前糖尿病者において、肥満かどうかにかかわらず体重を増やさないことで糖尿病発症リスクを最小限にできることが、国立国際医療研究センターのHuan Hu氏らの研究で示唆された。体重を減らすことは肥満者が前糖尿病状態から正常血糖に戻るのに役立つ一方、体重を維持することは非肥満者が正常血糖に戻るのに役立つ可能性があるという。Clinical Nutrition誌オンライン版2019年12月25日号に掲載。　本研究では、最大8年間、毎年健康診断を受けた2万2,945人の前糖尿病者のデータを使用し、糖尿病に進行した人、前糖尿病のままの人、正常血糖に戻った人におけるBMIと腹囲の変化を調査した。糖尿病の発症は、米国糖尿病学会（ADA）の基準により定義した。観察期間中に糖尿病に進行しなかった人は、最後の健康診断データに基づいて、「前糖尿病のまま」または「正常血糖に戻った」と分類された。BMIと腹囲の変化は、広範囲の共変量を調整して、反復測定の線形混合モデルを使用して評価した。　主な結果は以下のとおり。・研究期間中、2,972人が糖尿病に進行し、4,706人が正常血糖に戻り、1万5,267人が前糖尿病のままであった。・糖尿病に進行した人の平均BMIは、糖尿病診断の7年前から1年前に大きく増加し（年間変化率：0.20 [95％信頼区間：0.15～0.24] kg/m2/年）、前糖尿病のままであった人（0.06 [0.04〜0.08] kg/m2/年）の約3倍（p＜0.001）で、最初の健康診断時のBMIとは関係なかった。・正常血糖に戻った人における平均BMIの変化率は－0.04（－0.09〜0.002）kg/m2/年で、肥満者（－0.16 [－0.28〜－0.05] kg/m2/年）を除いてほぼ変化がなかった。・糖尿病を発症した人の腹囲の年間変化率は0.38（0.32〜0.45）cm/年で、前糖尿病者（0.05 [0.03〜0.08] cm/年）の約7倍だった（p＜0.001）。・正常血糖に戻った人のうち、中枢性肥満ではない人は平均腹囲が変わらず（－0.02 [－0.06〜0.03]cm/年）、中心性肥満の人は減少がみられた（－0.40 [－0.47〜－0.32] cm/年）。

本物？ニセモノ？下壁誘導Q波を見切るエクセレントな方法（後編）だいぶ遅くなりましたが、皆さま、新年明けましておめでとうございます。2018年8月末から隔週で続けていた本連載を2020年1月からは1回/月ペースでお届けすることになりました。引き続き“価値ある”レクチャーを展開していく所存ですので、今年も“ドキ心”をよろしくお願いします。さて、今回も 昨年に引き続き、下壁誘導（II、III、aVF）のQ波をどう考えるか、Dr.ヒロと一緒に心電図の“技巧的”な記録法を学びましょう。第35回と同じ症例を用いて解説し「異常Q波」のレクチャーを終えたいと思います。では張り切ってスタートです！症例提示48歳、男性。糖尿病にてDPP-4阻害剤を内服中。泌尿器科より以下のコンサルテーションがあった。『腎がんに対して全身麻酔下で左腎摘除術を予定しています。自覚症状はとくにありませんが、術前心電図にて異常が疑われましたので、ご高診下さい』174cm、78kg（BMI：25.6）。血圧123/72mmHg、脈拍58/分・整。喫煙：15～20本×約30年（現在も喫煙中）。術前検査として記録された心電図を示す（図1）。（図1）術前外来の心電図画像を拡大する【問題1】心エコーでは左室下壁領域の壁運動低下があった（第35回参照）。本症例の「陳旧性下壁梗塞」の有無について、Q波の局在、ST-T変化の合併以外に、心電図上の注目ポイントを述べよ。解答はこちら平常時と深吸気時記録の比較解説はこちら症例は前回と同じ、腎がんに対して摘除術が予定された中年男性です。“ニ・サン・エフ”のいわゆる下壁誘導に「異常Q波」ありと読むのでした。“周囲確認法”的にはST-T異常も伴わず、本人に問診しても強い胸痛イベントの記憶もないため、フェイクQ波だと思いたいところではあります。しかし、心エコーで局所壁運動異常、背景に糖尿病もあるため、「無症候性心筋虚血（梗塞）」の線も捨てきれないという悩ましい状況なわけです。あくまでも術前ですから、冠動脈CT、心臓MRI（CMR）や核医学（RI）などの“大砲検査”に無制限に時間をかければいいというものでもありません。あくまでも腎がんの手術をつつがなく終えてもらうことが当座の目標です。大がかりでコストもかさむ検査をする前に、実は“一手間”かけて心電図をとるだけで、下壁Q波が本物かニセモノかを見抜ける場合があるのです。“深呼吸でQ波が消える？”いつか、皆さんにこの“ドキ心”レクチャーで紹介しようと思っていた論文＊1があります。イタリアからの報告で、既知の冠動脈疾患（CAD）がない50人（平均年齢68歳、男性54%）を対象としています。これらの男女は見た目“健康”ですが、複数の冠危険因子、脳梗塞や末梢動脈疾患（PAD）の既往があり、下壁誘導にQ波が見られるという条件で選出されています（II：18%、III：98%、aVF：100%）。ちなみに、海外ではこうした“下壁Q波”は、一般住民でも1%弱（0.8%）に認められるそうです＊2。全例に心エコーとCMRを行い、下壁にガドリニウム（Gd）遅延造影が見られた時に“本物”の下壁梗塞と認定されました。と、ここまでは至極普通なのですが、この論文がすごいのは、以前からささやかれていた「ニセモノの下壁Q波は深呼吸で“消える”」という、いわば“都市伝説”レベルの話が検証されているのです！ 皆さん、こんな話って聞いたことありますか？方法はとても簡単です。安静時と思いっきり息を吸った状態（deep inspiration）の2枚、心電図を記録します。深吸気時でも変わらずQ波なら、それこそ真の「異常Q波」と見なし、下壁梗塞のサインと考えるのです。ちなみにQ波が“消える”とは、完全に消失することではなく、診断基準（第33回）を満たさなくなるという意味とご理解ください。このシンプルなやり方に“アダ名”をつけるのが、Dr.ヒロの得意技（笑）。言いやすい“深呼吸法”と名付けました。“本物なQ波の確率を高める所見はあるか？”この研究、実際の結果はどうだったのでしょうか？ CMRで本当に下壁梗塞が検出されたのは50人中10人（20%）でした。単純にQ波が3つの誘導中2つ以上、それもほとんどサンエフ（III、aVF）だけなら、 “打率”は2割と低いわけです。単純に下壁梗塞の有無で各種因子が比較されましたが、有意なものはありませんでした。「有意」（p＜0.05）に届かなかったものの“おしい”感じだったのは、1）男性、2）II誘導にQ波あり、3）ST-T所見の合併ありの3つです。性別（男性）は確かに冠危険因子の一つですし、背景疾患も含めて意識したいところです。ただ、これは“決定打”にはなりません。残りの2つも大事です。その昔「II誘導にQ波があったら高率に下壁梗塞あり」と習った記憶がありますが、この論文では半数弱（40%）にとどまりました（「なし」の場合の13%より確かに高率でしたが）。もう一つのST-T所見の合併、これは「ST上昇」や「陰性T波」であることが多いです。以前取り上げた心筋梗塞の「定義」を述べた合意文書でも、「幅0.02～0.03秒」の“グレーゾーン”でも、「深さ≧1mm」かつ「同誘導で陰性T波」なら本物の可能性が高まると述べられています。常日頃から漏れのない判読を心がけている立場としては、Q波「だけ」で考えないのは当然で、“周囲確認法”として多面的に考えることで“打率”が向上すると思っています（有意にならなかったのは、サンプル数が少ないためでしょうか）。“深呼吸法の実力やいかに”さて、いよいよ“深呼吸法”のジャッジです。次の図2をご覧ください。（図2）“深呼吸法”の識別能力画像を拡大する図中の「IQWs」とは、「下壁Q波」（Inferior Q-waves）の意味で、「MI」は「心筋梗塞」（myocardial infarction）です。“深呼吸法”で異常Q波が「残った」10人中、本物が8人。 なんと“打率”が8割にアップしました。よく見かける2×2分割表を作成し、感度、特異度を求めるとそれぞれ80%、95%になるわけです。しかも、特筆すべきは心エコーでの局所壁運動異常（asynergy）は各50％、88％であったこと。あれっ？ 深吸気した心電図のほうが心エコーより“優秀”ってこと？…そうなんです。もちろん、単純に感度・特異度の値だけで比較できるものではありませんが、論文中ではいくつかの検討が加えられ、最終的に「“深呼吸法”は心エコーよりも下壁梗塞の診断精度が良かった」というのが、本論文の結論です。どうです、皆さん！ “柔よく剛を制す”ではないですが、心電図を活用することで心エコー以上の芸当ができるなんて気持ちいいですよね。“判官贔屓”（はんがんびいき）と言われそうですが（笑）。ここで下壁誘導のQ波についてまとめておきましょう。■下壁誘導Q波の“仕分け方”■心筋梗塞の既往（問診）、冠危険因子の確認は必須III誘導「のみ」なら問題なし（お隣ルール）II誘導のQ波、ST-T所見の有無も参考に（周囲確認法）深吸気で“消える”Q波はニセモノの可能性大（深呼吸法）“実際に深呼吸法やってみた”心電図に限りませんが、新しい事柄を知った時、すぐに“実践”してみることで、その知識は真に定着するというのがボクの信条の一つです。早速、症例Aと症例Bを用いて“深呼吸法”を試してみました。【症例A】68歳、男性。他院から転医。糖尿病、脂質異常症、高血圧症あり。既往に心筋梗塞あり。【症例B】63歳、男性。術前心電図異常で紹介。高血圧症あり。以前から階段・坂道で息切れあり。臨床背景からは、【症例A】は本物な感じがしますが、【症例B】は、にわかに判断は難しいような気がします。皆さんはどう思いますか？ 実際に“深呼吸法”も含めて行った心電図の様子を示します（図3）。（図3）自験例で“深呼吸法”やってみた画像を拡大するまず、安静時の心電図を見てみましょう。【症例A】では、II誘導を含めて下壁誘導すべてにQ波がありますが、陰性T波の随伴はありません（a）。一方の【症例B】は、Q波はIII、aVF誘導のみですが（QS型）、III誘導に陰性T波ありという状況です（c）。さて、“深呼吸法”の結果はどうでしょうか。息を深く吸うことで、幅・深さともに若干おとなしくなることにご注目ください。しかも、「息こらえ」のためか筋電図ノイズが混入して見づらくなるという特徴がありますよ。【症例A】ではII、III、aVF誘導ともQ波が残るので、がぜん”本物”度が増します。一方の【症例B】はどうでしょう？…III誘導は「QS型」のままですが、aVF誘導ではQ波がほぼ消えて「qr型」となったではありませんか！ こうなると、もはや“お隣ルール”に該当せず、III誘導のみの“問題がない”パターンであることが露呈しました。実際の“正解”をまとめます。【症例A】は50歳時に右冠動脈中間部を責任血管とする急性下壁梗塞の既往があり、一方の【症例B】では、心エコーはほぼ正常で冠動脈CTでも有意狭窄はありませんでした。何度か述べているように、心電図だけですべてを判断するのは危険ですし、【症例B】のように一定のリスク、胸部症状や本人希望などに沿った総合的な判断から冠動脈精査を行うことは決して悪くないです。ただ、“深呼吸法”は実ははじめから“大丈夫”の太鼓判を押してくれていたことになります。ウーン、改めてすごいな。“おわりに”話を冒頭の症例に戻します。この方は心エコーとRI検査で左室下壁に異常があり、 “深呼吸法”でもII、III、aVFそれぞれでQ波は顕在でした。この患者さんの冠動脈造影（CAG）の結果 (図4)を見ると、左冠動脈には狭窄はありませんでしたが、右冠動脈の中間部で完全閉塞（図中赤矢印）、いわゆる“CTO”（Chronic Total Occlusion）と呼ばれる「慢性閉塞性病変」でした（左冠動脈造影で側副血行路を介して右冠動脈末梢が造影されています［図中黄矢印］）。つまり、今回の中年男性は“本物”の下壁梗塞だったのです。（図4）48歳・男性のCAG画像を拡大するところで話は変わりますが、皆さんは「ブルガダ心電図」＊3をご存じでしょうか。多くの臨床検査技師さんは、V1～V3誘導で「ST上昇」を見たら、「第1肋間上」での記録も残してくれ、これはだいぶ浸透しています。そこで提案。「下壁、とくにIII・aVF誘導にQ波があったら“深吸気”時の記録を追加する」をルーチンにしませんか？…とまぁ、とかく“欲張り”なDr.ヒロなのでした。Take-home Message下壁誘導の「異常Q波」を見たら、本物かニセモノか考えよう！冠危険因子、既往歴、II誘導のQ波やST-T変化の随伴とともに深呼吸法が参考になるはず。＊1Nanni S, et al. J Electrocardiol. 2016;49:46-54.＊2Godsk P, et al. Europace. 2012;14:1012-1017.＊3『遺伝性不整脈の診療に関するガイドライン（2017年改訂版）』【古都のこと～智積院～】令和2年最初の『古都のこと』は、智積院（ちしゃくいん）から始めます。ここは「東山七条」と呼ばれるゾーンで、有名な三十三間堂や京都国立博物館のすぐ近くです。「あれっ、～寺じゃないの？」…そうなんです。ボクもそう思いました。正式名称は五百仏山根来寺（いおぶさん ねごろじ）智積院。一時退廃していた真言宗の「中興の祖」とされる興教大師が修行の場を根来山に移してから「学山」として栄え＊1、室町時代後期（南北朝時代）に創建された学頭寺院の名称が「智積院」です。いわゆる「お坊さんの“学校”」なんですね。でも、これは和歌山県の話です。現在の東山の地に移ったのは、「根来衆」の“黒歴史”＊2が関係しています。徳川家康から秀吉を祀る豊国神社と祥雲禅寺＊3の地を拝領してからは、江戸時代以降「学問寺」としての位置を取り戻しました。さらに、明治時代の廃仏毀釈や根本道場（勧学院）・金堂＊4の火難など不幸の歴史を辿りながら明治33年（1900年）に智山派総本山となった歴史を知ると、“学問”がつなぐ絆の強さに感動します。広大な敷地にボクは大学のキャンパスに漂う“自由”の気風をイメージし、既に離れた母校を懐かしみました。また、素敵な庭園とともに、敷地内にある宝物館には、国宝である長谷川等伯らによる障壁画『桜図』『楓図』（国宝）＊5が拝める特典もありますよ。勧行体験のできる宿坊がリニューアル（2020年夏頃）したらまた来たいなぁと思うDr.ヒロなのでした。＊1：弘法大師入定（高僧の死）後300年、荒廃した高野山に大伝法院（学問所で学徒の寮も兼ねた）を創建、宗派内の対立で同じ和歌山県内の根来山に修行の場を移し、教学「新義（真言宗）」を確立した。＊2：いつしか“書物”を“火縄銃”に持ち替えた僧兵は種子島伝来の鉄砲を操ったという。天正13年（1585年）、豊臣秀吉による“根来攻め”により山内の堂塔が灰燼に帰し、当時の智積院住職であった玄宥（げんゆう）僧正が難を逃れたのが京都東山であった。＊3：秀吉が夭逝した愛児鶴松（棄丸）の菩提を弔うため建立した。＊4：宗祖弘法大師（空海）の生誕1200年の記念事業として昭和50年（1975年）に再建された。＊5：中学・高校時代に誰しも一度や二度は図説で見たであろう“金ピカ”の障壁画に出会える。安土桃山時代らしい絢爛豪華さで、自分が想定したよりもスケールが大きくビックリ！

高尿酸血症の治療には食生活を中心とした生活習慣改善が欠かせないが、無症状の場合も多く、継続的に取り組むことは容易ではない。患者を“本気にさせる”尿酸値を下げる方法や、乳酸菌による尿酸値の上昇抑制効果とは？ 2019年11月29日、「疾病リスクマーカーとして注目すべき尿酸値に関する新知見」と題したメディアセミナー（主催：明治）が開催された。久留 一郎氏（鳥取大学大学院医学系研究科）、野口 緑氏（大阪大学大学院医学系研究科）、藏城 雅文氏（大阪市立大学大学院医学研究科）が登壇し、高尿酸値と疾病リスクの関係や患者指導のポイント、生活習慣改善にまつわる新旧のエビデンスについて講演した。高尿酸値で怖いのは痛風より合併症、尿酸値を下げないと全身で臓器障害を引き起こす　尿酸値が7.0mg/dLを超える高尿酸血症患者のうち、痛風発作を起こすのは約1割。残り9割は無症候性だが、痛風以上に心配すべきは合併症で、高尿酸値は心血管代謝疾患発症のリスク因子となる。高尿酸値と各疾患の関連は数多く報告されているが、合併症のない日本人の無症候性高尿酸血症患者を対象とした5年間のコホート研究では、男女問わず高血圧、脂質異常症、CKDの発症リスクと関連したほか、男性の肥満、女性の糖尿病の発症リスクと関連したことが明らかになっている1)。久留氏は「症状のない場合でも、5年間でこれらの疾患発症リスクが増加してしまうことは見逃せない」と指摘した。　同時に、尿酸はヒトにとって必要不可欠な物質でもある。血中に存在し、生理的濃度（5.0mg/dL程度）で血管内皮機能の維持に働いているとされ、2.0mg/dL以下の低尿酸血症の状態は避けなければならない。しかし、尿酸が血中に溶けることができる限界濃度は7.0mg/dLで、それ以上に尿酸値が高まると関節だけでなく、全身の細胞内に取り込まれて臓器障害を引き起こす。その機序としては、細胞内に蓄積した尿酸により活性酸素が産生されるルート、体内での尿酸合成に伴いキサンチンオキシダーゼ（XO）が活性化されて活性酸素が増加するルートの2つが考えられるという。患者を本気で尿酸値を下げる気にさせる“具体的で実感が湧く”情報とは　続いて登壇した野口氏は、尼崎市に保健師として在任中、独自の指導方法などによって毎年数例あった職員の脳・心血管疾患での在職死亡を“0”にした経験を持つ。尿酸値を下げる方法として、健診結果の数値を見せて、ただ「減らしてください」と言っても行動にはつながりにくく、いかに具体的なイメージを持ってもらうかが重要と強調した。　たとえば高尿酸血症の場合は、「痛風発作につながる可能性がある」と言われても患者は想像がつかないことが多い。しかし「血管をどう傷つけるか」を説明すると反応があるといい、そもそも尿酸はどんな物質で、体内のどこをどうめぐり、最終的に痛みにつながる可能性があることを図示した指導用資料を活用しながら、「何が原因となって体内でどうダブついてしまうのか」を説明するという。　米国でスタチン服用経験のある1万例以上を対象に、尿酸値を下げる治療を中断しないための条件を調査した研究では、「食事や運動の相談」「web情報」といった方法論の伝達だけでは継続者は少なく、「治療の説明に対する満足」「治療コントロール目標の説明に対する同意」「心臓や動脈に対する影響の説明」といった項目で、中断が継続を上回っていた2)。尿酸値上昇にサウナ＋ビールはてきめん、尿値値を下げるには豆乳よりも牛乳？　尿酸値を下げるための具体的な生活指導の方法としては、高プリン食（肉類・魚介類など）を極力控えること、十分な水分摂取（尿量2,000mL/日以上）、アルコール（特にビール）の制限、軽い有酸素運動などが推奨されている3)。藏城氏は、関連のエビデンスをメカニズムと併せていくつか紹介。自転車エルゴメーターと尿酸値の関連を調べた研究では、実施時間が長くなるほど尿酸値が上昇し4)、激しい運動は尿酸値を下げるのとは真逆の効果をもたらすと説明した。アルコール摂取に関しては、低プリン発砲酒でも尿酸値は上昇するものの、その幅は通常のものよりも低く抑えられる5)、サウナ+ビールの組み合わせは脱水とプリン体摂取とにより大きく尿酸値が上昇する6)といったデータが紹介された。　逆に摂取が推奨されるものの1つが乳製品で、痛風の発症抑制に有効であることが報告されている7)。手軽に摂取できる牛乳は有用だが、豆乳では血中尿酸値を下げる効果が確認されなかったという8)。同氏はこの背景として、牛乳にはプリン体が含まれないが、豆乳には含まれることが影響しているのではないかと話した。乳酸菌が腸内でプリン体を栄養源として利用か　最後に藏城氏は、乳酸菌による尿酸値の上昇抑制効果について、新たなデータを紹介。プリン体の吸収抑制効果に着目して選定された乳酸菌（Lactobaccillus gasseri PA-3；以下PA-3株）を含むヨーグルトと、通常のヨーグルトの抑制効果を比較した結果について解説した。20歳以上の健康な男性14人対象のプラセボ対照二重盲検クロスオーバー試験の結果、ともに1日1パック（112g）のヨーグルトを摂取した場合、食後（プリン体摂取後）30分、60分時において、PA-3株を含むヨーグルトが、通常のヨーグルトと比較して尿酸値の上昇量を有意に抑制した9)。　同氏は、同じ乳製品でも、牛乳と乳酸菌による尿酸値抑制メカニズムが異なる可能性を指摘。牛乳の場合は、摂取後の尿中の尿酸排泄量が増加するが、PA-3株では尿中排泄量の変化はみられなかった。しかし血清尿酸値は抑制されていることから、「乳酸菌は消化管からのプリン体吸収抑制に寄与し、腸管内でプリン体を取り込み、増殖のための栄養源として利用している可能性がある」と話した。■参考1）Kuwabara M, et al. Hypertension. 2017 Jun;69:1036-1044.2）Cohen JD, et al. J Clin Lipidol. 2012 May-Jun;6:208-15.3）日本痛風・核酸代謝学会. 高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン第3版.診断と治療者;2018.4）Yamamoto T, et al. Horm Metab Res. 1994 Aug;26:389-91.5）Yamamoto T, et al. Metabolism. 2002 Oct;51:1317-23.6）Yamamoto T, et al. Metabolism. 2004 Jun;53:772-6.7）Choi HK, et al. N Engl J Med. 2004 Mar 11;350:1093-103.8）Dalbeth N, et al. Ann Rheum Dis. 2010 Sep;69:1677-82.9）Kurajoh M, et al. Gout and Nucleic Acid Metabolism. 2018;42:31-40.

　数年前に米国FDAは、世界初のclosed-loop insulin delivery systemであるMiniMed 670G（Medtronic）を認可した。これは基礎インスリン分泌basal insulin deliveryのみを自動化したものでhybrid closed-loop systemと呼ばれている。本試験で用いられたのは、基礎インスリン分泌に加えて高血糖時の補正インスリンcorrection bolusも自動化した新しいclosed-loop systemである。　人工膵臓artificial pancreasはグルコース濃度を感知するセンサー、投与インスリン量を計算するアルゴリズム、インスリンを注入するポンプの3つから成る。本試験で用いられたのはそれぞれDexcom G6 CGM（Dexcom）、Control-IQ Technology（Tandem Diabetes Care）、t:slim X2インスリンポンプ（Tandem Diabetes Care）を組み合わせたシステムである。Control-IQ Technologyの基礎となったアルゴリズムinControlは米国・バージニア大学で開発され、後にTypeZero Technologiesに引き継がれたが、同社は近年Dexcomと合併した。t:slim X2インスリンポンプは唯一のタッチパネル式のインスリンポンプであり、その使いやすさから市場を伸ばしている。人工膵臓開発の分野は競争が熾烈で、これら複数の企業と米国のバージニア大学が共同で実施したInternational Diabetes Closed Loop（iDCL）trialが本試験である。　コントロール群はDexom G6とインスリンポンプを組み合わせたSAP（sensor-augmented pump、低血糖時に基礎インスリン注入を中断する機能は装備していない）を使用した。したがって本試験はSAPとclosed-loop systemとの比較になる。主要評価項目は目標血糖値（70～180mg/dL）を維持した時間とした。結果は予想どおりclosed-loop群で主要評価項目が改善していた。重篤な低血糖の頻度も両群で差はなかった。　完全人工膵臓が実現すれば、機器を装着するだけで指先を穿刺する血糖測定なし、インスリン注射なしで、ほぼ正常な血糖値を維持することが可能となるだろう。今回用いられたシステムでは、自己血糖測定による補正が不要なDexcom G6を用いることで患者は指先の穿刺から開放された。さらに基礎インスリン注入に加えて高血糖時の補正インスリン注入が自動化されたが、食事前のprandial bolusは現在でも患者自身が制御する必要がある。しかし昨今の人工知能の急速な進歩を考えると、遠くない将来にこの点も解決されるだろう。

　左冠動脈主幹部病変の血行再建術では、経皮的冠動脈インターベンション（PCI）は冠動脈バイパス術（CABG）に比べ、5年時の臨床転帰が不良であることが、デンマーク・オーフス大学病院のNiels R. Holm氏らが行った「NOBLE試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2019年12月23日号に掲載された。PCIは近年、左冠動脈主幹部病変を有する患者の血行再建において、標準治療のCABGに代わり使用機会が増えている。本研究では、追跡期間中央値3.1年の時点で、これら2つの介入法の死亡率は類似するが、PCIでわずかに高かったと報告されている。主要有害心/脳血管イベントを評価する非劣性試験　本研究は、欧州北部9ヵ国の36の病院が参加した非盲検無作為化非劣性試験であり、2008年12月9日～2015年1月21日の期間に患者登録が行われた（Biosensorsの助成による）。今回は、追跡期間中央値5年時の成績が報告された。　対象は、安定狭心症/不安定狭心症、急性冠症候群で、左冠動脈主幹部の入口部、mid-shaftまたは分岐部に、目視で＞50％の狭窄または冠血流予備量比（FFR）≦0.80の病変を有し、これ以外の非複雑病変が3つ以下の患者であった。　被験者は、PCIまたはCABGを受ける群に無作為に割り付けられた。　主要エンドポイントは、主要有害心/脳血管イベント（MACCE）であり、全死因死亡、手技に伴わない心筋梗塞、再血行再建術、脳卒中の複合とした。PCIのCABGに対する非劣性は、MACCEが275件発生後のハザード比（HR）の95％信頼区間（CI）上限値が1.35を超えない場合と定義された。副次エンドポイントは、全死因死亡、手技に伴わない心筋梗塞、再血行再建術であった。死亡に差はないが、心筋梗塞と再血行再建術はCABGで良好　1,201例が登録され、PCI群に598例、CABG群には603例が割り付けられた。両群とも592例ずつがintention-to-treat解析の対象となった。追跡期間中央値4.9年の時点で、主要エンドポイントの評価に十分な検出力を持つイベント数に達した。　ベースラインの年齢中央値は、PCI群66.2歳（IQR：9.9）、CABG群66.2歳（9.4）で、女性がそれぞれ20％および24％含まれた。糖尿病がPCI群16％、CABG群15％に認められた。血行再建術の臨床的適応は、安定狭心症がPCI群82％、CABG群83％であった。左冠動脈主幹部狭窄が分岐部の患者はPCI群81％、CABG群81％であった。また、SYNTAXスコアの平均値は、それぞれ22（SD 8）点および22（7）点だった。　Kaplan-Meier法によるMACCE発生の推定値は、PCI群が28％（165イベント）、CABG群は19％（110イベント）であった。HRは1.58（95％CI：1.24～2.01）であり、PCIの非劣性は示されず、CABGの優越性が確認された（p＝0.0002）。　また、全死因死亡の発生率はPCI群9％、CABG群9％（HR：1.08、95％CI：0.74～1.59、p＝0.68）であり、両群間に差は認めなかった。一方、手技に伴わない心筋梗塞の発生率はそれぞれ8％および3％（2.99、1.66～5.39、p＝0.0002）、再血行再建術の発生率は17％および10％（1.73、1.25～2.40、p＝0.0009）と、CABG群で有意に良好であった。なお、脳卒中の発生率はそれぞれ4％および2％（1.75、0.86～3.55、p＝0.11）だった。　SYNTAXスコアが低い集団（1～22点、52％）のMACCE発生率は、PCI群27％、CABG群14％（HR：2.05、95％CI：1.41～2.98、p＝0.0001）と、CABG群で良好であった。一方、同スコアが中間の集団（23～32点、40％）では、PCI群30％およびCABG群25％（1.24、0.87～1.77、p＝0.30）、同スコアが高い集団（≧33点、9％）では、それぞれ33％および25％（1.41、0.68～2.93、p＝0.40）であり、両群間に差はみられなかった。　著者は、「左冠動脈主幹部病変がみられ、これ以外の狭窄の数が限定的な患者の血行再建術においては、ハートチーム（heart team）による治療が適切と考えられる場合は、PCIとCABGの死亡率はほぼ同様の可能性がある。多枝病変で、とくに糖尿病を合併する場合は、CABGのほうが死亡率が低いため好ましく、PCIは急性冠症候群で好ましい手技と考えられる。PCIとCABGの双方が適応の患者では、個々の手技に関連する便益とリスクに関する十分な情報が必要となる」としている。

　男性の胚細胞腫瘍は、まれだが20～30代に比較的多く発生するという特徴がある。その男性胚細胞腫瘍（精巣腫瘍）について、ブレオマイシン＋エトポシド＋シスプラチン（BEP）併用療法が、治療開始後1年未満の心血管疾患（CVD）リスクを顕著に増加させ、10年後にもわずかだがリスク増加と関連することが、デンマーク・コペンハーゲン大学病院のJakob Lauritsen氏らによる検討で明らかにされた。また、放射線療法が糖尿病のリスク増加と関連していることも示されたという。なお、経過観察の患者では、CVDリスクは正常集団と同程度であった。Journal of Clinical Oncology誌オンライン版2019年12月10日号掲載の報告。　研究グループは、デンマークの精巣腫瘍データベースを用いて、腫瘍治療後のCVDリスクを分析した。臨床データを収集するとともに、患者1例につきデンマークの正常集団から生年月日をマッチさせたリスク集団サンプリング（risk-set sampling）で対照10例を抽出し、治療とアウトカムとの関連性を、がん治療を時変共変量（time-varying covariate）として組み込んだCoxモデルでアウトカムごとに分析した。　心血管リスク因子、CVDおよび関連する死亡は、デンマークのレジストリで特定した。　主な結果は以下のとおり。・解析対象は、胚細胞腫瘍の男性患者5,185例、対照男性5万1,850例で、追跡期間中央値は15.8年であった。・BEP併用療法（1,819例）は、高血圧症と高コレステロール血症のリスク増加と関連していた。・BEP併用療法開始後1年未満のCVDのハザード比（HR）は、心筋梗塞が6.3（95％信頼区間[CI]：2.9～13.9）、脳血管障害が6.0（2.6～14.1）、静脈血栓塞栓症が24.7（14.0～43.6）であった。・BEP併用療法開始後1年以降は、CVDリスクは正常レベルに低下したが、10年後の時点でも心筋梗塞（HR：1.4、95％CI：1.0～2.0）および心血管死（1.6、1.0～2.5）のリスク増加が認められた。・放射線療法（780例）は、長期追跡で糖尿病のリスクを増加させた（HR：1.4、95％CI：1.0～2.0）が、ほかのリスクは増加しなかった。・経過観察の患者（3,332例）では、心血管リスク因子、CVDおよび心血管死のデータは正常集団と同程度であった。

第40回　糖尿病の方はフットケアが大切です。しびれがある場合は特に注意！Bus SA, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2016;32 Suppl 1:16-24.

脳卒中治療ガイドライン2015　脳梗塞は適切な内科治療が行われなければ、最初の1年で10人に1人が再発する。一方、TIAも発症後90日以内の脳卒中発生率は15～20％である。脳梗塞、TIAの再発予防においては、抗血栓療法と内科的リスク（血圧、脂質、血糖）の管理が重要である。日本における『脳卒中治療ガイドライン2015』においても、脳梗塞患者の慢性期治療における脂質異常のコントロールが推奨されており、高用量のスタチン系薬剤は脳梗塞の再発予防に有用であると記されている（グレードB：行うように勧められる）。また、低用量のスタチン系薬剤で治療中の患者においてはEPA製剤の併用が脳卒中の再発予防に有効であることも併記されている（グレードB）。LDL-Cを70mg/dL未満に管理することの有用性と問題点　脳梗塞、TIA発症後の患者におけるLDL-Cの管理をどの程度にすべきかについての臨床研究が、NEJM誌オンライン版（2019年11月18日号）に掲載された。　3ヵ月以内に脳梗塞ないしは15日以内にTIAを発症した成人患者を対象として、フランスの61施設、韓国の16施設が参加した無作為化並行群間試験で2,860例が登録されている。LDL-Cを90～110mg/dLに管理する高目標群と70mg/dL未満に管理する低目標群の2群に分け、主要エンドポイントを複合心血管イベント（脳梗塞、心筋梗塞、冠動脈ないしは頸動脈の緊急血行再建術を要する新たな徴候、心血管死）として治療の有用性を検討した結果が示されている。追跡期間の中央値は3.5年（フランス5.3年、韓国2.0年）で、期間中に高目標群では平均LDL-C値が136mg/dLから96mg/dLとなり、低目標群では135mg/dLから65mg/dLとなった。追跡期間においてLDL-C値が目標域に維持されていた割合は高目標群で32.2％、低目標群で52.8％であった。　主要エンドポイントの発症率は高目標群で10.9％（2.98/100人・年）、低目標群で8.5％（2.27/100人・年）であり、厳格に脂質管理を行う群でのリスクの低下が示された（補正後ハザード比HR：0.78、95％信頼区間：0.61～0.98）。　サブグループ解析では、フランスの施設では低目標群で優位なリスク減少が認められ（HR：0.73、95％信頼区間：0.57～0.95）、韓国の施設ではHR 1.11と群間における差がなかった。また、既往に脳梗塞があった群では低目標群で有意にリスクが減少した（HR：0.67、95％信頼区間：0.52～0.87）が、TIA群ではリスクの減少は認められなかった（HR：2.06、95％信頼区間：1.03～4.12）。さらに、頻度は少なく、有意差はないものの、頭蓋内出血は低目標群で多く（1.3％ vs.0.9％、HR：1.38、95％信頼区間：0.68～2.82）、観察期間中の糖尿病の発症率も低目標群で高かった（7.2％ vs.5.7％、HR：1.27、95％信頼区間：0.95～1.70）。厳格なLDL-C管理は有用なのか　脳梗塞患者の再発予防に、厳格なLDL-C管理はどの程度有用なのであろうか。観察期間の長短がフランスと韓国での脂質管理の有用性に差異をもたらしたのであろうか、人種差は関連がないのであろうか。また、脂質の管理が示す再発予防の効果に関して、脳梗塞の患者とTIAの患者で異なっているのは、基礎となる病態が脳梗塞とTIAとで違ったものだからなのだろうか。LDL-Cを厳格に管理することと頭蓋内出血や新規の糖尿病の発症は統計学的に有意ではないが、臨床の現場では、どのように対応すべきなのであろうか。　主要エンドポイントが385例に達するまで継続する予定のevent-driven試験であったが、運営資金の不足により277例で早期中止となってしまったようである。日本人の脳梗塞患者、TIA患者における再発予防のためのLDL-C値はいかにあるべきか、その指針となる新たな臨床試験が必要なのかもしれない。

第22回　コンビニ食材でミートファースト実践医療者向けワンポイント解説食事の最初に野菜を食べることを「ベジファースト」と言います。この方法は血糖値の上昇を緩やかにし、余分な脂質の吸収を阻害する働きが期待できるとして、多くの方が実践している方法です。また、「最初に野菜を食べる」という意識を持つことで、不足しがちな野菜の摂取量を増やし、満腹感を高めることで食べ過ぎの予防、また栄養バランスを整える働きがあります。この血糖値の上昇を緩やかにする目的の「●●ファースト」という方法には、ほかにも「ミートファースト」「ソイファースト」などがあります。実際、ミート（肉類）を最初に食べることで、肉類に含まれるタンパク質や脂質によりインクレチンと総称される消化管ホルモンの分泌応答が増強され、食後の血糖値上昇が抑制されることが明らかになっています。インクレチンはインスリン分泌を促進するホルモンで、GIPやGLP－1があります。GLP－1は、グルカゴンの分泌抑制、胃内容物の排出遅延の働きがあり、食後の血糖値上昇を抑制します。つまり、インクレチンを分泌させることは、食後の血糖値を抑えるのに大きな効果があると言えます。関西電力医学研究所糖尿病研究センターの桑田 仁司氏らによる研究1)では、2型糖尿病患者および健常者に対してクロスオーバー試験を行い、サバの水煮や牛肉の網焼き（エネルギーと栄養素比率は、サバの水煮と同等）を米飯に先んじて摂取することが、食後の血糖値上昇を等しく抑制することを明確にしました。ベジファーストは、食物繊維が消化管からの糖の吸収を緩やかにして、食後血糖値の上昇を抑制しますが、ミートファーストはインクレチンの分泌を促すことでの効果も期待できるため、両食事法を合わせて実行することがお薦めです。コンビニで手軽に食べられるミート（ここではくくりを大きくし、タンパク質も含めました）を探してみました。冷蔵品として挙げられるのは、ゆで卵、豆腐、納豆、サラダチキンなどがあります。中でも、ゆで卵、豆腐、納豆は比較的価格も安価で、常備・実践しやすい食材です。コンビニのレジ周りにある食品は、ローストチキンや焼き鳥など種類が増えており、ミートファーストが手軽に実践できる食品が多くあります。唐揚げなどの揚げ物では、脂質過多が気になりますが、脂質の少ないささみなどを使った焼き鳥などの商品は、低脂肪、高タンパク質の摂取が期待できます。お菓子やつまみでもミートファースト（正確には魚や乳製品、卵などタンパク質が多く含まれる食品）が実践できます。おつまみコーナーにあるイカの燻製や食べる小魚、うずらの卵、ヨーグルト、牛乳や豆乳、チーズを選択することも良いでしょう。ミートファーストだからと、肉や魚を余分に摂取するのではなく、食事の一部として考えることが大切です。また、ミート（肉類など）を最初に食べた後は、ベジタブル（野菜）を食べることで、さらに血糖値上昇の抑制効果が期待できます。年明けの体重が増加しやすい時期、まずは実践しやすい食事療法として、ミートファースト、セカンドベジを試してもらうのはいかがでしょうか？1）Kuwata H, et al, Diabetologia. 2015 Dec 24.［Epub ahead of print］

　今回は、患者さんの服薬管理方法に着目し、用法をまとめたことでアドヒアランスが改善した事例を紹介します。分3内服の典型薬剤であるウルソデオキシコール酸の意外な特性を活かした処方提案ですので参考になれば幸いです。患者情報70歳、女性（施設入居）基礎疾患：原発性胆汁性肝硬変、心不全、糖尿病、逆流性食道炎内服管理：自己管理処方内容（介入時）1.ウルソデオキシコール酸100mg 3錠 分3 毎食後2.ラベプラゾール錠10mg 1錠 分1 朝食後3.フロセミド錠40mg 1錠 分1 朝食後4.インスリンリスプロ注　1日3回 毎食直前　朝4−昼4−夕4単位5.インスリングラルギン注　1日1回 就寝前　6単位本症例のポイント施設入居時、残薬だけで3ヵ月は生活できるほど大量に薬が余っていました。血糖コントロールは当然不良でしたが、患者さんに危機感はなく、「血糖自己測定（SMBG）は家事の際にしみて痛いから嫌だ」、「毎食後の注射は煩わしいから嫌だ」と訴えていました。薬剤師の訪問開始後、治療の必要性を伝えたり手技を確認したりしたものの、それでも毎回のように残薬があり、インスリンリスプロの単位数は4-4-4→6-6-4→6-6-6と、だんだん増量となっていきました。そうこうしているうちに、HbA1cは15.6まで上昇し、医師より血糖管理不良の判断がなされ、インスリングラルギンの単位数が16単位へ増量となりました。なお、ウルソデオキシコール酸については、昼・夕分はほとんど手が付けられておらず、肝機能も悪化気味でした。インスリン注射をきちんと打てていない理由は何かあらためて探ってみたところ、この患者さんは間食が大好きで、一日中何かしら食べていることが判明。さらに、インスリン単位数を上げているので間食を増やしてもいいのだと都合よく解釈し、実際には打っていないこともわかりました。そのような治療意識の低さが日々の内服薬の服薬アドヒアランスにも影響していました。患者さんの問題点を整理すると、（1）患者さんの病識不足による血糖管理不良、（2）内服アドヒアランス不良に伴う肝機能・心不全の悪化の2点だと考えました。患者さんにとって現状で何が一番負担かを聴取すると、毎食前のインスリンと毎食後の内服薬だという話を聞くことができました。ほぼすべてが負担と感じている状況ですが、服薬回数を減らすことでアドヒアランス向上につながる可能性があると思い、ウルソデオキシコール酸の服薬回数に着目しました。ウルソデオキシコール酸（UDCA）の薬理作用＜利胆作用＞：細胞障害性の胆汁酸トランスポーター発現→胆汁量増（胆汁うっ滞改善作用）＜置換作用＞：細胞障害の強い疎水性胆汁酸とUDCA（親水性：細胞障害なし）と置き換わることによる肝障害の軽減上記の置換作用は、投与回数ではなく総投与量が相関しているため、1日1回にまとめることは可能。ただし、消化器系副作用が増加するという報告もあるため注意が必要。このことから、ウルソデオキシコール酸を朝にまとめることで内服回数を1日1回に減らすことが可能と考えました。また、根本の問題である血糖管理も、インスリンリスプロ注をほとんど使用していないためであり、朝の内服に合わせたインスリングラルギンによる治療管理の提案と間食の節制などの指導を行うこととしました。処方提案と経過医師にトレーシングレポートを用いて、ウルソデオキシコール酸を朝にまとめることと、インスリングラルギンを朝単回にしてリズムを作るのはどうか提案しました。医師もコンプライアンスについて問題視していたため、まずはきちんと内服とインスリンを打つことが先決との返答をいただき、承認を得ることができました。その後、ウルソデオキシコール酸とほかの内服薬の服用タイミングがそろったことから一包化しました。すると、内服管理が朝のみになったことで本人の負担が軽減され、飲み忘れることがなくなりました。また、内服とインスリンの使用機会も同一となり、インスリンを確実に打てるようになりました。血糖推移も血糖管理手帳によると300～400台から120～200台まで改善しました。結果が良くなってきたことで、患者さんの意識が少しずつ変化し、今ではかなり自信がついたと感じています。間食をダラダラ食べ続けることが減ったことも影響していると考えます。なお、ウルソデオキシコール酸の投与回数を1回/日にまとめたことで消化器系副作用が懸念されていましたが、胸焼けや悪心などの症状の出現はなく経過しています。上垣佐登子ほか. 肝臓. 2007;48:559-561.

　気管支喘息治療の基本が吸入ステロイド薬であることは、標準医療として認知されている。日本では1978年に吸入ステロイド薬としてアルデシンとベコタイドが導入された。その後、吸入ステロイドだけでは良好なコントロールが得られずβ2刺激薬の追加吸入を要する症例に対し、吸入ステロイド＋吸入β2刺激薬の2剤合剤であるアドエアが1998年にスウェーデン、2007年に日本で、シムビコートが2000年にスウェーデンで、日本では2010年に発売となった。またシムビコートは2012年にSMART療法（シムビコートを定期吸入と悪化時頓用とする用法、CLEAR!ジャーナル四天王-845「持続型気管支喘息におけるSMART療法について」）の適応も取得した。　そして長時間作用型抗コリン薬を加え3剤へと含有成分が増えれば効果も強まるであろうことは、高血圧や糖尿病に例を取るまでもなく感覚的に推測しえよう。また3つの吸入薬を各々別々に吸入したり、デュアル（2剤）薬の合剤にもう1種を吸入するという手順をトリプル製剤1つで完了できることも、利便性が向上し、アドヒアランスも改善する。すでに、慢性閉塞性肺疾患（COPD）に対するトリプル製剤の有効性について、ケアネット ジャーナル四天王2018年2月22日配信記事や2018年11月15日配信記事において紹介されてきた。　筆者のトリプル製剤使用における危惧として、診断・病態の把握が不十分な症例にも第1選択として過剰投与されてしまうことが挙げられる。イタリアでの開業医データベースでは、COPD症例の21％にトリプル製剤が処方されていたとされる（Vetrano DL, et al. Respir Med. 2019;154:12-17.）。21％が適正かどうか評価しかねるが、筆者には少々多すぎるように感ずる。また、トリプル製剤内の各薬剤含有量はワンパターンしか販売されていないので、症例に応じた投与量調整が困難である。病態の安定が得られた後に、どのように治療法をステップダウンしていくのかも明らかではない。滅多に経験しないが吸入ステロイドは肺炎のリスクになることも報告されており、本研究でも有害事象として記載されている。　注意点として、日本で販売されているトリプル製剤の適応はCOPDのみで、現状では気管支喘息は適応外であり、ただちに日常使用できない。ただしCOPDと気管支喘息の合併病態であるACO（asthma COPD overlap）には処方可能であろう。また、本邦発売の2製品について優劣は不明だが、ビレーズトリは加圧式定量噴霧吸入器（pMDI）で、テリルジーはドライパウダー製剤であるため、吸入手技や吸入時刺激感などが異なることにも留意しておきたい。

　乳酸アシドーシスに対する懸念から、腎機能低下2型糖尿病患者に対するメトホルミン投与は躊躇されることが多い。しかし現在ではeGFR≧30mL/分/1.73m2であれば、用量調節によりメトホルミンの投与は可能とするのがコンセンサスとなっている。2016年にFDAが勧告したのを受けて本邦でも今年になって添付文書が改訂され、重度腎機能障害eGFR＜30mL/分/1.73m2が禁忌であり、中等度腎機能障害eGFR 30～60mL/分/1.73m2は慎重投与となった。しかしこれは乳酸アシドーシス発症に対する安全性に基づいたものであり、中等度腎機能患者に対してメトホルミンを投与することで心血管イベントなどの真のアウトカムが改善するか否かについての議論ではない。　これまでに腎機能低下2型糖尿病患者におけるメトホルミンの真のアウトカム改善効果をみたRCTは存在しない。前向きコホート研究としては有名なREACH Registryがあり、そこではASCVD合併2型糖尿病患者におけるメトホルミンによる総死亡抑制効果は、腎機能低下の有無にかかわらず一貫して認められた1）。さらにREACH Registryを含んだ6つの観察研究のシステマティックレビューにおいても、腎機能低下2型糖尿病患者においてはメトホルミン投与により総死亡が減少することが報告されている2）。　本試験は米国の国立退役軍人保健局（VHA）の医療サービスを受けている患者の中で、メトホルミンまたはSU薬のいずれかの単剤治療を受けている患者が中等度腎機能異常と診断された時点から前向きに観察を開始したユニークなデザインになっている。その結果は、主要評価項目であるMACEはSU薬投与群に比較してメトホルミン投与群において有意に減少していた。　本試験の結果からは、腎機能低下2型糖尿病患者においてメトホルミンがSU薬以外の血糖降下薬に比較してMACEを減少させるか否かは当然ながら明らかではない。同様の試験デザインを用いて、SU薬以外の血糖降下薬とメトホルミンとの比較を検討することが今後の課題だろう。とくに初回治療患者にDPP-4阻害薬が投与されることの多いわが国においては新たな知見が得られることが期待される。

第14回　新型タバコを吸っている患者に伝えたいこと（3）Key Points加熱式タバコを吸っている人には、「加熱式タバコを吸っている理由」を聞くことから始める。タバコ問題に関する情報共有を進め、信頼関係を築いてから、加熱式タバコの害についても伝える（「加熱式タバコもダメ」だけではダメ！）。多くの人は、タバコに関する正しい理解を得るとともに禁煙することに意欲を持つようになります。今回は、「加熱式タバコにスイッチした人」や「紙巻タバコと加熱式タバコの両方を吸っている人」に対して医師や医療者はどう向き合って、どのように対応していけばよいのか、私が伝えたいと思っていることを書きます。もちろん完全な答えはありませんから、単なる1つの例ですが、参考にしていただければ幸いです。「加熱式タバコにスイッチした人へ伝えたいこと」なぜ加熱式タバコにスイッチしたのでしょうか？自分の健康のために紙巻タバコよりマシだと考えたからかもしれませんし、家族や同僚の受動喫煙を減らす目的かもしれません。もし、そうだとすると、紙巻タバコを止められたこと、本当によかったですね、とまずは伝えてほしいと思います。また、受動喫煙を減らそうと配慮して加熱式タバコに変えたのであれば、「配慮していただき本当にありがとうございます」と伝え、その気持ちを尊重したいです。日本では、こういった他人に配慮する気持ちや空気を読む国民性がうまく機能しています。タバコ対策にとっても、この国民性が対策を進める良い方向に働いているのではないでしょうか。加熱式タバコには、使用する本人に対して紙巻タバコとほとんど変わらない害があるのではないかと予測しています（第7回参照）。使用者自身が、この新しいタバコのリスクについてよく知ってほしいと思います。多くの人が現在考えているよりも、加熱式タバコには大きな健康リスクがあるかもしれません。こういった私の話を聞いて、「タバコ会社にだまされた」と言って怒っていた人もいました。客観的な事実を知ることがどうするべきか、どうしたいかを考えるために重要です。タバコ会社が伝えている情報ではなく、今の段階で客観的に分かっていることを十分に知ってもらって、これからも加熱式タバコを吸い続けるかどうか考えてほしいと思います。「紙巻タバコと加熱式タバコの両方を吸っている人に伝えたいこと」実は、加熱式タバコを吸っている人の多くが、紙巻タバコをやめられないままでいます。加熱式タバコを吸うようになったきっかけはさまざまですが、下記のような理由の人が多くいます：（1）禁煙しようと思って（2）紙巻タバコよりも害が少ないと思って（3）誰かと一緒にいるときは受動喫煙が減るようにと配慮してこういった害を減らそうという意図から新型タバコを吸っている人が多くいます。しかしその一方で、（4）タバコを吸いにくい場所でも吸うために、新型タバコを購入したという人もいます。（4）の理由で吸っている人は、どうしてもタバコをやめられないと諦めているのかもしれません。本人がやめる気にならなければ、当然やめることは難しくなります。こういった場合に私がいつも話すのは、「何かを少し伝えて、あなたがタバコをやめるようにできるとは全く考えていません。いつかタバコをやめたいと思ってもらえるように、タバコ問題に関する本人の理解や、環境の整備が進むように少しずつでも支援していきたいと思っています」ということです。タバコが値上げされたり、職場や家庭が禁煙化されるなどタバコを取り巻く環境を変えることができれば、タバコをやめる動機とできるかもしれません。すぐに行動を変えてもらうのは難しいと理解していますが、こういった人にぜひ伝えてほしいのは、ニコチン依存症についてです（第9回参照）。なぜなら、ニコチンへの依存をより強化してしまう行動をとっている状況だと言えるからです。繰り返しになりますが、ニコチン依存症は本当にこわい病気です。ニコチンは、うれしい気持ちや楽しい、おいしいといったことを感じなくさせて、幸せを奪っています。人は、タバコに関する正しい理解を得るとともに禁煙することに意欲を持つようになります。それを阻んでいる代表的要因がニコチン依存といえるでしょう。ニコチン依存等についても詳しく書かれた、禁煙するために役立つ良書＊1が多くあります。本人に禁煙する意欲が出た場合には、ぜひこれらの本も参考にしていただければと思います。タバコについてしっかりと理解することで、禁煙の意欲が湧き、タバコを再び吸うことからも自分を守れるようになります。＊1：川井治之『頑張らずにスッパリやめられる禁煙』サンマーク出版、磯村毅『「吸いたい気持ち」がスッキリ消える リセット禁煙』PHP文庫、アレン・カー『禁煙セラピー』KKロングセラーズ社、など前述の(1)～(3）の理由で加熱式タバコを吸っていて、紙巻タバコをやめられないという方に、最も理解してほしいことは、紙巻タバコは1日1本でも吸っていたら大きな健康被害が出てしまうということです。1本など少数であっても、長期間タバコを吸うということが非常に有害なのです。ですから、もし加熱式タバコの健康被害の程度が紙巻タバコよりも低いとしても、紙巻タバコを併用して吸っていると健康被害を減らせないものと予測されます。できれば、タバコは全部やめてほしいところですが、まずは紙巻タバコを完全にやめてほしいと思います。第15回は、「医師団体・政治家・行政担当者のための新型タバコに対処する方法」です。

　2型糖尿病（T2DM）は、うつ病のリスク因子だといわれている。脳内のインスリン抵抗性は、うつ病の潜在的な役目を果たすため、T2DM患者の将来のうつ病リスクは、T2DM治療に使用される経口血糖降下薬（OHA）の種類によって変わる可能性がある。日本大学の秋元 勇人氏らは、特定の種類のOHAがT2DMに併存するうつ病リスクと関連しているかについて、検討を行った。Pharmacology Research & Perspectives誌2019年11月21日号の報告。　主な結果は以下のとおり。・日本人T2DM患者4万214例、うつ病群1,979例と非うつ病群3万8,235例に分類した。・うつ病発症のオッズ比（OR）は、以下においてDPP-4阻害薬のほうが有意に低かった。　●年齢（10年間の調整OR[AOR]：1.03、95％信頼区間[CI]：0.99～1.07、p＝0.1211）　●性別（女性のAOR：1.39、95％CI：1.26～1.53、p＜0.0001）　●HbA1c（1.0％のAOR：1.18、95％CI：1.11～1.26、p＜0.0001）　●T2DMの罹病期間（1年間のAOR：1.00、95％CI：0.99～1.01、p＝0.4089）　●7つの症状歴（AOR：0.31、95％CI：0.24～0.42、p＜0.0001）・他の種類のOHAでは、有意な関連は認められなかった。　著者らは「T2DM治療に対しDPP-4阻害薬を使用することは、うつ病リスクの低さと関連している」としている。

　血管拡張薬による薬剤誘発性頭痛は比較的よく知られている副作用で、私も患者さんから強度の頭痛について相談されたことが何度もあります。NSAIDsを併用することもありますが、効果が不十分なケースもあるため対応に困ることがありました。今回は、血管拡張薬の中でも特徴的な作用を持つニコランジルについて紹介します。頭痛のため9人中1人は脱落ニコランジルを用いた長期のプラセボ対照二重盲検ランダム化比較試験として、5,126例（平均年齢67歳）を組み入れて、平均1.6年追跡したIONA試験があります1）。これはニコランジル唯一の大規模ランダム化試験で、組み入れ基準は、男性は45歳以上、女性は55歳以上、心筋梗塞、冠動脈バイパス術の既往または過去2年間の運動負荷試験陽性例で、次のリスク因子のうち少なくとも1つを有する被験者でした。条件：心電図による左室肥大、EF≦45％、拡張終期径＞55mm、糖尿病、高血圧、その他の血管疾患薬局では、心臓カテーテル治療によりステントを留置している患者さんの対応も多いと思いますが、この試験の対象ではないことに注意が必要です。介入群はニコランジル10mg×2回/日を2週間服用後、20mg×2回/日に増量した2,565例で、比較対象はプラセボ服用の2,561例でした。いずれの群もベースラインで他の標準療法（抗血小板薬、β遮断薬、Ca拮抗薬、スタチンおよびACE阻害薬）を受けています。主解析項目は、冠動脈心疾患死、非致死性心筋梗塞、胸痛による緊急入院の複合エンドポイントで、ニコランジル群337例（13.1％）、プラセボ群398例（15.5％）で、ハザード比：0.83、95％信頼区間[CI]：0.72～0.97、p＝0.014でした。NNTは100/（15.5－13.1）≒42ですので、複合エンドポイントでは有意差が出ています。しかし、中に入っている各イベント自体は同列に扱えるものではないことに留意が必要です。二次解析項目では、冠動脈性心疾患死および非致死性心筋梗塞を見ています。こちらはニコランジル群107例（4.2％）に対してプラセボ群134例（5.2％）で、ハザード比：0.79、95％CI：0.61～1.02、p＝0.068と有意差はありませんでした。総死亡はハザード比：0.85、95％CI：0.66～1.10と減少傾向であるものの、こちらも有意差はありませんでした。頭痛による脱落は、プラセボ群の81例（3.1％）に対して、ニコランジル群では364例（14.2％）ですので、9人服用すれば1人が頭痛で脱落するという計算になります。本研究に限った話ではないのですが、このように副作用の頻度に偏りが大きいと事実上盲検化が維持できないケースもあります。高用量であるほど潰瘍が早期にできて治りにくい添付文書に頻度不明の副作用として記載がある潰瘍の頻度については、IONA試験の各種コホート研究およびIONA試験の著者から収集した未公表データを含めたシステマティックレビューが2016年に発表されています2）。ここでは、Kチャネル開口作用を持つニコランジルに特徴的な潰瘍について紹介されています。同文献によれば、口腔潰瘍は被験者の0.2％で発症し、肛門潰瘍は0.07～0.37％で発症するとされています。口腔潰瘍を発症するまでの期間は、30mg/日未満群では74週間であるのに対し、高用量群では7.5週間（p＝0.47）と用量依存性がありました。また、用量と潰瘍治癒時間にも有意な相関関係がみられています。重症の場合は医師と相談のうえで中止されることがあるため、口内炎が悪化するようなら報告を求めるよう伝える必要があります。実際に口腔内や舌に生じた潰瘍の症例報告の文献がありますが3）、ニコランジルを中止後4週間前後で治癒しています。まれな副作用ではありますが、同文献内に症例写真が掲載されていますので、ご覧いただきイメージをつかむとよいと思います。1）IONA Study Group. Lancet. 2002;359:1269-1275.2）Pisano U, et al. Adv Ther. 2016;33:320-344.3）Webster K, et al. Br Dent J. 2005;198:619-621.

　納豆摂取と骨密度との間の直接の関連は知られているが、骨粗鬆症性骨折との関連については報告されていない。今回、大阪医科大学/京都栄養医療専門学校の兒島 茜氏らの研究で、閉経後の日本人女性において習慣的な納豆摂取が骨密度とは関係なく骨粗鬆症性骨折のリスク低下と関連していることが示唆された。The Journal of Nutrition誌オンライン版2019年12月11日号に掲載。　本研究は、納豆の習慣的な摂取と骨粗鬆症性骨折リスクとの関連を調査した前向きコホート研究。対象は、1996、1999、2002、2006年にJapanese Population-based Osteoporosis（JPOS）研究に登録され、ベースライン時に45歳以上であった閉経後日本人女性1,417人。登録時に、納豆、豆腐、その他の大豆製品の摂取について食事摂取頻度調査票（FFQ）を使用して調査した。骨折は1999年、2002年、2006年、2011/2012年の追跡調査で確認した。主要アウトカムは骨粗鬆症性骨折で、医師がレントゲン写真で診断した、強い外力によらない臨床的骨折とした。Cox比例ハザードモデルを用いて、ハザード比（HR）と95％信頼区間（CI）を推定した。　主な結果は以下のとおり。・1万7,699人年の追跡期間中（中央値15.2年）、172人の女性に骨粗鬆症性骨折が確認された。・年齢、股関節の骨密度年齢について調整後、納豆摂取量が週当たり1パック（約40 g）未満に対するHRは、1～6パックで0.72（95％CI：0.52～0.98）、7パック以上で0.51（95％CI：0.30～0.87）であった。・さらに、BMI、骨粗鬆症性骨折の既往、心筋梗塞または脳卒中の既往、糖尿病、現在の喫煙、飲酒、豆腐および他の大豆製品の摂取頻度、食事性カルシウム摂取について調整すると、1パック未満に対するHRは1～6パックで0.79（95％CI：0.56～1.10）、7パック以上で0.56（95％CI：0.32～0.99）となった。・豆腐や他の大豆製品の摂取頻度は、骨粗鬆症性骨折のリスクと関連がなかった。

　現在のところ認知症の根治的治療は解明されておらず、認知症研究の焦点は予防戦略にシフトしつつある。オランダ・マーストリヒト大学のKay Deckers氏らは、修正可能なリスク（冠動脈疾患、糖尿病、高コレステロール血症、高血圧、うつ病、肥満、喫煙、運動不足、腎疾患）および保護因子（低～中程度のアルコール摂取、認知活動、健康的な食事）の12種をスコア化したLIfestyle for BRAin Health（LIBRA）スコアを用いて、アポリポ蛋白E（APOE）の対立遺伝子ε4を基にした遺伝リスクが高いまたは低い人における、中年期および後期の認知症および軽度認知障害（MCI）の予測精度について調査を行った。International Journal of Geriatric Psychiatry誌オンライン版2019年11月17日号の報告。　フィンランドのCardiovascular Risk Factors, Aging and Dementia（CAIDE）集団ベース研究の参加者を対象に、中年期（1,024例）および後期（604例）2回のLIBRAスコア測定を30年後まで実施した。確立された基準に従い、認知症およびMCIの診断を行った。性別および教育を調整したモデルにおけるLIBRAスコアと認知症およびMCIリスクの関連を評価するため、Cox比例ハザードモデルを用いた。　主な結果は以下のとおり。・中年期の高LIBRAスコアは、30年後までの認知症（ハザード比[HR]：1.27、95％信頼区間[CI]：1.13～1.43）およびMCI（未調整HR：1.12、95％CI：1.03～1.22）の高リスクと関連が認められた。・後期の高LIBRAスコアは、MCI（HR：1.11、95％CI：1.00～1.25）の高リスクと関連が認められたが、認知症（HR：1.02、95％CI：0.84～1.24）では認められなかった。・後期の高LIBRAスコアは、APOEε4ノンキャリアにおいて、認知症の高リスクと関連が認められた。　著者らは「認知症予防において、修正可能なリスクおよび保護因子の重要性が確認された」としている。

第35回：本物？ニセモノ？下壁誘導Q波を見切るエクセレントな方法（前編）一般的に「異常Q波」＝必ず「心筋梗塞」…と思われがちですが、100%ではなく、実際には“フェイク”Q波も存在します。今回は、なかでも頻度の高いニサンエフ（II、III、aVF）の下壁誘導で検証してみましょう。心電図を“技巧的”にとることで、霧がはれ、明瞭な視界が広がる体験をDr.ヒロがナビゲートします。2回シリーズの今回は前編で、今までのおさらいを兼ねた“伏線”的な内容です。では始めましょう。症例提示48歳、男性。糖尿病にてDPP-4阻害剤を内服中。泌尿器科より以下のコンサルテーションがあった。『腎がんに対して全身麻酔下で左腎摘除術を予定しています。自覚症状はとくにありませんが、術前心電図にて異常が疑われましたので、ご高診下さい』174cm、78kg（BMI：25.6）。血圧123/72mmHg、脈拍58/分・整。喫煙：15～20本×約30年（現在も喫煙中）。術前検査として記録された心電図を示す（図1）。（図1）術前外来の心電図画像を拡大する【問題2】心電図（図1）の自動診断は「下壁梗塞の可能性：III、aVF」となっている。これはどの所見によるものか？解答はこちら異常Q波解説はこちら今回は泌尿器科手術が予定された男性が題材です。術前検査としての心電図の考え方は過去に扱いましたね。年齢も若く、運動耐容能にも問題なさそうですが、糖尿病で中等度以上の手術リスク（腎摘除術）とくれば、一定の注意を払って眺めるべき心電図でしょう（第12回）。1問目は「自動診断」をいじるDr.ヒロ独特の問題です。あ、“性格悪い”って思わないでくださいね（笑）。さて、心電図（図1）をどう読みますか？ 油断すると「心拍数54/分・洞調律…以上」と読んでしまいそうですが、キチンと眺めると「系統的判読」（第1回）での“クルッと”の“ク”のプロセスで引っかかりませんか？。アップデートした「異常Q波」の定義を思い出しましょう。“1ミリとお隣を思い出せ”古い心筋梗塞の“爪痕”を示唆する「異常Q波」は「V1～V3」と「それ以外」の誘導で考える、と第33回で扱いました。「V1～V3」は“存在”重視で、「それ以外」は幅と深さに着目した“1ミリの法則”でしたね。すると、心電図（図1）には、たしかにIII、aVF誘導に明らかな「異常Q波」があります。ただ、もう一つ紹介したDr.ヒロ独自の“お隣ルール”も忘れないで。“サンエフ”と来たら、そう、“ニ”ね。「下壁誘導」は“ニサンエフ”で1セットですから、II誘導も眺めてください。これが隣接誘導群の考え方です。II誘導のQ波は「深さ」が2mmくらいありますが、「幅」はどうでしょうか？ もし見にくければ、拡大して眺めてみてください。たとえば2拍目。はじまりがオレンジ太線上にあり、1mmはありそうでしょ？診断基準は「幅≧0.03秒」つまり“1mm弱”で該当するので、これはアウトです。ですから、自動診断はサンエフだけでも、実際にはII、III、aVF誘導すべてに「異常Q波」があるというのが正確な読みになります。これは“偶然”や“こじつけ”じゃないんです。「III・aVF」にQ波があるから「II」もしっかり見るのは“必然”です。それと、慣れてきたらザーッとQ波を見渡す段階で「なんかII誘導、目立つなぁ～」という感性が芽生えてくるとボクは信じています。■心電図診断■洞調律（54/分）異常Q波（II、III、aVF）【問題2】この患者に「下壁梗塞」はあるか？ また、それを調べるならどんな画像検査を追加するか？解答はこちら心エコー、心臓MRI、核医学（RI）検査など解説はこちら今回は泌尿器科の症例なので、非専門医の先生がこの心電図を見ると、きっと自動診断に目をやって、こう思うかもしれません。『えっ、心筋梗塞？ どこが？　IIIにもaVFにもST変化はないのになぁ…。循環器医に聞いてみよう』実はここが次回への“伏線”です。心電図を工夫して詳しく見ることで、ほかの画像検査にも決して劣らない深い洞察ができることについては次回お話ししましょう。多くの病院で比較的手軽に施行可能だという点では「心エコー」、普通はこの“一択”になるでしょうか。より病院規模が大きくなるにつれ、心臓MRIやRI検査、冠動脈CTなどでも精査できそうです。“「とりあえず心エコー」の危うさ”2問目では、この患者さんに「下壁梗塞」が本当にあるかを問うています。状況的には「急性」のものは考えにくいので、普通は「陳旧性」心筋梗塞があるかがポイントになるでしょう。年齢はやや若目ですが、糖尿病や喫煙歴（しかもcurrent smoker）もあるため、始めにすべきは、心筋梗塞の既往確認（問診）です。『◯◯さんは、昔、心筋梗塞になったことがありますか？』でも、ご本人の返事は“No”―このような状況を思い浮かべてください。心臓MRI（CMR）やRI検査は、検査可能な病院のほうが圧倒的に少なく、中小規模の病院であれば「心エコーを入れて終了」となりがちです。でも、心エコー室だっていつでもウェルカムではありませんし、それ以上に“とる人”（検査者）や“見る人”（診断医）の能力に大きく依存するという意味で「不確実性」の高い検査だと言えるかもしれません。コスト（保険点数：880点［平成30年度診療報酬］）だってバカになりません。あ、ボクは別に心エコーの“アンチ”ではございませんので悪しからず。ちなみに、この方は下壁の限局性壁運動低下、いわゆるasynergyがあり、にわかに“本物”疑惑が浮上したのです。通常は深く考えず、冠動脈CTやRI、ないしMRIに進むかもしれませんが、ボクの得意ジャンルは「心電図レクチャー」です。こういう時に心電図を使ってどう考えていくのか、次回語ろうと思います。そうそう、前回紹介した“周囲確認法”を覚えていますか？ ただ、今回は「ST-T変化」がないので、「いやいや、心筋梗塞はないよ」と思いたいですが…どうなるでしょうか。今年一年、皆さまのお世話になりました。よい新年をお迎えください！Take-home Message異常Q波＝100%本物ではなく、フェイクQ波の可能性がある。「おかしな心電図→何でも心エコー」はやめよう！【古都のこと～城南宮～】城南宮（じょうなんぐう）は、伏見区にある「方除（ほうよけ）の大社」です。“鳴くよウグイス”の794年（延暦13年）、長岡京から平安遷都した際に創建されました＊。当時から熊野詣の精進所となるなど、高貴な人々が方位の災厄からの無事を祈願した場所だったのだそう。さらに、平安時代後期には、白河上皇や鳥羽上皇が城南宮を取り囲むように離宮を造設して院政の拠点にしたほか、この離宮を中心に雅やかな宴や歌会などの王朝文化が花開いたと言われています。また、1868年（慶応4年）、倒幕をもくろむ薩摩藩の砲撃により鳥羽伏見の戦いの火ぶたが切られたのも、この場所です。また、城南宮は方除け・厄除けもさることながら、「車のお祓い」の神社としても有名で、京都市内でもブルーの“キラキラ”交通安全ステッカーを貼った車はひときわ目を引きます。古くは羅城門への「鳥羽の作り道」にはじまり、高速・幹線道路に姿を変えた今でも、城南宮には常に道行く人々の安全を見守ってきた“実績”があるのです。ほかに昭和の名造園家 中根金作（1917～1995）による「神苑－源氏物語花の庭－」も魅力的で、とくに春と秋はMustスポットだと個人的には思います。2020年の交通安全を祈願しに、愛車とともにお正月にもう一度行こうかなぁ。＊：「平安城の南のお宮」の意。

第39回　定期的な眼科受診で糖尿病網膜症を予防しようKawasaki R, et al. Diabetologia. 2011;54:2288-2294. [Epub 2011 Jun 1]

　非アルコール性脂肪肝炎（NASH）患者に対するオベチコール酸25mgの1日1回投与は、肝線維症およびNASH疾患活動性の主要要素を有意に改善することが示された。米国・Inova Health SystemのZobair M. Younossi氏らが、1,968例を対象に行っている多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照試験「REGENERATE試験」の中間解析の結果を報告し、「今回の計画されていた中間解析の結果は、相当な臨床的ベネフィットを予測させる臨床的に有意な改善を示すものであった」とまとめている。NASHは一般的にみられる慢性肝疾患の1つで、肝硬変に結び付く可能性がある。farnesoid X receptor（FXR）作動薬であるオベチコール酸は、NASHの組織学的特色を改善することが示唆されていた。Lancet誌2019年12月14日号掲載の報告。オベチコール酸投与によるNASH寛解または線維症1ステージ以上改善を評価　研究グループは2015年12月9日～2018年10月26日にかけて、NASHの確定診断を受け、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）活動性スコア4以上、肝線維症ステージF2～F3、またはF1で併存疾患が1つ以上の成人患者を対象に試験を行った。　被験者を無作為に1対1対1の3群に分け、プラセボ、オベチコール酸10mg、オベチコール酸25mgをそれぞれ1日1回投与した。なお、肝硬変、ほかの慢性肝疾患、アルコール摂取量の増加、その他の交絡因子となる状態がある場合には、被験者から除外した。　18ヵ月後の中間解析における主要エンドポイントは、NASH非増悪で線維症が1ステージ以上改善（線維症改善エンドポイント）、または線維症非増悪でNASH寛解（NASH寛解エンドポイント）のいずれかの達成とした。1回以上の試験薬投与を行ったF2～F3の患者で、事前に決めた中間解析日までに18ヵ月経過した被験者を対象にITT解析を行った。また、NASHや線維症の組織学的・生物学的マーカーや安全性についても検証した。オベチコール酸25mg群のNASH寛解の達成率12％、プラセボ群8％　被験者登録は線維症ステージF1～F3の1,968例で、そのうち中間解析にはF2～F3の931例（プラセボ群311例、オベチコール酸10mg群312例、オベチコール酸25mg群308例）が包含された。　線維症改善エンドポイントの達成率は、プラセボ群37例（12％）に対し、オベチコール酸10mg群55例（18％、対プラセボのp＝0.045）、オベチコール酸25mg群は71例（23％、同p＝0.0002）だった。　NASH寛解エンドポイントの達成率は、それぞれ25例（8％）、35例（11％、対プラセボのp＝0.18）、36例（12％、p＝0.13）だった。　全登録被験者（F1～F3の1,968例）を対象に行った安全性に関する解析では、最も多かった有害事象はかゆみで、発現はプラセボ群123例（19％）、オベチコール酸10mg群183例（28％）、オベチコール酸25mg群336例（51％）であり、重症度は概して軽度～中等度だった。重篤な有害事象の発現頻度は、それぞれ75例（11％）、72例（11％）、93例（14％）で同程度だった。　本試験は臨床的アウトカムを評価するために現在も継続進行中である。