バセドウ病は1,000～2,000人に1人に発症する疾患であり、日常診療において遭遇率の高い疾患の1つである。なかでも、若い女性では約300人に1人が罹患しているとされ、妊娠中の検査で判明することも少なくない。　2019年5月、日本甲状腺学会によるバセドウ病治療ガイドラインが8年ぶりに改訂。本書は専門医だけではなく非専門医やそのほか医療者のバイブルになることを目的として作成されていることから、吉村 弘氏（伊藤病院/バセドウ病治療ガイドライン作成委員会委員長）に一般内科医にも知ってもらいたい改訂ポイントや「バセドウ病治療ガイドライン2019」の特徴について聞いた。バセドウ病治療ガイドライン2019はFCQを新設　今回の「バセドウ病治療ガイドライン2019」の改訂では、FCQ（Foreground Clinical Question）を新設し、クリニカルクエスチョンをFCQ6項目とBCQ（Background Clinical Question）39項目の2つに分けて記載している。これについて吉村氏は、「FCQの項を設けたガイドラインは日本では数少ない。FCQは今現在の課題や結果が出ていない事項に対して、世界中のエビデンスを基にして作成するので、ガイドライン本来の役割を果たす項である。ForegroundをMindsに従って翻訳すると“前景的”となるが、読者が意味を取りやすいよう“発展的”重要検討課題とした」と説明。なお、FCQは、推奨度を「強く推奨する」「弱く推奨する」「推奨なし」の3段階で、推奨決定のためのエビデンス総体の質（確信性）のグレードは、「強」「中」「弱」「とても弱い」の4段階で示されている。　一方、教科書的な内容を記載しているBCQは、推奨ではなく、エビデンスに基づく回答や解説などで構成されている。同氏は非専門医に向けて、「ガイドラインすべてを把握するのは労力が必要。まずは、BCQの回答と解説を熟知してほしい」とコメントした。　また、「バセドウ病治療ガイドライン2019」のBCQには妊娠中の管理はもちろんのこと、「バセドウ病患者の生活指導」「特殊な病態と合併症の治療」「手術」に関する項目が盛り込まれているほか、「ヨウ素を多く含む食品」など、BCQに該当しない内容がコラムとして記載されているので、非専門医がバセドウ病合併患者を対応する際にも有用である。「バセドウ病治療ガイドライン2019」の妊娠中の治療方針における変更点　妊娠兆候がある人は、産婦人科による甲状腺疾患の有無を確認する血液検査が必須である。そのため、同氏の所属病院には産婦人科からの紹介も多く、同氏の調べによると「不妊治療を行っている人の2～3割に甲状腺の精査が必要」という。　さらに、バセドウ病の治療は妊娠の有無にかかわらず、すべての患者に薬物治療が必要になることから、日本甲状腺学会は妊娠前～妊娠中の薬物治療への対応に注意を払っている。たとえば、今回の「バセドウ病治療ガイドライン2019」では妊娠中のバセドウ病の治療方針と管理方法（BCQ37）について、「器官形成期である妊娠4週から妊娠15週、とくに妊娠5週から妊娠9週はMMI（チアマゾール）の使用は避ける。妊娠16週以降はMMIを第一選択薬とする」と変更されている。これについて同氏は、「エビデンスを検索するかぎり、MMIの影響については妊娠10週までしか報告されていない。しかし、一般的な薬物の影響を考慮して、「バセドウ病治療ガイドライン2019」では妊娠5～15週でのMMIの使用回避を記載した」と改訂時の留意点をコメント。加えて、「バセドウ病の場合は、永続的に疾患と付き合っていかなければならず、挙児希望のある患者、とくに131I内用療法後の男性への指導については現時点ではエビデンスが乏しいため、FCQ6に対応法を盛り込んだ」と述べた。　最後に同氏は「FCQ2、4、6は、とくに重要な項目なので注目してほしい」と強調した。＜バセドウ病治療ガイドライン2019の主な変更点＞FCQ1：妊娠初期における薬物治療は、第一選択薬として何が推奨されるか？（変更前）推奨なし・MMIは妊娠4～7週は使用しないほうが無難（変更後）抗甲状腺薬が必要な場合はPTU（プロピルチオウラシル）を使用、MMIは妊娠5週0日から9週6日まで避けるべきFCQ2：無顆粒球症にG-CSFは推奨されるか？（変更前）推奨なし（変更後）無症候性で顆粒球数100/μL以上では低用量のG-CSFを外来で試験投与可能、顆粒球数100/μL未満は入院のうえ高用量のG-CSF投与が推奨FCQ3：抗甲状腺薬服薬中および治療後にヨウ素制限を行うか？（変更前）食事性ヨード摂取の制限を勧める必要はない（変更後）行わないFCQ4：18歳以下のバセドウ病患者に131I内用療法は推奨されるか？（変更前）慎重投与［他の治療法が選択できないとき］（変更後）6～18歳以下でほかの治療法が困難である場合のみ容認、5歳以下は禁忌FCQ5：授乳中のバセドウ病患者にMMI、PTU、無機ヨウ素は推奨されるか？（変更前）PTU300mg/日以下、MMI10mg/日以下であれば授乳を制限する必要はない（変更後）PTU、MMIは変更なし、治療量の無機ヨウ素薬は可能な限り避けるFCQ6：131I内用療法後、挙児計画はいつから許可するか？（男性の場合）（変更前）推奨なし、6ヵ月以上期間を置く（変更後）4ヵ月過ぎてからの挙児計画推奨［強い］、6ヵ月過ぎてからの挙児計画推奨［弱い］

　9月11日、バイエル薬品株式会社は、都内において「人生100年時代の生き方・老い方会議～100年ずっと見える人生のために～」をテーマに講演会を開催した。　第2回となる今回のテーマは「見えることの重要性」で、講演会では一般のシニア約100名を前に、眼科医師による眼の健康とシニアの生き方の講演や現役で活躍するシニアの代表が登壇し、健康に生きる秘訣などを語った。　同社では、今後も世界各国でヘルシーエイジング（健康的で幸せに歳を重ねていく）活動の応援を推進するとしている。視力が弱ると認知症も増える　講演では飯田 知弘氏（東京女子医科大学医学部眼科 教授）を講師に迎え、「人生100年時代を生き抜くための『眼の健康』」をテーマに、高齢化に伴う眼の疾患について説明した。　これからの人生は100年時代であり、政府も「いくつになっても学び直しができ、新しいことにチャレンジできる社会」を目指し、シニアのさまざまなチャレンジを後押ししていると説明し、そのためには「健康」であることが重要と述べた。　健康を保つポイントとして、健康寿命と平均寿命には差がある（男性9.13年、女性12.68年）ことを示し、この差を短くすることが重要と指摘した。また、シニアにとって認知症は大きな問題である。世界保健機関（WHO）が策定した「認知症予防指針」によれば、「有酸素運動」「多量の飲酒を避ける」「血圧を維持」「血糖コントロール」「体重を一定に保つ」「適度な休息」など12項目があり、わが国も認知症施策推進大綱を発表し、本格的に取り組みを開始したことを説明した。同じく、認知症の発症関連リスクとして「難聴」「高血圧」「肥満」「喫煙」「うつ」など9つの因子があり、これらの抑制ができれば発症を35％抑制できると語った1)。　一方で、視力と認知症の関係について研究した藤原京スタディにも触れ、加齢とともに視力不良と認知症が増加し、視力不良の患者では認知症の発症割合が約2～3倍高いことを指摘した2)。シニアは気を付けたい白内障、緑内障、加齢黄斑変性　次に眼の働き、仕組みについて触れ、わが国の視覚障害の原因疾患は、緑内障（28.6％）、網膜性色素変性（14.0％）、糖尿病網膜症（12.8％）、黄斑変性（8.0％）、 脈絡網膜萎縮（4.9％）の順で多く、その中でもシニアの視力障害では、「白内障、緑内障、加齢黄斑変性」の3つが挙げられると同氏は指摘した。　「白内障」は、水晶体が濁ることで起きる視力障害で60歳を過ぎると80％以上、80歳を過ぎると100％で症状が認められる。主な自覚症状として、かすみ目、明るいところで見えにくい、ピントや眼鏡が合わない、2重3重に見えるなどがある。　「緑内障」は、眼圧が高くなり、視神経が障害される疾患。主な自覚症状として、視野が狭くなったり、部分的に見えなくなったりする。正常眼圧でも起こるケースもあり、日本人に多いという。自覚症状に乏しく、気付きにくいため、定期的な眼科受診が勧められる。　「加齢黄斑変性」は、50歳以上で、加齢により網膜の中心部である黄斑に障害が起こる疾患。欧米では成人の失明原因の1位となっている。主な自覚症状として、視野の中心部が歪む変視症や視野の中心部が黒くなる中心暗点がある。　これらの疾患の治療では、手術が必要となるが、白内障手術により視力が回復することで、認知機能の改善が認められた報告3) もあり、健康の維持には、視力の維持も重要であると指摘した。　同氏は、まとめとして100歳まで健康な視力を維持するために、「病気のことをよく知る」「定期的に眼科受診」「早期発見、早期治療が大切」と3項目を示し、「『人生100年時代』生き生きとした生活を送るためには眼の健康が大切」と強調し、講演を終えた。　この後、シニア代表として中村 輝雄氏（中村印刷所 代表取締役社長）が登壇し、自社が開発した「水平開きノート」（http://nakaprin.jp/）製作の軌跡、眼が健康であればシニアも「働ける、学べる、夢が持てる」と体験談を披露した。■文献1) Livingston G, et al. Lancet. 2017;390:2673-2734.2) Mine M, et al. Biores Open Access. 2016;5:228-234.3) Ishii K, et al. Am J Ophthalmol. 2008;146:404-409.■参考バイエル薬品株式会社　Healthy Aging

　地域の状況を熟知したプライマリケア医と患者家族、地域住民の支援の下で、医師以外の医療従事者（NPHW）が行う包括的なケアは、血圧コントロールと心血管疾患リスクを実質的に改善することが、カナダ・マックマスター大学のJon-David Schwalm氏らが行ったHOPE 4試験で示された。研究の詳細は、Lancet誌オンライン版2019年9月2日号に掲載された。高血圧は、世界的に心血管疾患の主要な原因である。高血圧のコントロールは、その有益性が証明されているにもかかわらず、十分に実施されていないという。Schwalm氏らは、コントロール不良および新規に診断された高血圧患者では、降圧治療とともに、地域の状況を詳細に分析して得られた他のリスク因子を改善する包括的なアプローチが、通常ケアに比べ有効性が高いとの仮説を立て、検証を行った。2つの中所得国30地域のクラスター無作為化試験　本研究は、NPHW、プライマリケア医、患者家族、有効な薬剤の提供から成るケアのモデルが、心血管疾患のリスクを実質的に低減するか否かの検証を目的に、2014～17年の期間にコロンビアとマレーシアの30地域（15地域ずつ）で実施された地域住民ベースのクラスター無作為化対照比較試験である（カナダ保健研究機構［CIHR］などの助成による）。　30地域は、介入群と対照群に無作為に割り付けられた。介入群では、（1）NPHWが、タブレット型コンピュータ内の簡易な管理アルゴリズムと指導プログラムを用いて心血管疾患リスク因子の治療を行い、（2）医師の監督下でNPHWが無料の降圧薬およびスタチンを推奨し、（3）治療支援者として患者家族または友人が、服薬や健康的な行動の順守を改善する手助けを行った。対照群では通常治療が行われた。　主要アウトカムは、フラミンガムリスクスコア（FRS）によるベースラインから12ヵ月までの心血管疾患10年リスク推定値の変化の差とした。SBP＜140mmHg達成の変化は2倍以上に　30地域（1,371例）のうち14地域が介入群（644例、平均年齢65.1歳［SD 9.1］、女性58％）に、16地域は対照群（727例、65.8歳［9.7］、54％）に割り付けられた。1,371例中1,299例（生存例の97％、介入群607例、対照群692例）が12ヵ月のフォローアップを完遂した。　ベースラインにおいて対照群で、喫煙者（7.8％ vs.9.4％）と糖尿病患者（32％ vs.37％）が多かった。全体の参加者の多く（1,008例、73.5％）が高血圧既往で、降圧薬を服用していたが血圧はコントロールされていなかった。残りの参加者は新規に診断された高血圧患者であった。　FRSの10年心血管疾患リスクのベースラインから12ヵ月までの変化は、介入群が－11.17％（95％信頼区間[CI]：－12.88～－9.47）、対照群は－6.40％（－8.00～－4.80）であり、両群間の変化の差は－4.78％（－7.11～－2.44）と、介入群で有意に良好であった（p＜0.0001）。介入群におけるFRSの相対的減少率は34.2％だった。　介入群は対照群と比較して、12ヵ月時の収縮期血圧（SBP）の変化が11.45mmHg（95％CI：－14.94～－7.97）低く、総コレステロール値が0.45mmol/L（－0.62～－0.28）、LDLコレステロール値は0.41mmol/L（－0.60～－0.23）低下した（いずれもp＜0.0001）。また、12ヵ月時の血圧コントロール（SBP＜140mmHg）達成の変化は、介入群が対照群の2倍以上であった（69％ vs.30％、p＜0.0001）。　一方、血糖値、HDLコレステロール値、禁煙率、体重には両群間に有意な差はみられなかった。　介入群で18件の重篤な有害事象が発現したが、いずれも試験関連薬が原因ではなく、17件（94％）では患者が服薬を継続していた。死亡、心筋梗塞、脳卒中、これらの複合、心血管疾患による入院は、いずれも両群間に有意な差はなかった。　著者は、「HOPE 4戦略は効果的かつ実用的であり、2つの中所得国において、一般に医師が行う現在の戦略と比較して、実質的に心血管疾患を低減する可能性がある」としている。

患者さん用:ダイエットはいつから？説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話医師最近、体重の変化はどうですか？患者ダイエットは明日からやります…！医師ハハハ。「今日のところは･･･」と食欲を優先してしまう人は太りやすいそうですよ。患者えっ、そうなんですか。今日は帰りに好きなものを食べて、明日から頑張ろうと思っていました。医師ちなみに、子どもの頃、夏休みの宿題は、最初に片付けてから遊ぶタイプでしたか？ それとも最後に追い込むタイプでしたか？患者後者です。家族に手伝ってもらっても間に合わないことがありました･･･。医師ダイエットも同じで、先延ばしにしてもいいことはないですよ。患者じゃあ、どうしたらいいんですかね。医師いい方法がありますよ。「今日からダイエットする！」と、家族や友人に宣言するんです。ここに、「ダイエット宣言書」として、日付と名前を書いてみましょう。患者なるほど。じゃあ今日から･･･、いえ、今からダイエットします！●ポイントダイエットを先延ばししてしまう人には、家族や友人の前で「ダイエット宣言」をしてもらいましょう。

第9回　新型タバコにおけるハーム・リダクションってなに？（1）Key Points加熱式タバコや電子タバコによるハーム・リダクションの可否を考えるためには、発がん性物質だけでなく、ニコチン依存症に関する理解も必要。ニコチンの本当のリスク：ニコチン依存症は実は“幸せ”を奪っている。最近、米国で電子タバコによるものと考えられる呼吸器症状・疾患のために6人が死亡したとする報道がなされ、トランプ大統領がフレーバー添加の電子タバコの使用を禁止する旨を発信したとして話題になっています。死亡は最大レベルの不可逆的有害事象であり、この電子タバコによると考えられる死亡の事実は重いものです。専門家団体が電子タバコなら害がほとんどない（95%少ない）と主張していた英国でも、電子タバコの扱いについて見直すべきではないかという意見も出ています。しかし、電子タバコによる害が本当に大きいのかどうかを判定するためには、死亡の件数よりも、死亡が発生する確率が高いのか低いのかを判定することが求められます。現在のところ、その情報は得られていません。私は、今回の死亡例の報告に関しては、電子タバコの極端なヘビーユーザーや、違法薬剤等を添加して使用するなどの変則的使用が原因なのではないかと推測していますが、これは想像の域を出ていません。まずは、米国がまとめる報告書を待ちたいと思います。さて、今回のテーマは、ハーム・リダクション（害の低減）です。ハーム・リダクションとは、簡単に言うと、大きな害のある行動をそれよりも小さな害の行動に置き換えることによって、害は完全にはなくせないが、害を少なくさせること、をいいます。具体例としては、薬物使用者らが1つの注射器を回し打ちすることによってHIVウイルス感染が蔓延するという問題に対して、薬物使用をやめさせる取組みとは別に、HIVウイルス感染を防止するために無料の注射器を配ったという事例があります。また、自動車事故による死亡を防ぐために、自動車事故をなくす取組みとは別に、運転時にシートベルトを着用する、ということもハーム・リダクションの一例として知られています。タバコ問題の場合のハーム・リダクション戦略として、どうしてもタバコをやめられない人に対して、タバコの代わりにニコチン入りの電子タバコ等を吸ってもらったら、有害物質への曝露を減らせるのではないか、というわけです。しかし、議論は単純ではありません。世界的にハーム・リダクションの効果や可能性が主に議論されているのは、ニコチン入りの電子タバコについてです。タバコ問題におけるハーム・リダクションについて考えていくために、今回はニコチン依存症について取り上げたいと思います。そもそもニコチン依存症とは何でしょうか？ニコチン依存症とは「血中のニコチン濃度がある一定以下になると不快感を覚え、喫煙を繰り返してしまう疾患」とされます1）。ニコチンを摂取していると、それなしでは不快感を感じるようになってしまい、摂取すればその不快感がなくなるので、繰り返し摂取するようになってしまうのです。 ニコチンは吸収が速く、体内から消失するのも速いため、喫煙してから30分程度ですぐにニコチン切れ症状を生じてしまい、「吸いたい、吸いたい」となってしまうのです。　しかし、この説明だけではニコチン依存症の本当の意味で残酷な病態については理解できないかもしれません。ニコチン依存症は実は、“幸せを奪っている”のです。ニコチン依存になると、楽しいことやうれしいことがあっても、楽しい！ うれしい！ と感じなくさせられてしまうのです。人生の楽しみや幸せを奪うのがニコチン依存なのです。禁煙した人が「禁煙したら、ご飯がおいしくなった」と言っているのを聞いたことがあるのではないでしょうか。でも実はそうではなくて、もともとご飯はおいしいのです。喫煙していると、ニコチンという物質が、人がおいしいと感じたり、楽しい、うれしい、幸せだと感じたりするときに機能する脳の中の報酬系(ほうしゅうけい)回路を邪魔してしまい、もともとおいしいご飯を食べても、おいしいと感じられなくさせられてしまっていたのです。喫煙していると、ご飯を食べても、楽しいことがあっても、幸せだと感じるようなタイミングでも、それを感じることができなくさせられてしまっているといえます。喫煙者はタバコを吸っていない時間はすぐにニコチン欠乏状態となり、いつも「吸いたい、吸いたい」という感情に支配されてしまうのです。ニコチンの欠乏状態を喫煙により補充した瞬間だけニコチンが足りているという満足感が得られ、喫煙者はそれでニコチンにより救われた気になってしまいます。本当は、ニコチンにより「おいしい、楽しい、うれしい、幸せ」を感じることが奪われているのに、です。このことを実証した実験研究があるので、紹介します2）。うれしいことがあると脳の報酬系回路の反応が活発になります。それをMRIを使って測定した研究です。多くの子どもは、チョコレートをもらったらうれしいと感じるものだと思います。この研究では、タバコを吸っている10代の男女43人と、吸っていない10代の男女43人に、チョコレートをあげたときの脳の反応を比べています。その結果、図のように脳の報酬系回路の反応性は、タバコを吸っているかどうかで大きく違っていました。光っている反応が強いほど、脳の報酬系回路の反応が強い（例えば、うれしいと感じている）ことを示しています。タバコを多く吸っているほど、脳の反応が弱くなっていたのです。チョコレートをもらうことは些細なことであって、そんなにうれしがることではない、と指摘する人もいるかもしれません。しかし、些細なことの積み重ねが人生ではないでしょうか。ニコチンという物質は、そんな些細な幸せを奪ってしまうのです。加熱式タバコには、紙巻タバコとほとんど変わらないレベルのニコチンが含まれています（第3回参照）。そのため、紙巻タバコから加熱式タバコにスイッチしても、ニコチン依存は維持されます。タバコが吸いにくい環境で、加熱式タバコなら吸うことができるからという理由で、加熱式タバコを吸っている人もいます。加熱式タバコによりニコチンを補充しやすくなり、より強固なニコチン依存状態に陥ってしまう可能性もあるのです。画像を拡大する第10回は、「新型タバコにおけるハーム・リダクションってなに？（２）」です。1）厚生労働省e-ヘルスケアネット「ニコチン依存症」2）Peters J et al. Am J Psychiatry. 2011; 168: 540-549.2

　糖尿病とさまざまながんの関係が研究されているが、食道/食道胃接合部の腫瘍との関係は明らかになっていない。米国国立がん研究所（NCI）のJessica L. Petrick氏らは、2,309例の食道腺がん（EA）、1,938例の食道胃接合部腺がん（EGJA）、1,728例のバレット食道（BE）、および1万6,354例の対照を含む、国際バレットおよび食道腺がんコンソーシアム（International Barrett's and Esophageal Adenocarcinoma Consortium：BEACON）の13の研究データを統合し、糖尿病とEA、EGJA、BEの関連についての研究固有のオッズ比（OR）および95％信頼区間（CI）を、ロジスティック回帰を用いて推定した。Cancer誌オンライン版2019年9月6日号掲載の報告。　主な結果は以下のとおり。・糖尿病によるEAリスクのオッズ比は1.34（95％CI：1.00～1.80、I2＝48.8％）、EGJAリスクのオッズ比は1.27（95％CI：1.05～1.55、I2＝0.0％）、EAとEGJAを合わせたリスクのオッズ比は1.30（95％CI：1.06～1.58、I2＝34.9％）であった。・胃食道逆流症状がある患者では、糖尿病によるEA/EGJAのリスクはさらに増加し、オッズ比は1.63（95％CI：1.19～2.22、交互作用のp＝0.04）であった。・胃食道逆流症状がない患者では、糖尿病とEA/EGJAリスクとの関連はみられなかった（OR：1.03、95％CI：0.74～1.43）。・糖尿病とBEの間に一貫した関連性はみられなかった。

　プライマリ経皮的冠動脈インターベンション（PPCI）を受けるST上昇型心筋梗塞（STEMI）患者では、PPCI前に遠隔虚血コンディショニング（remote ischaemic conditioning：RIC）を行っても心臓死/心不全による入院は減少しないことが、英国・ユニバーシティ・カレッジ・ロンドンのDerek J. Hausenloy氏らが行ったCONDI-2/ERIC-PPCI試験で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2019年9月6日号に掲載された。RICは、上腕に装着したカフの膨張と解除を繰り返すことで、一時的に虚血と再灌流を引き起こす。これにより、PPCIを受けるSTEMI患者の心筋梗塞の大きさが20～30％縮小し、臨床アウトカムが改善すると報告されていたが、十分な検出力を持つ大規模な前向き研究は行われていなかった。欧州4ヵ国33施設の医師主導無作為化試験　本研究は、英国、デンマーク、スペイン、セルビアの33施設が参加した医師主導の単盲検無作為化対照比較試験であり、2013年11月～2018年3月の期間に患者登録が行われた（英国心臓財団などの助成による）。　対象は、年齢18歳以上、胸痛がみられてSTEMIが疑われ、PPCIが適応とされた患者であった。被験者は、PPCI施行前にRICを行う群または標準治療を行う群（対照群）に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。　RIC群では、上腕に装着した自動カフの膨張（5分間）と収縮（5分間）を交互に4回繰り返すことで、間欠的に虚血と再灌流を誘発した。英国の施設のみ、対照群にシャムRICを行った。　データ収集とアウトカムの評価を行う医師には、治療割り付け情報がマスクされた。主要複合エンドポイントは、12ヵ月後の心臓死と心不全による入院の複合とし、intention-to-treat解析を行った。新たな心臓保護の標的の特定が必要　5,115例（intention-to-treat集団）が登録され、RIC群に2,546例（平均年齢63.9［SD 12.1］歳、女性24.0％）、対照群には2,569例（63.1［12.2］歳、22.4％）が割り付けられた。　12ヵ月後の主要複合エンドポイントの発生率は、RIC群が9.4％（239/2,546例）、対照群は8.6％（220/2,569例）であり、両群間に有意な差は認められなかった（ハザード比[HR]：1.10、95％信頼区間[CI]：0.91～1.32、p＝0.32）。　同様に、12ヵ月後の心臓死（3.1％ vs.2.7％、HR：1.13、95％CI：0.82～1.56、p＝0.46）および心不全による入院（7.6％ vs.7.1％、1.06、0.87～1.30、p＝0.55）にも、両群間に差はみられなかった。　事前に規定されたサブグループ解析では、年齢、糖尿病の有無、PPCI前のTIMI血流分類、梗塞部位、first medical contact to balloon timeの違いによる主要複合エンドポイントの発生に関して両群間に有意な差はなかった。　主要複合エンドポイントのper-protocol解析の結果も、intention-to-treat解析ときわめて類似しており、両群間に差はなかった（RIC群9.0％ vs.対照群8.1％、HR：1.11、95％CI：0.90～1.36、p＝0.35）。　30日以内の心臓死と心不全による入院の複合、および個々のイベントの発生には両群間に有意差はなく、30日以内の主要心血管イベント/脳有害事象（全死因死亡、再梗塞、予定外の血行再建、脳卒中）、および個々のイベントの発生にも差はなかった。また、12ヵ月以内の植え込み型除細動器の施術の頻度にも差は認められなかった。　また、試験治療関連の予想外の有害事象はみられなかった。RIC群で皮膚点状出血が2.8％、一過性の疼痛や知覚障害が5.8％で報告された。有害事象による治療中止はなかった。　著者は「RICは、STEMI発症後の臨床転帰改善の最も有望な心臓保護戦略であり、他の選択肢は少ない。それゆえ、新たな心臓保護の標的を特定し、複数の標的への併用治療のような革新的な保護アプローチを開発するために、新たな研究を要する」としている。

　魚食や菜食主義（ベジタリアン）の人は、肉食の人と比較して虚血性心疾患の発生率は低かったが、ベジタリアンでは脳出血および全脳卒中の発生率が高いことが示された。英国・オックスフォード大学のTammy Y N Tong氏らが、ベジタリアンと虚血性心疾患および脳卒中との関連を調査した前向きコホート研究「EPIC-Oxford研究」の18年を超える追跡調査結果を報告した。これまでの研究では、ベジタリアンが非ベジタリアンより虚血性心疾患のリスクが低いことは報告されていたが、利用可能なデータが限られており、脳卒中に関するエビデンスは十分ではなかった。BMJ誌2019年9月4日号掲載の報告。約5万人を肉食・魚食・ベジタリアンに分け心血管疾患および脳卒中の発生を調査　研究グループは、1993～2001年に虚血性心疾患、脳卒中、狭心症または心血管疾患の既往がない4万8,188例を登録し、ベースラインとその後2010～13年に収集された食事の情報に基づいて、肉食群（魚、乳製品、卵を消費するかどうかにかかわらず肉を食べる人：2万4,428例）、魚食群（魚は食べるが肉は食べない人：7,506例）、菜食群（ヴィーガンを含むベジタリアン：1万6,254例）に分類し、追跡調査した。ベースラインとその後の2010年頃（平均追跡期間14年後）の両方で食事に関する報告があったのは2万8,364例であった。　主要評価項目は、2016年までの英国医療サービスの関連記録から特定された虚血性心疾患および脳卒中（脳梗塞、脳出血）の発生とし、Cox比例ハザードモデル、Wald検定を用いて解析した。ベジタリアン群の脳卒中が肉食群に比べ20％増加　18.1年以上の追跡調査の結果、虚血性心疾患2,820例、全脳卒中1,072例（脳梗塞519例、脳出血300例）が確認された。社会人口学的および生活習慣の交絡因子を調整後、魚食群およびベジタリアン群の虚血性心疾患の発生は、肉食群と比較してそれぞれ13％（ハザード比[HR]：0.87、95％信頼区間[CI]：0.77～0.99）および22％（HR：0.78、95％CI：0.70～0.87）低下した（異質性のp＜0.001）。この差は、虚血性心疾患の発生が肉食群よりもベジタリアン群において、10年以上で1,000人当たり10症例（95％CI：6.7～13.1）少ないことに相当した。虚血性心疾患との関連性は、自己報告による高コレステロール、高血圧、糖尿病、BMIで調整すると、部分的に減弱した（ベジタリアン群のHR：0.90、95％CI：0.81～1.00）。　一方、ベジタリアン群では、全脳卒中の発生が肉食群より20％増加した（HR：1.20、95％CI：1.02～1.40）。これは、10年以上で1,000人当たり3症例多いことに相当し、大部分は脳出血の増加によるもので、脳卒中との関連性は疾患リスク因子を調整しても減弱しなかった。　なお、著者は研究の限界として、スタチンなどの薬物療法に関する情報が利用できなかったこと、食事や食事以外に関する交絡因子の可能性、対象者の多くが欧州の白人であり一般化できるかは限定的であることなどを挙げている。

　低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）値・収縮期血圧（SBP）値の低下に関連する遺伝子変異体を有する人は、心血管リスクが有意に低いことを、英国・ケンブリッジ大学のBrian A. Ference氏らが、約44万人のバイオバンク登録者を追跡し明らかにした。これまで、LDL-C値とSBP値がより低いことと心血管疾患リスクとの関連は完全には定量化されていなかった。JAMA誌オンライン版2019年9月2日号掲載の報告。遺伝的LDL-C・SBPスコアにより被験者を4群に分類　研究グループは、2006～10年に英国バイオバンクに登録した43万8,952人について、2018年まで追跡調査を行った。被験者を、遺伝的LDL-Cスコアと遺伝的SBPスコアにより、それぞれの中央値以下・超で4群に分け、両スコアともに中央値以下の群を基準群とした。　主要アウトカムは主要冠動脈イベント（冠動脈死、非致死的心筋梗塞、冠動脈血行再建術のいずれかの発生で定義）のオッズ比（OR）。低LDL-C値、低SBP値、またはその両者の生涯曝露との関連を検証した。両スコアが高い群の冠動脈イベントリスクを低下する定量値が明らかに　被験者43万8,952人の平均年齢は65.2歳（範囲：40.4～80.0）、女性は54.1％だった。2万4,980人に初回主要冠動脈イベントが発生した。　基準群に比べ、遺伝的LDL-Cスコアが中央値超の群では、LDL-C値の14.7mg/dL低下で、主要冠動脈イベント発生に関するORは0.73だった（95％信頼区間[CI]：0.70～0.75、p＜0.001）。また、遺伝的SBPスコアが中央値超の群では、SBP値の2.9mmHg低下で、主要冠動脈イベント発生に関するORは0.82だった（同：0.79～0.85、p＜0.001）。　遺伝的LDL-Cスコア・遺伝的SBPスコアともに中央値超の群では、LDL-C値は13.9mg/dL、SBP値は3.1mmHg低下することで、同オッズ比が0.61となることが示された（95％CI：0.59～0.64、p＜0.001）。　4×4要因デザイン解析の結果、両遺伝的スコアの増加とLDL-C値・SBP値の低下は、用量依存的に主要冠動脈イベントリスクを低下することが示された。また、メタ回帰分析の結果、LDL-C値の38.67mg/dL低下とSBP値の10mmHg低下により、主要冠動脈イベント発生に関するORは0.22（95％CI：0.17～0.26、p＜0.001）に、心血管死の同ORは0.32（同：0.25～0.40、p＜0.001）に低下することが示された。　ただし今回の結果について著者は、「リスク因子の治療による達成可能なベネフィットの大きさを意味するものとは言えない」と指摘している。

　多価不飽和脂肪酸（PUFA）にはオメガ3脂肪酸（魚油に多く含まれるドコサヘキサエン酸［DHA］やエイコサペンタエン酸［EPA］、また植物油に含まれるαリノレン酸など）とオメガ6脂肪酸（リノール酸、アラキドン酸など）が含まれる。PUFAには中性脂肪を低下する効果があることが知られている。一方、糖代謝や糖尿病の発症を防止する効果については有効と無効のどちらの報告もあり、一定の見解が得られていない。今回著者らはシステマティックレビューの研究を検索し、オメガ3脂肪酸、オメガ6脂肪酸、総PUFAの増加と2型糖尿病の予防および治療に対する効果をメタ解析により検討した1）。　著者らは、PUFAの摂取による影響を検討した無作為化比較試験83件、12万1,070例の症例を対象とし、長鎖オメガ3脂肪酸、αリノレン酸、オメガ6脂肪酸、総PUFAの摂取量と糖尿病の診断、ヘモグロビンA1c、血糖値、空腹時インスリン、HOMA-Rなどに関するデータを解析した。その結果、長鎖オメガ3脂肪酸の摂取増加と糖尿病の診断、ヘモグロビンA1c、血糖値、空腹時インスリン、HOMA-Rにほとんど影響がないことが示された。またαリノレン酸、オメガ6脂肪酸、総PUFAの増加も長鎖オメガ3脂肪酸と同様の結果であった。さらに、サプリメントによる高用量の長鎖オメガ3脂肪酸の摂取やαリノレン酸の摂取増加は、むしろ糖代謝に悪影響を及ぼす可能性が示唆された。　今回の検討により、多価不飽和脂肪酸、なかでも「体に良い」といわれるDHAやEPAといった長鎖オメガ3脂肪酸に糖尿病の発症を予防する効果はないことが明らかになった。また、多量のオメガ3飽和脂肪酸摂取による糖代謝悪化の機序は不明であるが、日常診療で高血糖の鑑別に健康食品やサプリの多量摂取も念頭に置く必要があると考えられる。

■外来NGワード「意志を強く持ちなさい」（あいまいな指示）「そんなの、断ればいいんですよ」（対人関係を考えない）「もらっても食べないようにしなさい」（できないから困っている）■解説 食事療法ができていないことに関して、「近所の奥さんに甘いものをいただくので断れない」と言い訳をする患者さんがいます。「意志を強く持って断ればいいんですよ！」とアドバイスをしても、断れない患者さんの行動は変わりません。なぜ、甘いものが患者さんのところに集まってくるのでしょうか？ それは、患者さんが甘いもの好きなことを、周りの人が知っているからです。お中元やお歳暮も、送る人は相手方の好みに応じて内容を決めています。アイスが好きな人にはアイスクリームを、お酒が好きな人にはビールを送ります。つまり、好きだから、甘いものが集まってくるのです。お土産をもらったときにとても嬉しそうな顔をすると、知り合いの人は「喜んでくれたから、次も甘いものを持っていこう」と思うでしょう。しかし、よかれと思って選んだお土産が原因で持病が悪化してしまっては、元も子もありません。近所の奥さんとのよくあるやり取りを再現して、断る練習をしてみるのも一法です。どうしても断れない患者さんには、いただいたものを家族や職場でシェアするなど、一人で全部食べずに済む方法を考えてもらいましょう。 ■患者さんとの会話でロールプレイ医師最近、血糖コントロールがあまりよくないみたいですね。患者やっぱり･･･。医師何か思い当たることがありますか？患者最近、もらいものが多くて。医師なるほど。夏は、何かといただく機会が多いですよね。患者そうなんです。お中元や旅行の土産で、甘いものをよくいただくんです。医師どなたにもらうことが多いですか？患者近所の奥さんとかが多いです。医師そうですか。いただきものがあると、つい食べ過ぎてしまいますよね。患者はい。どうしたらいいですかね？医師ちょっと、断る練習をしてみましょうか。患者断る練習？医師そうです。では、まず断り方の見本をお見せするので、私が近所の奥さん役になりますので、上手に断ってみてください。患者おもしろそうですね、やってみます。（断る練習に続く）■医師へのお勧めの言葉「ちょっと、断る練習をしてみましょうか」

　経皮的冠動脈インターベンション（PCI）を受けた糖尿病を伴う安定冠動脈疾患の治療では、チカグレロル＋アスピリンはプラセボ＋アスピリンに比べ、心血管死、心筋梗塞、脳卒中の複合の発生を有意に抑制する一方で、大出血を増加させるものの、良好なネット臨床ベネフィット（net clinical benefit）をもたらすことが、米国・ブリガム&ウィメンズ病院のDeepak L. Bhatt氏らが行ったTHEMIS-PCI試験で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2019年9月1日号に掲載された。PCIを受けた糖尿病合併安定冠動脈疾患患者は虚血性イベントのリスクが高く、とくにステント留置術を受けた患者のリスクは高いという。THEMIS-PCI試験は、THEMIS試験に参加した患者のうちPCIを受けた患者を対象とするサブスタディである。日本を含む42ヵ国のプラセボ対照無作為化試験　THEMIS試験は、日本を含む42ヵ国1,315施設が参加した二重盲検プラセボ対照無作為化第III相試験であり、2014年2月～2016年5月の期間に患者登録が行われた（AstraZenecaの助成による）。　対象は、年齢50歳以上、2型糖尿病が認められ、血糖降下薬の投与を6ヵ月以上受けており、安定冠動脈疾患を有し、3つの非除外基準（PCI既往歴、冠動脈バイパス術［CABG］の既往歴、冠動脈造影で1つ以上の冠動脈に50％以上の狭窄を認める）のうち1つに該当する患者であった。このうち、今回の解析には、PCI既往歴のあるサブグループが含まれた。　被験者は、チカグレロル（90mg、1日2回）またはプラセボを経口投与する群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。すべての患者に、アスピリン（75～150mg/日）が経口投与された。　有効性の主要アウトカムは、心血管死、心筋梗塞、脳卒中の複合とし、intention-to-treat解析が行われた。有効性の主要アウトカム：7.3％ vs.8.6％、TIMI大出血：2.0％ vs.1.1％　THEMIS試験の参加者のうちPCI既往歴のある1万1,154例（58％）が解析に含まれた。チカグレロル群は5,558例、プラセボ群は5,596例であった。糖尿病の罹患期間中央値は10.0年、直近のPCI以降の経過期間中央値は3.3年であった。フォローアップ期間中央値は3.3年（IQR：2.8～3.8）だった。　有効性の主要アウトカムの発生は、チカグレロル群がプラセボ群に比べ有意に良好であった（チカグレロル群5,558例中404例［7.3％］vs.プラセボ群5,596例中480例［8.6％］、ハザード比[HR]：0.85、95％信頼区間[CI]：0.74～0.97、p＝0.013）。PCIを受けていない患者では、このような効果は観察されなかった（p＝0.76、p interaction＝0.16）。　心血管死（3.1％ vs.3.3％、HR：0.96、95％CI：0.78～1.18、p＝0.68）および全死因死亡（5.1％ vs.5.8％、0.88、0.75～1.03、p＝0.11）はいずれも、両群間に有意な差は認めなかった。一方、心筋梗塞（3.1％ vs.3.9％、0.80、0.65～0.97、p＝0.027）および脳卒中（1.7％ vs.2.3％、0.74、0.57～0.96、p＝0.024）はいずれも、チカグレロル群が有意に少なかった。　チカグレロル群は、TIMI出血基準の大出血の発生率（5,536例中111例［2.0％］vs.5,564例中62例［1.1％］、HR：2.03、95％CI：1.48～2.76、p＜0.0001）が有意に高かった。一方、致死的出血（0.1％ vs.0.1％、1.13、0.36～3.50、p＝0.83）および頭蓋内出血（0.6％ vs.0.6％、1.21、0.74～1.97、p＝0.45）は、両群間に有意な差はみられなかった。　また、チカグレロル群は、事前に規定された探索的エンドポイントである総合的臨床ベネフィット（intention-to-treat集団における全死因死亡、心筋梗塞、脳卒中、致死的出血、頭蓋内出血の複合の初回イベント発生までの期間として評価される不可逆的な危害と定義）が有意に優れた（5,558例中519例［9.3％］vs.5,596例中617［11.0％］、HR：0.85、95％CI：0.75～0.95、p＝0.0052）のに対し、非PCI患者ではこのような効果はなかった（p＝0.39、p interaction＝0.012）。　著者は、「これらの知見は、PCI既往歴を有し、抗血小板療法に忍容性のある糖尿病患者で、虚血性リスクが高く、出血リスクが低い場合には、チカグレロル＋アスピリンによる長期治療を考慮すべきであること示唆する」と指摘している。

1 疾患概要■ 概念・定義表皮角化細胞の増殖あるいは角質の剥離障害によって、角質肥厚を主な病態とする疾患群を角化症という。なかでも炎症所見の顕著な角化症、つまり潮紅（赤くなること）と角化の両者を併せ持つ角化症を炎症性角化症と称するが、乾癬はその代表的疾患である1）。乾癬は、遺伝的要因と環境要因を背景として免疫系が活性化され、その活性化された免疫系によって刺激された表皮角化細胞が、創傷治癒過程に起こるのと同様な過増殖（regenerative hyperplasia）を示すことによって引き起こされる慢性炎症性疾患である2）。■ 分類1）尋常性（局面型）乾癬最も一般的な病型で、単に「乾癬」といえば通常この尋常性（局面型）乾癬を意味する（本稿でも同様）。わが国では尋常性乾癬と呼称するのが一般的であるが、欧米では局面型乾癬と呼称されることが多い。2016年の日本乾癬学会による調査では全体の75.9％を占める3）。2）関節症性乾癬尋常性（局面型）乾癬患者に乾癬特有の関節炎（乾癬性関節炎）が合併した場合、わが国では関節症性乾癬と呼称する。しかし、この病名はわかりにくいとの指摘があり、今後は皮疹としての病名と関節炎としての病名を別個に使い分けていく方向になると考えられるが、保険病名としては現在でも「関節症性乾癬」が使用されている。2016年の日本乾癬学会による調査では全体の14.6％を占める3）。3）滴状乾癬溶連菌性上気道炎などをきっかけとして、急性の経過で全身に1cm程度までの角化性紅斑が播種状に生じる。このため、急性滴状乾癬と呼ぶこともある。小児や若年者に多く、数ヵ月程度で軽快する一過性の経過であることが多い。2016年の日本乾癬学会による調査では全体の3.7％を占める3）。4）乾癬性紅皮症全身の皮膚（体表面積の90％以上）にわたり潮紅と鱗屑がみられる状態を紅皮症と呼称するが、乾癬の皮疹が全身に拡大し紅皮症を呈した状態である。2016年の日本乾癬学会による調査では全体の1.7％を占める3）。5）膿疱性乾癬わが国では単に「膿疱性乾癬」といえば汎発性膿疱性乾癬（膿疱性乾癬［汎発型］）を意味する（本稿でも同様）。希少疾患であり、厚生労働省が定める指定難病に含まれる。急激な発熱とともに全身の皮膚が潮紅し、無菌性膿疱が多発する重症型である。尋常性（局面型）乾癬患者が発症することもあれば、本病型のみの発症のこともある。妊娠時に発症する尋常性（局面型）乾癬を伴わない本症を、とくに疱疹状膿痂疹と呼ぶ。2016年の日本乾癬学会による調査では全体の2.2％を占める3）。■ 疫学世界的にみると乾癬の罹患率は人口の約3％で、世界全体で約1億2,500万人の患者がいると推計されている4）。人種別ではアジア・アフリカ系統よりも、ヨーロッパ系統に多い疾患であることが知られている4）。わが国での罹患率は、必ずしも明確ではないが、0.1％程度とされている5）。その一方で、健康保険のデータベースを用いた研究では0.34％と推計されている。よって、日本人ではヨーロッパ系統の10分の1程度の頻度であり、それゆえ、国内での一般的な疾患認知度が低くなっている。世界的にみると男女差はほとんどないとされるが、日本乾癬学会の調査ではわが国での男女比は2：16）、健康保険のデータベースを用いた研究では1.44：15）と報告されており、男性に多い傾向がある。わが国における平均発症年齢は38.5歳であり、男女別では男性39.5歳、女性36.4歳と報告されている6）。発症年齢のピークは男性が50歳代で、女性では20歳代と50歳代にピークがみられる6）。家族歴はわが国では5％程度みられる6,7）。乾癬は、心血管疾患、糖尿病、高脂血症、高尿酸血症、肥満、メタボリックシンドローム、非アルコール性脂肪肝、うつ病の合併が多いことが知られており、乾癬とこれらの併存疾患がお互いに影響を及ぼし合っていると考えられている。膿疱性乾癬に関しては、現在2,000人強の指定難病の登録患者が存在し、毎年約80人が新しく登録されている。尋常性（局面型）乾癬とは異なり男女差はなく、発症年齢のピークは男性では30～39歳と50～69歳の2つ、女性も25～34歳と50～64歳の2つのピークがある8）。■ 病因乾癬は基本的にはT細胞依存性の免疫疾患である。とくに、細胞外寄生菌や真菌に対する防御に重要な役割を果たすとされるTh17系反応の過剰な活性化が起こり、IL-17をはじめとするさまざまなサイトカインにより表皮角化細胞が活性化されて、特徴的な臨床像を形成すると考えられている。臓器特異的自己免疫疾患との考え方が根強くあるが、明確な証明はされておらず、遺伝的要因と環境要因の両者が関与して発症すると考えられている。遺伝的要因としてはHLA-C*06:02（HLA-Cw6）と尋常性（局面型）乾癬発症リスク上昇との関連が有名であるが、日本人では保有者が非常に少ないとされる。また、特定の薬剤（βブロッカー、リチウム、抗マラリア薬など）が、乾癬の誘発あるいは悪化因子となることが知られている。膿疱性乾癬に関しては長らく原因不明の疾患であったが、近年特定の遺伝子変異と本疾患発症の関係が注目されている。とくに尋常性（局面型）乾癬を伴わない膿疱性乾癬の多くはIL-36受容体拮抗因子をコードするIL36RN遺伝子の機能喪失変異によるIL-36の過剰な作用が原因であることがわかってきた9）。また、尋常性（局面型）乾癬を伴う膿疱性乾癬の一部では、ケラチノサイト特異的NF-κB促進因子であるCaspase recruitment domain family、member 14（CARD14）をコードするCARD14遺伝子の機能獲得変異が発症に関わっていることがわかってきた9）。その他、AP1S3、SERPINA3、MPOなどの遺伝子変異と膿疱性乾癬発症とのかかわりが報告されている。■ 症状乾癬では銀白色の厚い鱗屑を付着する境界明瞭な類円形の紅斑局面が四肢（とくに伸側）・体幹・頭部を中心に出現する（図1）。皮疹のない部分に物理的刺激を加えることで新たに皮疹が誘発されることをKoebner現象といい、乾癬でしばしばみられる。肘頭部、膝蓋部などが皮疹の好発部位であるのは、このためと考えられている。また、3分の1程度の頻度で爪病変を生じる。図1　尋常性乾癬の臨床像画像を拡大する乾癬性関節炎を合併すると、末梢関節炎（関節リウマチと異なりDIP関節が好発部位）、指趾炎（1つあるいは複数の指趾全体の腫脹）、体軸関節炎、付着部炎（アキレス腱付着部、足底筋膜部、膝蓋腱部、上腕骨外側上顆部）、腱滑膜炎などが起こる。放置すると不可逆的な関節破壊が生じる可能性がある。膿疱性乾癬では、急激な発熱とともに全身の皮膚が潮紅し、無菌性膿疱が多発する8）（図2）。膿疱が融合して環状・連環状配列をとり、時に膿海を形成する。爪病変、頬粘膜病変や地図状舌などの口腔内病変がみられる。しばしば全身の浮腫、関節痛を伴い、時に結膜炎、虹彩炎、ぶどう膜炎などの眼症状、まれに呼吸不全、循環不全や腎不全を併発することがある10）。図2　膿疱性乾癬の臨床像画像を拡大する■ 予後乾癬自体は、通常生命予後には影響を及ぼさないと考えられている。しかし、海外の研究では重症乾癬患者は寿命が約6年短いとの報告がある11）。これは、乾癬という皮膚疾患そのものではなく、前述の心血管疾患などの併存症が原因と考えられている。乾癬性関節炎を合併すると、前述のとおり不可逆的な関節変形を来すことがあり、患者QOLを大きく損なう。膿疱性乾癬は、前述のとおり呼吸不全、循環不全や腎不全を併発することがあり、生命の危険を伴うことのある病型である。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）多くの場合、先に述べた臨床症状から診断可能である。症状が典型的でなかったり、下記の鑑別診断と迷う際は、生検による病理組織学的な検索や血液検査などが必要となる。乾癬の臨床的鑑別診断としては、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、亜鉛欠乏性皮膚炎、ジベルばら色粃糠疹、扁平苔癬、毛孔性紅色粃糠疹、類乾癬、菌状息肉症（皮膚T細胞リンパ腫）、ボーエン病、乳房外パジェット病、亜急性皮膚エリテマトーデス、皮膚サルコイド、白癬、梅毒、尋常性狼瘡、皮膚疣状結核が挙げられる。膿疱性乾癬に関しては、わが国では診断基準が定められており、それに従って診断を行う8）。病理組織学的にKogoj海綿状膿疱を特徴とする好中球性角層下膿疱を証明することが診断基準の1つにあり、診断上は生検が必須検査になる。また、とくに急性期に検査上、白血球増多、CRP上昇、低蛋白血症、低カルシウム血症などがしばしばみられるため、適宜血液検査や画像検査を行う。膿疱性乾癬の鑑別診断としては、掌蹠膿疱症、角層下膿疱症、膿疱型薬疹（acute generalized exanthematous pustulosisを含む）などがある。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）1）外用療法副腎皮質ステロイド、活性型ビタミンD3製剤が主に使用される。両者を混合した配合剤も発売されている。2）光線療法（内服、外用、Bath）PUVA療法、311～312nmナローバンドUVB療法、ターゲット型308nmエキシマライトなどが使用される。3）内服療法エトレチナート（ビタミンA類似物質）、シクロスポリン、アプレミラスト（PDE4阻害薬）、メトトレキサート、ウパダシチニブ（JAK1阻害薬）、デュークラバシチニブ（TYK2阻害薬）が乾癬に対し保険適用を有する。ただし、ウパダシチニブは関節症性乾癬のみに承認されている。4）生物学的製剤抗TNF-α抗体（インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ ペゴル）、抗IL-12/23p40抗体（ウステキヌマブ）、抗IL-17A抗体（セクキヌマブ、イキセキズマブ）、抗IL-17A/F抗体（ビメキズマブ）、抗IL-17受容体A抗体（ブロダルマブ）、抗IL-23p19抗体（グセルクマブ、リサンキズマブ、チルドラキズマブ）、抗IL-36受容体抗体（スペソリマブ）が乾癬領域で保険適用を有する。中でも、スペソリマブは「膿疱性乾癬における急性症状の改善」のみを効能・効果としている膿疱性乾癬に特化した薬剤である。また、多数の生物学的製剤が承認されているが、小児適応（6歳以上）を有するのはセクキヌマブのみである。5）顆粒球単球吸着除去療法膿疱性乾癬および関節症性乾癬に対して保険適用を有する。4 今後の展望抗IL-17A/F抗体であるビメキズマブは、現時点では尋常性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬に承認されているが、関節症性乾癬に対する治験が進行中（2022年11月現在）である。将来的には関節症性乾癬にもビメキズマブが使用できるようになる可能性がある。膿疱性乾癬に特化した薬剤であるスペソリマブ（抗IL-36受容体抗体）は静注製剤であり、現時点では「膿疱性乾癬における急性症状の改善」のみを効能・効果としている。しかし、フレア（急性増悪）の予防を目的とした皮下注製剤の開発が行われており、その治験が進行中（2022年11月現在）である。将来的には急性期および維持期の治療をスペソリマブで一貫して行えるようになる可能性がある。乾癬は慢性炎症性疾患であり、近年は生物学的製剤を中心に非常に効果の高い薬剤が多数出てきたものの、治癒は難しいと考えられてきた。しかし、最近では生物学的製剤使用後にtreatment freeの状態で長期寛解が得られる例もあることが注目されており、単に皮疹を改善するだけでなく、疾患の長期寛解あるいは治癒について議論されるようになっている。将来的にはそれらが可能になることが期待される。5 主たる診療科皮膚科、膠原病・リウマチ内科、整形外科（基本的にはすべての病型を皮膚科で診療するが、関節症状がある場合は膠原病・リウマチ内科や整形外科との連携が必要になることがある）※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　膿疱性乾癬（汎発型）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）日本皮膚科学会作成「膿疱性乾癬（汎発型）診療ガイドライン2014年度版」（現在、日本皮膚科学会が新しい乾癬性関節炎の診療ガイドラインを作成中であり、近い将来に公表されるものと思われる。一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報日本乾癬患者連合会（疾患啓発活動、勉強会、交流会をはじめとしてさまざまな活動を行っている。都道府県単位の患者会も多数存在し、本会のwebサイトから検索できる。また、都道府県単位の患者会では、専門医師を招いての勉強会や相談会を実施しているところもある）1）藤田英樹. 日大医誌. 2017;76:31-35.2）Krueger JG, et al. Ann Rheum Dis. 2005;64:ii30-36.3）藤田英樹. 乾癬患者統計.第32回日本乾癬学会学術大会. 2017;東京.4）Gupta R, et al. Curr Dermatol Rep. 2014;3:61-78.5）Kubota K, et al. BMJ Open. 2015;5:e006450.6）Takahashi H, et al. J Dermatol. 2011;38:1125-1129.7）Kawada A, et al. J Dermatol Sci. 2003;31:59-64.8）照井正ほか. 日皮会誌. 2015;125:2211-2257.9）杉浦一充. Pharma Medica. 2015;33:19-22.10）難病情報センターwebサイト.11）Abuabara K, et al. Br J Dermatol. 2010;163:586-592.公開履歴初回2019年9月24日更新2022年12月22日

　うつ病と糖尿病合併との関連を明らかにするため、オーストリア・ウィーン医科大学のGernot Fugger氏ら欧州リサーチコンソーシアムの治療抵抗性うつ病研究グループ（GSRD）は、多施設共同研究を実施した。Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry誌2019年8月30日号の報告。　DSM-IVでうつ病と診断された患者1,410例の2012～16年の人口統計および臨床情報を、横断的に検索した。糖尿病合併の有無により患者特性の比較には、記述統計、共分散分析（ANCOVA）、二項ロジスティック回帰分析を用いた。　主な結果は以下のとおり。・うつ病患者の糖尿病合併ポイント有病率は、6％であった。・糖尿病合併うつ病患者は、高齢、重症、入院、慢性身体疾患の合併の割合が有意に高かった。・現時点での自殺リスクが有意に高く、メランコリックな特徴が顕著であった。・糖尿病合併うつ病患者は、さまざまな増強療法を組み合わせるよりも、1剤以上の抗うつ薬併用療法が行われていた。　著者らは「うつ病患者の糖尿病合併率は、これまでの研究よりも低かったが、研究の地理的要因における糖尿病有病率を考慮すると、一般人口と比較し、うつ病患者はリスクが高いことが示唆された。現時点では、自殺リスクが著しく増加しており、すべての糖尿病合併患者を徹底的に評価する必要がある。うつ病の重症度や治療反応は、糖尿病合併の影響を受けていなかった」としている。

　糖尿病治療薬メトホルミンの抗がん剤としての研究は世界的潮流となっているようだ。メキシコ・Instituto Nacional de CancerologiaのOscar Arrieta氏らは非盲検無作為化第II相臨床試験を行い、EGFR-TKI標準治療へのメトホルミン併用投与が、進行肺腺がん患者の無増悪生存期間（PFS）を有意に改善することを示した。これまで前臨床および後ろ向き研究で、メトホルミンが肺がんを含むさまざまな腫瘍の予後を改善することが示され、とくにEGFR-TKIとの相乗作用に関するエビデンスが蓄積されていた。JAMA Oncology誌オンライン版2019年9月5日号掲載の報告。肺腺がんのPFSがメトホルミン併用群で優位に延長　研究グループは、進行肺腺がん患者のPFSをEGFR-TKI単独療法とメトホルミン・EGFR-TKI併用療法を比較する非盲検無作為化第II相臨床試験を行った。　対象は、18歳以上のEGFR変異陽性StageIIIB/IV肺腺がん患者で、メトホルミン（500mg 1日2回）＋EGFR-TKI（標準用量のエルロチニブ、アファチニブまたはゲフィチニブ）群またはEGFR-TKI単独群に無作為に割り付け、忍容できない毒性発現または同意撤回まで投与した。　主要評価項目はintent-to-treat集団におけるPFS。副次評価項目は客観的奏効率（ORR）、病勢コントロール率（DCR）、全生存期間（OS）および安全性であった。　肺腺がんのPFSをEGFR-TKI単独療法とメトホルミン併用療法で比較した主な結果は以下のとおり。・2016年3月31日～2017年12月31日に、計139例のEGFR変異陽性StageIIIB/IV肺腺がん患者（平均年齢59.4歳、女性65.5％）が、EGFR-TKI群（n＝70）またはメトホルミン＋EGFR-TKI群（n＝69）に無作為に割り付けられた。・PFS中央値は、EGFR-TKI群9.9ヵ月に対し、メトホルミン＋EGFR-TKI群13.1ヵ月とメトホルミン＋EGFR-TKI群で有意に延長した（HR：0.60、95％CI：0.40～0.94、p＝0.03）。・OS中央値も、メトホルミン併用群で有意に延長した（31.7ヵ月vs.17.5ヵ月、p＝0.02）。　著者は「今回の結果は、第III相プラセボ対照試験の実施を支持するものと考えてよいだろう」とまとめている。

　甲状腺機能低下症と診断された患者において、甲状腺刺激ホルモン（TSH）値が推奨される正常範囲内の場合は、長期的な健康アウトカム（全死因死亡、心房細動、虚血性心疾患、心不全、脳卒中/一過性脳虚血発作、骨折）で臨床的に意味のある差を示唆するエビデンスは確認されなかった。一方、TSH値が推奨範囲を外れる場合、とくに基準値上限を超える場合に、有害な健康アウトカムが確認されたという。英国・バーミンガム大学のRasiah Thayakaran氏らが、後ろ向きコホート研究の結果を報告した。甲状腺ホルモン補充療法においてTSH値に特定の最適目標はなく、正常範囲内でのTSH値の違いが、患者のアウトカムに大きな影響を与えるかどうかについては、これまで不明であった。BMJ誌2019年9月3日号掲載の報告。甲状腺機能低下症約16万例で、TSH値の違いと健康アウトカムの関連を評価　研究グループは、英国プライマリケアの大規模データベース（Health Improvement Network：THIN）を用いて、1995年1月1日～2017年12月31日に甲状腺機能低下症を発症した成人患者を特定した。　主要評価項目は、虚血性心疾患、心不全、脳卒中/一過性脳虚血発作、心房細動、あらゆる骨折、脆弱性骨折および死亡で、診断からアウトカム発生・研究終了または追跡不能までの長期的なTSH値を収集し、時間依存性共変数とした拡張Cox比例ハザードモデルを用いて解析した。　甲状腺機能低下症患者16万2,369例、TSH測定値86万3,072件が解析に組み込まれた。甲状腺機能低下症患者のTSH値が高くても低くても死亡率増加　甲状腺機能低下症患者のTSH基準参照値（2～2.5mIU/L）との比較において、TSH高値（＞10mIU/L）で、虚血性心疾患（ハザード比[HR]：1.18［95％信頼区間[CI]：1.02～1.38、p＝0.03］）および心不全（1.42［1.21～1.67、p＜0.001］）のリスクが増加した。一方、TSH低値では心不全の保護効果がみられた（TSH値＜0.1mIU/L［HR：0.79、95％CI：0.64～0.99、p＝0.04］、TSH値0.1～0.4mIU/L［0.76、0.62～0.92、p＝0.006］）。　甲状腺機能低下症患者のTSH値が最低位および最高位の両方で、死亡率増加が確認された（TSH値＜0.1mIU/L［HR：1.18、95％CI：1.08～1.28、p＜0.001］、TSH値4～10mIU/L［1.29、1.22～1.36、p＜0.001］、TSH値＞10mIU/L［2.21、2.07～2.36、p＜0.001］）。　脆弱性骨折のリスク増加は、甲状腺機能低下症患者のTSH値が最高位（＞10mIU/L）で確認された（HR：1.15、95％CI：1.01～1.31、p＝0.03）。

　日本糖尿病学会「女性糖尿病医サポートの取り組み」Webサイトでは、これから糖尿病専門医をめざそうとする若手医師からの寄稿記事を掲載するコーナーとして「キラリ☆女性医師！若手特別版～私たちの今とこれから！～」を開設している。　同Webサイトでは2015年4月に「キラリ☆女性医師！」コーナーを開設し様々な立場の女性医師からの声を掲載しているが、「もっと若手の先生の声を」という意見・要望に応えるべく新たに設置された。　第1回として 小田 友里 氏（東京女子医科大学病院）、第2回として 枝川 幸子 氏（NTT東日本札幌病院）の記事を掲載しており、以下関連リンクより閲覧可能。　関連リンク　「キラリ☆女性医師！若手特別版～私たちの今とこれから！～」　（日本糖尿病学会 「女性糖尿病医サポートの取り組み」）

国内初のインスリン＋GLP-1受容体作動薬の配合注射液「ゾルトファイ配合注フレックスタッチ」今回は、持効型溶解インスリンアナログ/ヒトGLP-1アナログ配合注射液「インスリン デグルデク/リラグルチド（商品名：ゾルトファイ配合注フレックスタッチ）」を紹介します。本剤は、持効型インスリンとGLP-1受容体作動薬を1回で投与できる国内初の配合注射製剤で、より簡便で確実な血糖コントロールが期待されています。＜効能・効果＞本剤は、インスリン療法が適応となる2型糖尿病の適応で、2019年6月18日に承認されています。＜用法・用量＞通常、成人では、初期は1日1回10ドーズ（インスリン デグルデク/リラグルチドとして10単位/0.36mg）を皮下注射します。投与量は患者の状態に応じて適宜増減しますが、1日50ドーズを超える投与はできません｡注射時刻は原則として毎日一定とします。なお、投与量は1ドーズ刻みで調節可能です。＜副作用＞国内で実施された臨床試験において、安全性評価対象症例380例中126例（33.2％）に224件の臨床検査値異常を含む副作用が認められました。主な副作用は、便秘28例（7.4％）､下痢18例（4.7％）、悪心16例（4.2％）、糖尿病網膜症11例（2.9％）、および腹部不快感9例（2.4％）でした（承認時）。なお、重大な副作用として、低血糖、アナフィラキシーショック、膵炎、腸閉塞（いずれも頻度不明）が報告されています。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、不足している基礎インスリン分泌を補充する薬と、血糖値が高くなるとインスリンの分泌を促す薬の2種類が配合されており、血糖コントロールを改善します。2.めまいやふらつき、動悸、冷や汗などの低血糖症状を起こすことがあるので、高所作業、自動車の運転など、危険を伴う作業には注意してください。これらの症状が認められた場合は、ただちに糖質を含む食品を摂取してください。3.嘔吐を伴う持続的な激しい腹痛などが現れた場合は、使用を中止し、速やかに医師の診断を受けてください。4.未使用の薬剤は冷蔵庫内に保管してください。凍ってしまった場合は使えなくなるので注意してください。なお、旅行などに際して短期間ならば室温に置いても差し支えありません。5.使用開始後は、30℃以下の室内で遮光して保管してください。25℃以下の環境であれば4週間以内、30℃に近くなる環境では3週間以内に使用してください。＜Shimo's eyes＞本剤は、国内初の持効型インスリン製剤とGLP-1受容体作動薬の配合皮下注射製剤です。インスリン デグルデク（商品名：トレシーバ）と、リラグルチド（同：ビクトーザ）が固定比率で配合され、デバイスにはプレフィルドペン型注入器「フレックスタッチ」が採用されています。インスリンを用いた治療では、経口血糖降下薬と持効型インスリン製剤を組み合わせた「BOT（Basal Supported Oral Therapy）」や、持効型インスリン製剤と（超）速効型インスリン製剤を組み合わせた「強化インスリン療法」がよく行われています。本剤のような、持効型インスリン製剤とGLP-1受容体作動薬を組み合わせた治療法は「BPT（Basal supported post Prandial GLP-1 Therapy）」と呼ばれています。1日1回の投与で空腹時血糖と食後血糖両方の改善を期待できることから、BOTから強化インスリン療法にステップアップする前段階の治療として、近年注目されています。これまでBPTを行う場合は2種類の注射薬が必要でしたが、本剤によって1種類での治療が可能となったため、長期治療を必要とする糖尿病患者さんのアドヒアランスの向上と血糖コントロールの改善が期待できます。臨床試験では、本剤は基礎インスリン製剤に比べて低血糖のリスクを上げることなく、空腹時および食後の血糖コントロールを改善していますが、外来で変更する場合はとくに低血糖発現時の対応方法や連絡方法をしっかりと確認しましょう。なお、リラグルチドとDPP-4阻害薬はいずれもGLP-1受容体を介した血糖降下作用を有しているため、併用処方の場合には疑義照会が必要です。参考KEGG　医療用医薬品 : ゾルトファイ

　糖尿病と認知機能障害や認知症リスクとの関連については、明らかになっていない点が残っている。中国・青島大学のMei Xue氏らは、これらの関連について、さまざまな側面から検討を行った。Ageing Research Reviews誌オンライン版2019年8月17日号の報告。　2019年6月までのプロスペクティブ研究をPubMedより検索した。相対リスク（RR）の推定には、変量効果モデルを用いた。それぞれのメタ解析の信頼性を評価し、メタ回帰分析およびサブグループ解析を実施した。　主な結果は以下のとおり。・特定した2万8,082件の文献のうち、システマティックレビューの基準に合致した研究は144件であった。そのうち、122件についてメタ解析を行った。・糖尿病は、認知障害（認知機能障害および認知症）に対する1.25～1.91倍の過剰リスクが認められた。・前糖尿病においても、認知症リスクが高かった。・糖尿病関連の生化学的指標では、空腹時血糖（FPG）は、認知障害と非線形に関連していた。2時間血糖値（2h-PG）、HbA1cレベルの上昇、空腹時血漿インスリン（FPI）の低値および高値は、認知症リスクの増加と関連が認められた。・ピオグリタゾンの使用により、糖尿病患者の認知症リスクは、47％の減少が認められた。　著者らは「糖尿病、前糖尿病、糖尿病関連の生化学的指標の変化は、認知機能障害や認知症の発生率増加を予測した。ピオグリタゾンの保護効果については、ランダム化試験でさらなる調査が求められる」としている。

　冠動脈3枝病変および左冠動脈主幹部病変の治療において、第1世代パクリタキセル溶出ステントを用いた経皮的冠動脈インターベンション（PCI）と冠動脈バイパス術（CABG）では、10年間の全死因死亡に差はなく、3枝病変患者ではCABGの生存利益が有意に大きいが、左冠動脈主幹部病変患者ではこのような利益はないことが、オランダ・エラスムス大学のDaniel J F M Thuijs氏らが行ったSYNTAX試験の延長試験であるSYNTAXES（SYNTAX Extended Survival）試験で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2019年9月2日号に掲載された。SYNTAX試験は、de-novo 3枝および左冠動脈主幹部病変患者における第1世代パクリタキセル溶出ステントを用いたPCIとCABGを比較する非劣性試験であり、最長5年のフォローアップでは、全死因死亡率はPCIが13.9％、CABGは11.4％（p＝0.10）と報告されている。3枝および左冠動脈主幹部病変患者をCABGとPCIに割り付け　本研究は、北米と欧州の18ヵ国85施設が参加した多施設共同無作為化対照比較試験であり、2005年3月～2007年4月の期間に患者登録が行われた（フォローアップ期間の5～10年目はGerman Foundation of Heart Research、0～5年目はBoston Scientific Corporationの助成を受けた）。　対象は、年齢21歳以上のde-novo 3枝病変および左冠動脈主幹部病変を有する患者であった。PCIまたはCABGの既往歴、急性心筋梗塞、同時に心臓手術が適応の患者は除外された。被験者は、PCIまたはCABGを受ける群に無作為に割り付けられた。　主要エンドポイントは10年全死因死亡であり、intention-to-treat解析で評価した。糖尿病の有無別、および3段階の冠動脈病変の複雑性（SYNTAXスコアが≦22点：複雑性が低い、23～32点：中等度、≧33点：高い）に基づき、事前に規定されたサブグループ解析が行われた。CABG群に比べ3枝病変患者はPCI群の死亡率が有意に高かった　1,800例が登録され、PCI群に903例（平均年齢65.2［SD 9.7］歳、女性24％）、CABG群には897例（65.0［9.8］歳、21％）が割り付けられた。10年時の生存転帰の情報は、PCI群841例（93％）、CABG群848例（95％）で得られた。　10年時までに、PCI群では244例（27％）、CABG群では211例（24％）が死亡し、両群間に有意な差は認められなかった（ハザード比[HR]：1.17、95％信頼区間[CI]：0.97～1.41、p＝0.092）。5年時をランドマークポイントとするランドマーク解析を行ったところ、0～5年（1.19、0.92～1.54）および5～10年（1.15、0.89～1.50）のいずれにおいても、両群間に死亡率の差はみられなかった。　また、3枝病変患者では、PCI群がCABG群に比べ死亡率が有意に高かったのに対し（151/546例［28％］vs.113/549例［21％］、HR：1.41、95％CI：1.10～1.80）、左冠動脈主幹部病変患者では両群間に差はなかった（93/357例［26％］vs.98/348例［28％］、0.90、0.68～1.20、交互作用のp＝0.019）。　糖尿病患者（HR：1.10、95％CI：0.80～1.52）および非糖尿病患者（1.20、0.96～1.51）においても、PCI群とCABG群の間に死亡率の差はなかった（交互作用のp＝0.66）。冠動脈病変の複雑性別の解析では、複雑性が低い群（1.13、0.79～1.62）と中等度の群（1.06、0.77～1.47）の死亡率には治療群間に差はなく、高い群（1.41、1.05～1.89）ではCABG群が良好であったが、これらの3つの群に線形傾向はみられなかった（傾向のp＝0.30）。　著者は、「血行再建術を要する複雑な冠動脈3枝病変を有する患者はCABGを受けるべきと考えられるが、選定された左冠動脈主幹部病変患者では、PCIはCABGに代わる適切な選択肢であり、同様の10年生存率をもたらす」としている。