された。2012年の安倍 晋三氏の就任以降、悪く言えばほぼ出来レースの総裁選が続いていた中では、一政党の総裁選に過ぎないとはいえ、久々に白熱した選挙となった。1回目投票から1位だった岸田氏だが、その時は2位の河野 太郎氏にわずか1票差。それが決選投票では岸田氏は257票、河野氏は170票と一気に差がついた。もっとも比較的世論を反映しやすいと言われる1回目の党員票分では岸田氏が110票、河野氏が169票、決選投票に反映された都道府県連票では岸田氏がわずか8票、河野氏が39票ということを考えれば、国会議員票は「世論」とやや異なる動きをしたことは明らかである。さて、前回は総裁選候補者4人の新型コロナウイルス感染症（以下、新型コロナ）対策を比較したが、岸田氏が新総裁、そして事実上次期総理大臣が確定したことを考えると、岸田氏自身の医療あるいは社会保障政策の中身を検討して見なければならない。まず岸田氏の著書『岸田ビジョン 分断から協調へ』（講談社刊）を読むと、高齢化社会の進展に伴う社会保障政策の根幹の考え方について、「全員で全員を支え合う社会保障への転換」と提示している。端的に言うならば、現役世代と高齢者世代という二元化ではなく、65歳以上でも能力と意欲とそれに伴う経済力次第では一定の負担をし、一方的な社会保障の受益者になるのではなく、むしろ支える側にまわると主張している。ちなみに私見だが、以前から財務省の良く使う「高齢者1人を現役世代〇人で支える」という硬直した思考に「？？？」と思っていたこともあり、これ自体は今後人口減少に伴う高齢化率上昇を考えると、極めて妥当な考え方と思える。そのうえで岸田氏はその実現のために必要な3つの視点を提示している。1つ目の視点は制度の縦割りを可能な限り排すること。これはすなわち医療保険での国保と社保、年金での国民年金と厚生年金の垣根を成るべく取り払うということだ。2つ目の視点として提示されているのが民間活力の導入である。具体的には医療保険、年金ともに公的仕組みでは必ずしも十分な給付はできないとして、屋上屋として民間の保険などを活用しても良いのではないかというもの。3つ目は地域、利用者の視点だ。地域での医療や社会保障の人材的リソースが枯渇している中では、それを補うために外国人労働者の活用やICT、AIの導入などでより効率化して、地方でのサービス維持に努めようというもの。このうち1や3については、やや形が違うもののほぼ中身が同じ主張を河野氏もしている。そして2だが、岸田氏はこの考えの背景について単に医療費を抑制するだけでは、医療技術の高度化に十分対応できないためとしている。もっともこの考えは一部高度な医療を受ける際には民間保険での償還を軸にするというもので、岸田氏は低所得者への配慮や民間保険会社による疾病リスク毎の保険料設定が過度になることへの注意も必要としている。より平たく言えば、現在の高度先進医療的な扱いの医療行為の範囲をより広くし、そこに一定の制約を設けて民間保険会社により医療保険事業に参入をしてもらい、所得が高い人はこの民間保険の枠組みでサービスを利用してもらおうということである。まあ、混合診療をより推し進めるとも言えるかもしれない。この辺はたぶん現状の医療をめぐる各ステークホルダーがどの程度許容するかは相当微妙なラインと言える。また、岸田氏が社会保障ではなく経済政策の一環として、「成長と分配の好循環」の形成を検討している。たとえば、看護師、介護士、幼稚園教諭、保育士などのように賃金が公的に決まる（厳密には公的な報酬から経営母体の方針によって決まるということ）にも関わらず、仕事内容に比して報酬が十分でない労働者の収入を思い切って増やすための「公的価格評価検討委員会(仮称)」を設置し、公的価格を抜本的に見直すと主張している。要は公的に賃金体系に影響が及ぶ職種は賃上げを誘導し、それによって消費を喚起して、この消費力を軸に企業が次なる成長への投資につなげていくという考えだ。一方、前回紹介した新型コロナ対策での病床確保について岸田氏は「平素から診療報酬等の上乗せで優遇を与える『感染症危機中核病院』のようなものを設置し、危機の際には国のコントロールによって 半強制的にこうした病院に病床を提供してもらい、それに応じない場合はペナルティも考えていく仕掛けも必要」と主張している。これらを併せて考えると、岸田氏の医療・社会保障に関する主張は経済面、制度面での公的関与、より突っ込んで言えば統制を圧倒的に強め、加えて財源上の問題から給付範囲は絞り込もうというもの。あまりにも政府の独善性が強すぎるものに思えてしまう。まあ、もっとも総裁選で掲げる政策というのはある意味割引いて見なければならないので、当面はお手並み拝見というところか。

　mRNA-1273ワクチン（Moderna製）は、2回接種後5ヵ月以上にわたり新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の発症および重症化の予防に有効で、無症候性感染も減少した。米国・Baylor College of MedicineのHana M. El Sahly氏らが、mRNA-1273ワクチンの安全性および有効性を検証した無作為化観察者盲検プラセボ対照第III相試験における盲検期の最終解析結果を報告した。mRNA-1273ワクチンは、この試験の中間解析で有効率94.1％を示し、緊急使用が許可された後、プロトコールが修正され非盲検期が追加されていた。NEJM誌オンライン版2021年9月22日号掲載の報告。約3万人を対象にmRNA-1273ワクチンの有効性と安全性を評価　研究グループは、2020年7月27日～10月23日の期間に、米国の99施設において、SARS-CoV-2感染の既往がなく、SARS-CoV-2に感染するリスクが高いあるいは重症化するリスクが高い18歳以上の参加者を、mRNA-1273（100μg）群またはプラセボ群に1対1の割合に割り付け、28日間隔で2回筋肉注射した。　主要評価項目は、SARS-CoV-2感染歴がない参加者における2回目接種後14日以降でのCOVID-19発症予防とし、有効性の評価は盲検下で独立判定委員会が行った。データカットオフ日は、2021年3月26日であった。　3万415例が登録され、mRNA-1273群1万5,209例、プラセボ群1万5,206例に割り付けられた。約5ヵ月間のCOVID-19予防効果は93.2％、重症化予防効果は98.2％　参加者の96％以上が2回の接種を受け、2.3％がベースラインでSARS-CoV-2感染が確認された。盲検期の追跡期間中央値は5.3ヵ月で、COVID-19は799例確認され、プラセボ群が744例（5.3％）、mRNA-1273群が55例（0.4％）であった。mRNA-1273のCOVID-19発症予防効果は93.2％（95％信頼区間[CI]：91.0～94.8）、発症頻度はmRNA-1273群が9.6例/1,000人年（95％CI：7.2～12.5）、プラセボ群が136.6例/1,000人年（95％CI：127.0～146.8）であった。　重症COVID-19の予防効果は98.2％（95％CI：92.8～99.6）で、重症例はmRNA-1273群で2例、プラセボ群で106例であった。接種後14日以降の無症候性感染例はmRNA-1273群214例、プラセボ群498例で、無症候性感染予防効果は63.0％（95％CI：56.6～68.5）であった。mRNA-1273の有効性は、人種/民族、年齢、併存疾患等にかかわらず一貫していた。安全性に関する懸念は認められなかった。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）ではエビデンスの乏しかった2020年初頭からサイトカインストームによる影響がいわれていたことや、COVID-19の重症例のCT所見では気管支拡張を伴うびまん性すりガラス陰影、いわゆるDAD（diffuse alveolar damage）パターンを呈していたことから実臨床ではステロイドによる加療を行っていた。2020年7月に英国から報告された大規模多施設ランダム化オープンラベル試験である『RECOVERY試験』のpreliminary reportが報告されてからCOVID-19の治療として適切にステロイド治療が使用されることとなった。『RECOVERY試験』では、デキサメタゾン6mgを10日間投与した群が標準治療群と比較して試験登録後28日での死亡率を有意に減少（21.6％ vs.24.6％）させた（Horby P, et al. N Engl J Med. 2021;384:693-704. ）。とくに人工呼吸管理を要した症例でデキサメタゾン投与群の死亡率が29.0％と、対照群の死亡率40.7％と比較して高い効果を認めた。ただし試験登録時に酸素を必要としなかった群では予後改善効果が認められず、実際の現場では酸素投与が必要な「中等症II」以上のCOVID-19に対して、デキサメタゾン6mgあるいは同力価のステロイド加療を行っている。　また日本感染症学会に「COVID-19肺炎初期～中期にシクレソニド吸入を使用し改善した3例」のケースシリーズが報告されたことから、吸入ステロイドであるシクレソニド（商品名：オルベスコ®）がCOVID-19の肺障害に有効である可能性が期待され、COVID-19に対する吸入ステロイドが話題となった。シクレソニドはin vitroで抗ウイルス薬であるロピナビルと同等以上のウイルス増殖防止効果を示していたことからその効果は期待されていたが、前述のケースシリーズを受けて厚生労働科学研究として本邦で行われたCOVID-19に対するシクレソニド吸入の有効性および安全性を検討した多施設共同第II相試験である『RACCO試験』でその効果は否定的という結果だった（国立国際医療研究センター 吸入ステロイド薬シクレソニドのCOVID-19を対象とした特定臨床研究結果速報について. 2020年12月23日）。本試験は90例の肺炎のない軽症COVID-19症例に対して、シクレソニド吸入群41例と対症療法群48例に割り付け肺炎の増悪率を評価した研究であるが、シクレソニド吸入群の肺炎増悪率が39％であり、対症療法群の19％と比較しリスク差0.20、リスク比2.08と有意差をもってシクレソニド吸入群の肺炎増悪率が高かったと結論付けられた。以降、無症状や軽症のCOVID-19に対するシクレソニド吸入は『新型コロナウイルス感染症（COVID-19）診療の手引き 第5.3版』においても推奨されていない。　その他の吸入ステロイド薬としては、本論評でも取り上げるブデソニド吸入薬（商品名：パルミコート®）のCOVID-19に対する有効性が示唆されている。英国のオックスフォードシャーで行われた多施設共同オープンラベル第II相試験『STOIC試験』では、酸素が不要で入院を必要としない軽症COVID-19症例を対象にブデソニド吸入の効果が検証された（Ramakrishnan S, et al. Lancet Respir Med. 2021;9:763-772. ）。本研究ではper-protocol集団およびITT集団におけるCOVID-19による救急受診や入院、自己申告での症状の回復までの日数、解熱薬が必要な日数などが評価された。結果、ブデソニド吸入群が通常治療群と比較して有意差をもってCOVID-19関連受診を低下（per-protocol集団：1％ vs.14％、ITT集団：3％ vs.15％）、症状の回復までの日数の短縮（7日vs.8日）、解熱剤が必要な日数の割合の減少（27％ vs.50％）を認める結果であった。　本論評で取り上げた英国のオックスフォード大学Yu氏らの論文『PRINCIPLE試験』では、65歳以上あるいは併存症のある50歳以上のCOVID-19疑いの非入院症例4,700例を対象に行われた。結果は吸入ステロイドであるブデソニド吸入の14日間の投与で回復までの期間を通常治療群と比較して2.94日短縮した、とのことであった。本研究は英国のプライマリケア施設で実施され、ブデソニド吸入群への割り付けは2020年11月27日～2021日3月31日に行われた。　4,700例の被検者は通常治療群1,988例、通常治療＋ブデソニド吸入群1,073例、通常治療＋その他の治療群1,639例にランダムに割り付けられた。ブデソニド吸入は800μgを1日2回吸入し、最大14日間投与するという治療で、喘息でいう高用量の吸入ステロイド用量で行われた。症状回復までの期間推定値は被検者の自己申告が採用されたが、通常治療群14.7日に対してブデソニド吸入群11.8日と2.94日の短縮効果（ハザード比1.21）を認めている。同時に評価された入院や死亡については通常治療群8.8％、ブデソニド吸入群6.8％と2ポイントの低下を認めたが、優越性閾値を満たさない結果であった。　今までの吸入ステロイドの研究では主に明らかな肺炎のない症例や外来で管理できる症例に限った報告がほとんどであり、前述の『STOIC試験』においても酸素化の保たれている症例が対照となっている。本研究ではCOVID-19の重症化リスクである高齢者や併存症を有する症例が対照となっており、高リスク群に対する効果が示されたことは大変期待できる結果であった考えることができる。ただしCOPDに対する吸入ステロイドは新型コロナウイルスが気道上皮に感染する際に必要となるACE2受容体の発現を減少させ、COVID-19の感染予防に効果を示す（Finney L, et al. J Allergy Clin Immunol. 2021;147:510-519. ）ことがいわれており、本研究でもブデソニド吸入群に現喫煙者や過去喫煙者が46％含まれていることや、喘息や慢性閉塞性肺疾患（COPD）症例が9％含まれていることは差し引いて考える必要がある。そして吸入薬であり「タービュヘイラー」というデバイスを用いてブデソニドを投与する必要がある特性上、呼吸促拍している症例や人工呼吸管理がなされている症例に対してはこの治療が困難であることは言うまでもない。　また心配事として、重症度の高いCOPD症例に対する吸入ステロイドは肺炎のリスクが高まるという報告がある（Vogelmeier C, et al. N Engl J Med. 2011;364:1093-1103.、Crim C, et al. Ann Am Thorac Soc. 2015;12:27-34. ）ことである。この論評で取り上げたYu氏らの論文では重篤な有害事象としてブデソニド吸入群で肋骨骨折とアルコールによる膵炎によるものの2例が有害事象として報告されており治療薬とはまったく関係ないものとされ、肺炎リスクの上昇は取り上げられていない。ただもともと吸入ステロイド薬であるブデソニドは、気管支喘息や閉塞性換気障害の程度の強いCOPDや増悪を繰り返すCOPDに使用されうる薬剤であり、ステロイドの煩雑な使用は吸入剤とはいえ呼吸器内科医としては一抹の不安は拭うことができない。　心配事の2つ目として吸入薬の適切な使用やアドヒアランスの面が挙げられる。この『PRINCIPLE試験』で用いられているブデソニド吸入は800μgを1日2回吸入、最大14日間であるが、症状の乏しいCOVID-19症例に、しかも普段吸入薬を使用していない症例に対しての治療であるので実臨床で治療薬が適切に使用できるかは考えるところがある。COVID-19症例や発熱症例に対して対面で時間をかけて吸入指導を行うことは非現実的なので、紙面やデジタルデバイスでの吸入指導を理解できる症例に治療選択肢は限られることになるであろう。　最後に本研究が評価されて吸入ステロイドであるブデソニドがコロナの治療薬として承認されたとしても、その適正使用に関しては慎重に行うべきであると考える。日本感染症学会に前述のシクレソニド吸入のケースシリーズが報告された際も、一部メディアで大々的に紹介され、一時的に本邦でもCOVID-19の症例や発熱症例に幅広く処方された期間がある。その期間に薬局からシクレソニドがなくなり、以前から喘息の治療で使用していた患者に処方ができないケースが散見されたことは、多くの呼吸器内科医が実臨床で困惑されたはずである。COVID-19の治療選択肢として検討されることは重要であるが、本来吸入ステロイドを処方すべき気管支喘息や増悪を繰り返すCOPD症例に薬剤が行き渡らないことは絶対に避けなければいけない。

人流増加にかかわらず、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の新規感染者数が一気に減少したことについて、感染者増加のシミュレーションを描いていた専門家は納得のいく分析ができていない。このことは、専門家への信頼を揺るがすだけでなく、感染症対策に関しては人流抑制を前提にできないことも示している。数理モデルでは予測できなかった行動変容9月16日に開かれた厚生労働省の新型コロナウイルス感染症対策アドバイザリーホードで、新規感染者数の減少要因の可能性として（1）連休・夏休み・長雨の影響などで外出が減少した（2）感染者急増・医療逼迫などの報道によるメディア効果で行動変容が起きた（3）ワクチン接種が現役世代を含めて進んだ―ことが要因として挙げられた。数理モデルでCOVID-19の流行を分析している西浦 博氏（京都大学大学院医学系研究科社会健康医学系専攻教授）は、あるテレビ番組で「デルタ株の流行で他国の状況を見ていると、人出がこれだけある中で減らすのは、もう無理かもしれないと本気で思っていた」と述べた上で、「医療が大変な状況であることなど、リスクを皆さんが認識した。データに基づく分析は未完成だが、これが相当大きかったと考えている」と人々の行動変容の影響を強調した。西浦氏は、8月の東京の新規感染者数について、1日1万人を超え、8月末には3万人を上回ると予測していたが、実際は8月中旬の約5,800人をピークに下降している。9月になって新学期が始まり、連休もあったが、9月27日現在の東京の新規感染者数は154人にまで減少している。西浦氏ら専門家に対して、元大阪府知事で弁護士の橋下 徹氏は、別のテレビ番組の中で、「予想が外れたなら、なぜ外れたのか言ってもらえないと信用できない。彼らの計算はあくまで机上論だと感じる。この人たちの予測が当たる確率がどのくらいの程度か。100％正しいと思って、危ない、危ないと言っていたけれど、その感覚はやめないといけない」と批判した。複製のエラー増加でウイルス自体が自滅、という説もまた、西浦氏がCOVID-19拡大防止策として、「人との接触8割減」を国に提言し「8割おじさん」として知られるだけに、橋下氏は新規感染者数の減少について「ウイルスが自然に減少することもあるのではないか。人流抑制の一本槍ではいけない」と述べた。ウイルスの自然減少に関しては、ドイツの生物物理学者でノーベル化学賞受賞者の故マンフレート・アイゲン氏が1971年に発表した「エラーカタストロフの限界」という考え方が今、改めて注目されている。ウイルスが増殖する際にコピーミスが起き、変異株が出現する。中には増殖の速いタイプのウイルスが生まれ、急速に感染が拡大。しかし、増殖が速ければコピーミスも増える。一定の閾値を超えると、ウイルスの生存に必要な遺伝子まで壊してしまい、ウイルスが自壊するという考え方だ。この考え方に基づくと、新型コロナウイルスのコピーミスにより7月以降に急速に感染拡大したが、8月中旬にコピーミスが「エラーカタストロフの限界」を超えたため、ウイルスの自壊が始まり、感染が急速に減少したのではないか、ということになる。あくまで仮説の1つだが、検証してみる価値はあるのではないか。反省から生まれる「リスク評価」「リスク管理」の軌道修正西浦氏の予測には過激なものもあるだけに、『週刊新潮』では「『8割“狼”おじさん』は怖がらせるのがお仕事」という見出しの記事まで掲載された。数値的データ中心の予測には、人々の行動変容を変数にすることは難しいかもしれないが、予測が外れたことを説明しない理由にはならないはずだ。そもそも専門家は、どうリスクを評価し、それをどう政治家や国民に伝えるべきか。専門家は、未知のリスクに対して科学的に最悪のケースを含めた選択肢を示すのが責務だ。政治から独立した姿勢が国民の信頼を高めるだろう。一方、専門家のリスク評価をどう政策に活かすかというリスク管理は、政治家の責務だ。専門家も政治家も、言いっぱなし、やりっぱなしではなく、説明責任の義務を負うべきだ。それがメディアを通した発信であればなおさらである。自身の言動に真摯に向き合った結果分析や反省によって、より正しいリスク評価やリスク管理への軌道修正が可能となるだろう。

　学校において、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）接触者に対する毎日の迅速抗原検査は、自己隔離と比較してCOVID-19感染制御において非劣性であり、両アプローチによる生徒および学校職員の症候性SARS-CoV-2感染率は同程度であることが、英国・オックスフォード大学のBernadette C. Young氏らが実施した非盲検クラスター無作為化比較試験で示された。イングランドでは、学校でのCOVID-19接触者は自宅での自己隔離を求められ、重要な教育機会が失われている。そこで著者らは、接触者には毎日検査を実施することで学校への出席を可能にしつつ、自己隔離と同様の感染抑制効果が得られるかを検討した。著者は、「学校内の接触者の感染率は低く、学校での曝露後の自宅隔離に代わり、接触者の毎日の検査を検討すべきである」とまとめている。Lancet誌オンライン版2021年9月14日号掲載の報告。学校単位で、接触者10日間自己隔離群vs.学校で毎日迅速抗原検査群を検討　研究グループは、イングランドの中等学校（11～16歳）および継続教育カレッジ（16～18歳）を、学校単位で、COVID-19接触者を10日間自己隔離する群（対照群）と、SARS-CoV-2抗原迅速検査（Orient Gene製）で陰性の接触者は学校に留まり7日間毎日任意で同検査を行う群（介入群）に、1対1の割合で無作為に割り付けた。無作為化は、学校の種類と規模、第6学年（16～18歳）の有無、寮生の有無、無料の学校給食を受ける生徒の割合によって層別化された。　主要評価項目は、生徒ならびに学校職員における、COVID-19に関連した学校欠席およびPCRで確認された症候性COVID-19である。準ポアソン回帰法を用いたintention-to-treat解析により、地域の感染率で調整した学校内感染を推定した（非劣性マージン＜50％相対的増加）。また、順守者のみの平均因果効果（CACE）も推定した。PCRで確認された症候性感染ならびにCOVID-19関連欠席の発生頻度に差はなし　2021年3月18日～5月4日の間に、研究に同意し参加を決定した201校が無作為に割り付けられた（対照群99校、介入群102校）。試験期間は最長10週間で、2021年4月19日～5月10日に開始し、事前に指定された中止日（2021年6月27日）まで継続した。201校中、生徒および学校職員が参加したのは対照群76校、介入群86校であったが、参加を辞退した学校のほとんどは国のデータを追加することで主要評価項目の分析に含めることができた。介入群では、接触者5,763例中2,432例（42.4％）が毎日の検査に参加した。　PCRで確認された症候性感染は、対照群では感染リスクのある778万2,537日（59.1/10万人/週）において657件、介入群では同837万9,749日（61.8/10万人/週）において740件であり、補正後発生率比（aIRR）はintention-to-treat解析で0.96（95％信頼区間[CI]：0.75～1.22、p＝0.72）、CACE解析で0.86（95％CI：0.55～1.34）であった。　生徒および学校職員のCOVID-19関連欠席発生頻度は、対照群では365万9,017人学校日当たり5万9,422人（1.62％）、介入群では384万5,208人学校日当たり5万1,541人（1.34％）であり、aIRRはintention-to-treat解析で0.80（95％CI：0.54～1.19、p＝0.27）、CACE解析で0.61（95％CI：0.30～1.23）であった。

新型コロナウイルス感染症では、酸素が必要な中等症II以上の患者さんに対し、ステロイド投与が必要になるケースもあります。その際、デキサメタゾンの供給不足や個々の体調に応じて代替処方が予想される場合も。そんな時に「換算表」があればオーダー時の悩みが解決されるのではないでしょうか。 今回の換算表は日本鋼管病院の薬剤部医薬品情報室の方々、田中 希宇人氏（日本鋼管病院 呼吸器内科医長）にご協力いただき、一部改変して公開しています。 また 、自宅療養を余儀なくされる患者さんのステロイドに対する不安軽減には「患者向けスライド」をお役立てください。医師向け患者さん向け参考日本感染症学会：COVID-19に対する薬物治療の考え方 第8版

負債約52億円で民事再生法の適用を申請こんにちは。医療ジャーナリストの萬田 桃です。医師や医療機関に起こった、あるいは医師や医療機関が起こした事件や、医療現場のフシギな出来事などについて、あれやこれや書いていきたいと思います。MLBのレギュラーシーズンの試合も残り少なくなってきました。9月27日は朝5時に起きて、NHKBSでロサンジェルス・エンジェルスの大谷 翔平投手の登板試合を観戦しました。7回1失点、10奪三振という好投でしたが、今回もチームの打撃が振るわず、10勝目をあげることはできませんでした。あと、残り6試合（9月28日現在）です。10勝目の登板機会がやってくるかどうかと、アメリカン・リーグのホームラン王争いがとても気になります。それにしてもエンジェルス、打てなさ過ぎです。さて、8月26日、大阪市福島区で松本病院を経営する医療法人友愛会が、負債約52億円を抱え大阪地裁に民事再生法の適用を申請、弁済禁止の保全処分と監督命令を受けました。このニュース、「コロナ受け入れ病院が倒産」といったセンセーショナルな切り口で取り上げるメディアがいくつかありました。コロナを受け入れている病院は、「第55回　コロナで“焼け太り”病院続出？ 厚労省通知、財務省資料から見えてくるもの（前編）」でも書いたように、非常に手厚い補助金が入っています。「コロナ受け入れが理由で倒産はあり得ない」と思ったのですが、その後、興味深い続報が出たので、今回はそれについて書きます。不正請求分の返還が求められると事業継続困難に医療法人友愛会・松本病院は阪神電鉄野田駅前に建つ199床の病院です。内科、外科、循環器内科、脳神経外科、整形外科、形成外科など外科系に強く、救急患者の24時間受け入れを行っています。病床構成は一般病棟93床、回復期リハビリテーション病棟49床、地域包括ケア病棟44床、ハイケアユニット13床で、民間の中規模病院に多い典型的なケアミックス型病院と言えます。今年1月からは新型コロナの軽症と中等症の患者も受け入れていました。倒産報道から2週間ほど経った9月10日、毎日新聞が、民事再生法の適用を申請した医療法人友愛会が診療報酬を不正に請求していた疑いのあることが判明したと報道しました。債権者への説明資料に基づく情報として、保険医療機関の指定取り消しの可能性があるとともに、不正請求分の返還が求められた場合、事業継続が困難になると判断したことが民事再生法の適用を申請した理由であると同紙は報じています。不正請求が疑われているのは、前理事長時代の2014年2月～2017年4月の約3年間。入院基本料や回復期リハビリテーション病棟入院料について、施設の基準を満たしていないにも関わらず、満たしたとして不正請求を続けていたとのことです。通常、医療機関の不正請求の調査は、地方厚生局（大阪だと近畿厚生局）の指導監査担当部署の指導から始まります。悪質な場合は本格的な監査となり、改善命令、処分決定と続きます。返還命令が下されるのは処分決定後ですから、医療法人友愛会はその決定を待っている段階とみられます。返還金額が決まる前に民事再生法の適用を申請したということは、相当悪質かつ巨額な不正請求だったことが予想されます。8月の倒産報道時は、理事長名で倒産の理由を「過去の設備投資に伴う過大な有利子負債など経営の稚拙さに起因する」というコメントを出していましたが、実際のところは過大な設備投資が経営悪化を招き、不正請求に走ったのかもしれません。コロナで焼け太りの病院、日赤は黒字1,000億円松本病院の民事再生法の適用申請はコロナ患者受け入れとは全く無関係（というよりむしろ、収入増で倒産までの時間が長くなった可能性もあります）で、「コロナ受け入れで倒産はあり得ない」という見立ては正しかったわけです。実際、2020年度の病院の経営状況は、コロナを受け入れた病院については、以前も書いたように桁違いに“ウハウハ”だったようです。いくつかの病院団体の調査や決算などを見ても、コロナに伴う患者数の減少で通常診療の収支は悪化したものの、コロナに対応する医療機関に対する補助金がプラスに働き、最終的な損益としては黒字を計上しているところがほとんどです。例えば、日本病院会、全日本病院協会、日本医療法人協会の3病院団体による病院経営状況調査では、20年度はコロナ関連の支援金を加えた利益率は、コロナ受け入れ実績のある病院では2.4ポイント増でした。また、日本赤十字社（91病院中89病院でコロナ対応）の20年度医療施設特別会計の決算は最終的に1,090億円の黒字を計上しました。うち約1,000億円はコロナ関連補助金などとのことです。東京都病院経営本部がまとめた2020年度の都立8病院の決算も、経常収支が102億円の黒字（19年度は42億円の赤字）でした。都立病院も外来患者や入院患者の医業収益は落ち込んだものの、コロナ病床確保に対する国からの約300億円の補助金によって黒字となったとのことです。1,000億円とか、100億円とか、とにかく桁違いの数字に唖然とします。日赤と都立病院は公的・公立の病院で民間病院とは事情が違う部分もあると思いますが、大雑把に「コロナを受け入れた急性期病院は1病院あたり10億円前後の黒字」と言えそうです。「ポスト・コロナ倒産」が起きるかも一方で、コロナに対応していない病院の経営状況は芳しくありません。前述の3病院団体の病院経営状況調査では、コロナ受け入れ実績のない病院の利益率は、コロナ関連の支援金を加えても0.3ポイント減となっていました。そんな中、コロナ未対応の医療機関にとってショックなニュースが、先週末飛び込んで来ました。田村 憲久厚生労働相は9月24日、新型コロナウイルス感染対策を促す目的で、全医療機関を対象としてきた診療報酬の特例加算を9月末で廃止する方針を表明したのです。代わりに実費分を補助する仕組みを設ける予定だそうです。これまでは、防護服着用や職員研修の経費として、初診・再診は1回50円、入院は1日1,000円、調剤は1回40円などを加算。この特例加算はコロナ患者を受け入れていない医療機関も対象となっており、「なぜコロナ未対応の医療機関も」という強い批判がありました。この加算の創設が決まった2020年12月当時、厚労省と財務省は「21年10月以降は延長しないことを基本想定としつつ、感染状況や地域医療の実態を踏まえ、年度前半の措置を単純延長することを含め、必要に応じ、柔軟に対応する」という玉虫色の内容で合意していました。ギリギリまで決まらなかった特例加算の廃止ですが、結局はコロナの第5波の収束も踏まえ、財務省の意向を反映する形で廃止が決まったわけです。コロナとは無関係の医療機関にとっては“お年玉”のような加算の廃止は、相当な打撃でしょう。世の中が徐々にポスト・コロナに動き始めています。医療機関も、そろそろコロナで変わった人々の受療行動や、マスク習慣化による感染症減少といったさまざまな要素も勘案しつつ新しい医業経営の仕方を考えないと、それこそ「ポスト・コロナ倒産」が起きてしまうかもしれません。

　厚生労働省は9月27日、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）治療薬として、「ゼビュディ点滴静注液 500mg」（一般名：ソトロビマブ［遺伝子組換え］）の国内における製造販売を承認した。酸素療法を必要としない軽症・中等症かつ重症化リスクが高いCOVID-19患者が投与対象となる。海外第II/III相臨床試験（COMET-ICE試験）では、ゼビュディの単回投与で、重症化リスクの高い軽症～中等症のCOVID-19成人患者の入院または死亡リスクが有意に低下することが示されており、グラクソ・スミスクライン（GSK）が9月6日、特例承認の適用を求め申請していた。国内におけるCOVID-19治療薬としては、レムデシビル、デキサメタゾン、バリシチニブ、ロナプリーブに続く5例目となる。ゼビュディは投与29日目までに24時間を超える入院または死亡を79％低減　ゼビュディは、GSKと米国・Vir Biotechnologyが研究開発を行う抗SARS-CoV-2モノクローナル抗体。COMET-ICE試験に参加した1,057例の有効性に関する主要解析において、ゼビュディは投与29日目までに24時間を超える入院または死亡がプラセボと比べ79％低減し（補正相対リスク減少）（p＜0.001）、主要評価項目を達成したことが報告されている。いずれかの投与群で1％以上の被験者に認められた有害事象の中で、プラセボ群よりもソトロビマブ投与群で発現率が高いものは下痢（ソトロビマブ群：2％［8例］ vs.プラセボ群：1％未満［4例］）で、いずれもグレード1（軽度）または2（中等度）だった。　また、in vitro試験のデータでは、デルタ株、ラムダ株を含む懸念される変異株/注目すべき変異株に対し、活性を維持することが示されているが、臨床に及ぼす影響はまだ不明で、データ収集と解析が続いている。　ゼビュディの国内供給については、当面の間は厚労省が購入し、GSKに流通を委託する。医療機関には、GSKの登録センターに登録する方法でゼビュディが配分される見通し。＜ゼビュディ製品概要＞販売名：ゼビュディ点滴静注液 500mg一般名：ソトロビマブ（遺伝子組換え）効能又は効果： SARS-CoV-2 による感染症用法及び用量：通常、成人及び12歳以上かつ体重40kg以上の小児には、ソトロビマブ（遺伝子組換え）として500mgを単回点滴静注する。

新型コロナウイルス感染症による“受診控え”の影響が、薬局の「倒産」という数字で表れてきました。2021年1-8月の「調剤薬局」の倒産は22件（前年同期比83.3％増）に達し、2004年の調査開始以来、年間最多だった2017年（17件）を大幅に上回った。22件のうち、コロナ関連倒産は4件（構成比18.1％）で、今後さらにコロナ関連倒産が増加しそうだ。（東京商工リサーチ　2021年9月7日付）倒産とは、ついにそこまで来てしまったか、という感じです。この調査結果の「調剤薬局」とは、いわゆる調剤を主に行う薬局のことで、医薬品小売業やドラッグストアは除かれています。コロナ禍でマスクや消毒液などの購買が伸びたこともあってか、調剤薬局を除く医薬品小売業やドラッグストアの倒産件数はそれぞれ前年同期を下回っていましたので、調剤の売り上げおよび利益の確保が難しくなったということでしょう。これは8月までの結果ですので、残念ながらその後も倒産件数はまだ伸び続けると思われます。では、昨年の調剤医療費はどのくらい変化したのでしょうか。8月末に厚生労働省が2020年度の調剤医療費を発表していますが、調剤医療費は7兆4,987億円（前年度比2.6％減）でした。その内訳は技術料が1兆8,779億円（同5.0％減）、薬剤料が5兆6,058億円（同1.8％減）でした。また、処方箋単価は9,849円（同7.2％増）、処方箋枚数は7億6,135万枚（同9.2％減）でした。ものすごく単純に考えると、調剤薬局の売り上げは単価×処方箋枚数ですから、単価の増加が処方箋枚数の減少をカバーしきれなかったのでしょう。また、調剤という業務の実態を考えると技術料はほぼそのまま利益と考えられますが、その技術料が5％減ったというのも経営的に大打撃です。この20年ほどは、薬剤師が余る、調剤だけを行う薬局が多すぎる、と言われてきましたが、ついに現実になったのだなと思います。受診控えや感染対策による感染症の減少によって患者数が減ったままという流れはまだ続くと予想できます。では、売り上げが好調なマスクや消毒液を売ればいいのかというとそんなに簡単な話ではなく、在宅や地域活動に力を入れて技術料や加算を算定していく、専門薬剤師などの資格を取得して高度医療に挑戦する、もしくはOTC医薬品などを知識も交えて販売できるようにするなど、薬局の大きな方向性を決めなくてはいけないのだと思います。数年後には、処方箋を待っているだけの薬局はなくなっているかもしれません。参考1）「調剤薬局」の倒産が過去最多、コロナで受診控えが響く（2021年1-8月）｜東京商工リサーチ（tsr-net.co.jp）2）調剤医療費（電算処理分）の動向～令和2年度版～｜厚生労働省（mhlw.go.jp）

フランス・パリのパスツール研究所のウイルス学者Marc Eloit氏が同国と東南アジアの同僚と協力してコウモリ645匹を調べた研究1,2)の甲斐あって新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）の起源探しが大いに前進しました。SARS-CoV-2が見つかってからこれまでにその起源発見を目指して種々の動物が調べられました。昨年にNature誌に掲載された報告によると10年近く前の2013年に中国の雲南省のコウモリから見つかったコロナウイルスRaTG13はゲノム配列がSARS-CoV-2と96.2％同一であり3)、Eloit氏らの今回の研究が報告されるまではコウモリコロナウイルスの中でSARS-CoV-2に最も近縁でした。よく知られているようにヒト細胞のACE2（hACE2）がSARS-CoV-2の受容体であり、SARS-CoV-2のスパイクタンパク質の受容体結合領域（RBD）の17アミノ酸がACE2と相互作用します。RaTG13のゲノム配列全般はSARS-CoV-2と非常に似通っていますがRaTG13のRBDのそれら17アミノ酸のうちSARS-CoV-2と一致するのはわずか11のみであり、hACE2への親和性はごく僅かです2,4)。新たな研究でEloit氏らはインドシナ半島のラオス北部の洞窟のコウモリ645匹の血液、唾液、糞/肛門、尿を調べ、RaTG13を含む今まで知られているどのウイルスよりもSARS-CoV-2に似ていてSARS-CoV-2と同様にhACE2を介してヒト細胞に侵入しうるコロナウイルス3種を発見しました2)。それらウイルス3種のRBDはRaTG13とは対照的にSARS-CoV-2のそれとアミノ酸配列が1つか2つしか違わず、流行しはじめの頃のSARS-CoV-2株と同様に手際よくhACE2に結合しうることが示されました。また、3種のうちの1つ・BANAL-236のスパイクタンパク質を導入した代理ウイルス（pseudovirus）はhACE2発現ヒト細胞に侵入することができ、その侵入にはhACE2を必要としました。代理ウイルスではなくBANAL-236を細胞培養で増やすことはすでに実現しており、これからはBANAL-236そのものの病原性が動物実験で検討される予定です1)。SARS-CoV-2が研究所の人為的産物ではないかと疑う向きがありますが、hACE2を介してヒト細胞に侵入しうるコロナウイルスがコウモリから今回同定されたことはSARS-CoV-2の自然発生をいっそう物語っています。しかし、まだわからないこともあります。たとえば今回ラオスで見つかったコロナウイルスのスパイクタンパク質にはヒト細胞のプロテアーゼ・フリン（furin）による切断部位（フリン切断部位）がありません。フリン切断部位はSARS-CoV-2のスパイクタンパク質には存在し、ヒト細胞への侵入をより容易にすることが知られています。フリン切断部位は調べたコウモリの数が不十分で見つからなかったのかもしれませんし、コウモリから別の動物への過渡期、あるいは人間界を巡りはじめて間もない頃にウイルスに備わった可能性もあります2)。東南アジアのコウモリやその他の野生動物のさらなる調査が多数進行中であり1)、それらの取り組みでSARS-CoV-2の起源の疑問がさらに解消していくでしょう。参考1）Closest known relatives of virus behind COVID-19 found in Laos / Nature2）Coronaviruses with a SARS-CoV-2-like receptor-binding domain allowing ACE2-mediated entry into human cells isolated from bats of Indochinese peninsula. Research Square. 2021 Sep 16.3）Zhou P,et al. Nature. 2020 Mar;579:270-273.4）Liu K,et al. Cell 2021 Jun 24;184:3438-3451.