急性冠症候群（ACS）の治療において、スタチンにエゼチミブを併用すると、LDLコレステロール（LDL-C）値のさらなる低下とともに心血管アウトカムが改善することが、米国・ハーバード大学医学大学院のChristopher P Cannon氏らが実施したIMPROVE-IT試験で示された。スタチンは、心血管疾患の有無にかかわらず、LDL-C値と心血管イベントのリスクの双方を低減するが、残存する再発リスクと高用量の安全性に鑑み、他の脂質降下薬との併用が検討されている。エゼチミブは、スタチンとの併用で、スタチン単独に比べLDL-C値をさらに23～24％低下させることが報告されていた。NEJM誌オンライン版2015年6月3日号掲載の報告。上乗せ効果をプラセボ対照無作為化試験で評価　IMPROVE-IT試験は、ACSに対するシンバスタチン＋エゼチミブ併用療法の有用性を評価する二重盲検無作為化試験（Merck社の助成による）。対象は、年齢50歳以上、入院後10日以内のACS（ST上昇および非上昇心筋梗塞、高リスク不安定狭心症）で、脂質降下療法を受けている場合はLDL-C値が50～100mg/dL、受けていない場合は50～125mg/dLの患者であった。　被験者は、シンバスタチン（40mg/日）＋エゼチミブ（10mg/日）またはシンバスタチン（40mg/日）＋プラセボを投与する群に1対1の割合で無作為に割り付けられた。主要評価項目は、心血管死、非致死的心筋梗塞、再入院を要する不安定狭心症、冠動脈血行再建術（割り付け後30日以降）、非致死的脳卒中の複合エンドポイントとした。フォローアップ期間中央値は6年だった。　2005年10月26日～2010年7月8日までに、39ヵ国1,147施設に1万8,144例が登録され、併用群に9,077例、単剤群には9,067例が割り付けられた。全体の平均年齢は64歳、女性が24％で、糖尿病が27％にみられ、入院中に冠動脈造影が88％、PCIが70％に施行された。入院時の平均LDL-C値は、両群とも93.8mg/dLだった。LDL-C値が24％低下、心血管イベントのリスクが2.0％減少　治療1年時の平均LDL-C値は、併用群が53.2mg/dLであり、単剤群の69.9mg/dLに比べ有意に低下していた（p＜0.001）。16.7mg/dLという両群の差は、エゼチミブの追加により、スタチン単剤に比べLDL-C値がさらに24％低下したことを示す。　治療1年時の総コレステロール、トリグリセライド、非HDLコレステロール、アポリポ蛋白B、高感度CRPの値はいずれも、単剤群に比べ併用群で有意に低かった。　治療7年時の主要評価項目のイベント発生率（Kaplan–Meier法）は、併用群が32.7％と、単剤群の34.7％に比べ有意に改善した（絶対リスク差：2.0％、ハザード比[HR]：0.936、95％信頼区間[CI]：0.89～0.99、p＝0.016）。併用によるベネフィットは治療1年時には認められた。　3つの副次評価項目も併用群で有意に優れた（全死因死亡/重症冠動脈イベント/非致死的脳卒中：p＝0.03、冠動脈心疾患死/非致死的心筋梗塞/30日以降の緊急冠動脈血行再建術：p＝0.02、心血管死/非致死的心筋梗塞/不安定狭心症による入院/30日以降の全血行再建術/非致死的脳卒中：p＝0.04）。　全死因死亡（p＝0.78）、心血管死（p＝1.00）には差がなかったが、心筋梗塞（p＝0.002）、虚血性脳卒中（p＝0.008）の発症率は併用群で有意に低かった。併用のベネフィットは、ほぼすべてのサブグループに一致して認められ、糖尿病および75歳以上の高齢患者でとくに顕著だった。　両群間（併用群 vs.単剤群）で、筋疾患（0.2 vs.0.1％）、胆嚢関連有害事象（3.1 vs.3.5％）、胆嚢摘出術（1.5 vs.1.5％）、ALT/AST正常上限値の3倍以上（2.5 vs.2.3％）、がんの新規発症/再発/増悪（10.2 vs.10.2％）、がん死（3.8 vs.3.6％）の頻度に差はなかった。有害事象による治療中止は、併用群が10.6％、単剤群は10.1％に認められた。　著者は、「LDL-C値を以前の目標値よりも低下させることで、さらなるベネフィットがもたらされると考えられる」としている。（菅野守：医学ライター）関連記事 IMPROVE-IT：ACS患者でのezetimibeによるLDL低下の有益性が示される

患者さん用説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話 患者（1型糖尿病を持つ人から）ジムで運動しているんですが、有酸素運動と筋トレ、どちらを先にした方がいいですか？ 医師今はどうされていますか？ 患者ウォーキングを30分くらいして、その後、自転車こぎ、最後にマシンで筋トレをしています。トータルで1時間強です。 医師なるほど。有酸素運動してからだと、筋トレする前に疲れていませんか？ 患者たしかに。少し疲れていて、力が出し切れずに、回数だけこなしているかもしれません。 医師ずばり、筋トレを先にする方をお勧めします。筋トレに集中していただく方が、効果は出やすいと思います。さらに、運動中や運動後の低血糖リスクも低くなると思います。 患者わかりました。これからは筋トレを先にやるようにします。●ポイント有酸素運動より、筋トレを先に行う方が効果的で、低血糖リスクが低くなることをエビデンスを引用して説明します 1） Yardley JE, et al. Diabetes Care. 2012; 35: 669-675.

　2型糖尿病に対する5.6年の強化血糖降下療法により、心臓発作や脳卒中などの主要な心血管イベントが、治療開始から約10年の時点で有意に抑制されたことが、VADT試験の長期の追跡調査で確認された。米国退役軍人省（VA）アンアーバー健康管理システムのRodney A Hayward氏らが報告した。本試験の終了時の解析（追跡期間中央値5.6年）では、強化療法と標準治療で主要心血管イベントの改善効果に差はないとの結論が得られていた。本試験を含む4つの主要な血糖コントロールに関する大規模試験のうち、最も追跡期間の長いUKPDS試験では強化療法で心血管イベントの改善効果が示され、ACCORD試験でも最近、非致死的心血管イベントが改善されたとの報告（死亡率の上昇でベネフィットは消失）があるが、ADVANCE試験では心血管イベント、死亡とも改善されておらず、厳格な血糖コントロールの是非という最も重要な課題は未解決のままである。NEJM誌2015年6月4日号掲載の報告。追跡期間中央値9.8年時の再解析　VADT試験は、退役軍人の2型糖尿病患者1,791例において、強化血糖降下療法と標準治療を比較する多施設共同無作為化対照比較試験（VA共同研究プログラムなどの助成による）。治療介入は2008年5月29日に終了し、その後は通常治療が行われている。　研究グループは、試験終了後も中央データベースを用いて参加者を追跡し、医療処置、入院、死亡の状況を確認した（完全コホート：参加者の92.4％[1,655例]の追跡データ）。また、多くの参加者が、年1回の調査と定期的なカルテの審査によるデータの収集に同意した（調査コホート：参加者の77.7％[1,391例]の追跡データ）。　主要評価項目は主要心血管イベント（心臓発作、脳卒中、うっ血性心不全の新規発症または増悪、虚血性壊疽による下肢切断、心血管関連死）の初回発生までの期間であり、副次評価項目は心血管死亡率および全死因死亡率であった。　ベースラインの平均年齢は完全コホートが60.5歳、調査コホートは61.1歳、男性が両コホートとも約97％で、平均罹病期間は11.5～12.0年、心血管イベント歴は40％強に認められた。追跡期間中央値は9.8年だった。主要心血管イベントが17％減少、死亡率は改善せず　強化療法群と標準治療群の糖化ヘモグロビン（HbA1c）値の差は、試験期間中は平均1.5％（中央値で、6.9 vs. 8.4％）であったが、試験終了後1年時には平均0.5％（中央値で、7.8 vs. 8.3％）に、3年時には0.2～0.3％にまで減少した。試験の介入期間および終了後の追跡期間のいずれにおいても、両群間に血圧や脂質値に差はなかった。　治療開始9.8年時に、強化療法群は標準治療群に比べ主要心血管イベントのリスクが有意に減少していた（ハザード比[HR]：0.83、95％信頼区間[CI]：0.70～0.99、p＝0.04）。また、主要心血管イベントの絶対リスク減少は、1,000人年当たり8.6件であった。　心血管死亡率（HR：0.88、95％CI：0.64～1.20、p＝0.42）および全死因死亡率（追跡期間中央値11.8年時、HR：1.05、95％CI：0.89～1.25、p＝0.54）は、両群間に差を認めなかった。　著者は、「本試験を含む4つの主要な臨床試験には、患者の年齢や罹病期間、単剤/多剤、治療強度などに違いがあるが、残念ながらこれによって死亡率の違いを説明することはできない（ACCORD試験では強化療法で上昇、本試験は改善なし、UKPDS試験は改善）」としている。また、「この結果をレガシー効果のエビデンスを支持するものと考えるのは早計である。本試験では、HbA1c値が両群で完全に同じになったことはなく、試験終了後2年間は実質的な差が持続しており、この問いに答えるには統計学的パワーも十分でない」と指摘している。

加藤浩晃氏の著書プライマリ・ケア医&救急医のための眼科診療ガイド: これだけで眼科がわかる!（メディカ出版）

　コントロール不良の2型糖尿病患者に対し、食前インスリンリスプロ併用下でのGLP-1受容体作動薬dulaglutideの週1回投与は、同併用での就寝時1日1回インスリン グラルギン（以下、グラルギン）投与に対し、非劣性であることが示された。米国Ochsner Medical CenterのLawrence Blonde氏らが行った第III相の非盲検無作為化非劣性試験「AWARD-4」の結果、示された。Lancet誌2015年5月23日号掲載の報告より。26週時のHbA1c変化の平均値を比較　試験は2010年12月9日～2012年9月21日にかけて、15ヵ国、105ヵ所の医療機関を通じ、コントロール不良の18歳以上、2型糖尿病患者884例を対象に52週にわたって行われた。　同グループは被験者を無作為に3群に分け、（1）dulaglutide 1.5mg/週（295例）、（2）dulaglutide 0.75mg/週（293例）、（3）1日1回就寝時グラルギン（296例）を、それぞれ食前インスリンリスプロ併用で投与した。　主要アウトカムは、26週時のHbA1c変化の平均値だった。非劣性マージンは0.4％とし、ITT解析を行った。HbA1c変化平均値、dulaglutide群でグラルギン群より大幅増　26週時のHbA1c変化平均値は、dulaglutide 1.5mg群が－1.64％、－17.39mmol/mol、dulaglutide 0.75mg群が－1.59％、－17.38 mmol/molであり、グラルギン群は－1.41％、－15.41mmol/molであった。　グラルギン群に比べた変化幅は、dulaglutide 1.5mg群－0.22％（非劣性のp＝0.005）、dulaglutide 0.75mg群が－0.17％（同p＝0.015）であり、いずれのdulaglutide投与群ともに非劣性であることが示された。　無作為化後の死亡は5例（1％未満）であった。死因は、敗血症（dulaglutide 1.5mg群の1例）、肺炎（dulaglutide 0.75mg群の1例）、心原性ショック、心室細動、原因不明（グラルギン群の3例）だった。　重度有害事象の発生件数は、dulaglutide 1.5mg群が27例（9％）、dulaglutide 0.75mg群が44例（15％）、グラルギン群が54例（18％）だった。グラルギン群に比べdulaglutide群でより多く発生した有害事象は、吐き気、下痢、嘔吐などだった。

　高血圧の降圧治療は、少なくとも糖尿病合併例では予後改善と臓器合併症抑制効果を示すことが、多くの治療介入試験で証明され、JAMA誌2015年2月10日号1)に大変素晴らしいメタ解析と総説が報告され、少なくとも高血圧例では降圧治療の多大な有用性が明らかにされている。しかし、CKD合併糖尿病を対象としたこのメタ解析研究の結果では、ACE阻害薬とARB、あるいはその併用は末期腎不全発症抑制には有用だが、それ以外の降圧薬も含めてすべての降圧戦略が生命予後を改善しなかったと報告された。先ほどのJAMA誌との結果と対比して考えると、CKDが合併すると結局は生命予後に何もメリットはないのだろうか？　しかし、このメタ解析にはいくつかの問題点があると思われる。　157試験4万3,256例を対象としており、血圧に関してはすべてプラセボより低下しているが、DBPでは一部有意ではあるものの、SBPはすべてが有意な降圧ではない。　個々の試験の内容をみると、対象が高血圧の例は1万2,656例、正常血圧例は2,193例、両者を含むものが2万8,407例であり、おそらく4割方が正常血圧例と推定される。　このメタ解析の1次エンドポイントは全死亡と末期腎不全であるが、33試験2万9,782例で全死亡を評価しており、末期腎不全は13試験2万4,477例で解析している。　原著では、1次エンドポイントを心血管疾患や生命予後にしたものは半数以下であり、そのほとんどがHTとNT両者を含むが、これを区別して解析していない。降圧戦略の効果を評価するのであれば、少なくともHTとNTの区別、層別解析も考慮すべきではなかったか？　また、そのなかでも最大の試験は8,606例のALTITUDE試験であるが、平均血圧は137/74 mmHgと高くなく、しかも追跡期間は32ヵ月と短い。これでは腎作用は評価できても、生命予後を評価するには不十分と考える。全体に追跡期間が短く、9試験1万7,258例は短期で終了している。著者も結果の部分で、一部の試験ではデータが不十分であり、明確な結論を引き出すのは困難、としている。であるのにこの結論を下すのは理解に苦しむ。　2次エンドポイントは腎イベントで、Crの倍化とアルブミン尿の減少はRA系阻害薬が良い。それとは別にAKIも評価しているが、その定義が試験ごとに違い、何といってもAKIはRA系阻害薬に多い傾向はあるものの有意ではなく、高K血症も同じ傾向で有意ではなかったのに、有害の可能性として考察にも結論にも強調されて記載されている。同じく2次エンドポイントの、ARBの心筋梗塞のリスク低減効果（18試験2万1,471例）は有意であるのに、結論にまったく記載されていない。メタ解析のあり方にも疑問を感じるが、著者らの結果の解釈にも疑問を感じざるを得ない。

患者さん用説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話 患者最近、付き合いで飲む機会が多くて……。 医師とりあえずビールで、飲んだ後の〆はラーメンだったり……。 患者そうなんです。飲むと、無性にラーメンが食べたくなるんですけど、どうしてですか？ 医師もちろん、タガが外れることもありますが、アルコールが肝臓で代謝されるときに、グリコーゲンを消費します。それで糖分、炭水化物が欲しくなるそうです。女性では最後に「スイーツ」という人も多いですよね。 患者なるほど。 医師それにビールはカリウムを含んでいますので、ナトリウム、つまり塩分の多い食事が摂りたくなります。けれど、それを続けていると……。 患者血糖値が上がってくるわけですね。これからは飲み方に気をつけます。●ポイント日頃の飲酒パターンの振り返りが、血糖コントロールへの近道となります

　糖尿病合併慢性腎臓病（CKD）患者に対する降圧薬治療について、生存を延長するとのエビデンスがあるレジメンはないことが、ニュージーランド・オタゴ大学のSuetonia C Palmer氏らによるネットワークメタ解析の結果、明らかにされた。また、ACE阻害薬とARBの単独または2剤併用療法は、末期腎不全に対して最も効果的な治療戦略であること、一方でACE阻害薬とARBの併用療法は、レジメンの中で高カリウム血症や急性腎不全を増大する傾向が最も高いことも示され、著者は「リスクベネフィットを考慮して用いる必要がある」と報告している。糖尿病合併CKD患者への、降圧薬治療の有効性と安全性については議論の余地が残されたままで、研究グループは、同患者への降圧薬治療の有益性と有害性を明らかにするため本検討を行った。Lancet誌2015年5月23日号掲載の報告より。すべての降圧薬治療戦略とプラセボをSUCRAでランク付け　解析は、世界各地で行われた18歳以上の糖尿病とCKDを有する患者が参加した経口降圧薬治療に関する無作為化試験を対象に、2014年1月時点で電子データベース（Cochrane Collaboration、Medline、Embase）を系統的に検索して行われた。　主要アウトカムは、全死因死亡および末期腎不全。副次アウトカムとして安全性および心血管アウトカムについても評価した。　主要および副次アウトカムに関する推定値を入手し、ランダム効果ネットワークメタ解析を行い、オッズ比または標準化平均差を95％信頼区間[CI]値と共に算出した。surface under the cumulative ranking（SUCRA）を用いて、すべての降圧薬治療戦略とプラセボの効果を比較し、ランク付けした。ACE＋ARB併用は、末期腎不全を減少するがリスク増大も　ネットワークメタ解析には、157試験、4万3,256例のデータが組み込まれた。被験者の大半は、2型糖尿病合併CKD患者で、平均年齢は52.5歳（SD 12.0）であった。　結果、各レジメンの全死因死亡のオッズ比は、0.36（ACE阻害薬＋Ca拮抗薬）から5.13（βブロッカー）にわたってランク付けされたが、抑制効果についてプラセボより有意に良好なレジメンはなかった。　しかしながら末期腎不全については、ARB＋ACE阻害薬の併用療法（オッズ比：0.62、95％信頼区間[CI]：0.43～0.90）と、ARB単独療法（同：0.77、0.65～0.92）において、プラセボと比較した有意な抑制効果が認められた。　高カリウム血症または急性腎不全を有意に増大したレジメンはなかったが、その中でランク付けにおいて、ARB＋ACE阻害薬併用の推定リスクが最も高かった。（高カリウム血症のオッズ比：2.69、95％CI：0.97～7.47、急性腎不全：2.69、0.98～7.38）。

第1回　いま、糖質制限食が必要です 第2回　すでに効果と安全性は認められています第3回　日本糖尿病学会は昔から認めています 第4回　三大栄養素比率にこだわる必要はありません第5回　糖質制限は批判されるべきものではありません第6回　糖質制限はこうして実践できます 糖尿病食事療法の新たな選択肢として脚光を浴びる糖質制限。まだ一部には、腎機能への悪影響などを危惧する懐疑的な意見があるのも事実です。この番組では北里大学北里研究所病院糖尿病センター長の山田悟先生が最新のエビデンスを科学的に分析し、糖質制限に対するさまざまな危惧を払拭。さらに、実際の治療に取り入れる際のポイント、成功に導くテクニックも公開します。自信を持って糖質制限を勧められる知識とノウハウを詰め込みました！第1回　いま、糖質制限食が必要です糖尿病治療の新たな選択肢として注目を集める糖質制限。アメリカではすでに食事療法の一つとして認められているのです！第1回は、 山田悟先生が提唱する「ゆるい」糖質制限の定義、そしてなぜ糖質制限が糖尿病大国アメリカで認められているのかを学会提言の変遷とともに解説します。糖質を減らした分、脂質が増えていいの？といった疑問にも脂質を摂取することが動脈硬化や心血管疾患のリスクを低下させる…そんな研究結果を数多く引用し不安を払拭していきます。第2回　すでに効果と安全性は認められています今回は3つの大きな臨床研究を例に、糖質制限の効果と安全性に迫ります。4種類の食事療法での減量効果を調べたATOZ試験。糖質制限食・脂質制限食・高脂質食それぞれの減量効果や血糖値、脂質、血圧などに与える影響を調べたDIRECT試験とそのサブ解析。そして日本人の糖尿病患者での効果を検討した北里研究所病院試験。高脂質食や糖質制限食による脂質プロファイルの改善、また腎症3期でのeGFRの変化などを見ると、腎機能への影響や動脈硬化のリスクも杞憂だったと感じるはず。第3回　日本糖尿病学会は昔から認めています日本糖尿病学会は糖質制限を否定している？それは誤解だと山田先生は言い切ります。昔も今も、否定されているのは「極端な」糖質制限のみであり、「ゆるい」糖質制限は許容されているのです。そのことを理解するには、食品交換表、また日本糖尿病学会の糖尿病診療ガイドラインについて注意深く読み解くことが必要。そこで今回は、食品交換表の変遷を解説し、糖尿病診療ガイドラインの参考文献を丁寧に検証していきます。情報を自分で精査するための知識として、観察研究と無作為比較試験の違いにも言及。実践可能な食事療法として、「ゆるい」糖質制限が存在することをぜひ番組で体感してください。第4回　三大栄養素比率にこだわる必要はありません「炭水化物は総カロリーの50～60％摂取すべき」という定説、その根拠をひも解いてみると、実は明確なエビデンスがあるとは言い切れないということが今回のレクチャーでわかります。糖質摂取量を減らすことで懸念される血管内皮機能の低下や筋肉量の減少など、様々ある言説が誤解であるということもエビデンスに基づいて解説します！第5回　糖質制限は批判されるべきものではありません糖質制限で動脈硬化になる？心血管疾患のリスクが高まる？いずれも過去の言説になりつつあります。一概に蛋白といっても、その質によって動脈へ与える影響が異なることや、欧米人と東アジア人では糖質摂取量による心血管リスクが異なることを最新のエビデンスを用いて解説します。第6回　糖質制限はこうして実践できます糖質制限レクチャー最終回は、導入方法をお教えします。糖質制限を実際に導入するときに気を付けることは？糖質制限をしてはいけない症例は？薬との併用はどう考えればいい？食事以外に変更すべきことはある？など糖質制限の導入にあたっての疑問に山田先生がお答えします。糖質制限の特徴と注意点を押さえて、日常診療に役立ててください！

　糖尿病診断直後からの数年にわたる厳格な血糖管理が、その後の患者の予後に大きく影響することは、1型糖尿病（T1DM）においてはmetabolic memory（高血糖の記憶）、2型糖尿病（T2DM）においてはlegacy effect（遺産効果）として広く知られている。T1DMにおける糖尿病性腎症、心血管イベントおよび総死亡に対するmetabolic memoryの存在がすでに報告されていたが、本論文により眼科手術に対しても同様にmetabolic memoryの存在が明らかにされた。　糖尿病網膜症を有する患者においては、高血糖の急速な改善により網膜症の増悪を来すことがあるため注意が必要である、といわれているがエビデンスははっきりしない。本論文の基になっているDCCT試験1)において、血糖正常化を目指した強化療法群では介入開始1年後に、2次介入群（secondary-intervention cohort：軽度から中等度の非増殖性網膜症を有する患者群）では網膜症の増悪・進展を認めているが、3年後からは逆に強化療法群で増悪・進展が抑制されていた。6.5年後の試験終了時には、強化療法により1次予防群（primary-prevention cohort：網膜症なしの患者群）において、網膜症の新規発症が76％、2次介入群では網膜症の進展が54％、増殖性網膜症または高度の非増殖性網膜症の発症が47％とそれぞれ抑制されていた。したがって、T1DM患者においては、中等度の非増殖性網膜症までの段階であれば厳格に血糖管理を行うことで、一過性に網膜症の増悪を認めることもあるが、長期的には網膜症の新規発症、増悪、進展を抑制できる、とのエビデンスをわれわれは持っていたことになる。　本論文ではDCCT試験終了から23年後、試験開始から30年後における、通常療法群と強化療法群との眼科手術の頻度と、眼科手術にかかるコストとが評価された。結果は予想どおり、眼科手術の頻度とコストとの両者共に強化療法群において有意に減少していた。しかしながら、失明した患者数については記載がない。著者らの結論は眼科手術とコストとの両者においてもmetabolic memoryの存在が証明された、となっているが、すでに腎症、心血管イベントにおいてmetabolic memoryの存在が証明されており、当然のような気がしないでもない。　Discussionにおいて、強化療法によるベネフィットのほとんどはHbA1cの低下によって説明され、血圧の関与は有意ではなかったとある。この解釈には少し注意が必要であろう。2型糖尿病患者における血圧管理の重要性を初めて明らかにしたUKPDS 362)においては、cataract extraction（白内障摘出術）を除いたすべてのエンドポイントが降圧により減少した。他の2つの眼科関連エンドポイントであるvitrectomy（硝子体切除術）、retinal photocoagulation（網膜光凝固術）も降圧により有意に減少している。本論文においては眼科手術の多くがcataract extractionであり、全体の結果がこれに引きずられた可能性が否定できない。血圧管理は1型、2型を問わず糖尿病合併症予防においてきわめて重要であり、厳格な血糖管理のみに注目するのではなく、血圧、脂質も含めた包括的な管理を心がける必要があろう。

患者さん用説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話 患者最近、新しい薬が出たそうですね。 医師SGLT2阻害薬のことですね。 患者SGLT2阻害薬？ 医師そうです。19世紀にリンゴの木の樹皮から発見された物質（フロリジン）で、尿糖排泄作用があることが、昔からわかっていたんです。 患者なんだ。昔からある薬なんですね。 医師ところが、吸収率が悪かったり、副作用があったりで、薬として出回るのに時間がかかったわけです。ただし、リンゴを食べたからといって、血糖が下がるわけではありませんよ。 患者なるほど。よくわかりました。●ポイントSGLT2阻害薬について、開発の歴史を振り返りつつ、説明することで患者さんの理解度が深まります

　リチウムは気分障害の治療に広く用いられ、優れた有効性が示されているが、腎臓や内分泌系への有害作用の特性はよくわかっていないという。英国・John Radcliffe病院のBrian Shine氏らは、今回、リチウムは腎機能を低下させ、甲状腺機能低下症や高カルシウム血症を引き起こすことを報告した。Lancet誌オンライン版2015年5月21日号掲載の報告より。腎臓、甲状腺への有害作用を後ろ向きに検討　研究グループは、オックスフォード大学病院NHSトラストに集積されたデータをレトロスペクティブに解析した。対象は、1982年10月1日～2014年3月31日に、年齢18歳以上で、血清クレアチニン、甲状腺刺激ホルモン、カルシウム、糖化ヘモグロビン（HbA1c）、リチウムを2回以上測定された患者であった。リチウムの投与を受けていない患者を対照とした。　以下の5つの有害作用の評価を行った。Stage 3の慢性腎臓病（推定糸球体濾過量＜60mL/分/1.73m2）、甲状腺機能低下症（甲状腺刺激ホルモン＞5.5mU/L）、甲状腺機能亢進症（同＜0.2mU/L）、総血清カルシウム濃度および補正血清カルシウム濃度の異常高値（＞2.6mmol/L［≒46.8mg/dL］）。　全体で、4,678例（2回以上の投与は2,795例[60％]）のリチウム投与例と68万9,228例の対照のデータが得られた。リチウムの投与回数は2～162回であり、初回から最後のリチウム投与までの期間中央値は3.0年（四分位範囲：0.7～8.7年、最長28年）であった。60歳未満の女性でリスク大、治療早期に発現　年齢、性別、糖尿病で補正すると、血清リチウム濃度は、Stage 3の慢性腎臓病（ハザード比[HR]：1.93、95％信頼区間[CI]：1.76～2.12、p＜0.0001）、甲状腺機能低下症（2.31、2.05～2.60、p＜0.0001）、総血清カルシウム濃度の上昇（1.43、1.21～1.69、p＜0.0001）と有意な関連が認められた。　一方、血清リチウム濃度は、甲状腺機能亢進症（HR：1.22、95％CI：0.96～1.55、p＝0.1010）および補正血清カルシウム濃度の上昇（1.08、0.88～1.34、p＝0.4602）とは関連がなかった。　女性は男性に比べリチウムによる腎臓や甲状腺の障害のリスクが高かった。また、60歳未満の女性は、60歳以上の女性よりも高リスクであった。　初回から最後のリチウム投与の期間が中央値より長い患者は、5つの有害作用のリスクがいずれも有意に低く、これはリチウムによる有害作用はいずれも治療早期に発現することを示す。また、5つの有害作用のリスクは、いずれも血清リチウム濃度が中央値よりも高値の患者で高かった。　糖尿病の有無で、リチウムによる有害作用のリスクに差はみられなかった。　著者は、「リチウムは、双極性障害患者の自殺リスクを低減するなど、現在も標準的な気分安定薬であることから、ベースライン時に腎臓および甲状腺、副甲状腺の機能の評価を行い、定期的なモニタリングを長期に継続する必要がある」と指摘している。

　1回の健康診断の結果から、26年後の心血管疾患やがん、糖尿病を予測することは可能だろうか。スウェーデン・Habo健康管理センターのLars-Goran Persson氏らは、ベースライン時33～42歳の若年男性のコホートにおいて、1回の健康診断で得られた生活習慣および生物学的リスクマーカーの結果と26年後の心血管疾患やがんの罹患率・死亡率、糖尿病の罹患率との関連を検討した。その結果、1回の検査で確認されたリスク因子（とくに喫煙、BMI、血清コレステロール）により、26年後における心血管疾患、がん、糖尿病を予測できる可能性が報告された。BMJ Open誌2015年5月6日号に掲載。　対象は、1985年にHaboに住んでいた男性（757人）のうち、1985～1987年に健康診断を受けた男性652人。健康プロファイルを調査・測定し、健康に関する看護師との対話を実施、さらに高リスク群には医師との対話と検査を実施した。介入プログラムは、プライマリケア医療機関および地元関連機関の協力の下、実施した。心血管疾患およびがんの罹患はスウェーデン保健福祉庁のデータから、糖尿病については薬局での医薬品販売データから評価した。健康プロファイルより、生活習慣（喫煙、身体活動、飲酒）と生物学的リスクマーカー（BMI、血圧、血清コレステロール）に関する項目を選び、そのリスクポイントの合計で参加者を3群に分け比較した。　主な結果は以下のとおり。・リスクポイントの合計が最も低い群は、最も高い群と比較して、心血管疾患およびがんのリスクが有意に低かった。・生活習慣に関するリスクポイントが最も低い群は、最も高い群に比べて、心血管疾患リスクが有意に低く、生物学的リスクマーカーに関するリスクが最も低い群は、心血管疾患およびがんの両方のリスクが有意に低かった。喫煙と血清コレステロールは、最も重要なリスク因子であった。・糖尿病においては、BMIと喫煙が最も重要なリスク因子であった。

　欧米では、人口の高齢化に伴い心房細動の増加が予測されているが、その傾向に関する包括的な長期データは十分でないという。米国国立心肺血液研究所（NHLBI）のRenate B Schnabel氏らは、フラミンガム心臓研究の50年の心房細動に関するデータを解析した。その結果、この50年間で心房細動の有病率は4倍以上に、罹患率は3倍以上に増加したが、発症後の脳卒中の発生率や死亡率は大きく改善していたという。Lancet誌オンライン版2015年5月7日掲載の報告。罹患率はルーチンの心電図検査では増加せず　研究グループは、1958～2007年にフラミンガム心臓研究に登録された9,511例を対象に、心房細動の罹患率、有病率、リスク因子を調査し、発症後の脳卒中や死亡との関連について解析した（米国国立衛生研究所[NIH]などの助成による）。　10年単位で5つの時期に分け（1958～67年、1968～77年、1978～87年、1988～97年、1998～2007年）、男女別の傾向を解析した。50年間（20万2,417人年）の観察期間中に、1,544例が新規に心房細動を発症した。このうち723例（47％）が女性であった。　心房細動の年齢調整有病率は、男性が1958～67年の20.4/1,000人年から、1998～2007年には96.2/1,000人年へ、女性は13.7/1,000人年から49.4/1,000人年へと、全体で約4倍にまで増加した（いずれも傾向のp＜0.0001）。また、同時期の1,000人年当たりの年齢調整罹患率は、男性が3.7から13.4へ、女性は2.5から8.6へと有意に増加した（いずれも傾向のp＜0.0001）。　一方、フラミンガム研究のルーチンの心電図検査に限定すると、心房細動の1,000人年当たりの年齢調整有病率は、男性が1958～67年の12.6から1998～2007年には25.7（傾向p＝0.0007）へ、女性は8.1から11.8（傾向p＝0.009）へと有意に増加した。これに対し、年齢調整罹患率は、男性が1.83から3.75（傾向p＝0.06）、女性は1.31から1.58（p＝0.13）と上昇したものの、有意な変化は認めなかった。　これらのデータからは、臨床症状がみられなくても、生命を脅かす疾患としての心房細動に対する認識の向上が影響している可能性が示唆される。50年で発症後の脳卒中が74％、死亡は25％減少　多くの心房細動のリスク因子（加齢、喫煙、アルコール摂取、BMI、収縮期血圧、高血圧治療、糖尿病など）の保有率は経時的に変動していたが、心房細動への影響はほとんどなかった。　また、多変量で補正後の比例ハザードモデルによる解析では、心房細動発症から20年後までの脳卒中の発症率は、1958～67年に比べ1998～2007年には74％減少した（1958～67年の1998～2007年に対するハザード比[HR]：3.77、95％信頼区間[CI]：1.98～7.20、傾向p＝0.0001）。同様に、心房細動発症20年後の死亡率は25％低下した（1.34、0.97～1.86、傾向p＝0.003）。　このような心房細動発症後の転帰の改善には、治療法の進歩のほか、認識の向上およびサーベイランスの強化に基づく続発症の早期発見が寄与している可能性がある。　著者は、「男女双方の有病率の増加は、発症後の生存期間の延長で説明可能であろう。これに対し、罹患率の増加には、過去50年間における心房細動に対する認識の向上や画一的な診断法の改善などの影響もあると考えられる」とし、「有病率を抑制するには、より効果的なスクリーニング法の研究を促進し、心房細動とその有害な転帰への予防的介入が必要である」と結論している。

　非糖尿病者における長期血圧変動性が、他の血圧パラメータ（平均血圧、血圧への累積曝露など）と代謝プロファイルの変化に関係なく、慢性腎臓病（CKD）の新規発症リスクと関連しているかどうかは、いまだ不明である。今回、米国・ノースウェスタン大学の矢野裕一朗氏らは、糖尿病およびCKDではない中高年の日本人約5万人の調査データから、3年間の長期血圧変動性が、追跡期間中の血圧の曝露（平均もしくは累積）や代謝プロファイルの変化に関係なく、CKDの新規発症リスクと関連していたことを報告した。Hypertension誌オンライン版2015年5月18日号に掲載。　対象は、ベースライン時に糖尿病およびCKD（eGFR 60mL/分/1.73m2未満または尿試験紙で蛋白尿）ではなかった日本人4万8,587人。年齢は40～74歳（平均61.7歳）、男性の割合は39％であった。血圧測定は、ベースライン時ならびに年1回（3年間）の計4回実施した。この4回の血圧の標準偏差（SD）と平均変動幅を血圧変動性と定義した。　主な結果は以下のとおり。・3年目の血圧測定時に、全体の6.3%がCKDを発症していた。・多変量調整ロジスティック回帰モデルでは、臨床的特徴の調整後、収縮期血圧のSD（5mmHgごと）、拡張期血圧のSD（3mmHgごと）、収縮期血圧の平均変動幅（6mmHgごと）、拡張期血圧の平均変動幅（4mmHgごと）における1SDの増加が、CKDの新規発症と関連していた（それぞれのオッズ比［95％CI］は順に、1.15［1.11～1.20］、1.08［1.04～1.12］、1.13［1.09～1.17］、1.06［1.02～1.10］、すべてp＜0.01）。また、測定した4回の血圧の平均とも関連していた。・血圧のSDおよび平均変動幅とCKDとの関連は、追跡期間中の代謝パラメータの変化について追加調整後も有意であった（各オッズ比：1.06～1.15、すべてp＜0.01）。・性別、降圧薬の使用、高血圧の存在による感度分析でも、同様の結論を示した。

　5月15日、都内においてサノフィ株式会社は、「インスリン－ライフ・バランス調査」と題してメディアセミナーを開催した。　セミナーでは、講師に寺内 康夫氏（横浜市立大学大学院医学研究科 分子内分泌・糖尿病内科学 教授）を迎え、糖尿病の現状、治療におけるインスリンの位置付けのほか、同社が行ったWEB調査「インスリン-ライフ・バランス」について説明を行った。糖尿病治療は個別的な時代へ　現在の糖尿病治療は、患者の年齢、合併症の状況、生活環境を見据え、個別に治療を実施している。また、治療戦略として、定期的に治療を見直すことで、血糖コントロールが悪い期間をできる限り短くする取り組みがなされている。そのため、早い段階から基礎インスリンと経口血糖降下薬を併用した治療が行われるようになってきている。新しい治療薬の開発や非専門医の糖尿病診療への取り組みもあり、糖尿病登録患者では平均HbA1cは7.46％（2002年）から7.00％（2013年）へと改善している。　一方で、インスリンを処方する医師が懸念することとして、体重増加のほかに、低血糖のリスク（専門医：43.0％、一般内科医：62.1％）があり、血糖コントロールと低血糖の発生防止のバランスをいかにとるか、今後も模索が続くと思われる。低血糖の予防は「とくにしていない：80.5％」　「インスリン－ライフ・バランス調査」は、全国20歳以上のインスリン投与患者707名（1型：76名、2型：631名）を対象として、とくに「低血糖」に着目し、その発症実態を調査、低血糖の状況と日常生活への影響、さらにインスリン療法に対するアンメットニーズを把握する目的で行われたものである（インターネット調査、調査期間：2015年1月10日～1月19日）。　その結果、インスリン使用患者の47.0％が「日中に低血糖を経験したことがある」と回答した。また、そうした場合、「必ずしも医師に話さない」患者が43.9％に上ることが判明した。　「低血糖による不便さや制限について」は、半数の患者が「不便を感じていない」と答える反面、日常の食生活（24.9％）、外食（22.5％）、運動/スポーツ（16.5％）、旅行（14.7％）など日々の活動に支障を感じていることがわかった（重複回答）。　直近3ヵ月間で低血糖を経験した患者に「自身による低血糖予防法」を聞いた問いでは、「とくに対処していない」が80.5％と多く、以下「補食」（46.6％）、「何か飲む」（37.3％）と続いた（複数回答）。また、「自己判断でインスリン減量」（20.3％）や「自己判断でインスリン使用中断」（5.9％）という回答も見られた。インスリン治療に望まれること　「今後のインスリン製剤に期待すること」という問いでは、「血糖コントロールが改善される」、「安全性が確認されている」、「低血糖を起こしにくい」の順で回答が多かった。　寺内氏は、最後に「将来のインスリン治療に望まれるアンメットメディカルニーズ」として、　・良好な血糖コントロール　・１日を通じて低血糖のリスクがより少ないこと　・体重増加の影響が少ないこと　・長期における有効性/安全性を挙げ、レクチャーを終了した。●調査の詳細は、サノフィ株式会社まで。

患者さん用説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話 医師夕食の時間は何時くらいですか？ 患者仕事の関係で、遅い時は22時くらいになります。 医師お仕事、大変ですね。夕食を摂られてから、その後は？ 患者お風呂に入って、寝るのは0時頃です。 医師早く食べることができる場合はありますか？ 患者休日や水曜日はノー残業デーなので、早めの夕食ができて、午後7時頃です。 医師なるほど。1日で摂る食事が同じでも、遅い夕食のときは、エネルギー消費が少なく、夕食後の血糖も上がりやすいそうです。 患者そうなんですか。遅い夕食のときには量を減らします（驚きの顔）。●ポイント夕食の時間とその後の生活を確認し、遅い夕食の問題点について患者さんと話し合います 1） Yokoyama R, et al. 28th Annual Scientific Meeting of TOS 201. San Diego.