糖尿病の治療目標はその合併症の発症・進展を予防することにより生命予後の改善を図ることにある。しかしながら、現代医学はいまだ糖尿病をコントロールし、その生命予後に対する影響を十分に小さくすることに成功しているとはいえない。　糖尿病の合併症の中でも、生命予後に最も大きな影響を及ぼすのは心血管疾患であり、欧米の報告では、一般人口に比して糖尿病患者では心血管疾患発症リスクが2～4倍程度とする報告が多い。　多くの介入試験が行われているが、その結果をみわたしてみると次の2点が重要である。一口に強化療法というが、標準療法との有意差を認めるには10年程度のフォローが必要であって、比較的短い期間の介入試験では心血管系疾患の発症予防に有意差を出した研究はきわめて少数であること、また発症後10年以上経過してから介入を始めた臨床試験では、強化血糖コントロールの効果は現在のところ認められていないことである。　強化療法の有用性が予想以上に低い（場合によってはかえって有害な）理由としては、無症候性の低血糖の関与が考えられているが、結論が出ていない。　冠動脈造影CT検査（CCTA）は非侵襲的に冠動脈病変の評価を可能にした検査であり、その結果は従来の冠動脈造影所見とよく相関することが証明されている。今回の無作為化試験FACTOR-64では、64列multidetector CT angiographyを用いて無症候の糖尿病患者に無作為にCCTAを行うことにより、high risk groupを抽出することができることを前提として計画された無作為化介入試験である。　対象はユタ州のIntermountain Healthcare傘下の45のクリニックおよび開業医がフォローする、冠動脈疾患関連徴候を有しない900例の患者である。患者群をCCTA を行う群と行わない群に無作為にまず2分し、非施行群に対しては全例標準治療を、施行群ではCCTAで何らかの所見のあった群に対しては強化療法を、なかった群に対しては標準療法を施し、4.0±1.7年フォローアップした。割付と治療目標の詳細についてはオリジナルニュースを参考にしていただきたいが、結果的に両群で主要アウトカム、副次エンドポイントともに差がみられなかったというのが結論であった。　有名誌に掲載された論文であるからお読みになった方も多いと思うが、評者はこのスタディをみたとき、少なくとも2つの問題点が指摘されなければならないと思った。1つは本文の最初にまとめた現在までの一連の糖尿病介入試験の成果を無視している点であり、もう1つはデザインの問題である。　種々の介入試験の結果から強化療法の結果が明らかになるためには、10年程度のフォローアップ期間が必要であることがほぼ結論付けられている。本スタディの4年というフォローアップ期間は明らかに短すぎる。さらに論文中の患者プロファイルからいずれの群においても糖尿病罹病期間が平均12～13年であることは、強化療法の効果が期待できにくい患者を対象としていることがわかる。さらに無症候性CAD群をみると重症狭窄があるにもかかわらず無症候の症例が含まれていることがわかる。無症候性心筋虚血の原因についてはすべて解明されているわけではないが、糖尿病性自律神経障害によるものが多いとされ、当然罹病期間も長く、重症度も高い症例にみられやすいことが知られている。このように考えてみるとこの対象患者選択は正しかったのだろうか。　スタディデザインに言及するならば、非CCTA群は標準治療を受けた非CAD群と標準治療を受けた無症候性CAD群の和であり、同じくCCTA群は標準治療を受けた非CAD群と強化療法を受けた無症候性CAD群の和となっている。この場合非CCTA群ではCADの有無にかかわらず非標準治療を受けるため、結局両群の治療成績の差はCCTA群において強化療法を受けた無症候性CAD群の治療成績のいかんにより決定される。このデザインははたして妥当なものだったのだろうか。強化療法による成績が非常に優れたものであった場合には両群で差が出るが、もし効いていてもそれほど顕著ではなかった場合には差がみえにくくなってしまう可能性が考えられるからである。CCTAは治療手段ではないから、第2段階で無作為に振り分けることに意味があったのかが問われなければならないのである。　すなわち、CCTAによる振り分けの意義を検証しようとするならば、まず全例にCCTAを指向し、何らかの所見のあった群を対象として標準的治療と強化療法に無作為に振り分けるべきであった。さらにこれに標準療法を施した非CAD群の成績を対象として加えればデータはさらに有用なものになったと思われるのである。観察期間をもっと長く取れば、さらに有用性は増したであろう。介入試験のデザインには倫理的な考察が必要であるが、強化療法の有用性が確立していない現在、上記のような振り分けに倫理的な問題はないと思われる。　以上のようにこの介入試験はその計画段階から問題を抱えていたスタディであるといわざるを得ない。臨床医が何らかの理由でCADの存在を疑った場合、CCTAによるスクリーニングを行うことが有用であることはいうまでもない。しかしながら、単に危険因子を有するというだけでCCTAを行うことは、医学的に意味がないのみならず、医療経済的観点からも望ましい行為ではない。この点に評者は疑問を差し挟むものではないが、CCTAが高額（とくに米国では）の検査であり、このスタディが計画される背景に何とか医療費の抑制を図りたいとする意図があったとするならば、一連の介入試験立案の悪い前例となる可能性を危惧するものである。

患者さん用説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話患者膝が痛くて、なかなか運動ができません。医師それなら、水中運動がお勧めですよ。近くにプールはありますか？患者あります。まだ、いったことはないんですが・・・。医師水には「浮力」がありますので、へそまでつかると体重は半分くらいになります。患者それなら、膝にも負担がかかりませんね。医師そうですね。水には「抵抗」がありますので、早く大きく動くほど筋肉をよく使います。患者なるほど。水中で歩く時に手を使うといいんですね。 医師そうです。それに、ちょうどよい「水温」は身体に心地よい刺激を与えますし、体温が奪われるので消費エネルギーもアップします。それに・・・。患者それに、なんですか？ 医師「水圧」の影響で、運動中の血圧上昇も少なくなるそうです。患者なるほど。頑張って、運動にプールにいってみます。●ポイント浮力、抵抗、水温、水圧など水中運動の長所を、上手に説明できるといいですね

Q16心室性二段脈、三段脈がどうしても気になる…。むかし、医学生の時に覚えた印象が強いのでしょう。見た目が派手な心電図12誘導心電図で、心室性二段脈、三段脈を見ると、なかなか見た目は派手です。医学生の時にすんなりと頭に入ってきた理由も、そこにあるのかもしれません。では、二段脈、三段脈の患者さんに聞いてみましょう。「今、調子はどうですか？」多くの患者さんで「とくに変わったところはありません。」という答えが返ってきそうです。医師にとっては派手な検査所見、患者にとっては何ともない･･･このアンバランスさがかえって医師に危機感を覚えさせるのでしょうか。見た目は正常なのに、病気は重いこの逆を彷彿させる状態もあります。患者さんは胸痛を訴えている、しかし12誘導心電図は正常でST変化もまったくない･･･この一部は確実に急性冠症候群です。急性冠症候群の一部はこのように見逃され、後で大変なことになっているはずです。教科書には載っているが、PubMedの扱いは小さいちなみにPubMedで、「ventricular bigeminy」と「prognosis」をかけあわせると32件、「ventricular trigeminy」とかけあわせるとわずか9件しか文献がヒットしません。心電図が派手なので、記憶に残る･･･これは確かなのですが、それが医療上意味を持っているかどうかとはまったく別物です。こんなこともあるよねという気構えで、基礎心疾患がなければ、また症状がなければ、無視してもよいのではないでしょうか。

　血糖コントロール（糖化ヘモグロビン値）6.9％以下であった1型糖尿病患者の全死因死亡/心血管系の原因による死亡は、適合一般集団の2倍であることが、スウェーデン・NU-Hospital OrganizationのMarcus Lind氏らによる検討の結果、明らかにされた。同国で1998年1月1日以降に登録された1型糖尿病患者（罹病期間 20.4年）を対象とした8.0年追跡した観察研究の結果で、同リスクは血糖コントロールが不良であったほど高く、9.7％以上の患者では全死因死亡は8.51倍、心血管系死亡は10.46倍であったという。これまで、1型糖尿病患者のレベル別血糖コントロールと全死因死亡/心血管系死亡との関連は明らかになっていなかった。NEJM誌2014年11月20日号掲載の報告より。血糖コントロールレベルの違いによる過剰死亡リスクを調査　研究グループは、血糖コントロールレベルの違いによる過剰死亡リスクを明らかにするため、スウェーデン糖尿病患者集団におけるレジストリベースの観察研究を行った。　レジストリから1型糖尿病患者を本検討に組み込み（患者群）、年齢、性別、居住県で適合した一般住民から、患者1例に対し5例の対照群を選び、両群について、スウェーデン死因別死亡登録を用いて2011年12月31日まで追跡した。　被験者数は患者群3万3,915例、対照群16万9,249例。ベースライン時の両群特性のうち、平均年齢は患者群35.8歳、対照群35.7歳、女性被験者は両群とも45.1％で、患者群の平均糖化ヘモグロビン値は8.2％、平均糖尿病罹病期間は20.4年だった。　なお患者群について血糖コントロール状態（糖化ヘモグロビン値）で分類すると、6.9％以下群6,142例（33.9歳、44.1％、16.4年）、7.0～7.8％群7,759例（37.2歳、44.7％、22.0年）、7.9～8.7％群8,951例（37.5歳、44.5％、22.8年）、8.8～9.6％群5,442例（36.1歳、45.0％、21.5年）、9.7％以上群4,000例（32.8歳、48.6％、18.3年）、不明1,621例だった。適合一般集団と比較し、1型DM群の全死因死亡3.52倍、心血管系死亡4.60倍　平均追跡期間は、患者群8.0年、対照群8.3年。同期間中の全死因死亡の発生は、患者群が8.0％（2,701/3万3,915例）、対照群2.9％（4,835/16万9,249例）で、患者群の補正後ハザード比（HR）は3.52（95％信頼区間[CI]：3.06～4.04）だった。心血管系死亡は、患者群2.7％（927例）、対照群0.9％（1,444例）で、患者群HRは4.60（95％CI：3.47～6.10）だった。　対照群と比較した患者群の血糖コントロール状態別の多変量補正後ハザード比は、全死因死亡については、6.9％以下群2.36（95％CI：1.97～2.83）、7.0～7.8％群2.38（同：2.02～2.80）、7.9～8.7％群3.11（同：2.66～3.62）、8.8～9.6％群3.65（同：3.11～4.30）、9.7％以上群8.51（95%CI、7.24～10.01）であった。　同じく心血管系死亡については、2.92（同：2.07～4.13）、3.39（同：2.49～4.61）、4.44（同：3.32～5.96）、5.35（同：3.94～7.26）、10.46（同：7.62～14.37）であった。

臨床研究適正評価教育機構（J-CLEAR）は、臨床研究を適正に評価するために、必要な啓発・教育活動を行い、日本の臨床研究の健全な発展に寄与することを目指しているNPO法人です。 本企画『CLEAR!ジャーナル四天王』では、CareNet.comで報道された海外医学ニュース『ジャーナル四天王』に対し、鋭い視点で解説します。 コメント総数は280本（2014年11月現在）。今年掲載されたなかからアクセス数の多かった解説記事のトップ20をお届けします。 1位 「降圧薬服用患者が大幅に減る見通し、というより減らした」というほうが正確かもしれない：EBMは三位一体から四位一体へ（解説：桑島 巌 氏） (2014/5/20) 2位 これがなぜLancetに!?（解説：桑島 巌 氏） (2014/9/19) 3位 慢性心不全治療のパラダイムシフト：ACE阻害薬はもはや標準薬ではない！（解説：平山 篤志 氏） (2014/9/8) 4位 脳動静脈奇形（未破裂）の予防的切除や塞栓術などの介入療法では予後を改善できない（解説：中川原 譲二 氏） (2014/1/13) 5位 過度な減塩は死亡率を増やすか？ ガイドライン推奨1日6g未満に一石を投じる研究（解説：桑島 巌 氏） (2014/8/21) 6位 患者に「歩け、歩け運動」を勧める具体的なエビデンス（解説：桑島 巌 氏） (2014/1/17) 7位 心臓マッサージは深度5cmで毎分100回：その自動化への課題（解説：香坂 俊 氏） (2014/1/8) 8位 心房細動アブレーションにおける新しいMRI指標：そのメリットとデメリット（解説：山下 武志 氏） (2014/2/18) 9位 DESは生命予後改善効果を持つ!?従来の説に一石（解説：野間 重孝 氏） (2014/7/28) 10位 よいメタ解析、悪いメタ解析？（解説：後藤 信哉 氏） (2014/1/21) 11位 急性心不全治療には新たな展開が必要では？（解説：平山 篤志 氏） (2014/1/10) 12位 大腸腺腫切除後の長期的な大腸がん死亡率（解説：上村 直実 氏） (2014/9/30) 13位 急性静脈血栓塞栓症（VTE）の治療戦略―4万5,000症例メタ解析（解説：中澤 達 氏） (2014/10/29) 14位 期待が大きいと失望も大きい：プラセボをおくことの重要性を教えてくれた試験。（解説：桑島 巌 氏） (2014/4/15) 15位 これでC型肝炎を安全に完全に治せる？（解説：溝上 雅史 氏） (2014/5/29) 16位 スタチン治療はやはり糖尿病を増やすのか？そのメカニズムは？（解説：興梠 貴英 氏） (2014/11/6) 17位 破裂性腹部大動脈瘤に対する開腹手術 vs. 血管内修復術（解説：中澤 達 氏） (2014/2/12) 18位 診察室での血圧測定はもういらない？－高血圧診療は、自己測定と薬の自己調整の時代へ（解説：桑島 巌 氏） (2014/9/17) 19位 小児BCG接種、結核菌への感染を2割予防－（解説：吉田 敦 氏） (2014/9/26) 20位 このテーマまだ興味がわきますか？アブレーション vs. 抗不整脈薬（解説：山下 武志 氏） (2014/3/6) #feature2014 .dl_yy dt{width: 50px;} #feature2014 dl div{width: 600px;}

　アテローム性動脈硬化症のリスク因子を持つ日本人高齢者への、1日1回低用量アスピリン投与について、心血管イベントの一次予防効果は認められないことが示された。早稲田大学特命教授の池田康夫氏らが、約1万5,000例について行った非盲検無作為化比較試験「JPPP試験」の結果、明らかになった。試験は、追跡期間中央値約5年の時点で中止されている。JAMA誌2014年11月17日号掲載の報告。高血圧症、脂質異常症、糖尿病のある高齢者を対象に試験　研究グループは、アテローム性動脈硬化症のリスク因子を持つ日本人高齢者1万4,464例を対象に、低用量アスピリン1日1回投与と心血管イベントの一次予防効果について試験を行った。　被験者は、2005年3月～2007年6月にかけて国内1,007ヵ所の診療所において、動脈硬化性疾患歴はないが、高血圧症、脂質異常症、糖尿病のいずれかが認められた60～85歳の高齢者であった。追跡期間は最長6.5年。最終追跡調査は2012年5月だった。　研究グループは被験者を無作為に2群に分け、一方には常用の治療薬に加えアスピリン100mg/日を投与し、もう一方の群にはアスピリンを投与しなかった。心血管イベントリスクは低下せず、非致死心筋梗塞リスクは約半減　複合主要評価項目は、心血管死（心筋梗塞、脳卒中、その他の心血管疾患）、非致死的脳卒中（虚血性、出血性、その他脳血管イベントを含む）、非致死的心筋梗塞のいずれかであった。　試験は、追跡期間中央値5.02年（範囲：4.55～5.33年）の時点で、データモニタリング委員会の判断で早期中止となった。　アスピリン群、対照群ともに、試験期間中の致死的イベントの発生は56件だった。　5年累積主要評価イベント発生率は、アスピリン群が2.77％（95％信頼区間：2.40～3.20％）に対し、対照群は2.96％（同：2.58～3.40％）と、両群で同等だった（ハザード比：0.94、同：0.77～1.15、p＝0.54）。　低用量アスピリンは、非致死心筋梗塞（HR：0.53、同：0.31～0.91、p＝0.02）や一過性脳虚血発作（同：0.57、同：0.32～0.99、p＝0.04）の発生リスクを有意に減少した。しかし一方で、輸血または入院を要する頭蓋外出血リスクを有意に増大した（HR：1.85、同：1.22～2.81、p＝0.004）。

　2014年11月21日、都内にて 「糖尿病治療とライフスタイル」をテーマにメディアセミナー（主催：日本イーライリリー株式会社、以下イーライリリー社）が開催された。　第1部では、白井　未佳氏（イーライリリー社　広報・CSR部）より2型糖尿病患者とその医師を対象に同社が実施した意識調査の結果が発表された。その結果を受けて、第2部では石井　均氏（奈良県立医科大学　糖尿病学講座教授）より、患者と医師間におけるコミュニケーションの重要性が語られた。　石井氏は、「患者との良好なコミュニケーションを築き、“患者の主観”でQOLがより高くなると思う治療法を選択させることが重要である。そうすることで、治療の実行度が高くなり、良好な血糖コントロールの維持につながる」と述べた。■2型糖尿病治療とライフスタイル」意識調査概要　イーライリリー社は、日本における2型糖尿病患者のライフスタイルと糖尿病治療の実態を明らかにすることを目的として、2014年10月23日～10月29日にインターネット調査を行った。調査対象は、糖尿病治療として経口剤を服用している2型糖尿病患者408名および2型糖尿病患者に薬物治療を実施している医師348名であった。■調査結果からわかったこと（1）生活が忙しいと感じている2型糖尿病患者は多く、ライフスタイルは多様化している（2）患者はそれぞれのライフスタイルに合った治療を求めている（3）治療と生活の両立を困難にする要因として、医師は忙しさや不規則な生活と考えている一方、患者にとっては心理的な要因も同様に大きい（4）服薬を遵守している患者はわずか4人に1人。守れない最大の理由は、外出時に薬を忘れること（5）治療と生活の両立の難しさを、医師が考えるほど、患者は医師に相談できていない　白井氏は、「患者が医師に積極的に生活上の課題について相談をすることで、より個々のニーズに合った治療を受けることができる可能性がある」と述べた。■2型糖尿病治療の現状　糖尿病を治療する目的は、血糖値を管理することで合併症を予防し、健康な人と変わらないQOLを保つことである。　糖尿病と診断された患者は、医師から糖尿病治療の目的を説明され、血糖値の自己管理が合併症を予防するというエビデンス1）を基に、血糖値の自己管理方法を指導される。しかし、現実には実行度が高いとは言えない。■「患者自身が考えるQOL」が治療実行度に影響　石井氏は、糖尿病治療関連QOL（DTR－QOL）質問票を開発し、糖尿病患者におけるQOLの心理的特性が治療実行度に与える影響を評価した2）。その結果、至適血糖コントロールを得るためには、「患者自身が考えるQOL」が関係していることがわかった。　つまり、治療を受ける本人の考え方を優先し、自分のQOLがより高くなると思う方法を選択させることで、治療の実行度が高まると考えられる。それがHbA1cの低下につながり、健康維持年数の延長が期待できるという。■治療プランに納得して治療を受けてもらうために　2012年に改訂された米国・欧州糖尿病学会合同の2型糖尿病治療に関するガイドラインでは、より個別性を重視した血糖コントロールを行う“A Patient-Centered Approach”の概念が紹介されている。つまり、科学的な治療は患者の生活に根付いたものでなければならない。石井氏は、「そのためには、患者・医師間で良好なコミュニケーションを築き、患者のライフスタイルと両立しやすい治療プランをしっかりと話し合い、納得して治療を受けてもらうことが重要である」と強調した。

　冠動脈疾患（CAD）について症状のない糖尿病患者（1型または2型）への、冠動脈CT血管造影（CCTA）によるルーチンのCADスクリーニングに疑問を呈する所見が報告された。スクリーニング実施群の全死亡や非致死的心筋梗塞発生などが、標準的な糖尿病治療群と比べて有意な減少に結び付かなかったという。米国・Intermountain Medical Center Heart InstituteのJoseph B. Muhlestein氏らが行った無作為化試験FACTOR-64の結果、示された。CADは糖尿病患者において心血管イベント発生や死亡の重大要因であるが、心筋梗塞や冠動脈系による死亡の前に症状がみられない頻度が高い。JAMA誌オンライン版2014年11月17日号掲載の報告。無症候性CADのDM患者900例、CCTAスクリーニング群vs.ガイドライン治療群　FACTOR-64は、罹病期間最低3年または5年以上（性別、年齢により異なる）で無症候性CADの1型または2型糖尿病患者900例について行われた無作為化臨床試験である。被験者は、1つのヘルスシステム（ユタ州のIntermountain Healthcare）傘下の45のクリニックおよび開業医を介して登録された。　登録は、1コーディネーティングセンターで行われ、被験者はCCTAによるCADスクリーニングを受ける群（452例）と、米国ガイドラインに基づく至適糖尿病治療を受ける群（対照群448例、目標：血糖値＜7.0％、LDL-C値＜100mg/dL、収縮期血圧＜130mmHg）に無作為に割り付けられた。　CCTA割り付け群へのCCTAは全例、コーディネーティングセンターで実施。所見に基づき、標準的治療または強化治療（目標：血糖値＜6.0％、LDL-C値＜70mg/dL、HDL-C値：女性＞50mg/dL／男性＞40mg/dL、トリグリセライド値＜150mg/dL、収縮期血圧＜120mmHg）を行うこと、もしくは侵襲的冠動脈造影（ICA）と強化治療を行うことが推奨された。　2007年7月～2013年5月に登録が行われ、2014年8月までフォローアップが行われた。　主要アウトカムは、全死因死亡・非致死的MI・不安定狭心症で入院の複合。副次アウトカムは、虚血性の重大有害心血管イベント（CAD死、非致死的MI、不安定狭心症の各項目）であった。追跡4年、全死因死亡・非致死的MI・不安定狭心症入院の発生率に有意差なし　平均追跡期間4.0（SD 1.7）年時点で、主要アウトカムの発生率について、CCTA群と対照群で有意な差はみられなかった（6.2％[28件]vs. 7.6％[34件]、ハザード比：0.80、95％信頼区間[CI]：0.49～1.32、p＝0.38）。　副次エンドポイントの複合発生率についても、両群間で有意な差はみられなかった（4.4％[20件]vs. 3.8％[17件]、ハザード比：1.15、95％CI：0.60～2.19、p＝0.68）。　これらを踏まえて著者は、「無症候性CADの1型または2型糖尿病患者について、CCTAによるCADスクリーニングは、追跡4年時点の評価で、全死因死亡・非致死的MI・入院を要する不安定狭心症の複合発生率の低下に結び付かなかった。今回の所見は、こうしたハイリスク患者におけるルーチンのCCTAスクリーニングを支持しないものであった」とまとめている。

　先日、シカゴで行われたAHAにて日本発の大規模臨床試験がLate Clinical Braking Trialで取り上げられた。高血圧、脂質異常症、あるいは糖尿病を持つ65～85歳の高齢者1万4464人を対象に、平均5年間のアスピリンの1次予防効果を検討した試験であった。オープンラベル試験ではあったが、データ解析がブラインドで行われ、1次エンドポイントである心血管死、脳梗塞、心筋梗塞の発症には差がなかったという結果であった。　ただ、TIAや非致死性心筋梗塞の発症はアスピリンで有意に抑えられていたことが反映されなかったのは、平均5年間でのイベント発症率が両群それぞれ2.77％（アスピリン群）、2.96％（非投与群）ときわめて低いという背景があったことが考えられる。わが国では高齢のハイリスク群であっても低イベントであることから、効果よりアスピリンに伴う出血のリスクがより増加することによるデメリットが反映された結果だったと考えられる。非致死的ではないが頭蓋内出血やくも膜下出血がアスピリン群で増加しており、さらに胃潰瘍、消化管出血の副作用も有意にアスピリン群で多かった。このことから、わが国ではハイリスクであっても1次予防のLDAのNet Clinical Benefitはないとしたことは大きな意義がある。　ただ、この試験の持つ意味は結果より1万4000人という対象を5年間Follow Upしたこと、さらにイベントをブラインドで評価したこと、さらに現在のわが国での正確なイベント発生率を明らかにしたことが意義ある論文として、JAMA誌に掲載されたことである。　ただ、Lost to Follow-Upが各群で10％以上認めたことは低いイベント発症率からすると結果に影響が出る可能性もあり、今後わが国の臨床試験で精度を高めるためのシステムの構築が必要と考えられる。いずれにしろ、本研究を達成されたグループ（Japan Primary Prevention Project：JPPP）に敬意を表するとともに、今後さらなる解析が行われてアスピリンの有効な集団が明らかにされることを期待するものである。

患者さん用説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話患者運動は、どのくらいの強さで、やればいいですか？医師脈拍でいうと1分間に110回くらいですかね。警察の電話番号と同じ「110」で覚えておいてもいいですね。患者なるほど。しかし、いちいち脈を測るのは大変ですね。医師確かに、そうですね。運動した時の「きつさ」の程度、つまり「自覚的運動強度」で考えてもいいですね。患者それは、どんなものですか？医師運動の「きつさ」の自覚の程度のことです。「ややきつい」と「楽である」の間の「やや楽である」と自覚できるが、ベストですね。患者「やや楽である」？ 医師そうです。「やや楽である」の強さというのは、「いつまでも続けることができる」、「汗が出て、運動したなと充実感が感じられる」、ちょうどよい運動の強さ、なわけです。患者なるほど（納得した顔）。●ポイント身振り・手振りを加えると、さらに運動強度についての理解度が増します●資料●解説(220-年齢)×0.7　で計算することもできます。70歳の人→105拍/分（＝(220-70)×0.7）40歳の人→126拍/分（＝(220-40)×0.7）となります。

　日本の臨床試験の信頼性に関する議論が盛んである。今回発表されたJPPPは、世界に誇れるqualityの「医師主導型」、「仮説検証型」、「大規模臨床試験」である。　本試験では、アスピリンによる心血管死亡/心筋梗塞/脳卒中の発症予防効果を「60歳以上で動脈硬化病変のない高血圧、脂質異常症、糖尿病などのリスク因子を有する日本人」において検証した。仮説検証試験であっても、企業がアスピリンの認可承認、適応拡大などを目指した「企業主導治験」ではない。日本全国から1万4,658例もの症例が登録された。当初、日本人症例における心血管死亡/心筋梗塞/脳卒中の発症率を年間1.5～2%と予測して症例数を設計した。　本試験は厚生労働省のグラントにより施行された。米国で言えばNIH grantによる試験に相応する。　心筋梗塞発症の二次予防におけるアスピリンの有効性と安全性は、蓄積されたエビデンスにより世界的に明確化されている。一次予防における有効性と安全性のバランスについては、各種論文により異なる意見が発表されている。米国の医師が一次予防に使用するのであれば有用性が安全性を上回ることは事実かもしれないが、一般的な一次予防症例において出血合併症を超えるメリットがあるか否かは不明である。日本国内の症例においても、一次予防におけるアスピリンの有用性を明確に示すエビデンスは十分ではなかった。本研究は、世界においても不足しているアスピリンの一次予防効果を検証した論文として、欧州、米国でも注目された。　本研究の追跡期間は5年間と長い。毎年2%程度の症例追跡不能例がある。薬剤の認可承認を目指した企業主導治験では、あり得ない高水準である。　しかし、試験終了後に「莫大な利益を得る可能性がある企業」ではない、筆者のメンターとしての普通の医師の池田康夫先生が主導した試験である。本文に記載があるように、常識的な範囲では追跡不能例を減らす努力をしている。幸い、追跡不能例は、アスピリン群とコントロール群に均質に分布しているので、登録症例数が多く、観察期間が長いことで追跡不能の問題は常識の範囲ではカバーされている。　試験の結果は日常診療の感覚を支持している。日本から登録された症例の心血管死亡率は低い。心筋梗塞の発症リスクは脳卒中リスクよりも低い。心血管以外の死亡率（がん死であろう）が多い。アスピリンが有効であるとすれば、非致死性心筋梗塞の発症予防とTIAの予防であるが、いずれも二次エンドポイントなので、現時点では「日本の高齢者の一次予防ではアスピリンは有効性を示さなかった」との本論文の結論は、きわめて妥当である。　本論文の主著者の池田康夫先生は、筆者のメンターである。1990年代に筆者が米国で基礎研究に集中している時から「次の時代は臨床の科学が重要である」と言っておられた。単に言葉で指導するのみでなく、本論文では「臨床の科学が重要であること」、「日本において質の高い臨床科学論文作成が可能であること」を自らやってみせた。次は、指導を受けた筆者が「臨床の科学」に貢献して池田先生に褒めてもらわないとならない。本論文のデータベースから多数のサブ解析が生まれるであろう。本論文を超える「臨床の科学」のアチーブメントはきわめて困難である。筆者は、現役を退かれても次世代の若手が参考とすべき臨床論文を作成した池田康夫先生を師匠にもったことを誇りに思う。

ダイエット清涼飲料でも太る！飲み過ぎに注意しましょう5ウエストサイズの変化（9.6年追跡した結果）+4.74cm43+2.11cm21+0.76cm0ダイエット清涼飲料非消費群ダイエット清涼飲料消費群ダイエット清涼飲料消費群（2本以上/日消費）※ダイエット清涼飲料：砂糖を使用せず、人工甘味料で甘味を付けている飲料Fowler SP, et al. ADA 2011.Copyright © 2014 CareNet,Inc. All rights reserved.

　インスリン分泌の枯渇している1型糖尿病患者においては基礎インスリンと追加インスリンとの両者を補充する生理的インスリン補充法（physiological insulin replacement）が必須である。とりわけ必要十分量の基礎インスリンを補充することが良好な血糖管理のカギとなる。この点で、基礎インスリン補充量を自在に調節できるインスリンポンプはインスリン頻回注射法（multiple daily injection: MDI）に一日の長がある。持効型インスリンアナログ（デテミル、グラルギン）登場前は中間型インスリン（NPH、レンテ）のほかに選択肢はなく（ウルトラレンテもあったが薬効が安定せず、ほとんど使用した経験がない）、1日数回の注射を必要とした。筆者自身は中間型インスリン投与時には不可避であった重症低血糖が、持効型インスリンアナログ、とりわけグラルギンの登場により大幅に減少したように感じているが、本研究はこの点も含めて、中間型インスリンと持効型インスリンアナログとの有用性をメタ解析およびネットワークメタ解析を用いて比較検討したものである。　「ネットワークメタ解析」は聞き慣れない用語であるが、単純にいえば、介入Aと介入Bとを比較した研究と、介入Aと介入Cとを比較した研究とを統合して、介入Bと介入Cとを比較する統計手法である。メタ解析は「他人のふんどしで相撲を取る」と揶揄されることが多いが、それの進化形であるネットワークメタ解析もその点は同様である。しかし今後は本論文のように、単なる薬剤の有効性（efficacy）ではなく、実臨床における有用性（effectiveness）を比較する研究（Comparative effectiveness research: CER）が主流となっていくと考えられる。その点で、本論文のlast authorがSharon E Straus（Sackett の弟子で、EBMのバイブルであるEvidence-Based Medicine: How to Practice and Teach It. Churchill Livingstone; 4th ed. 2010の筆頭著者）である点は注意しておいてよい。　論文の結論は、持効型インスリンアナログは中間型インスリンに比較して、よりHbA1cを低下させ、体重増加が少なく、重症低血糖が少ない、とするものであった。これらの点はわれわれの日常診療での経験と一致していると思われる。2型糖尿病患者においてはHbA1c 1％の低下により糖尿病関連エンドポイントが21％減少することが報告されているが1)、本論文で明らかにされたHbA1c 0.3％低下の成人1型糖尿病患者における臨床的意義については明らかではない。1型糖尿病患者においては、過去に重症低血糖を経験した場合、心血管イベント後の死亡率が増加することが明らかにされている2)。したがって、HbA1cの低下よりも重症低血糖の減少を評価すべきかもしれない。さらに両者の費用対効果も検討されているが、欧米と日本とでは1型糖尿病患者の有病率も、インスリン療法にかかる費用も異なるため、参考程度に留まる。　1型糖尿病患者の血糖管理は難しい。裏を返せば、それだけ医師としての職人技（art）が必要な領域であろう。しかし本論文に記されたような客観的事実（science）を基礎にしてこそ、医師としての職人技だと思われる。

患者さん用説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話患者先日、通天閣がブルーになっていましたけど、あれは何ですか？医師あれは、年に1回の「世界糖尿病デー」です。日本だけでなく、全世界でブルーサークルで糖尿病を予防しようという取り組みです。患者なるほど！？医師今年のテーマは朝食でブルーを実行しよう(Go Blue For Breakfast)です。健康的な朝食をとることは糖尿病の予防につながりますからね。患者確かに。医師朝食は和食ですか？　それとも洋食ですか？患者パンとコーヒーだけのことが多いです。たまに、寝坊して忘れることもあるんですが・・・。医師そうですか。健康的な朝食にするには何が加わるといいですか？患者卵焼きとサラダですかね。それに、牛乳と果物かな。医師朝食は1日の始めですので、豪華なものでも大丈夫です。患者はい。わかりました。●ポイント世界糖尿病デー関連づけ、健康的な朝食について患者さんと一緒に考えます。 1） Reutrakul S, et al. Chronobiol Int. 2014; 31: 64-71. 2） 香川靖雄. 科学が証明する朝食のすすめ. 女子栄養大学出版部: 2002.

　インフルエンザA（H1N1）pdm09ワクチンは、1回の接種で、糖尿病患者の免疫力を十分なレベルまで高めることができ、HbA1c値は抗体保有割合に悪影響を及ぼさないことが、大阪市立大学の江川 裕美氏らによる研究で明らかになった。ただし、高齢者やBMIが低い患者では、免疫応答が低下する可能性があるという。Human vaccines & immunotherapeutics誌2014年5月号の報告。　糖尿病患者は、インフルエンザの感染やインフルエンザに関連する合併症のリスクが高いと考えられている。そのため、著者らは、糖尿病患者におけるインフルエンザA（H1N1）pdm09ワクチンの免疫原性を評価するために、前向きコホート研究を行った。　糖尿病患者49例にインフルエンザA（H1N1）pdm09ワクチンを接種し、ベースライン時と接種後3週後に赤血球凝集抑制抗体価を測定した。　主な結果は以下のとおり。・ワクチン接種による重篤な有害事象は認められなかった。・感染症が疑われた1例を除き、48例について分析を行った。・赤血球凝集抑制抗体価は、ワクチン接種により、幾何平均抗体価の約9倍上昇した。・抗体応答割合は79％であった。・抗体保有割合は73％であった。・免疫応答は、より高齢の患者、BMIがより低値の患者ほど低い傾向を示した。・多変量解析の結果、HbA1c値は抗体保有割合に悪影響を及ぼさないことが示された。

　非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）の治療において、オベチコール酸による組織所見の改善率はプラセボの約2倍に達するが、その効果はNASH診断例を減少させるには十分でないことが、米国セントルイス大学のBrent A Neuschwander-Tetri氏らNASH Clinical Research Networkが行ったFLINT試験で示された。ファルネソイドX受容体は肝臓の脂肪や線維化を抑制することが、脂肪性肝疾患の動物モデルで確認されている。胆汁酸誘導体で、ファルネソイドX受容体のリガンドである6-エチルケノデオキシコール酸（オベチコール酸）は、この受容体のアクチベータである可能性が示唆されている。Lancet誌オンライン版2014年11月7日号掲載の報告。72週投与の有効性を無作為化試験で評価　FLINT試験は、NASHに対するオベチコール酸の有効性を評価する二重盲検プラセボ対照無作為化試験。対象は、年齢18歳以上、肝硬変がなく、肝生検で組織学的にNASHが確認され、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）の活動性の3項目（脂肪化：0～3点、肝細胞風船様腫大：0～2点、肝葉炎症：0～3点）のスコアがいずれも1点以上で総スコアが4点以上の患者であった。　被験者は、オベチコール酸25mg/日を経口投与する群またはプラセボ群に無作為に割り付けられ、72週の治療が行われた。主要評価項目は、線維化の増悪のない、NAFLD活動性スコアのベースラインから治療終了時までの2点以上の減少（組織学的改善）とし、中央判定が行われた。　2011年3月16日～2012年12月3日までに、米国の8施設に283例が登録され、オベチコール酸群に141例、プラセボ群には142例が割り付けられた。ベースラインの平均年齢はオベチコール酸群が52歳、プラセボ群は51歳、男性がそれぞれ30％、37％で、BMI値は35、34であり、脂質異常症が62％、61％、高血圧が62％、60％、糖尿病が53％、52％、脂肪性肝炎が81％、79％に認められ、総NAFLD活動性スコアは5.3点、5.1点であった。組織学的改善率：45 vs. 21％、NASH消散率：22 vs. 13％　治療終了時の肝生検が不適と判定された64例を除く219例（オベチコール酸群：110例、プラセボ群109例）がITT解析の対象となった。この中には、生検の適応と判定されたが施行されなかった19例（8例、11例）が非改善例として含まれた。　肝の組織学的改善率は、オベチコール酸群が45％（50/110例）であり、プラセボ群の21％（23/109例）に比べ有意に高かった（相対リスク[RR]：1.9、95％信頼区間[CI]：1.3～2.8、p＝0.0002）。　また、治療終了時に肝生検が行われた200例（102例、98例）では、線維化（35 vs. 19％、p＝0.004）、肝細胞風船様腫大（46 vs. 31％、p＝0.03）、脂肪化（61 vs. 38％、p＝0.001）、肝葉炎症（53 vs. 35％、p＝0.006）の改善率は、いずれもオベチコール酸群が有意に優れていた。　一方、NASH消散（治療終了時の肝生検で非NAFLDまたはNAFLDだが非NASH）と判定された患者の割合は、オベチコール酸群が22％（22/102例）、プラセボ群は13％（13/98例）であり、有意差はみられなかった（RR：1.5、95％CI：0.9～2.6、p＝0.08）。　オベチコール酸群の検査所見（プラセボ群との比較）として、ALT（p＜0.0001）、AST（p＝0.0001）、γ-GTP（p＜0.0001）、総ビリルビン（p＝0.002）が有意に低下し、ALP（p＜0.0001）が有意に上昇した。また、総コレステロール（p＝0.0009）、LDLコレステロール（p＜0.0001）が有意に上昇し、HDLコレステロール（p＝0.01）が有意に低下した。さらに、インスリン（p＝0.02）、HOMA-IR（p＝0.01）が有意に上昇し、体重（p＝0.008）が有意に減少した。　オベチコール酸群で、そう痒感の頻度が有意に高かった（23 vs. 6％、p＜0.0001）が、他の有害事象の発現状況は両群で類似しており、全般に軽度～中等度であった。　著者は、「線維化などNASHの主要所見の改善がみられたものの、NASH診断例数を減らすには十分ではなかった」とし、「NASHに対するオベチコール酸のベネフィットを確証し、ファルネソイドX受容体リガンドによって誘導される血中脂質の変化の臨床的関連を確定するには、さらに長期の試験を要する」としている。

患者さん用説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話 患者先生、腎機能の検査結果はどうですか？ 医師前回とほぼ同じくらいの値です。 患者腎機能が悪くなっていないか心配で・・・。 医師確かに、そうですね。腎臓に関しては、どんなことに、気をつけておられますか？ 患者減塩にはかなり気をつけています。それに、なるべくたんぱく質はとらないようにしているんですが、なかなかできない時もあって・・・。 医師そうですか。減塩の方はきちんとできているようですね。あと、気をつけて欲しいのは、生活リズムの改善です。 患者生活リズムの改善！？ 医師そうです。十分な睡眠時間をとってください。特に、5時間未満は寝不足です。もちろん、9時間以上の寝過ぎも良くないのですが・・・。 患者はい。わかりました。早めに寝て、睡眠時間を確保するようにします。●ポイント減塩やたんぱく質制限に加え、生活リズムの改善をわかりやすく説明します 1） Ohkuma T, et al. Plos One. 2013; 8: e78968.

Q15新規抗凝固薬が3種類もあるのですが、同じでしょうか？ 異なるならどのような考え方で臨めばよいのでしょうか？私は、「同じではない。異なる」と思っています。※当該質問は2014年8月にいただいたものです。現在の状況とは異なりますのでご了承ください。添付文書をみても大きく異なるARBなどのように「クラス」といわれる薬物があります。小さな違いはあるにせよ、大きな違いがないからそのように呼ばれるのでしょう。新規抗凝固薬は「NOAC」と呼ばれるので、あたかもクラスのようです。しかし、それぞれの添付文書をみてみましょう。禁忌も異なれば、用法用量も異なれば、用量選択も異なれば、慎重投与対象や薬物相互作用も異なっています。各新規抗凝固薬を用いた大規模臨床試験の結果も異質性があるのですが、そんなことを考えなくても添付文書がこれらの薬物は明らかに大きく異なることを教えてくれています。大規模臨床試験の結果をつぶさにみても迷路にはまる異なるのであれば、どれがベストの薬かと考えたくなり、臨床効果を検討した大規模臨床試験の成績をみて、対照薬であるワルファリン群との優越性や非劣性に注目したくなります。私もそのような時期がありましたが、結局迷路にはまるだけでした。ワルファリン群というのが曲者で、それぞれの試験で微妙に目標となるPT-INRが異なったり、コントロールの質が異なったり･･･。ワルファリン群というと1つの群のようですが実に種々雑多なものの寄せ集めです。寄せ集めを標準として、間接的にNOAC同士を比較してもナンセンスでしょう。そもそも、ベストなNOACというものはないのですから･･･。重要なのは「価値観」と「薬物の強み」それ以来開き直りました。患者が何を望んでいるか、自分が患者に何をしてあげたいかから出発することにしました。それが価値観です。患者によって異なるはずですが、NOACを用いる際の価値観は、「脳梗塞をできるだけ少なくしたい」、「大出血をできるだけ少なくしたい」、「薬物アドヒアランスをできるだけ上げたい」、「患者が支払う窓口コストをできるだけ下げたい」の4つぐらいでしょう。そして、この4つをすべて満たす薬物はないのですから、どれが最も重要かという点で、患者と医師が価値観の共有をすべきだと思います。患者が「先生にお任せします」という場合は、自分が最も重要だと思うところを伝え共有してもらうのです。価値観が決まれば薬の選択は容易もちろん、患者の背景因子（たとえば腎機能）によって、使える薬が限定されてしまう場合がありますが、そのときはそれを使うしかありません。しかし、そのような限定条件がないのであれば･･･、価値観が薬物を決定してくれると思います。「脳梗塞をできるだけ少なく･･･」ダビガトラン　150 mg 1日2回「大出血をできるだけ少なく･･･」腎機能低下例ではアピキサバン（用量は添付文書に沿う）腎機能良好例では　ダビガトラン　110 mg1日2回「服薬アドヒアランスをできるだけ高く･･･」リバーロキサバン（用量は添付文書に沿う）「窓口コストをできるだけ低く･･･」ワルファリン異論や反論はもちろんあるでしょう。あくまでも、私はこう考え、こうしているということを紹介しました。そして、このように考えるようになってから、患者の価値観は実に人によってさまざまであるということも知りました。

　エベロリムス溶出性コバルトクロムステントは、ベアメタルステントに比べ、心臓死や心筋梗塞、ステント血栓症などの発生リスクを約3～6割超減少することが明らかにされた。オランダ・エラスムス大学医療センターのMarco Valgimigli氏らが、5件の無作為化比較試験、被験者総数4,896例を組み込んだ患者レベルのメタ解析の結果、報告した。これまでの試験結果では、新世代の薬剤溶出ステントと第一世代溶出ステントを比較したものが大部分で、ベアメタルステントとの比較試験は少なく、両者のアウトカム比較は十分ではなかったという。BMJ誌オンライン版2014年11月4日号掲載の報告より。心臓死率を主要評価項目に検討　研究グループは、Medline、Embase、コクラン比較試験レジストリ（Cochrane Central Register of Controlled Trials）を検索し、エベロリムス溶出性コバルトクロムステントとベアメタルステントについて行った無作為化比較試験について、患者レベルでのメタ解析を行った。　主要評価項目は、心臓死率だった。副次評価項目は、心筋梗塞、確定ステント血栓症、確定または可能性の高いステント血栓症、標的血管再血行再建術、全死因死亡の発生率だった。心臓死リスクは0.67倍、心筋梗塞リスクは0.71倍に　5件の無作為化比較試験、被験者総数4,896例についてメタ解析を行った。追跡期間の中央値は、720日だった。　その結果、エベロリムス溶出性コバルトクロムステントの心臓死リスクは、ベアメタルステント群に比べて約0.67倍に減少した（ハザード比[HR]：0.67、95％信頼区間：0.49～0.91、p＝0.01）。　また副次評価項目についても、心筋梗塞（HR：0.71、p＝0.01）、確定ステント血栓症（同：0.41、p＝0.005）、確定または可能性の高いステント血栓症（同：0.48、p＜0.001）、標的血管再血行再建術（同：0.29、p＜0.001）のいずれの項目でも、リスクが有意に減少した。なお、全死因死亡の発生率については有意差はみられなかった（同：0.83、p＝0.14）。　これらの所見は、臨床的にみられた症状（急性冠症候群vs. 安定冠動脈疾患）や糖尿病、性別（女性）、GP IIb/IIIa受容体拮抗薬、および抗血小板療法期間（1年vs. 長期）で補正後の多変量回帰分析でも変わらなかった。