患者さん用説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話 患者先生、この間、旅行にいって太ってしまって……。今度、友人と旅行しようと計画しているので、また、太っちゃうんじゃないかと心配で……。 医師なるほど。もうどこにいくか決められましたか？ 患者いえ。まだ、これからなんです。 医師それなら、いい方法がありますよ。旅行にも太る旅行と太らない旅行があります。 患者確かに。あまり動かないバス旅行なんかは、体重が増えちゃいます。 医師それに対して、動き回ってあまりつまみ食いをしない旅行。これは体重があまり増えませんね。 患者確かに、T遊園地にいった時は広い敷地を歩き回って、中で食べると値段が高いかなと思って、あまり食べませんでした。そしたら、逆に、体重が減っていて……。 医師旅行でもいろいろありますね。ここに旅行で体重を増やさないヒントが、いくつか書いてありますので、参考にしてみてください。 患者はい。わかりました（うれしそうな顔）。●ポイント同じ旅行であっても、太る旅行と太らない旅行があることを上手に説明します●資料旅行で体重を増やさないヒント （1）歩き回る旅行を計画する （2）夕食は量より質のよいものを注文する （3）旅行前に体重計にのる （4）動きやすい服装にする （5）朝食のバイキングはいつも通りのものをチョイスする （6）昼は軽めにする （7）夕食は好きなものを食べて、後は残す （8）温泉に入ったら、体重計にのる （9）余分なものは食べずに早めに寝る （10）帰宅後に体重計にのり、翌日から普段の生活をする

　脳卒中予防は重要である。Framingham研究は、地域住民の34年間という長期の観察により、脳卒中のリスク因子として、心房細動、心不全、冠動脈疾患、高血圧などの重要性を示した。近未来の脳卒中発症予測法は、近未来の心筋梗塞発症予測法よりも信頼性が高い。　実際、「非弁膜症心房細動」症例の、近未来の脳卒中リスク予測に用いるCHA2DS2-VASc scoreを構成する、心不全、高血圧、高齢、糖尿病、脳卒中の既往、血管病、性差のうち、心不全、血管病、高血圧が心房細動の有無にかかわらず脳卒中発症の独立した危険因子であることは、Framingham研究からも明らかにされていた。実際、脳卒中発症に関わる「心不全」の寄与は、「心房細動」の寄与に匹敵する。CHA2DS2-VASc scoreが心房細動を合併した症例の脳卒中予防のみでなく、一般的な脳卒中発症予測にも利用価値があるのではないかと考えるのは、きわめて自然である。Framingham研究が、脳卒中の発症における心房細動の重要性をすでに示しているので、予測因子に「心房細動」を含まないCHA2DS2-VASc scoreの脳卒中予測能力は、非心房細動例では心房細動例よりも不安定であろうという仮説も論理的である。　本研究は、およそ20％の心房細動例を含む4万2,987例の心不全症例を対象とした。抗凝固療法を受けている症例は除外されている。心不全発症後1年以内における虚血性脳卒中、全身塞栓症、死亡率と CHA2DS2-VASc scoreの関係が、心房細動例と非心房細動例において検証された。予想のとおりであるが、いずれのエンドポイントも心房細動の有無にかかわらず、CHA2DS2-VASc scoreの高い症例におけるイベント発症率が高かった。本研究は、新規発症の「心不全例」のうち、抗凝固療法を受けていない症例を対象としているが、CHA2DS2-VASc scoreは、脳卒中、全身塞栓症、死亡率の予測に、心房細動の有無にかかわらず役立つことを示して興味深い。　われわれは以前、日本において、心筋梗塞後、脳卒中後、心房細動の症例を登録して8,000例を超えるデータベースを構築した。CHADS 2 scoreは、1年間の観察期間内の心筋梗塞の発症予測には役立たなかったが、脳卒中、死亡率の予測には有用であることを示した1)。CHA2DS2-VASc scoreにしてもCHADS 2 scoreにしても、心房細動症例に限局せず、近未来の脳卒中、死亡率と関連していることは、臨床医は再認識すべきである。今回のJAMA誌の論文は、CHA2DS2-VASc scoreにかかわらず、脳卒中イベントよりも死亡率が近未来のイベントとしてインパクトが大きいことを示した。実際、過去のRE-LY試験、ENGAGE TIMI 48試験など、心房細動を対象としたNOAC開発試験においても、脳卒中発症率よりも近未来の死亡率が高かったことを再認識すべきである。新規開発された経口抗凝固薬が過剰宣伝されると「CHA2DS2-VASc scoreは心房細動症例以外の症例でも脳卒中予防に役立つ」、「CHA2DS2-VASc scoreは近未来の死亡予測に役立つ」など、いわゆるNOAC販売に繋がらない重要な臨床情報が十分に伝達されない。　ヒトの一生は「心房細動」の有無で大きな影響を受けるものではないことを再認識すべきである。

　糖尿病黄斑浮腫（DME）は糖尿病患者の視力障害を引き起こすが、その発症・進展のリスク因子として、脂質異常症が知られている。アイルランド・クィーンズ大学のRadha Das氏らは、DMEと脂質異常症との関連を調べる目的でシステマティックレビューを行った。その結果、症例対照研究のメタ解析では血清脂質とDMEの強い関連を示唆するエビデンスが得られたものの、前向き無作為化比較試験のみのメタ解析ではその関連が確認されなかったことを明らかにした。著者は、「血清脂質とDMEとの関連は重要な問題であり、今後さらなる研究を要する」とまとめている。Ophthalmology誌2015年9月号（オンライン版2015年7月3日号）の掲載報告。　研究グループは、血清脂質とDMEとの関連を調べた無作為化比較試験、コホート研究、症例対照研究および横断研究について、2014年9月までに発表された論文をMEDLINE、PubMedおよびEmbaseにて検索した。　症例対照研究、横断研究およびコホート研究については、研究の質をNewcastle-Ottawaスケールで評価した。また、無作為化比較試験に関してはCochraneバイアスリスクツールで評価した。　主な結果は以下のとおり。・レビューには、21件（横断研究5件、コホート研究5件、症例対照研究7件および無作為化比較試験4件）が組み込まれた。・症例対照研究のメタ解析では、非DME患者と比較しDME患者で血清総コレステロール（TC）、LDLおよび血清トリグリセライド（TG）の平均値が有意に高かった（TC：30.08、95％信頼区間[CI]：21.14～39.02、p＜0.001/ LDL：18.62、95％CI：5.80～31.43、p＜0.05/ TG：24.82、95％CI：9.21～40.42、p＜0.05）。・無作為化試験のメタ解析では、プラセボ群と脂質低下群とで硬性白斑の増悪およびDME重症度のリスクに有意差はみられなかった（硬性白斑の相対リスク1.00、95％CI：0.47～2.11、p＝1.00/ DMEの相対リスク1.18、95％CI：0.75～1.86、p＝0.48）。

　心血管イベントを主要アウトカムとするEMPA-REG OUTCOMEの試験結果が、2015年9月17日の欧州糖尿病学会（EASD2015、スウェーデン・ストックホルム）で発表され、New England Journal of Medicine誌のオンライン版に同時掲載された。日本国内で使用できる6種類のSGLT2阻害薬の中で、最も遅れて市場に登場したエンパグリフロジン（商品名：ジャディアンス）の驚くべきデータであり、大きな話題を呼んでいる。 EMPA-REG OUTCOME試験　心血管イベントの既往がある成人の2型糖尿病患者で、BMI 45以下、eGFR 30mL/分/1.73m2以上の患者を対象として、SGLT2阻害薬であるエンパグリフロジンが心血管イベントに及ぼす影響を検討した試験である。北米、中南米、オーストラリア、ニュージーランド、ヨーロッパ、アフリカ、アジアの世界各地からの患者を登録し、プラセボ群、エンパグリフロジン10mg群、25mg群の3群にランダムに割り付けて実施された。主要アウトカム（primary outcome）として3つの複合心血管イベント（心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中の初発までの期間）、重要2次アウトカム（key secondary outcome）には、主要アウトカムに不安定狭心症による入院までの期間を加えた4つの複合心血管イベントを総合したのものを設定して実施された。3年間の観察期間で心血管死、全死亡が有意に減少　2010年から2013年までに7,028例が登録され、7,020例（平均63.1歳、男性72％、白人72％、アジア人22％、レニン・アンジオテンシン系阻害薬使用者81％、利尿薬使用者43％、スタチン使用者77％）が解析の対象となっている（プラセボ群2,333例、エンパグリフロジン群4,687例であり、10mg投与患者と25mg投与患者のデータが合算されている）。　中央値3.1年の観察期間における主要アウトカムはプラセボ群282例（12.1％）、エンパグリフロジン群490例（10.5％）であり、エンパグリフロジン群で有意な減少が確認された［ハザード比（HR）0.86、95％信頼区間：0.74～0.99、p＝0.04］。また、重要2次アウトカムについては、プラセボ群333例（14.3％）、エンパグリフロジン群599例（12.8％）と有意差はないもの（HR：0.89、95％信頼区間：0.78～1.01、p＝0.08）減少傾向にあることが確認された。わずか3年間の観察期間において、糖尿病治療薬の使用によって心血管死、全死亡が減少したことは驚くべきことであり、にわかには信じがたい（“too good to be true”）試験結果といえる。死亡率は減少しても個別のアウトカムとして、心筋梗塞は減少しない　個別のアウトカムについては、心血管死（HR：0.62、95％信頼区間：0.49～0.77、 p＜0.001）、全死亡（HR：0.68、95％信頼区間：0.57～0.82、p＜0.001）、心不全による入院（HR：0.65、95％信頼区間：0.50～0.85、p＝0.002）について有意差が認められている。しかし、脳卒中については、非致死性脳卒中のみならず、致死性の脳卒中を含めた場合でも、ハザード比は1.24（95％信頼区間：0.92～1.67、 p＝0.16）、1.18（95％信頼区間：0.89～1.56、 p＝0.26）であり、統計学的には有意ではないものの増加する可能性を否定しえない。さらには、症候性の心筋梗塞（非致死性、致死性）、無症候性の心筋梗塞についてもHRはそれぞれ、0.87（95％信頼区間：0.70～1.09、p＝0.22）、1.28（95％信頼区間：0.70～2.33、p＝0.42）であり、心筋梗塞の減少が死亡率の減少に結び付くわけではない。サブグループ解析では高齢者、アジア人で有用性が高い傾向　主要アウトカムについてのサブグループ解析では、高齢者（65歳以上、p＝0.01）、アジア人（p＝0.09）、HbA1c 8.5％未満（p＝0.01）、BMI 30未満（p＝0.06）の群での有益性が高いと考えられた。併用薬剤に関しては、利尿薬の有無で主要アウトカムに差はなく（p＝0.72）、ACE-IやARBの併用に関しても差はなかった（p＝0.49）。eGFRについても60mL/分/1.73m2未満、60～90 mL/分/1.73m2未満、90mL/分/1.73m2以上の3群間で差異は認めなかった（p＝0.20）。 EMPA-REG OUTCOMEの結果はなぜもたらされたのか…　心血管イベントの既往がある2型糖尿病に、3年間SGLT2阻害薬であるエンパグリフロジンを投与すると、死亡率が32％減少する（NNT：38/3年間）。心血管死も心不全による入院も有意に減少する。しかし、症候性の心筋梗塞は減少せず、無症候性の心筋梗塞や脳卒中は増加するかもしれない…。　EMPA-REG OUTCOMEの試験期間中、薬剤投与群ではHbA1cで約0.4～0.6％の低下が認められた。しかし、死亡の減少がわずかな血糖コントロールの改善とは考えられず、むしろ、SGLT2阻害薬による「体液量の減少」による「心不全の管理」が奏効した症例が一定の割合であったためなのではないかと思われる。　SGLT2阻害薬は近位尿細管に存在するSGLT2を選択的に阻害することで、尿糖の排泄量を増加させ、血糖値を降下させる薬剤である。浸透圧利尿により短期的にはレニン・アンギオテンシン・アルドステロン（RAS）系が活性化される。しかし、SGLT2はグルコースとNaを1：1で再吸収するため、SGLT2の阻害はNaの再吸収を低下させ、遠位尿細管に到達するNaClを増加させる。レニンはmacula densaに達するClが減少することでその分泌が刺激されるため、Clの増加はレニンの分泌を刺激しない可能性が想定される。腎臓におけるレニン活性には、浸透圧利尿による脱水とmacula densaにおけるCl濃度の双方が影響するため、SGLT2阻害薬がRAS系に及ぼす影響は短期投与と長期投与では異なり、個体差もあるのかもしれない。さらにSGLT2阻害薬は tubuloglomerular feedback（TGF）を回復させ、糸球体過剰濾過を改善させるとの報告もある。　Na代謝を介して循環血液量と血管抵抗性を調節することで血圧を規定しているRAS系、さらには、腎臓へ対しての複雑なSGLT2阻害薬の作用を明らかにすることが、EMPA-REG OUTCOME試験の結果を理解するための重要なポイントになるのかもしれない。【お知らせ】本コメントの公開当初、コメントの一部に「有意ではないが脳卒中と無症候性心筋梗塞は増加傾向」との表現がありました。「増加傾向」という表現を、“増加”と誤解された読者もおられましたので、より正確性を期すために、その部分について表現の変更をJ-CLEARからコメンテーターにお願いいたしました。（10月19日）臨床研究適正評価教育機構（J-CLEAR）理事長 桑島 巌関連コメントEMPA-REG OUTCOME試験：リンゴのもたらした福音（解説：住谷 哲 氏）EMPA-REG OUTCOME試験：SGLT2阻害薬はこれまでの糖尿病治療薬と何が違うのか？（解説：小川 大輔 氏）EMPA-REG OUTCOME試験：それでも安易な処方は禁物（解説：桑島 巌 氏）

　リンゴを手に取ったために、アダムとイブは楽園から追放された。ニュートンは、リンゴが木から落ちるのを見て万有引力の法則を発見した。どうやら、リンゴは人類にとって大きな変化をもたらす契機であるらしい。今回報告されたEMPA-REG OUTCOME試験の結果も、現行の2型糖尿病薬物療法に変革をもたらすだろう。　優れた臨床試験は、設定された疑問に明確な解答を与えるだけではなく、より多くの疑問を提出するものであるが、この点においても本試験はきわめて優れた試験といえる。本試験は、FDAが新たな血糖降下薬の認可に際して求めている心血管アウトカム試験（cardiovascular outcome trial：CVOT）の一環として行われた。SGLT2（sodium-glucose cotransporter 2）阻害薬であるエンパグリフロジンが、心血管イベントリスクを増加しないか、増加しないならば減少させるか、が本試験に設定された疑問である。短期間で結果を出すために、対象患者は、ほぼ100％が心血管疾患を有する2型糖尿病患者が選択された。かつ、心血管疾患を有する2型糖尿病患者に対する標準治療に加えて、プラセボとエンパグリフロジンが投与された。その結果、3年間の治療により心血管死が38％減少し、さらに、総死亡が32％減少する驚くべき結果となった。しかし、奇妙なことに、非致死性心筋梗塞および非致死性脳卒中には有意な減少が認められず、心不全による入院の減少が、心血管死ならびに総死亡の減少と密接に関連していることを示唆する結果であった。さらに、心血管死の減少は、治療開始3ヵ月後にはすでに認められていることから、血糖、血圧、体重、内臓脂肪量などのmetabolic parameterの改善のみによっては説明できないことも明らかになった。つまり、インスリン非依存性に血糖を降下させるエンパグリフロジンが、血糖降下作用とは無関係に患者の予後を大きく改善したことになる。この結果の意味するところを、われわれはじっくりと咀嚼する必要があるだろう。　エンパグリフロジンが心血管死を減少させたメカニズムは何か？ これが本試験の提出した最大の疑問である。残念ながら本試験は、この疑問に解答を与えるようにはデザインされておらず、新たなexplanatory studyが必要となろう。科学史における多くの偉大な発見は、瞥見すると突然もたらされたようにみえるが、実際はそこに至るまでに多くの知見が集積されており、そこに最後の一歩が加えられたものがほとんどである。したがって本試験の結果も、これまでに蓄積された科学的知見の文脈において理解される必要がある。ニュートンも、過去の多くの巨人達の肩の上に立ったからこそ、はるか遠くを見通せたのである。この点において、われわれは糖尿病と心不全との関係を再認識する必要がある。　糖尿病と心不全との関係は古くから知られているが、従来の糖尿病治療に関する臨床試験においては、システマティックに評価されてきたとは言い難い1)。これは、FDAの規定する3-point MACE（Major adverse cardiac event：心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中）および4-point MACE（3-point MACEに不安定狭心症による入院を加えたもの）に、心不全による入院が含まれていないことから明らかである。糖尿病と心不全との関係は病態生理学的にも血糖降下薬との関係においても複雑であり、かつ現時点でも不明な点が多く、ここに詳述することはできない（興味ある読者は文献2)を参照されたい）。血糖降下薬については、唯一メトホルミンが3万4,000例の観察研究のメタ解析から心不全患者の総死亡を抑制する可能性のあることが報告されているだけである3)。　本試験においては、ベースラインですでに心不全と診断されていた患者が約10％含まれていたが、平均年齢が60歳以上であること、すべての患者が心血管病を有していること、糖尿病罹病期間が10年以上の患者が半数を占めること、約半数の患者にインスリンが投与されていたことから、多くの潜在性心不全患者または左室機能不全（収縮不全または拡張不全）患者が含まれていた可能性が高い。筆者が考えるに、これらの患者に対して、エンパグリフロジンによる浸透圧利尿が心不全の増悪による入院を減少させたと考えるのが現時点での最も単純な推論であろう。これは、軽症心不全患者に対するエプレレノン（選択的アルドステロン拮抗薬）の有用性を検討したEMPHASIS-HF試験4)において、総死亡の減少が治療開始3ヵ月後の早期から認められている点からも支持されると思われる。興味深いことに、ベースラインで約40％の患者がすでに利尿薬を投与されており、エンパグリフロジンには既存の利尿薬とは異なる作用がある可能性も否定できない。　本試験の結果から、エンパグリフロジンは2型糖尿病薬物療法の第1選択薬となりうるだろうか？ 筆者の答えは否である。EBMのStep4は「得られた情報の患者への適用」とされている。Step1-3は情報の吟味であるが、本論文の内的妥当性internal validityにはほとんど問題がない。しいて言えば、研究資金が製薬会社によって提供されている点であろう。したがって、この論文の結果はきわめて高い確率で正しい。ただし、本論文のpatient populationにおいて正しいのであって、明日外来で目前の診察室の椅子に座っている患者にそのまま適用できるかはまったく別である。つまり、外的妥当性applicabilityの問題である。そこでは医療者であるわれわれの技量が問われる。その意味において、本論文は糖尿病診療におけるEBMを考えるうえでの格好の教材だろう。　薬剤の作用は多くの交互作用のうえに成立する。そこで注意すべきは、本試験が心血管病の既往を有する2型糖尿病患者における2次予防試験であることである。2次予防で有益性の確立した治療法が1次予防においては有益でないことは、心血管イベント予防におけるアスピリンを考えると理解しやすい。心血管イベント発症絶対リスクの小さい1次予防患者群においては、消化管出血などの不利益が心血管イベント抑制に対する有益性を相殺してしまうためである。同様に、心不全発症絶対リスクの小さい1次予防患者においては、性器感染症やvolume depletionなどの不利益が、心不全発症抑制に対する有益性を相殺してしまう可能性は十分に考えられる。さらに、エンパグリフロジンの長期安全性については現時点ではまったく未知である。　薬剤間の交互作用については、メトホルミン、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系阻害薬、β遮断薬、スタチン、アスピリンなどの標準治療に追加することで、エンパグリフロジンの作用が発揮されている可能性があり、本試験の結果がエンパグリフロジン単剤での作用であるか否かは不明である。それを証明するためには、同様の患者群においてエンパグリフロジン単剤での試験を実施することが必要であるが、その実現可能性は倫理的な観点からもほとんどないと思われる。　糖尿病治療における基礎治療薬（cornerstone）に求められるのは、（1）確実な血糖降下作用、（2）低血糖を生じない、（3）体重を増加しない、（4）真のアウトカムを改善する、（5）長期の安全性が担保されている、（6）安価である、と筆者は考えている。現時点で、このすべての要件を満たすのはメトホルミンのみであり、これが多くのガイドラインでメトホルミンが基礎治療薬に位置付けられている理由である。本試験においても、約75％の患者はベースラインでメトホルミンが投与されており、エンパグリフロジンの総死亡抑制効果は、前述したメトホルミンの持つ心不全患者における総死亡抑制効果との相乗作用であった可能性は否定できない。　ADA/EASDの高血糖管理ガイドライン2015では、メトホルミンに追加する薬剤として6種類の薬剤が横並びで提示されている。メトホルミン以外に、総死亡を減少させるエビデンスのある薬剤のないのがその理由である。最近の大規模臨床試験の結果から、インクレチン関連薬（DPP-4阻害薬およびGLP-1受容体作動薬）の心血管イベント抑制作用は、残念ながら期待できないと思われる。本試験の結果から、心血管イベント、とりわけ心不全発症のハイリスク2型糖尿病患者に対して、エンパグリフロジンがメトホルミンに追加する有用な選択肢としてガイドラインに記載される可能性は十分にある。EMPA-REG OUTCOME試験は、2型糖尿病患者の予後を改善するために実施された多くの大規模臨床試験が期待した成果を出せずにいる中で、ようやく届いたgood newsであろう。参考文献はこちら1）McMurray JJ, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2:843-851.2）Gilbert RE, et al. Lancet. 2015;385:2107-2117.3）Eurich DT, et al. Circ Heart Fail. 2013;6:395-402.4）Zannad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:11-21.関連コメントEMPA-REG OUTCOME試験：試験の概要とその結果が投げかけるもの（解説：吉岡 成人 氏）EMPA-REG OUTCOME試験：SGLT2阻害薬はこれまでの糖尿病治療薬と何が違うのか？（解説：小川 大輔 氏）EMPA-REG OUTCOME試験：それでも安易な処方は禁物（解説：桑島 巌 氏）

　2015年9月14日から、ストックホルムで開催された欧州糖尿病学会（EASD）に参加した。今大会でEMPA-REG OUTCOME試験の結果が発表されるとあって、世界中から集まった糖尿病の臨床医や研究者の注目を集めていた。私も当日、発表会場に足を運んだが、超満員でスクリーンの文字がよく見えない位置に座るしかなかった。しかし、EMPA-REG OUTCOME試験の結果は同日論文に掲載されたため、内容を確認することができた1）。　2008年以降、米食品医薬品局（FDA）は新規の糖尿病治療薬に対し、心血管系イベントに対する安全性を評価する、ランダム化プラセボ対照比較試験の実施を義務付けている。そして、SGLT2阻害薬ではエンパグリフロジン、カナグリフロジン、ダパグリフロジンで心血管系の安全性試験が行われている。この3製剤の中で、エンパグリフロジンの試験（EMPA-REG OUTCOME）が最も早く終了し、今回の発表となった。　この試験は、心筋梗塞・脳梗塞の既往や心不全などのある、心血管イベントの発症リスクの高い2型糖尿病患者を対象に、SGLT2阻害薬エンパグリフロジン（商品名：ジャディアンス）10mgあるいは25mgを投与し、プラセボと比較して心血管イベントに対する影響を検討した研究である。主要アウトカムは、心血管死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳梗塞のいずれかの初回発現までの期間で、結果の解析はエンパグリフロジン群（10mg群と25mg群をプールしたもの）のプラセボ群に対する非劣性を検定した後に優越性を検定する、とデザインペーパーに記載されている2）。　日本を含む世界42ヵ国、約7,000人がこの試験に参加し、追跡期間の中央値は3.1年であった。主要エンドポイントは、エンパグリフロジン群（10mgと25mgの合計）がプラセボ群より有意に低かった（hazar ratio：0.86、95％CI：0.74～0.99）。また、非致死的心筋梗塞と非致死的脳梗塞では有意差が付かなかったが、心血管死は有意に低下していた（3.7％ vs.5.9％、Hazard ratio：0.62、95％CI：0.49～0.77）。また、全死亡も有意に低下しており（5.7％ vs.8.3％、Hazard ratio：0.68、95％CI：0.57～0.82）、生命予後を改善することが示唆された。　おそらく多くの方々がこの結果を評価するであろう。これまでの糖尿病治療薬でこれほど心血管イベントを抑制した薬剤はなく、世界中の医療関係者を驚かせた。また、高血圧症や脂質異常症の標準治療をされたうえでも心血管死を減少したというのは特筆すべき結果である。　本稿ではあえて気になった点を列記する。（1）主要エンドポイントはエンパグリフロジン10mg群および25mg群ではいずれも有意差が付いていない。おそらく症例数が少ないことによるものであろう。（2）心血管死の発症は著明に抑制されていたが、一方で心筋梗塞や脳梗塞の発症は抑制されておらず、とくに脳梗塞は、むしろ増加する傾向を認めている点には注意が必要である。（3）心血管死や心不全による入院は試験開始直後から減少しているが、この点をどう解釈するか。これほど早く薬剤の臨床効果が出現するものだろうか。　また、なぜSGLT2阻害薬エンパグリフロジンを投与すると、試験開始早期より心血管死を抑制できたのであろうか。HbA1cはプラセボ群よりたかだか0.5％程度しか低下していない。これまでに行われた糖尿病治療薬の試験でも今回のような効果は認められたことはなく、血糖コントロールの改善が寄与したとは考えにくい。また、血圧に関しても収縮期血圧はおよそ4mmHgの低下を認めるが、血圧低下だけでは十分に説明できない。脂質に関しても、HDLコレステロールの増加はわずか2mg/dL程度であり、むしろLDLコレステロール値は上昇している。1つの機序としては、心血管死と心不全に対する効果が早くかつ大きいことや、これまでの心不全に関する試験においても今回と同様の結果が認められることから、SGLT2阻害薬の利尿作用が関係している可能性がある。また、別の機序として、複数の治療目標を同時に積極介入したSteno-2試験の結果に類似することから、SGLT2阻害薬が血糖のみならず血圧、脂質、肥満などをトータルに改善したことが結果につながったのかもしれない。いずれにしても、この心血管イベント抑制のメカニズムは推測の域を超えない。　この効果がエンパグリフロジンだけに認められる結果なのか、それともほかのSGLT2阻害薬でも認められるのか。今後のカナグリフロジン（CANVAS試験）やダパグリフロジン（DECLARE-TIMI58試験）の結果を待たなければ断言できないが、現時点ではクラスエフェクトと考えるほうが妥当であろう、そうEASDで発表者の一人が質疑応答で返答していた。　EMPA-REG OUTCOME試験により、SGLT2阻害薬の心血管イベントに対する効果のみならず、さらに興味深い結果が得られた。これまで日本では、「若くて肥満のある患者が良い適応だ」とうたわれてきた。しかし、主要アウトカムのサブグループ解析で、高齢者（65歳以上）や非肥満者（BMI 30以下）のほうが、むしろ効果が高いという結果をみると、SGLT2阻害薬の対象となる患者の範囲は案外広いのかもしれない。また、「利尿薬との併用はしてはいけない」ともいわれてきたが、この研究では実に約43％の症例で利尿薬が併用されていたにもかかわらず、体液減少による有害事象の増加は認められなかった。EMPA-REG OUTCOME試験はこれまでの常識を覆す、インパクトのある試験であることは間違いない。参考文献はこちら1）Zinman B, et al. N Engl J Med. 2015 Sep 17. [Epub ahead of print]2）Zinman B, et al. Cardiovasc Diabetol. 2014;13:102.関連コメントEMPA-REG OUTCOME試験：試験の概要とその結果が投げかけるもの（解説：吉岡 成人 氏）EMPA-REG OUTCOME試験：リンゴのもたらした福音（解説：住谷 哲 氏）EMPA-REG OUTCOME試験：それでも安易な処方は禁物（解説：桑島 巌 氏）

　心血管ハイリスク2型糖尿病患者に対して、標準治療へのエンパグリフロジン（商品名：ジャディアンス）の追加投与は、主要複合心血管系アウトカムおよび全死因死亡を低下したことが、カナダ・トロント大学のBernard Zinman氏らによる無作為化二重盲検プラセボ対照試験の結果、示された。エンパグリフロジンは、新規クラスのナトリウム依存性グルコース共輸送担体2（SGLT2）阻害薬。これまで、心血管ハイリスク2型糖尿病患者への上乗せ治療効果については検討されていなかった。NEJM誌オンライン版2015年9月17日号掲載の報告。エンパグリフロジンの上乗せ治療効果を対プラセボで検証　試験は、標準治療を受ける心血管ハイリスク2型糖尿病患者において、エンパグリフロジンの上乗せ治療による心血管系疾患の罹患および死亡への効果を、プラセボと比較することを目的としたものであった。　検討は、患者を、エンパグリフロジン10mgまたは25mg、プラセボを投与（いずれも1日1回）する群に無作為に割り付けて行われた。　主要アウトカムは、心血管死・非致死的心筋梗塞・非致死的脳卒中の複合とし、エンパグリフロジンのプール群 vs.プラセボ群で解析を行った。　また、キー副次複合アウトカムは、主要複合アウトカムの各項目と不安定狭心症による入院とし評価を行った。主要アウトカム発生のハザード比0.86　2010年9月～13年4月に7,028例が無作為化を受け、7,020例（プールエンパグリフロジン群4,687例、プラセボ群2,333例）が主要解析に包含された。観察期間の中央値は3.1年。　主要アウトカムの発生は、エンパグリフロジン群490/4,687例（10.5％）、プラセボ群282/2,333例（12.1％）で、ハザード比（HR）は0.86（95.02％信頼区間[CI]：0.74～0.99、優越性p＝0.04）であった。　両群間で、心筋梗塞（4.8％ vs.5.4％）、脳卒中（3.5％ vs.3.0％）については有意な差は認められなかったが、心血管死は、エンパグリフロジン群で有意に減少し（3.7％ vs.5.9％、相対リスク38％減少、p＜0.001）、また、心不全による入院（2.7％ vs.4.1％、相対リスク35％減少、p＝0.002）、全死因死亡（5.7％ vs.8.3％、相対リスク32％減少、p＜0.001）についても有意に減少した。　キー副次アウトカムについては、有意差は認められなかった（12.8％ vs.14.3％、HR：0.89、95.02％CI：0.78～1.01、優越性p＝0.08）。　有害事象については、エンパグリフロジン群で生殖器感染症の増大がみられたが、その他の有害事象の増大は報告されなかった。

患者さん用説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話 患者先生、じつは認知症予防にココナッツオイルがいいっていうのを、テレビでやっていて、最近、ココナッツオイルを使っているんです。 医師どんな風に使っているんですか？（使用法の確認） 患者朝、ココナッツオイルを食べたり、油の代わりに使ったり、お菓子を作ったり……。 医師なるほど。ココナッツオイルには、「中鎖脂肪酸」という脂肪酸が含まれていて、「アルツハイマー病の人に投与したら認知機能が改善した」というアメリカの医師の本を皮切りに日本でも話題になっていますね。ただし……。 患者ただし？ 医師これはすでにアルツハイマー病が起こっている人に、ココナッツオイルを投与したら、ブドウ糖の代わりにケトン体を脳が利用できて、認知機能が改善したということで、健康な人が摂取したからといって、よくなるかどうかは、わかっていません。それに……。 患者それに？ 医師ココナッツオイルは、大さじ1杯（14g）で126kcalあります。ご飯と比較すると、3分の2くらいと一緒ですかね。使用上の注意にも書いてあると思いますが、お腹が緩くなる人もあり、大さじ2杯までが上限でしょうか。 患者えっ、そんなにカロリーがあるんですか。大さじ2杯までなら私、完全に使いすぎています。値段も結構するのに効果がないなら、止めておいた方がいいですね。●ポイント話題の食品について、栄養成分表示や摂取上の注意などの読み方も含めて説明します 1） Doty L. Clinical Practice.2012;1:12-17.

　米国の2011～12年の糖尿病有病率は12.4％であり、1988～94年の9.8％、2001～02年の10.8％から増加傾向が続いていることが明らかになった。同様の傾向は、男女別にみても、また年齢別や人種別にみた場合も認められたという。米国疾病予防管理センター（CDC）のAndy Menke氏らが、米国民健康栄養調査（National Health and Nutrition Examination Survey：NHANES）のデータを基に調べ報告した。JAMA誌2015年9月8日号掲載の報告。非入院の米国住民について、横断研究　調査は、1988～94年、1999～2012年それぞれの期間、非入院の米国住民を対象に行われた。2011～12年の有病率予測には、2,781人のデータを利用。1988～2010年の傾向の予測には、さらに2万3634人のデータを加えて推算を行った。　有病率の定義は、糖尿病診断歴あり、または（1）HbA1c値が6.5％以上または空腹時血糖値（FPG）が126mg/dL以上、（2）食後2時間血糖値が200mg/dL以上とした。糖尿病前症の定義は、HbA1c値が5.7～6.4％、FPG値が100～125mg/dL、食後2時間PGが140～199mg/dLとした。本調査定義の糖尿病患者のうち25～36％が未診断者　評価分析の結果、2011～12年の、補正前糖尿病有病率は、14.3％（95％信頼区間[CI]：12.2～16.8％）であった。このうち糖尿病と診断歴ありは9.1％で、5.2％は未診断の人だった。　糖尿病前症の補正前有病率は、38.0％（同：34.7～41.3）で、このうち36.4％の人が未診断の人だった。　有病率定義のうち、（1）または（2）を用いた場合の、補正前糖尿病有病率は12.3％（同：10.8～14.1）で、うち未診断の人の割合は3.1％（同：2.5～3.9％）であり、また、糖尿病前症の補正前有病率は36.5％（同：33.2～40.0％）で、うち未診断の人の割合は25.2％（同：21.1～29.8）だった。　人種別の年齢補正後糖尿病有病率は、白人11.3％に対して、黒人が21.8％（p＜0.001）、アジア人20.6％（p＝0.007）、ヒスパニック系22.6％（p＜0.001）と後者が高かった。　年齢補正後の糖尿病有病率（HbA1c値またはFPGによる）は、1988～94年の9.8％から2001～02年の10.8％へ、さらに2011～12年の12.4％へと、有意な増加傾向が認められた（傾向p＜0.001）。また、性別、年齢、人種/民族、教育レベル、収入対貧困比率の三分位群のいずれのサブグループでみた場合も、同様の有意な増加傾向が認められた。

質疑応答で問われるプレゼンターの真価英語プレゼンをする多くの日本人にとって質疑応答は鬼門である。できることなら避けて通りたいと思うかもしれない。しかし、実はこの質疑応答こそ、プレゼンターの真価が問われる重要なものだ。そもそもプレゼンで発表できる内容など限られている。完璧に理解してもらうことなどできるはずがない。質問が出ないようなら、聴衆がよほどシャイか、発表がまったく聴衆の興味を引かなかったかのどちらかだろう。聴衆が興味を持ったなら、「そこもっと聞きたい、教えて！」というポイントがあるはずだ。そして、ここでどれだけ深淵な回答ができるかで「わぁ、この人わかってるなぁ～」と、プレゼンだけでは表しきれなかった奥の深さを示すことができる。逆に質疑応答がトンチンカンだと「この人、プレゼンさせられてるけど、結局何もわかってないんじゃないの？」と評価が急降下してしまうかもしれない。質疑応答でプレゼンターの真価が問われるのは間違いないのだ。　Rephrasing techniqueで、みんなの理解を深めよう質疑応答を乗り切るにはいくつもの技術があるが、ぜひマスターしていただきたいのがrephrasing techniqueだ。これは日本語のプレゼンでも有用である。リフレーズとは自分の言葉で言い換えるということだが、要は相手の質問に対して、「あなたの質問はこういうことですよね～（I understand your question is … ）」あるいは、「彼の今の質問はこういうことです（His question is …）」という言い方で言い直す。なぜそんな面倒なことをするかというと、（1）質問内容を自分が正しく理解するか確認する、（2）質問内容を聴衆・質問者自身にも確認してもらう、（3）質問に即答せず、間をとることで、質疑応答を自分のペースに持ち込む、という3つの効果がある。画像を拡大する（1）はとても重要で、質疑応答が成り立つためには、正しく相手の質問を理解しなければならない。当たり前のことだが、聴き取りが苦手なわれわれにとっては、そう簡単なことではないこともある。ネイティブではないので1回で正しく聞き取れないのはある程度仕方がないが、まずいのは焦って答えようとするあまり、相手の質問を理解せずに答え始めてしまい、会話がまったく噛み合わなくなり収拾がつかなくなる展開だ。相手の質問を反復することで、もしそれが違っていれば、相手もそう指摘してくれるはずだ。また、（3）の自分のペースというのはとても大切なポイントで、質疑応答を乗りきるためのさまざまなテクニックは結局、すべて場をコントロールするための技術といってもいい。リフレーズして自分のペースに持ち込むのは、ちょっと上から目線、学校の先生のような立ち位置と考えていいだろう。発表している研究については自分が一番理解しているわけだから、日本人はそれくらい自信を持ってちょうどいいくらいだと思う。もちろんそのようなrephrasingができるためには心の余裕が大切で、ある程度訓練が必要だ。比較的すぐできる対策としては、想定質問集を作って誰かに英語で質問してもらい、それにrephrasing techniqueを使って答える練習をするのがいいだろう。次回はいよいよ最終回。英語プレゼンの地力をつけるための英語学習についてです！講師紹介

　日本糖尿病学会は、学会ホームページ内にてWebサイト「女性糖尿病医サポートの取り組み」を開設し、公開している。　同Webサイトでは、さまざまな女性医師を紹介するコーナー「キラリ☆女性医師！」を今年4月に開設。9月までに、計6名の女性医師が実名で登場した。　また6月には、女性医師として日本の糖尿病学の道を開拓し、現在も牽引している人物の寄稿コーナーとして、「女性糖尿病医のフロントランナー」を開始した。第１回では、「糖尿病と妊娠」分野の世界的権威である大森 安恵氏が寄稿している。　同Webサイトは、学会内の「女性糖尿病医をpromoteする委員会」により運営されており、同委員会の関連シンポジウム・講演会情報や、学術集会等における託児情報、専門医更新における延長規定（産休・育休等、特別な事情に対してのもの）など、女性医師に役立つ情報を提供している。関連リンク「女性糖尿病医サポートの取り組み」 （日本糖尿病学会ホームページ）画像を拡大する

　男性ホルモンであるテストステロンの血中濃度は、10代後半から20代にかけてピークとなり、それ以降、加齢とともに低下する。しかし、個人差もあり、低テストステロン値は、糖尿病、メタボリックシンドローム、脂質異常症、心血管病罹患率、死亡率と関連することが報告されている。　一方、テストステロンは、血管内皮機能の改善、動脈硬化の抑制、虚血肢への側副血行路の発達促進などの血管保護作用を示すことが、動物実験などで報告されている。そこで、男性ホルモン低下が易疲労感、意欲の低下、体脂肪率の増加、認知機能の低下、骨量低下、筋肉量の低下の原因であると信じられている。したがって、抗加齢ドックなどではテストステロンの血中濃度を測定し、低値であるとテストステロンの補充が自由診療で行われている。米国においても、この10年間で、男性ホルモンの売り上げが著明に増加しているという。しかし、男性ホルモン補充療法が、はたして心血管イベントを抑制するのか、生活の質（Quality of Life）を改善するのかという科学的エビデンスがないのが現状である。　そこで本研究では、動脈硬化のサロゲートとして、総頸動脈の内膜-中膜複合体肥厚（IMT）を二重盲検法で3年間追った。60歳以上の中高齢の男性で、朝のテストステロンレベルが100～400ng/dLと低値である人が対象となった。平均年齢は67.6歳の306例がランダム化された。テストステロン75mg/日または偽薬が投与され、テストステロン群においては、途中でテストステロン濃度を測定して、500ng/dL未満であれば100mg/日に増量され、900ng/dLより多ければ50mg/日に減量された。　偽薬群で、IMTが0.010mm/年で増加したのに対して、テストステロン群においては0.012mm/年で有意差はなかった。また、IMTの変化率とテストステロンレベルに相関はなかった。冠動脈のカルシウムスコアにおいても両群間で有意差はなかった。　本研究においては、テストステロンの性機能やQOLへの効果も検討されているが、セックス願望、勃起機能、性機能全般のスコア、パートナーとの親密度、健康関連のQOLに違いがなかった。テストステロン群で有意にヘマトクリットとPSAが高値であった。　マスコミなどで、科学的根拠に乏しい健康法やサプリメントがまことしやかに報道されているのには、非常に違和感を覚える。効果がないだけならまだ良いが、時に健康に重大な害を及ぼすこともありうる。実際に、本研究よりリスクの高い症例を対象にして、テストステロンの効果を評価したTOM試験では、テストステロン群で偽薬より心血管イベントが多く早期に試験が中止になっている1)。　スタチンやピオグリタゾンのようにIMTの進行を抑制し、心血管イベントの抑制効果が証明されている薬物と違って、今回、テストステロンの抗動脈硬化効果が示せなかった。昨今、抗加齢医学が大きく注目されているが、今後末永く普及するためには、その作用機序がしっかりとした科学的根拠に基づき、信頼される臨床研究によりエビデンスが構築されていることが、きわめて重要と思われる。

　肥満症の2型糖尿病患者に対しては肥満手術を行ったほうが薬物療法のみよりも、糖尿病の長期コントロールが良好であることが報告された。イタリア・Sacred Heartカトリック大学のGeltrude Mingrone氏らによる単施設非盲検無作為化試験の5年フォローアップの結果、示された。著者は、「肥満症の2型糖尿病患者において手術を治療アルゴリズムに組み込むべきである」と述べ、同時に、手術群においても高血糖再発を予防するために、血糖コントロールのモニタリングは継続すべきだとも指摘している。Lancet誌2015年9月5日号掲載の報告より。薬物療法 vs.肥満手術群の5年アウトカムを分析　先行研究の無作為化試験で、胃バイパス手術は従来薬物療法よりも、短期的な2型糖尿病コントロールが良好であることが示されていたが、フォローアップ期間が短く、研究グループは、5年アウトカムを評価することを目的とした試験を行った。　検討は、イタリアの単施設で行われ、30～60歳でBMI 35以上、過去5年以内に2型糖尿病歴のある患者を、薬物療法群または肥満手術（Roux-en-Y胃バイパス手術または胆膵路転換手術）群にコンピュータで無作為に割り付けて追跡評価した。　割り付け治療について、被験者は手術前に、試験研究者は割り付け時点で認識していた。　主要エンドポイントは、2年時点の糖尿病寛解率で、寛解は、1年間薬物療法を行っておらずHbA1c値6.5％以下および空腹時血糖値5.6mmol/L以下と定義した。　今回研究グループは、無作為化後5年時点の血糖および代謝コントロール、心血管リスク、使用薬物、QOL、長期合併症について分析。per protocolに従い主要エンドポイントをintention to treatにて評価を行った。5年時点で糖尿病寛解維持は手術群50％、薬物療法群は0％　2009年4月27日～10月31日の間に、60例の患者を胃バイパス術群（20例）または胆膵路転換術群（20例）と、薬物療法群（20例）に無作為に割り付けた。このうち53例（88％、19例、19例、15例）が、5年の追跡調査を完了した。　5年時点で糖尿病寛解を維持していたのは、手術群患者19/38例（50％）（胃バイパス群7/19例［37％］、胆膵路転換術群12/19例［63％］）に対し、薬物療法群は0/15例であった（p＝0.0007）。　高血糖の再発について、2年時点で寛解が認められた胃バイパス群の患者15例のうち8例（53％）、同胆膵路転換術群の患者19例のうち7例（37％）で認められた。　一方、薬物療法の有無にかかわらずHbA1c6.5％以下であったのは、胃バイパス術群8例（42％）、胆膵路転換術群は13例（68％）で、薬物療法群4例（27％）と比べて手術群の達成は有意に高率であった（p＝0.0457）。　また、手術群は薬物療法群よりも体重減量が大きかったが、体重の変化により術後の糖尿病寛解または再発は予測されなかった。一方でいずれの手術も、脂質低下、心血管リスク、薬物使用との有意な関連が認められた。　糖尿病重大合併症は5例（1例は致死的心筋梗塞）でみられ、4例（27％）が薬物療法群における発生で、1例は胃バイパス群であり、胆膵路転換術群では報告例がなかった。　手術群では末期合併症または死亡は報告されなかった。栄養面における有害事象は、主に胆膵路転換術後においての報告であった。

　女性は男性よりもスルホニル尿素（SU）薬による低血糖リスクが高いことが、熊本大学の梶原 彩文氏らの研究により明らかになった。これは、SU薬による低血糖の潜在的なリスク因子として女性に焦点を当てて検討した初めての報告である。著者らは、本知見について「女性の低血糖リスクだけでなく、心血管疾患および認知症リスク、死亡率増加リスクなどを低下させるためにも、患者一人ひとりに合った治療を行うことが重要であるとの考えを支持するもの」としている。Clinical drug investigation誌オンライン版2015年9月号の掲載報告。　いくつかの報告において、女性は男性よりも低血糖リスクが高い可能性が示唆されているが、まだ結論には至っていない。また、糖尿病治療薬が誘発する低血糖について女性であることを考慮に入れた検討はない。そこで本研究では、女性はSU薬による低血糖リスクが高いのかを日常診療において検討した。　熊本県で行われた日本薬剤師会の薬剤イベントモニタリングプロジェクトに参加した日本人糖尿病患者2,119人を対象に、SU薬の副作用発生率を調査した。女性と低血糖症状の発生率の関連について、多重ロジスティック回帰分析を用いて、調整オッズ比（OR）および95％信頼区間（95％CI）を算出した。　主な結果は以下のとおり。・女性と低血糖症状の発生率には、有意な関連が認められた（男性 vs.女性; OR 2.04、95％CI：1.22～3.41、p＝0.007）。・女性に特異的な低血糖のリスク因子は、糖尿病治療薬の多剤併用（2剤以上 vs.併用なし; OR 2.80、95％CI：1.17～6.67、p＝0.021）、短い糖尿病治療期間（3ヵ月未満 vs.24ヶ月以上; OR：4.14、95 ％CI：1.06～16.14、p＝0.041）、長いフォローアップ期間（OR 1.02、95％CI：1.00～1.04、p＝0.041）と同定された。

患者さん用説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話 患者先生、最近、困っていることがあって……。 医師それは何ですか？ 患者手の力が弱くなったのか、ビンのふたが開けにくくって……。 医師確かに、握力が弱るとだんだんビンや缶のふたを開けるのが億劫になりますね。 患者そうなんです。 医師ちょっと握力を測ってみましょうか？（握力計をみせる） 患者はい。……。 医師右が○○㎏、左が○○㎏です。若い頃と比べて、いかがですか。 患者かなり落ちていますね。鍛えないといけませんね。 医師握力は鍛えると、上がっていきますので。チャレンジしてみてください。次回もチェックしますね。 患者はい。わかりました（うれしそうな顔）。●ポイント若い頃の握力と比較することで、体力低下への気づきが生まれます●資料 1） Chen LK, et al. J Am Med Dir Assoc. 2014;15:95-101. 2） Arai H, et al. Geriatr Gerontol Int. 2014;14:1-7.

　ACE阻害薬またはARBを服用中の糖尿病性腎症患者に対する、新世代の非ステロイド系ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）finerenoneは、尿中アルブミン/クレアチニン比（UACR）を用量依存的に抑制することが示された。米国・シカゴ大学医学部のGeorge L. Bakris氏らが、23ヵ国148施設共同で、患者821例を対象に行ったプラセボ対照無作為化二重盲検試験の結果、報告した。これまで慢性腎臓病患者において、RA系阻害薬へのステロイド系MRA追加は、アルブミン尿を抑制するが、有害事象リスクが高く活用されていなかった。JAMA誌2015年9月1日号掲載の報告。90日後のUACRを比較　研究グループは、23ヵ国（148ヵ所）の医療機関を通じ、高値（UACRが30～300mg/g未満）または非常に高値（同300mg/g以上、本検討では被験者の75％以上）のアルブミン尿を呈し、RA系阻害薬（ACE阻害薬またはARB）を服用する糖尿病患者821例を対象に、finerenone併用の安全性と有効性を検討した。　研究グループは被験者を無作為に8群に分け、finerenoneを1日1回、1.25mg/日、2.5mg/日、5mg/日、7.5mg/日、10mg/日、15mg/日、20mg/日、プラセボをそれぞれ90日間投与した。　主要評価項目は、90日後 vs.ベースラインのUACR比とした。90日UACRは7.5mg群で0.79倍、20mg群で0.62倍に　被験者は、2013年6月～2014年2月の間に集められ、試験は2014年8月に完了した。1,501例がスクリーニングを受け、823例が無作為化を受け、821例が試験薬を服用した（1.25mg/日群96例、2.5mg/日群92例、5mg/日群100例、7.5mg/日群97例、10mg/日群98例、15mg/日群125例、20mg/日群119例、プラセボ94例）。被験者の平均年齢は64.2歳で、78％が男性だった。　結果、finerenoneは、用量依存的にUACRを抑制した。　主要評価項目である、プラセボ補正後のベースラインに対する90日UACR比は、7.5mg群が0.79（90％信頼区間：0.68～0.91、p＝0.004）、10mg群が0.76（同：0.65～0.88、p＝0.001）、15mg群が0.67（同：0.58～0.77、p＜0.001）、20mg群が0.62（同：0.54～0.72、p＜0.001）だった。　副次アウトカムの高カリウム血症による服用中止率は、7.5mg群2.1％、15mg群3.2％、20mg群1.7％で認められ、プラセボ群と10mg群では認められなかった。　推算糸球体濾過量（eGFR）の30％以上減少の発生や、有害事象・重度有害事象発生頻度は、プラセボ群とfinerenone群で同等だった。　結果を踏まえて著者は、「さらなる検討を行い、その他の有用薬と比較をすべきであろう」とまとめている。

スライドを作って準備した気になっていないか？画像を拡大するスライドを作ったらプレゼンの準備が終わったと思う人は多いようだ。しかし、ここからの詰めが、プレゼンの優劣を決める。スライドに関してとくに重要なのが、第2回の「7行ルール」だ。1枚1枚のスライドでイイタイコトを明確にすると、プレゼン全体のイイタイコトが明確になる。プレゼンのベクトルがハッキリしたところで、ベクトルに合わないスライドや内容をどんどん削る。多くの場合、最初に作ったスライドは、イイタイコトを伝えるうえでかなり余分な情報を含んでいる。贅肉を落とし、よりスリムでシンプルな、メッセージが伝わりやすいプレゼンに進化させることができるはずだ。 英語プレゼンでとくに重要―スクリプトとの「すり合わせ」作業英語プレゼンではスクリプト（台本）を準備するのが良いだろう。ここで、一通り台本を書くだけでなく、そこからどれだけスライドとの「すり合わせ」ができるかが勝負だ。「すり合わせ」とは、台本の文章を、スライドに合わせてしゃべりやすいように書き換える、または、しゃべりに合うようスライドを修正する作業のことだ。台本に関しては、受動態より能動態、1文を短くする、冗長な修飾語を減らす、といった工夫が生き生きしたしゃべりにつながる（下図）。自分が発音しにくい単語や使い慣れない単語を、使いやすい単語に置き換えるのも、しゃべりをスムーズにするのに重要だ。それぞれの単語の発音やアクセントにも注意を払い、自信がなければgoogleなどで調べよう。専門用語の発音もインターネットで簡単に調べられる。画像を拡大するスライドのほうは、スライドの内容の見直しはもとより、しゃべりに合わせて有効にアニメーション機能を入れることで、限られた枚数のスライドを有効に使うことができる。こうした作業を徹底的に繰り返し、最後は台本を使わなくても時間内にプレゼンできるくらいを目指したい。予演会で人に見てもらったり、自分自身のプレゼンを録画・録音して反省したりするのも有効だ。次回は、日本人にとって英語プレゼン最大の難関、質疑応答のサバイバル術です。講師紹介

　9月10日、都内においてサノフィ株式会社は、持効型溶解インスリンアナログ製剤「ランタスXR注ソロスター」（9月7日発売）のプレスセミナーを開催した。　セミナーでは、河盛 隆造氏（順天堂大学大学院医学研究科 スポートロジーセンター センター長）が、「私のインスリン物語」と題して、現在の糖尿病治療におけるインスリンの使用状況と今後の展望についてレクチャーを行った。インスリンは世界を変えた　はじめに河盛氏は、「1921年のインスリン発見は、世界を変えた発見である」として、インスリン発見とその後の製剤開発の道程をたどり、糖尿病治療の歴史を振り返った。　健康な人では、体内に取り込んだブドウ糖をうまく利用できるよう、インスリンはグルカゴン分泌と調整して働いている。そのため、血糖値はほぼ一定であり、急激な変動はない。しかし、このバランスが崩れた状態が糖尿病であり、いかにインスリン分泌を高め、膵臓の働きを活性化させ、ブドウ糖を全身で利用できるようにするかが糖尿病の治療となる。　2型糖尿病の薬物療法は、足らないインスリン分泌を、足らない時間帯に、足らない量を十分に供給し、さらに少ない内因性分泌インスリンを有効利用すべく、全身細胞でのインスリンの働きを高めることにある。　また、現在わが国では約140万人がインスリン治療を行っているが、日本糖尿病学会が定めた血糖コントロールの目標値HbA1c 7.0％未満を達成できているのは、うち約20％である。その原因として、現在インスリンが糖尿病治療の切り札として使用されていることが挙げられ、内因性インスリンが回復可能な状態での治療期を逃しているが故に、本来のインスリンの効果がうまく発揮されていないのではないかとの示唆を投げかけた。　そのうえで自験例として、他疾患で入院してきた2型糖尿病の患者の例を挙げた。本症例では、緻密なインスリン療法により正常血糖応答を維持したところ、内因性インスリン分泌が回復した。そのほか、退院後、わずかな経口糖尿病薬で、良好な血糖値のコントロールができるようになったケースも多くみられるという。それに加えて、血糖のコントロールが良くなると、他の疾患の予後も良くなるとの知見を語った。切り札「インスリン」の早期活用　糖尿病は徐々に進行する疾病であり、悠長に構えてはいられない。膵β細胞機能の維持、回復のためにインクレチン関連薬やDPP-4阻害薬などさまざまな経口治療薬が注目されている。しかし、膵β細胞機能の維持、回復で実績があるのはインスリンであり、早期使用による高血糖毒性の除去が望まれる。　そのため、軽度のインスリンの働きの低下と食後過血糖を放置するべきではなく、発症直後からインスリンの使用も考慮に入れて、治療戦略を練ることが重要となる。　確かにインスリン使用には、低血糖リスク、体重増加、注射薬への患者の心理的抵抗、アドヒアランスの問題など越えるべきハードルがある。しかし、近年のインスリンは低血糖を起こしにくいこと、体重増加は食事療法との併用で解決できること、インスリンデバイスもさまざまな改良が行われ、痛みがほとんどない針も発売されるなど、患者に利用しやすい環境になっている。　今後のインスリン治療には、良好な血糖コントロール、低血糖リスクの低減、体重増加の影響が少ないことなどが望まれ、製薬メーカーも医療者や患者の要望に応える製品作りを行っている。　こうした中で、先日発売された「ランタスXR」は、ゆっくりと体内に吸収されることで、従来のランタスよりも長時間にわたり効果が現れる。そのため、睡眠中の低血糖が起こりにくいだけでなく、1型・2型糖尿病の双方において、24時間・夜間ともに低血糖リスクが低いという特性を持つ、新しい基礎インスリンである。　今後、手遅れになる前のインスリン使用により、膵β細胞機能の維持、回復に寄与し、より良好な血糖コントロールが実現されることを期待したい。関連コンテンツサノフィ株式会社のプレスリリースはこちら。（PDFがダウンロードされます）特集　糖尿病　外来インスリン療法

　JAMA誌に、非ステロイド系ミネラルコルチコイド受容体（MR）拮抗薬であるfinerenoneの尿アルブミン低減効果が報告された。　現時点では、糖尿病性腎症に対しては、アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬とアンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）が第1選択薬であるが、ACE阻害薬やARB使用でも尿アルブミン低減が十分でない例が多く、より一層の腎保護効果、尿アルブミン低減効果を期待できる薬物療法が求められていた。ステロイド系MR拮抗薬であるスピロノラクトンやエプレレノンは、降圧効果だけでなく、ACE阻害薬やARBへの併用で一層の尿アルブミン低減効果を示したが、高K血症の誘発や推算糸球体濾過量（eGFR）の低下を引き起こすことが報告され、エプレレノンは糖尿病性腎症や中等度以上の腎機能障害では禁忌となっている。　ステロイド骨格を持たないMR拮抗薬finerenoneはバイエル薬品で開発されたが、すでにACE阻害薬かARBが使用されている糖尿病性腎症例へのfinerenoneの併用効果が、二重盲検試験で評価された。その結果は、有意な尿アルブミン低減効果が確認され、高K血症は2～3％程度にとどまり、eGFRの有意な変動はなかったというものである。　動物実験ではすでに、同等のNa利尿作用を示す量のエプレレノンに比較して、尿蛋白低減効果が有意に大で、臓器保護効果にも優れていたことが報告されていた。　本研究は多施設共同研究で、糖尿病性腎症においてACE阻害薬やARBとの併用効果をみた初めての試験である。尿アルブミンは最大で38％の減少効果の上乗せがあり、ACE阻害薬やARBは72.7％の例で最少使用量を超える量が使用されている。高K血症は、過去のステロイド系MR拮抗薬では8％や17％などと報告され、多いものでは52％という高い数字が示されている。高K血症が低率であった一因には、eGFRの低下がなかったことが挙げられる。ただし、ほぼ95％に高血圧が合併し、併用前の血圧値は138/77mmHg前後であったが、20mgの最大使用量でも収縮期血圧の低下作用が5mmHg程度にとどまっていた。尿アルブミン低減効果は降圧効果とは関連しないとも結論され、機序としては、ステロイド系MR拮抗薬のような脳内移行による中枢での降圧作用がないことが1つであるとしている。　この研究では、60％以上の例がeGFRで60mL/min/1.73m2以上のCKD1～2であり、もっと広い範囲で一層のデータの集積が必要ではあるが、わが国で新規透析導入の原因疾患の第1位である糖尿病性腎症の薬物療法において、大きな光明をもたらすことを期待する。

　脳出血（ICH）発症後の生存例では、適切な血圧管理により再発リスクが改善することが、米国・マサチューセッツ総合病院のAlessandro Biffi氏らの検討で明らかとなった。ICHは、主に細動脈硬化と脳アミロイド血管障害（CAA）によるものに分けられ、細動脈硬化関連ICHのほとんどが脳の深部構造で発症するのに対し、CAA関連ICHは皮質～皮質下領域（脳葉）にほぼ限定される。ICH生存例は再発リスクが高く、一般に再発ICHは初発ICHよりも重症であるため、2次予防戦略の改善が重要とされる。一方、非脳葉型ICHの再発の予防では血圧管理が重要とされるが至適な降圧に関するデータはほとんどなく、脳葉型ICHにおける降圧の役割はほとんど知られていないという。JAMA誌2015年9月1日号掲載の報告。1,145例で2次予防における血圧管理の意義を評価　研究グループは、ICH生存例において、適切な血圧管理による脳葉型および非脳葉型ICHの再発リスクの抑制効果を検討する縦断的コホート試験を実施した（米国国立神経疾患・脳卒中研究所[NINDS]の助成による）。　対象は、年齢18歳以上、1994年7月～2011年12月までにマサチューセッツ総合病院に入院し、CTで診断が確定された発症後24時間以内のICHで、90日以上生存した患者であった。外傷や血管奇形/動脈瘤破裂などによる出血は除外した。　血圧は、医療従事者または患者自身が3、6、9、12ヵ月、その後は6ヵ月ごとに測定し、収縮期（SBP）および拡張期血圧（DBP）を記録した。　各測定時点で、米国心臓協会（AHA）/米国脳卒中協会（ASA）によるICHの2次予防の推奨血圧（非糖尿病者：SBP＜140mmHg、DBP＜90mmHg、糖尿病者：SBP＜130mmHg、DBP＜80mmHg）が達成されている場合は血圧管理が「適切」、達成されていない場合は「不十分」とした。また、米国合同委員会第7次報告（JNC7）の判定基準で高血圧のステージを判定した。　主要評価項目はICHの再発および脳内の再発部位（脳葉、非脳葉）とした。　1,145例が解析の対象となり、そのうち脳葉型ICHが505例（平均年齢73.4±11.4歳、男性51.6％）、非脳葉型ICHは640例（68.7±13.3歳、56％）であった。フォローアップは2013年12月まで行われ、期間中央値は36.8ヵ月（四分位範囲：16.2～55.4）であり、最短は9.8ヵ月だった。不十分な血圧管理でリスクが約4倍に、高血圧が重症化するほどリスク上昇　脳葉型ICH患者のうち102例がICHを再発し、非脳葉型ICH患者では44例が再発した。フォローアップ期間中の血圧測定で、血圧管理が1回以上「適切」と判定された患者は625例（54.6％）であり、すべての測定時点で「適切」であった患者は495例（43.2％）だった。　脳葉型ICH患者の再発率は、血圧管理適切例が1,000人年当たり49件であったのに対し、不十分例では84/1,000人年であった。また、非脳葉型ICH患者の再発率は、適切例が27/1,000人年、不十分例は52/1,000人年だった。　血圧管理を時間依存変数とするモデル解析では、不十分な血圧管理は、脳葉型ICH（ハザード比[HR]：3.53、95％信頼区間[CI]：1.65～7.54）および非脳葉型ICH（4.23、1.02～17.52）の双方で再発リスクを有意に増大させた。　正常血圧（SBP：90～119mmHg、DBP：60～79mmHg）と比較して、高血圧前症（HR：2.76、95％CI：1.32～5.82）、ステージ1高血圧（3.90、1.36～11.17）、ステージ2高血圧（5.21、2.74～9.91）のいずれにおいても、脳葉型ICHの再発リスクが有意に高く、重症度が上がるほどリスクが増加した。また、非脳葉型ICHの再発リスクは、高血圧前症（3.06：1.07～8.78）とステージ1高血圧（3.88、1.31～11.61）では有意に増加したが、ステージ2高血圧（6.23、0.90～42.97）では有意ではなかった。　SBPの上昇により、脳葉型ICH（10mmHg上昇ごとのHR：1.33、95％CI：1.02～1.76）および非脳葉型ICH（HR：1.54、95％CI：1.03～2.30）の双方の再発リスクが有意に増加した。　DBPの上昇では、脳葉型ICH（10mmHg上昇ごとのHR：1.36、95％CI：0.90～2.10）の再発リスクは増大しなかったが、非脳葉型ICH（HR：1.21、95％CI：1.01～1.47）の再発リスクは有意に増加した。　年間再発リスクは、脳葉型、非脳葉型ICHの双方とも、SBPが高くなるほど増大し、とくに140mmHgを超えると急激に増加する傾向が認められた。また、DBPについても同様の関連がみられ、90mmHgを超えると急激にリスクが上昇した。　著者は、「ICH生存例では、フォローアップ期間中の血圧管理が不十分であると、脳葉型および非脳葉型ICHの双方で再発リスクが有意に上昇した」とまとめ、「より厳格な血圧管理のリスクとベネフィットを検討する無作為化臨床試験を行う必要があることが示唆される」としている。