患者さん用画 いわみせいじCopyright© 2014 CareNet,Inc. All rights reserved.説明のポイント（医療スタッフ向け）診察室での会話患者 知り合いが認知症になってしまって、私も糖尿病を持っているし、認知症が心配です。医師 誰もが認知症にはなりたくないですよね。糖尿病の人はそうでない人に比べて認知症に2倍くらいなりやすいそうですよ。患者 えっ、そんなになりやすいんですか！（やや驚きの声）医師 そうです。とくに、血糖コントロールが悪い人、メタボな人、バランスの悪い食事をしている人、運動不足な人がなりやすいそうですよ。画 いわみせいじ患者 それ、すべて私に当てはまります。認知症になるとどんな症状が出てきますか？医師 何に対しても興味がなくなったり、食べ過ぎたり、昼寝をよくするようになって、ひどくなると尿もれをよくする人もいます。患者 そうですか。昼寝しすぎて、夜よく眠れないこともあるんです。これから気をつけます。ポイント無関心､過食､昼寝､尿失禁など認知症の特徴を上手に説明することで理解が深まりますCopyright© 2014 CareNet,Inc. All rights reserved.

患者さん用画 いわみせいじCopyright© 2014 CareNet,Inc. All rights reserved.説明のポイント（医療スタッフ向け）診察室での会話患者 先生から、1日に30分は運動しなさいといわれたんですけど、なかなか運動する時間がとれなくて・・・医師 それならいい方法がありますよ！患者 それは何ですか？（興味津々）医師 細切れに運動するんです。患者 細切れに運動する？医師 そうです。軽く汗をかく程度の運動時間が、トータルで30分になればいいんです。10分を3回とか、15分を2回とかでもOKです。画 いわみせいじ患者 なるほど。20分以上運動しないと、効果がないのかと思っていました。医師 そんなことはありませんよ。歩数でいうと1,000歩で10分になりますから、朝、昼、夕など空いた時間をみつけて運動してみてください。患者 はい。わかりました。ポイント1回30分ではなく、細切れ運動でも効果がありますCopyright© 2014 CareNet,Inc. All rights reserved.

はじめに糖尿病に伴うがんリスクには、糖尿病治療薬も関与している可能性がある。本稿では、糖尿病治療薬に関するエビデンスとその解釈上の注意点、および日常診療に携わる医師への提言を述べる。糖尿病治療薬とがんリスク特定の糖尿病治療薬が、がん罹患リスクに影響を及ぼすか否かについての現時点でのエビデンスは限定的であり、治療法の選択に関しては、添付文書などに示されている使用上の注意に従ったうえで、良好な血糖コントロールによるベネフィットを優先した治療1）が望ましい。以下に、治療薬ごとにリスクを述べる。1）メトホルミン筆者らが行ったメタアナリシスでは、メトホルミン服用患者は非服用患者に比べてがんの発症リスクが0.67倍と有意に低下していた（図）2）。がん死リスクもほぼ同等であった。さらに臓器別には、大腸がん約30％、肺がん約30％、肝臓がんに関しては約80％と有意な低下を認めた。ただし、糖尿病で有意に増加するといわれている膵臓がんなどにおいては、リスク比の変化は有意ではなかった。図を拡大するメトホルミンは、AMPK（AMP活性化プロテインキナーゼ）を介して主に肝臓に作用して、血糖降下を発揮する。最近判明してきたことだが、このAMPKという物質は、下流にあるmTORというがん関連因子を抑制することで発がんを抑えるのではないか、という研究が進んでいる。実際に日本人の非糖尿病を対象としたランダム化比較試験（RCT）においても、メトホルミン投与群では非投与群に比べて、大腸がんの内視鏡的マーカーの有意な低下を認めた。ただし、短期間の研究なので、長期的な予後までは判明していない。まだまだ研究段階ではあるが、このようにメトホルミンは、がんの発症を抑える可能性があるということで着目されている。ただし、観察研究が主体なのでバイアスに留意すべきである。 筆者らのメタアナリシスに含まれているRCTや、時間関連バイアス調整後の観察研究3）やRCT（短期間も含む）のみの他のメタアナリシス4）では、結果はニュートラルであった。2）インスリン/スルホニル尿素（SU）薬/グリニド薬理論上は、高インスリン血症によりがんリスクが高まることが懸念される。3～4年ほど前、インスリン投与により乳がんのリスクが有意に増加するという報告が続いた。しかし、これらの報告は研究デザイン上の問題やバイアスが大きく、妥当性は低い（表1）。実際、その後行われた1万2千人余りのランダム化研究などの分析によると、インスリン投与群とインスリン非投与群では、がん全般の発症率およびがんによる死亡リスクともに有意な増減を認めておらず、現時点ではインスリンによるがんリスクの上昇の可能性はほぼ否定されている。表1を拡大する血中インスリン濃度を高めるSU薬も、メタアナリシスでまったくのリスク増減を認めていない。また、グリニド薬に関しては、アジア人の報告ではがん全般リスクはやや上昇するという報告があったが、こちらの疫学研究は非常にバイアスの強い報告なので、まだまだデータとしては限定的である。3）ピオグリタゾン膀胱がんのリスクが上昇するというニュースで、近年話題となった。アメリカの報告では、がん全般としては有意な増減を認めていない。ただし、日本、アメリカ、ヨーロッパの報告を見ると、ピオグリタゾンにより膀胱がんリスクが1.4～2倍あまりも有意に上昇する可能性が示唆されている。実際、フランス・ドイツでは処方禁止、インドでは第1選択薬としての処方は禁止となっている。まだまだ研究段階で最終的な結論は出ていないが、このような現状を踏まえ、添付文書の注意書き（表2）に従ったうえで投与することが必要である。表2を拡大する4）α-グルコシダーゼ阻害薬アメリカの副作用登録では、膀胱がんのリスクが有意に増加するということが報告されている。しかし、台湾の疫学研究では、膀胱がんの有意なリスク増減は認めていない。いずれも非常に限定的でバイアスの強いデータであり、まだまだ最終結論は出ていない。5）DPP-4阻害薬/GLP-1アナログDPP-4阻害薬のメタアナリシスでは、がんリスクの有意な増減はまったく認めていない5)。ただし、含まれている研究は非常に追跡期間の短いものばかりなので、臨床的にあまり価値がないエビデンスである。その後発表されたRCT 2件では有意なリスクの増加を認めていないので、がんのリスクに対する安全性も比較的確保されたものと思われる。6）SGLT2阻害薬今年、わが国でも承認されたこの薬物は、腎臓でのブドウ糖吸収を抑制することで血糖値を下げ、さらに体重も低下する報告がある。まだまだ新薬として登場して間もないものでデータも非常に限定的であるため、長期的なリスクは未知数である。糖尿病患者のがん検診糖尿病ではがんのリスクが高まる可能性が示唆されているため、日常診療において糖尿病患者に対しては、性別・年齢に応じて臨床的に有効ながん検診（表3）を受診するよう推奨し、「一病息災」を目指すことが重要である。がん検診は、がん発見が正確で確実であること、受診率が高いこと、受診の結果予後が改善することを満たして初めて有効性を持つ。日本のがん検診の多くは有効性が実証されておらず、過剰診断と過剰治療によるリスクも小さくはないことに留意する。さらに、無症状でも急激に血糖コントロールが悪化した場合には、がんが潜在している可能性があるため、がん精査を考慮する必要がある。表3を拡大する文献1）国立国際医療研究センター病院．糖尿病標準診療マニュアル（一般診療所・クリニック向け）．http://ncgm-dm.jp/center/diabetes_treatment_manual.pdf（参照 2014.8.22）2）Noto H, et al. PLoS One. 2012; 7: e33411.3）Suissa S, et al. Diabetes Care. 2012; 35: 2665-2673.4）Stevens RJ, et al. Diabetologia. 2012; 55: 2593-2603.5）Monami M, et al. Curr Med Res Opin. 2011; 27: 57-64.6）厚生労働省. がん検診について. http://www.mhlw.go.jp/bunya/kenkou/dl/gan_kenshin01.pdf（参照2014.8.22）

　国立国際医療研究センターの長濱 さつ絵氏らは、日本人における食べる速度とメタボリックシンドロームとの関連性を横断的研究で調査した。その結果、食べる速度がメタボリックシンドロームと関連し、この関連は主に、食べる速度による体重の違いで説明されることが示唆された。著者らは「食べる速度を遅くすることで肥満やメタボリックシンドロームを予防できるかどうか、さらなる研究が必要」としている。BMJ Open誌2014年9月5日号に掲載。　著者らは、2011年に国内の健康管理センターの健康診断を受け、冠動脈心疾患や脳卒中の既往がない5万6,865人（男性4万1,820人、女性1万5,045人）について、食べる速度（自己申告による）とメタボリックシンドロームおよびその要素について調査した。なお、メタボリックシンドロームは、国際糖尿病連合および米国心臓協会/米国国立心肺血液研究所の共同暫定声明に基づいて定義した。　主な結果は以下のとおり。・多重ロジスティック回帰モデルでは、食べる速度はメタボリックシンドロームと有意な正相関を示した。・男性における多変量調整オッズ比（95％信頼区間）は、食べる速度が「遅い」「普通」「速い」の順に、0.70（0.62～0.79）、1.00（基準）、1.61（1.53～1.70）であった（傾向のp＜0.001）。女性では、0.74（0.60～0.91）、1.00（基準）、1.27（1.13～1.43）であった（傾向のp＜0.001）。・メタボリックシンドロームの要素のうち、腹部肥満が食べる速度と最も強い関連を示した。・食べる速度とメタボリックシンドロームおよびその要素との関連性は、BMIによる調整後に大きく減衰した。しかし、「遅い」と高血圧（男女とも）および高血糖（男性）での低オッズ、「速い」と脂質異常（男性）での高オッズとの関連については、統計的に有意なままであった。

　心血管疾患高リスクの高血圧患者の血圧管理について、家庭血圧（自己モニタリング）と降圧薬の自己調整投与を組み合わせた管理は、外来受診時に血圧を測定し医師が投薬を調整する通常ケアによる管理と比較した結果、12ヵ月時点の収縮期血圧は前者のほうが低下したことが示された。英国・オックスフォード大学のRichard J. McManus氏らが行った無作為化試験TASMIN-SRの結果、報告された。これまでに同自己管理手法の有用性は報告されていたが、高リスク患者を対象としたデータは報告されていなかった。JAMA誌2014年8月27日号掲載の報告より。家庭血圧＋降圧薬自己調整vs. 通常ケア管理について無作為化試験　試験は2011年3月～2013年1月に非盲検にて、プライマリ・ケアを受けている英国内59施設、552例の患者を対象に行われた。被験者は35歳以上で、脳卒中、冠動脈疾患、糖尿病、慢性腎臓病の病歴があり、試験ベースライン時の血圧値が130/80mmHg以上であった。　介入群（276例）には、自己モニタリングと降圧薬自己調整投与を組み合わせた血圧管理を行い、試験期間中の目標血圧値は、外来受診時130/80mmHg、家庭血圧は120/75mmHgとした。対照群には、健康管理担当医（health care clinician）による定期的な血圧測定と必要に応じた降圧薬の調整という通常ケアを行った。　主要アウトカムは、12ヵ月時点の受診時の介入群と対照群の収縮期血圧値の差とした。12ヵ月時点の収縮期血圧、自己管理群のほうが9.2mmHg低い　主要アウトカムのデータは、450例（81％）について入手できた。　ベースライン時の平均血圧値は、介入群（220例）143.1/80.5mmHg、対照群（230例）143.6/79.5mmHgであった。12ヵ月時点では、それぞれ128.2/73.8mmHg、137.8/76.3mmHgであり、ベースライン時から低下した血圧値の両群差は、収縮期血圧が9.2mmHg（95％信頼区間[CI]：5.7～12.7mmHg）、拡張期血圧が3.4mmHg（95％CI：1.8～5.0mmHg）だった。　データを入手できなかった全被験者についての分析でも、同様の結果が得られた。すなわち、ベースライン時の平均血圧値は、介入群（276例）143.5/80.2mmHg、対照群（276例）144.2/79.9mmHg、12ヵ月時点ではそれぞれ128.6/73.6mmHg、138.2/76.4mmHgであり、両群差は収縮期血圧が8.8 mmHg（95％CI：4.9～12.7mmHg）、拡張期血圧が3.1mmHg（95％CI：0.7～5.5mmHg）だった。　すべてのサブグループ比較においても同様の結果が得られ、過剰な有害事象もみられなかった。

患者さん用説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話患者夕食には気をつけているつもりですが、なかなかやせません。医師そうですか。この2つのメニューを比較してもらえますか？　どちらがヘルシーだと思いますか？患者メニューAですか？医師じつはメニューB（680kcal）に比べると、メニューA（1,284kcal）は、ほぼ2倍のカロリーがあります。患者そんなに違うんですか？医師じつは、健康に良いといわれている食品には、カロリーの高いものが多く、それを摂り過ぎるとカロリーオーバーになってしまうのです。患者つまり、健康に良いと思って摂っていたのが、逆効果だったんですね。●ポイントメニューを比較することで、患者さんの食事療法の勘違いに気づいてもらえます

日本動脈硬化学会によるガイドラインでは、高脂血症の薬物治療開始基準を一律に決定するのではなく、性、年齢、血圧、糖尿病の有無など血管系リスク層別化を考慮した治療目標を設定すべきことが示されている。これは、これまでのメタ解析で、血管合併症のリスクの高い症例ほど薬物治療による絶対的リスク減少が大きいことが明らかになっているからである。　同じような考えが高血圧治療においてもいえることを実証したのが、このメタ解析である。　BPLTTCは、高血圧・高脂血症治療に関して、世界で最も信頼性の高いメタ解析を発表しているグループである。メタ解析で採用された臨床試験は、いずれも試験開始前に一次エンドポイント、二次エンドポイント、試験方法、症例数、解析方法など詳細に登録を行ったもののみを対象としており、そのエビデンスレベルは非常に高いことで知られている。　今回の報告は、高血圧治療効果についても、心血管合併症予防効果を絶対的リスク減少でみた場合、リスク因子を多く有している症例ほど有効性が大きいことを示している。　治療による有用性は相対的リスク減少で表される場合があるが、これはしばしば効果を誇大に表現することになる。たとえば、リスクの少ない症例100を対象とした場合、治療群の発症は1例、プラセボ群では2例とすると相対的リスク減少は50％（なんと半減！）になるが、絶対的リスク減少は100人中1例に過ぎない。NNT100、つまり100人治療してやっと1例の発症を予防できることになる。治療効果は絶対的リスク減少、あるいはNNT（Number Needed to Treat）で表すのが本当である。　本研究は11の臨床研究に参加した約5万2千例の対象症例を、プラセボ群のデータから予測された数式を用いて、11％未満の低リスク群、11～15％の軽度リスク群、15～21％の中等度リスク群、21％以上の高リスク群の4群に層別した。高リスク群は当然、喫煙率、心血管疾患既往、糖尿病、収縮期血圧のいずれもが他の群より高い。　その結果、5年間の心血管合併症発症は､相対的リスク減少でみた場合には4群間で差はなく、治療の有効性はどの群でも同じようにみえる。しかし、絶対的リスク減少でみると、高リスク群が最も高血圧治療薬による効果が大きく、ついで中等度、軽度、低リスクの順になっている。　この結果は、高血圧治療の開始基準あるいは降圧目標値の設定においても、血圧以外のリスク因子にも配慮した“トータルバスキュラーマネージメント”の考え方が重要であることを示している。当然ながら、高齢者はさまざまなリスク因子を併せもつ症例が多いことから、高リスク症例が多い。したがって、高齢者ほど厳格な高血圧治療が必要であることを意味しているのである。

はじめに糖尿病により発がんおよびがん死のリスクが増加する可能性が、近年注目されている1）。また、糖尿病を有する患者ががんになると、生命予後、術後予後が不良であることが報告されている。本稿では両者の関連についてレビューする。糖尿病とがんの関連性糖尿病とがんは、食事、運動不足、喫煙、飲酒など、さまざまな生活要因を介して相互関連している（図1）が、さらに治療薬の関与も示唆されてきている。図1を拡大する糖尿病患者が世界的に急増していることから、糖尿病の予防だけでなく、がん予防対策、がん検診の有効性、さらには糖尿病治療薬に関する研究と診療での認識が重要となってきた。糖尿病では、心血管疾患による死亡が増加するが、がん死の多いわが国では、糖尿病においてもがんは死亡の主因である。そこで、日本でも、日本糖尿病学会と日本癌学会が合同で国民および医療者に対するステートメントを発表している2）（表）。表を拡大する参考を拡大する疫学的エビデンス筆者らが行ったメタアナリシスによると、糖尿病患者は非糖尿病患者に比べて、がんを発症するリスクが約1.2倍と有意に高値であった3）（図2）。図2を拡大するまた、この数値はがんによる死亡リスクについてもほぼ同様3）で、国内外で認められている。さらに、人種間、男女間の比較においても、いずれも糖尿病患者でよりがんのリスクが上昇する傾向を認め、さらにアジア人は非アジア人よりも上昇率が高いことが判明した4）。日本人においては、臓器別でみると、大腸がん、肝臓がん、膵臓がんの有意なリスク上昇と関連していた2）。糖尿病による発がん機序糖尿病とがんの関連性には、高インスリン血症、高血糖、肥満、炎症、糖尿病治療薬などさまざまな因子が複雑に関与している2）（図3）。図3を拡大する1）高インスリン血症2型糖尿病は、インスリン抵抗性と代償性高インスリン血症を特徴とする。さらに2型糖尿病患者では、肥満や運動不足が多く、高インスリン血症がさらに進行する。インスリンは、insulin-like growth factor-1（IGF-1）受容体を介してがんを誘発することが想定されおり、動物実験で証明されている。一方ヒトでは、1型糖尿病のがんリスクは2型糖尿病より低いものの、一般人との比較では結論に達していない。 なお、糖尿病患者での前立腺がんのリスクが低値であることには、以下の機序が想定されている。糖尿病患者では、性ホルモン結合グロブリンが低値であり、さらにインスリン抵抗性によりテストステロン産生が低下するためにテストステロン低下症が少なくない。 前立腺がんは、テストステロン依存性であるため、糖尿病患者では前立腺がんのリスクが低下する。ただし人種差があるため、日本人を含むアジア人ではこの傾向を認めていない（図2）。2）高血糖2型糖尿病のがん細胞増殖や転移は、高血糖で促進されることが報告されている。また、血糖値とがんリスクには正の相関があることも報告されている。さらに高血糖は、酸化ストレスを高め、それが発がんの第1段階であるDNA損傷を引き起こすことも提唱されている。インスリン分泌不全が2型糖尿病の特徴とされる日本人・韓国人でも私たちの分析でがんリスクの増加を認めたことは、この仮説に合致し、近年発表された前向き研究統合解析でも血糖値とがん死リスクの正の相関傾向が示されている5）。疫学データの限界疫学データではバイアスが少なからず伴い、計算で完全に調整することはできない。とくに、糖尿病の診断は自己申告であることが多いこと、糖尿病患者は通院しているためにがんを発見しやすいなどにより妥当性が低下する。糖尿病に伴うがんリスクは、過大評価されている可能性があり、若干割り引いて解釈することも重要である。参考文献1）Noto H, et al. J Diabetes Investig. 2013; 4: 225-232.2）糖尿病と癌に関する委員会. 糖尿病. 2013; 56: 374-390.3）Noto H, et al. Endocr Pract. 2011; 17: 616-628.4）Noto H, et al. J Diabetes Investig. 2012; 3: 24-33.5）Seshasai SR, et al. N Engl J Med.2011; 364: 829-841.

　Helicobacter pylori（以下、HP）感染は胃がんの最も強力な危険因子と認められている。しかし、HP感染者の9割以上は胃がんを発症しないことから、HP感染下に胃がん発症リスクを増大させる他の要因があることが考えられる。久山町研究での検討結果から、その要因の1つに糖代謝異常が示唆されることを、第52回日本癌治療学会学術総会（2014年8月28日～30日、横浜市）にて、九州大学大学院医学研究院環境医学分野の池田 文恵氏が紹介した。　わが国において、胃がんは年齢調整死亡率が低下しているとはいえ、罹患率で見れば男性で1位、女性で2位と、いまだに発症頻度の高いがんである（注：結腸がんと直腸がんを併せて大腸がんとした場合、女性では大腸がんが2位、胃がんは3位）。それゆえ、リスクファクターを明らかにして予防につなげることは重要である。　HP感染は胃がんの危険因子であり、久山町研究においても、HP抗体陽性者は陰性者に比べて、胃がん罹患率が男女とも約2倍と有意に高い。また、HP感染の疑いが強い住民（HP抗体陽性かつペプシノゲン法陽性）における20年間の胃がんの累積罹患率は7.4%と高い。　　しかし、この結果はまた、HP感染者の9割以上は胃がんに罹患していないということを示す。池田氏は、HP感染は胃がん発症の十分条件ではなく、他の要因が重なることで発症リスクが増大するのではないかと考察し、その要因の1つとして糖代謝異常について検討した。　わが国では糖尿病患者が急増しており、久山町の男女においても、糖代謝異常（空腹時血糖異常、耐糖能異常、糖尿病）が増加してきている。わが国のプール解析では、大腸がん、肝臓がん、すい臓がんでは糖尿病との関連が報告されているが、胃がんとの関連は明確ではない。国内外の他のコホート研究でも関連性の結果は分かれている。　久山町の疫学調査データにおける検討では、40歳以上の住民2,466人を空腹時血糖レベルで3群（94mg/dL以下、95～104mg/dL、105mg/dL以上）に分け、胃がん発症ハザード比をみたところ、空腹時血糖と胃がん発症との関連が認められた。さらに、HP抗体の有無別にその関連を検討したところ、HP抗体陽性者は空腹時血糖と胃がん発症との間に関連が認められたが、HP抗体陰性者では同関連は認められなかった。　また池田氏は、慢性的な高血糖が胃がん発症に与える影響を調べるため、40歳以上の住民2,603人をHbA1cレベルで4群（JDS値：4.9%以下、5.0～5.9%、6.0～6.9%、7.0%以上）に分け14年間追跡した。その結果、HbA1c 5.0～5.9%群に比べ、6.0～6.9%、7.0%以上の群で胃がん発症のハザード比が有意に上昇し、HbA1cにおいても胃がん発症との関連が認められた。さらに、対象者をHbA1cレベル（6.0%未満もしくはそれ以上）とHP抗体の有無で4群に層別し、胃がん発症のハザード比を検討したところ、HbA1c高値かつHP抗体陽性群で、相乗的に胃がん発症のリスクが上昇することが示された。　これらの結果から、池田氏は「比較的低いレベルの血糖上昇から胃がん発症のリスクが上昇する可能性があること、また、HP感染に慢性的な高血糖が加わることで、胃がん発症リスクがさらに上昇することが示唆される」と述べ、「HP感染および高血糖・糖尿病は胃がんの危険因子の1つであり、両者の間に相乗効果があることが示唆される」とまとめた。

　睡眠時間が6.5時間未満の人は、7時間以上の人よりも糖尿病発症リスクが高いことが、新潟大学の平安座 依子氏らの研究で明らかになった。しかし、年齢が上がるほど糖尿病発症リスクに対する短時間睡眠の影響は薄れるという。Diabetic medicine誌オンライン版2014年7月30日号の報告。　本研究では、短時間の睡眠が糖尿病のリスク因子になるのかについて、異なる世代の成人で比較検討した（新潟ウェルネス研究）。　対象は非糖尿病の日本人3万8,987人。睡眠時間の違い（5.5時間未満、6.5時間未満、7.0時間未満、7.5時間未満、8.0時間未満、8.0時間以上）による8年間の糖尿病発症リスクを異なる世代（45歳以下、 46～59歳、60歳以上）で検討した。　主な結果は以下のとおり。・観察期間8年の間に、2.085人が糖尿病を発症した。・糖尿病発症リスクは、7時間以上7.5時間未満の睡眠を取っている群と比較し、5.5時間未満群で1.53倍（95％ CI：1.19～1.97)、6.5時間未満群で1.25倍（95％ CI：1.10～1.42)高かった。・6.5時間未満の睡眠は、45歳以下の群の糖尿病発症予測因子であったが、60歳以上の群では否定された。・年齢が上がるほど、糖尿病発症リスクに対する短時間睡眠の影響は薄れた。

　神経障害性疼痛は体性感覚神経系の障害に起因しているが、最近、HMG-CoA還元酵素阻害薬（スタチン）の関与が注目されている。インド・パンジャブ大学のShrutya Bhalla氏らは、スタチンと神経障害性疼痛に関する研究についてレビューを行い、臨床研究と基礎研究で相反する作用が報告されていることを示した。すなわち、興味深いことにスタチンには神経障害性疼痛の誘起と緩和という2つの役割があるという。著者らはその背後にあるメカニズムを説明し、2つの役割を理解するためにはさらなる研究が必要であるとまとめている。Journal of Pain誌オンライン版2014年7月30日号の掲載報告。　スタチンは、HMG-CoA還元酵素を阻害することによりコレステロール生合成における律速段階を阻害する。最近の研究では、スタチンがコレステロール低下作用に加え多面的な効果（pleiotropic action）を有することが示されていた。　研究グループは、神経障害性疼痛に対するスタチンの作用に関する研究をレビューした。　主な所見は以下のとおり。・基礎研究では、スタチンが神経障害の動物モデルにおいて神経障害性疼痛を減弱させることが示唆されている。・そのメカニズムとしては、抗炎症作用、抗酸化作用および神経調節作用などコレステロール非依存性作用が考えられている。・臨床研究では、スタチンの投与によって神経障害性疼痛が引き起こされることが示唆されており、コレステロール低下作用が神経障害性疼痛の誘因となる可能性が考えられた。

患者さん用説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話患者寝つきが悪くて、ほぼ毎晩、寝酒をしているんです。医師そうなんですか（心配そうな顔で）。患者飲まないと眠れない気がして。けど、肝臓も心配で…医師確かに、お酒を飲むと、寝つきはよくなるんです。でも、数時間すると体内のアルコールは代謝されて、アセトアルデヒドという悪い物資になります。患者アセトアルデヒド？医師そうです。その影響で、浅い眠りになって、途中で起きたりします。患者私も眠りが浅くて、途中でよく起きます。医師それに、お酒を飲み過ぎていると、トイレにもよくいきますしね。患者なるほど。寝酒以外で、寝つきがよくなる方法がありますか？医師ありますよ。一緒に作戦を考えていきましょう。●ポイント寝酒の代替として、睡眠衛生があることを紹介し、一緒に作戦を立てます

　日本糖尿病学会「SGLT2阻害薬の適正使用に関する委員会」は、8月29日に「SGLT2阻害薬の適正使用を呼びかけるRecommendation」の改訂版を公表した。　8月17日までの副作用報告を追加した本改訂版の発表にあたっては、予想された尿路・性器感染症に加え、重症低血糖、ケトアシドーシス、脳梗塞、全身性皮疹などの重篤な副作用がさらに増加していることが明らかになったとのことである。　同委員会では、「現時点では必ずしも因果関係が明らかでないものも含まれている」としたうえで、「これら副作用情報をさらに広く共有することにより、今後、副作用のさらなる拡大を未然に防止することが必要と考えRecommendationと具体的副作用事例とその対策を報告した」としている。 ■Recommendation1.インスリンやSU 薬等インスリン分泌促進薬と併用する場合には、低血糖に十分留意して、それらの用量を減じる（方法については下記参照）。インスリンとの併用は治験で安全性が検討されていないことからとくに注意が必要である。患者にも低血糖に関する教育を十分行うこと。2.高齢者への投与は、慎重に適応を考えたうえで開始する。発売から3ヵ月間に65歳以上の患者に投与する場合には、全例登録すること。3.脱水防止について患者への説明も含めて十分に対策を講じること。利尿薬との併用は推奨されない。4.発熱・下痢・嘔吐などがある時ないしは食思不振で食事が十分摂れないような場合（シックデイ）には必ず休薬する。5.本剤投与後、薬疹を疑わせる紅斑などの皮膚症状が認められた場合には速やかに投与を中止し、皮膚科にコンサルテーションすること。また、必ず副作用報告を行うこと。6.尿路感染・性器感染については、適宜問診・検査を行って、発見に努めること。問診では質問紙の活用も推奨される。発見時には、泌尿器科、婦人科にコンサルテーションすること。7.原則として、本剤は当面ほかに2剤程度までの併用が推奨される。 ■副作用の事例と対策（抜粋）・重症低血糖　114例（うち12例が重症例）の低血糖が報告され、とくに重症例のうち9例がインスリン併用例とのことである。また、低血糖は、必ずしも高齢者に限らず比較的若年者にも生じていることに注意すべき。インスリン、SU薬または速効型インスリン分泌促進薬を投与中の患者への併用の際は、あらかじめそれら薬剤の減量を検討することが必要。・ケトアシドーシス　4例の報告例。インスリンの中止、極端な糖質制限、清涼飲料水多飲などが原因。SGLT2阻害薬の投与に際し、インスリン分泌能が低下している症例への投与では、ケトアシドーシス発現に厳重な注意を図るとともに、栄養不良状態、飢餓状態の患者や極端な糖質制限を行っている患者への投与では、ケトアシドーシスを発症させうることに一層の注意が必要。・脱水・脳梗塞など　重症の脱水が15例報告され、さらに12例の脳梗塞も報告されたほか、SGLT2阻害薬投与後の心筋梗塞・狭心症が6例報告された。また、脱水と関連して、高血糖高浸透圧性非ケトン性症候群も2例報告された。　脱水への注意として、SGLT2阻害薬投与開始時のみならず、発熱・下痢・嘔吐などがある時ないし食思不振で食事が十分摂れないような場合（シックデイ）には、万全の注意が必要であり、SGLT2阻害薬は必ず休薬するなど、患者にもあらかじめよく教育が必要。・皮膚症状　皮膚症状は薬疹、発疹、皮疹、紅斑など非重篤なものを含めれば500例以上（重篤例80例以上）が報告され、最も頻度の高い副作用として報告されている。すべてのSGLT2阻害薬で皮膚症状の報告がある。SGLT2阻害薬投与後1日目からおよそ2週間以内に発症し、投与後早期より十分な注意が必要になるとのこと。皮疹を認めた場合には、速やかに皮膚科医にコンサルトすることが重要。・尿路・性器感染症　尿路感染症120例以上、性器感染症80例以上が報告されている。SGLT2阻害薬投与開始後、数日～2ヵ月後に起こる場合もあり、期間の幅が広い。質問紙の活用を含め適宜問診・検査を行って、発見に努めること。発見時には、泌尿器科、婦人科にコンサルトすることが重要。　SGLT2阻害薬の使用にあたっては、「適応を十分考慮したうえで、添付文書に示されている安全性情報に十分な注意を払い、また、本Recommendationを十分に踏まえて、とくに安全性を最優先して適正使用されるべき」と注意を喚起している。●詳しくは、「SGLT2阻害薬の適正使用に関する委員会」から

Dr. 山下の アリスミアのツボは、日常診療で遭遇する不整脈の疑問をピックアップして、あの山下武志氏（心臓血管研究所 所長）が回答する新コーナーです。ベーシック過ぎて今さら聞けない、教科書に載っていない、そんな疑問を解決します。「アリスミアのツボ」連載開始にあたりDr山下から不整脈ビギナーに応援メッセージ(1分）をいただきました。「先生方から寄せられた質問は基本的ですが、重要な質問です…」続きはこちらから⇒長い間お楽しみいただいた「Dr山下のアリスミアのツボ」は、今回で最終回となります。ご愛読ありがとうございました。

Q1不整脈に対する治療が必要か否かの線引きは何をもって判断するのでしょうか？治療の要否は心電図所見ではないことを肝に銘じましょう。治療の要否は患者の全体像によって決まるのです。「木を見て森を見ず」不整脈の診断は心電図でなされます。だからこそ、次のような誤解が生じやすくなります…心電図が読めないから不整脈は嫌い、心電図が正常でなければすべて病気、心電図が読めれば治療の要否がわかる、などです。しかし、今の時代、治療の要否をたった一つの（しかもたった一瞬の）検査結果だけで決定できる病気があるでしょうか。私は不整脈のコンサルトを受けることはよくありますが、心電図１枚だけで治療の要否や治療法がわかることはまずありません。そう、まず必要なことは、この不整脈に対する（あるいは心電図に対する）誤解を解くことだと思います。不整脈治療を心電図だけで行おうとすると、そのほとんどが「木を見て森を見ず」になりがちです。患者のイメージでは、なにをもって治療の要否を判断するのでしょう。私が不整脈の心電図に関するコンサルトを受けた時には、「何歳？性別は？今、症状あるの？心不全はなさそう？その他に合併症はない？」と心電図以外の質問攻めをします。これらの質問に対する答えがなければ、患者のイメージがつかめないからです。不整脈の治療の要否を判断するには、心電図より患者全体のイメージが何よりも重要です。で、具体的にはどうするの？…と言われそうですが、「線引き」ができる場合とできない場合があることを知っておきましょう。不整脈に限らず、治療の要否を簡単に線引きできる疾患はそう多くはないのです。90歳の悪性腫瘍はどのように治療しますか？そんな簡単には線引きはできないかもしれませんが、患者の全体像を知っていれば医師としての判断はしやすくなるでしょう。不整脈もこれと似ています。治療の要否決定は、デジタルではなくアナログで考えましょう。言葉にすれば、「現在の血行動態がやばい場合あるいは症状で困っている場合、ほうっておくと将来何か不幸が訪れると考えた場合」、これが不整脈治療の必要な場合です。さらに詳しい話はおいおいしていきたいと思います。Q2期外収縮の最新の薬物治療について知りたいのですが…期外収縮の治療は1990年代以降大きく進歩していません。この課題、卒業してもよさそうです。そもそも治療する？私が研修医をしていた1980年代、期外収縮は治療するものと習ってきました。心電図異常＝病気という考え方に基づくものです。まったく理論的根拠がなかったのかというと、そうでもなくて、陳旧性心筋梗塞患者に限れば心室期外収縮が多ければ多いほどその後の予後が悪いということが知られていました。しかし、この事実をすべての患者に当てはめてしまうのは困りものですね。実際、虚血性心疾患や心不全がない患者では、心室期外収縮の有無によって、その後の予後に違いがないことが判明しています。ほうっておいても将来何も不幸が訪れないとわかっていて、何を目的に治療するのでしょう。たぶん、心電図所見から心室期外収縮が消えて、医者も患者も気分がよいという美容形成的な意味はあるかもしれませんが…。常識的に考えてみましょう。ここに心電図がないものとして、健康なイメージを有する人の脈をとったらたまたま１拍抜けていた…これだけですぐに治療しなきゃと考える人は少ないはずです。治療したらその効果はどう判断する？現在、期外収縮は相手にしないというのが基本的な考え方です。それでも、治療せざるを得ない場合があります。そう、現在の血行動態に問題なくても、将来不幸な出来事がなくても、患者の訴えが強くて困っているのに、「何もしない」というのは医学的には正しくても、人間としてつらいですね。そんな時、私はまず「教育」という治療をしています。患者さんは、「不整脈がありますね」と言われるだけで大きな不安を感じるものです。この精神的ストレスが期外収縮を増加させてしまいそうです。だから、まず「安心」をもたらすことが一番の治療だと思っています。それでもダメな場合はあります。その時は、β遮断薬、Ca拮抗薬、いわゆるI群抗不整脈薬の何でもいいと思っています。とりあえず、効きそうな薬を…です。しかし、私が選んでも、他の先生が選んでも、きっと患者さんにとっては変わりがないでしょう。それというのも、効果判定の手段がないからです。ホルター心電図の期外収縮数ほど再現性のない検査はありません。患者も医師も気楽に考えよう期外収縮は治療しない、どうしてもしなければならない時は患者の不快感がある場合に限られるとなると、効果判定は患者の不快感しかありません。だったら、もっと治療自体は気楽に考えればよいと思います。私は、始めた治療薬で患者の不快感がなくなればすぐに中止するようにしています。逆も真なりで、つらいなら飲み続けてもよいとも言っています。治療した時もう一つの重要なことは、抗不整脈薬をだらだら漫然と服用させないことです。目的を達したかどうかで、自由にオン・オフしてよいのです。Q3心房細動で抗凝固薬が絶対必要な症例とそうでない症例の見極めはどのようにするのでしょうか？CHADS2スコアで判断しますが、自分の感性も加味しています。CHADS2スコアとCHA2DS2-VAScスコア抗凝固療法の適応判断に用いるツールとして、CHADS2スコア、CHA2DS2-VAScスコアがあまりにも有名ですね。心房細動患者の脳梗塞リスクである、心不全、高血圧、高齢、糖尿病、脳梗塞の既往をリスクとして考えるCHADS2スコア、さらに動脈硬化性疾患、65-75歳、女性をリスクとして加味するCHA2DS2-VAScスコア、両者ともに便利なスコアですが、用いる人が使いやすいものを使えばよいと思います。どちらを使おうが、全くこれらを使わないで医師の感性だけで対処するよりずっとましだからです。ちなみに国内外のガイドラインを見ると、「65歳未満で何のリスクも持たない例」は抗血栓薬自体が不要、「CHADS2スコア2点以上」は絶対必要という点で一致しています。抗凝固薬の適応判断は単純なのだろうか？では、日常臨床ではそんなに簡単に見極めができるのでしょうか。文章で書くとわかってしまった気になるのですが、リスクとされる心不全、高血圧、糖尿病の有無はどのようにして決めるのでしょう。きちんと線引きができますか？年齢はそもそも連続的なのに、65とか75とか勝手に区切っていいものなのでしょうか？あるいはCHADS2スコア６点満点は絶対的に抗凝固薬の適応なのですが、患者に会ってみればあまりにもfragileでこれでも抗凝固療法が必要なのかと頭をかしげたくなる…これも日常臨床では必発です。アナログ判断は死なず結局、Q1と同じようなところに行きついてしまうのが医療なのでしょう。というか、それがあるからこそ、医師が必要なのです。基本は守りつつ、医師の感性、患者の感性も同じように重要だ…という感覚で心房細動の脳梗塞予防をしているのが私の実情です。私の基本は、「65歳未満で何のリスクも持たない例」以外はすべて抗凝固療法の適応ですが、年齢、高血圧については患者によってかなり斟酌の度合いが異なります。糖尿病の有無判断も、糖尿病の薬物治療をしているかどうかで決めています。fragileであれば、医学判断より家族判断を優先させます。こんなことはどの教科書にも書いてなくて根拠もないのですが、逆にそれはいけないと否定する根拠もなく、だからこそ自分が患者の全体像から感じる感性でアナログ的に加味して斟酌してもいいものと思っているのです。

　ナトリウム・カリウム摂取量と血圧とには、非線形の相関がみられ、それらは高塩分食摂取者や、高血圧症、高齢者で顕著であることが、カナダ・マックマスター大学のAndrew Mente氏らPURE研究グループによる検討の結果、明らかにされた。ナトリウム摂取量が高値であるほど血圧値が高値である相関性は報告されている。しかし同関連が、ナトリウムまたはカリウム摂取量の違いや集団の違いで異なるのかについては、これまで検討されていなかった。NEJM誌2014年8月14日号掲載の報告より。18ヵ国10万2,216人の成人について分析　PURE（Prospective Urban Rural Epidemiology）研究グループは、18ヵ国10万2,216人の成人について、電解質排泄量と血圧との関連を評価する検討を行った。　単回採取の早朝空腹時尿検体から24時間尿中ナトリウム・カリウム排泄量を推定し、ナトリウム・カリウムの摂取量の代替指標として用いた。血圧の測定は自動血圧計で行った。　被験者は、年齢51.0±9.7歳、女性は57.2％、低位中所得国者が53.6％（うち中国が42.1％）、高位中所得国25.1％、高所得国14.2％、またBMI値26.1±5.1、糖尿病7.1％、自己申告の高血圧症または≧140/90mmHgの人は42.0％などの特性を有していた。平均ナトリウム摂取量は4.93±1.73g、カリウムは2.12±0.60gと推定され、女性よりも男性で摂取量が多い傾向がみられた（いずれもp＜0.001）。相関の傾きは、ナトリウム高摂取、高血圧症、高齢者ほど急に　回帰分析の結果、推定ナトリウム排泄量が1g増加するごとに、収縮期血圧は2.11mmHg、拡張期血圧は0.78mmHgの上昇が示された。この相関の傾きは、ナトリウム摂取量が多いほど急であり、ナトリウム排泄量が5g/日超において収縮期血圧は2.58mmHg/g、同3～5g/日では1.74mmHg/g、3g/日未満では0.74mmHg/gの上昇が示された（交互作用についてp＜0.001）。　また相関の傾きは、高血圧症者（2.49mmHg/g）のほうが非高血圧症者（1.30mmHg/g）よりも急であり（交互作用p＜0.001）、年齢が高いほど大きくなった。すなわち55歳超では2.97mmHg/g、45～55歳では2.43mmHg/g、45歳未満では1.96mmHg/g（交互作用p＜0.001）だった。　一方、カリウム排泄量と収縮期血圧とには、負の相関が認められた。相関の傾きは高血圧症者のほうが非高血圧症者よりも急であり（p＜0.001）、年齢が高いほど大きかった（p＜0.001）。

　過体重や肥満は、子宮体がんや胆嚢がんなど10のがん種の発症増加に寄与していることが、英国・ロンドン大学衛生熱帯医学大学院のKrishnan Bhaskaran氏らの検討で示された。前立腺がんと閉経前乳がんは肥満者では少ないこともわかった。BMIが高いと特定のがんに罹患しやすくなることが、いくつかのコホート試験やメタ解析で示されている。しかし、がんのリスクパターンの特性を、可能性のある交絡因子を補正したうえで、大規模かつ詳細に検討した試験はこれまでなかったという。Lancet誌オンライン版2014年8月14日号掲載の報告。約524万人のプライマリ・ケア患者データを解析　研究グループは、BMIと頻度の高い22のがん種の関連を評価する地域住民ベースの前向きコホート試験を実施した。解析には、英国のプライマリ・ケアの診療記録が登録されたClinical Practice Research Datalink（CPRD）のデータを使用した。線形および非線形モデルを用い、がんの発症に及ぼす性別、閉経状態、喫煙、年齢の影響を考慮した検討を行った。　524万3,978人が解析の対象となった。このうちBMI＜18.5が16万5,530人、18.5～25が257万1,573人、≧25が250万6,875人だった。全体の年齢中央値は37.9歳、女性が54.6％であり、喫煙者は35.5％、軽度飲酒者は57.2％、中等度飲酒者は10.2％、重度飲酒者は2.6％で、糖尿病既往歴ありは3.6％であった。　16万6,955人が、対象となったがんを発症した。BMIは22種のがんのうち17種と有意な関連を示したが、影響の程度はがん種によってばらつきがみられた。BMI 1上昇でがん患者が年間3,790人増加　BMIが5増加するごとに発症率が有意に上昇したがん種は、子宮体がん（ハザード比[HR]：1.62、99％信頼区間[CI]：1.56～1.69、p＜0.0001）、胆嚢がん（1.31、1.12～1.52、p＜0.0001）、腎がん（1.25、1.17～1.33、p＜0.0001）、子宮頸がん（1.10、1.03～1.17、p＝0.00035）、甲状腺がん（1.09、1.00～1.19、p＝0.0088）、白血病（1.09、1.05～1.13、p≦0.0001）であった。　BMIは、全体として肝がん（HR：1.19、99％CI：1.12～1.27）、結腸がん（1.10、1.07～1.13）、卵巣がん（1.09、1.04～1.14）、閉経後乳がん（1.05、1.03～1.07）の発症と正の相関を示した（p＜0.0001）が、これらの関連にはBMIや他の背景因子の程度でばらつきが認められた。　BMIと前立腺がん、閉経前乳がんのリスクは全体（それぞれ、HR：0.98、99％CI：0.95～1.00、0.89、0.86～0.92）および生涯非喫煙者（それぞれ、0.96、0.93～0.99、0.89、0.85～0.94）の双方で逆相関を示した。これに対し、BMIと肺がん、口腔がんのリスクには生涯非喫煙者では関連はなかったものの（それぞれ、0.99、0.93～1.05、1.07、0.91～1.26）、いずれのがんも喫煙者と元喫煙者では逆相関の関係が認められ、交絡因子としての喫煙の影響が推察された。　一方、BMIと正相関する10のがん種に占める過体重や肥満に起因するがんの割合は、子宮体がんが40.8％、胆嚢がんが20.3％、腎がんが16.6％、肝がんが15.6％、結腸がんが11.1％、子宮頸がんが7.5％、卵巣がんが7.3％、白血病が6.3％、閉経後乳がんが5.1％、甲状腺がんは1.9％であった。　また、英国の一般人口では、BMIの1の上昇により、上記のBMIと正相関する10のがん種のうち1つを発症する患者が年間3,790人増加すると推定された。　著者は、「一般人口レベルでBMIは実質的にがんのリスクと関連することがわかった」とし、「BMIが正常範囲内であっても、高めであればリスクが増大するがんもある。また、英国ではこの12年間にBMIがほぼ1上昇しており、この傾向に歯止めをかける戦略を検討すべき」と指摘している。

患者さん用説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話 患者頑張っているんですが…なかなか効果がでなくて、きちんとやるのをもう止めようかな、と思うときもあって。 医師いえいえ、頑張っておられると思いますよ。結果は、少しずつ出てくると思いますよ。 患者そうですか。 医師糖尿病治療は、最初のうちに頑張られると、その効果が遺産として残るみたいですよ。 患者遺産？ 医師そうです。遺産です。最初のうちに、しっかりとした治療をしておけば、それが遺産で残り、将来、合併症になるリスクがかなり減るそうですよ。 患者そうなんですか。それじゃあ、もう少し、遺産をためておいた方がいいですね。（嬉しそうな顔）●ポイント病気初期に頑張っておく大切さを、わかりやすく説明します 1） Bianchi C, et al. Rev Diabet Stud. 2011; 8: 432-440. 2） Holman RR, et al. N Engl J Med. 2008; 359: 1577-1589. 3） Gaede P, et al. N Engl J Med. 2008; 358: 580-591. 4） Nathan DM, et al. N Engl J Med. 2005; 353: 2643-2653.