第23回　意識しよう 免疫力を高めるビタミンDの食材一覧表医療者向けワンポイント解説ビタミンDは、紫外線（日光）を浴びることにより、皮膚で合成されるビタミンとしても有名です。しかし、皮膚合成だけでは不十分であるため、食事からの摂取が見直されつつあります。厚生労働省は、5年ごとに改定する「日本人の食事摂取基準」2020年版において、ビタミンDについても変更を加えています。ビタミンDの指標設定については、「骨折リスクを上昇させないビタミンDの必要量に基づき目安量を設定」とされ、2015年度に比べると18歳以上の男女ともに5.5μg/日から8.5μg/日に変更されています。ビタミンDの欠乏や不足におけるリスクは、くる病や骨軟化症のなどが有名ですが、ほかにも骨粗鬆症、感染症、自己免疫、炎症性疾患、心血管病変、がんなどが報告されています。また、ビタミンDは、自然免疫系を増強させ、獲得免疫系の制御をすると考えられ、風邪、インフルエンザ、肺炎など呼吸器感染症の予防が期待されています。また、ビタミンDの不足は糖尿病のリスクを高めるという報告もあります。しかし、糖尿病に関しては、「2型糖尿病の高リスク者に対して、ビタミンD補充をしても、リスクは低下しなかった」という報告＊もあり、糖尿病に対して、ビタミンDを摂取すれば良いという考え方ではなく、日常の体づくりに対しての摂取を考えていくべきかもしれません。ビタミンDを食事から摂取しようとする場合、食材は限られており、多く含まれるのは、「魚」「きのこ類」「たまご」です。100gあたりのビタミンD量を比較すると、乾燥きくらげが圧倒的に多く85.4μgです。しかし、実際に1度の食事で摂取できる量は3g程度であり、ビタミンDに換算すると約2.6μgです。そのほか、きのこ類では、舞茸に多く含まれ、大きなパック1個分（100g）で約4.9μgとなります。魚では、サケなどが摂りやすく33μg/100gであり、切り身1枚（80g）程度でも約26.4μgと目安量を簡単に摂取することが可能です。しらす干しは大さじ1杯（5g）で約3μgのビタミンDが摂取できます。魚やきのこは嗜好や食生活の環境によって摂取量が左右されるため、毎日意識をして摂取することがカギとなります。＊：Pittas AG, et al. N Engl J Med. 2019;381:520-530.

　今回は、動物咬傷による皮膚軟部組織感染に対する抗菌薬の処方提案です。病状の改善や耐性菌を生み出さないためには抗菌薬を十分量投与する必要があります。医師の選択した抗菌薬の種類だけでなく、投与量も適切かどうか確認するクセをつけましょう。患者情報50歳、男性（外来）体　　重：60kg基礎疾患：高血圧症、糖尿病、足白癬既 往 歴：とくになし主　　訴：ペットの犬に噛まれた右手の疼痛、発熱直近の検査値：血清クレアチニン（Scr）0.9mg/dL推算CCr：83.3mL/min処方内容1.アムロジピン錠5mg 1錠 分1 朝食後2.シタグリプチン錠50mg 1錠 分1 朝食後3.テルビナフィンクリーム 10g 1日1回 足全体4.エフィナコナゾール液10％ 3.56g 1日1回 爪全体5.アモキシシリン・クラブラン酸配合錠250RS 3錠 分3 毎食後本症例のポイント糖尿病患者さんは、感染症に罹患しやすく、重篤化しやすいため、十分量の抗菌薬が処方されているか慎重に確認する必要があります。今回の患者さんは、糖尿病の基礎疾患があり、動物咬傷による皮膚軟部組織感染と推察できますので、アモキシシリン・クラブラン酸配合錠250RS 3錠/日（アモキシシリンとして750mg/日）では治療効果が十分ではなく、1,500mg/日程度が必要と考ました。しかし、アモキシシリンが治療に有効な力価になるまで配合錠を増量すると、クラブラン酸が高用量になり過ぎてしまいます。高用量のクラブラン酸は下痢や嘔気などの消化器症状が増加する懸念がある一方で、抗菌効果の増強にはならないと指摘されていますので良いところなしです。そのため、アモキシシリンの用量を上げたい場合は、アモキシシリン・クラブラン酸配合錠を増量するのではなく、アモキシシリン単剤を追加してアモキシシリンの力価だけを増やすことがあります。アモキシシリン・クラブラン酸配合錠とアモキシシリン錠の先発品名から「オグサワ」と呼ばれる有名な治療方法です。海外製品のアモキシシリン・クラブラン酸配合錠の標準比は、アモキシシリン：クラブラン酸＝4：1だが、日本製品（成人用）は2：1でアモキシシリンの配合比が低い。アモキシシリン・クラブラン酸配合錠250RS 3錠/日にアモキシシリン単剤250mg 3錠/日を追加することでアモキシシリン：クラブラン酸＝4：1となり、クラブラン酸を増量せずに十分量のアモキシシリンを投与することができる。処方提案と経過処方医に想定される起炎菌と重症度を確認したところ、傷の深さや発熱などの症状から重症度は高めで、ブドウ球菌や嫌気性菌を考えているとのことでした。核心の用量については、逆に抗菌薬の十分量について質問を受けたので、上記のアモキシシリン250mg/回を追加することで十分な治療効果が見込め、腎機能も推算CCrから問題ない旨をお伝えしました。その結果、処方はアモキシシリン錠250mg 3錠 分3 毎食後をアモキシシリン・クラブラン酸配合錠に同日数分上乗せするよう指示を受けました。数日後、医師より患者さんの体調が回復したというご報告と、オグサワの使用経験がなく不安があったが今後の診療でも活用していきたいというコメントを頂きました。1）Gilbert DNほか編. 菊池賢ほか日本語版監修. ＜日本語版＞サンフォード 感染症治療ガイド2019（第49版）. ライフサイエンス出版;2019.2）オーグメンチン配合錠インタビューフォーム

　日本医師会の江澤 和彦氏（常任理事）が、『超高齢社会におけるかかりつけ医のための適正処方の手引き（4）脂質異常症』の完成を記者会見で発表した。高齢患者における適正診療を10ページでガイド　わが国では生活習慣の欧米化に伴い、脂質異常症の患者は年々増加傾向にある。高齢者の脂質異常症の特徴としては、（1）成人に比べ動脈硬化性疾患の発症リスクが高い、（2）脳血管障害、冠動脈疾患を発症した患者の予後が不良で、要介護状態となるリスクも高いなどが挙げられる。江澤氏は「動脈硬化性疾患の一次予防、二次予防に向けて適切に管理することがきわめて重要になっている」と指摘した。　本手引きは、75歳以上の高齢者と老年症候群を合併した65歳から74歳の前期高齢者を対象に、「脂質管理目標値」として、リスク区分別の目標値の考え方を示している。ほかにも、脂質異常症のスクリーニングのためのフローチャートや、専門医との連携が必要な例などを紹介。　今回、『（1）安全な薬物治療』、『（2）認知症』、『（3）糖尿病』に続く第4弾としての発刊。いずれも日本医師会のサイトに全ページがpdfで掲載されている。次年度は『高血圧症』について、同様の手引きが作成される見込みだ。超高齢社会におけるかかりつけ医のための適正処方の手引き（4）脂質異常症《目次》1．脂質異常症の現状と治療総論2．動脈硬化性疾患の検査方法3．高齢者の脂質異常症の治療4．高齢の患者における脂質異常症の薬物療法5．高齢者の脂質異常症の薬物療法の注意点6．高齢者の脂質異常症の薬物療法の支援

1 疾患概要■ 概念・定義脂肪萎縮症は、脂肪細胞機能の異常により、脂肪組織が全身性あるいは部分性に減少・消失し、それに起因する糖脂質代謝異常（糖尿病、高中性脂肪血症）および脂肪肝などを合併する疾患の総称で、エネルギー摂取不良による痩せとは区別される。■ 疫学脂肪萎縮症の有病率についての報告は少ない。わが国においては、1985年の厚生省特定疾患、難病の疫学調査研究による脂肪萎縮性糖尿病の全国調査の結果、2007年の日本内分泌学会内分泌専門医を対象としたアンケート調査の結果から、有病率は約130万人に1人と推定される。米国では、100～500万人に1人と推定されている。■ 病因脂肪萎縮症は、全身の脂肪組織が減少・消失する全身性脂肪萎縮症と、下肢などの特定の身体領域に限局して脂肪組織が減少・消失する部分性脂肪萎縮症に大別される。原因として、遺伝子異常、自己免疫、ウイルス感染、薬剤などが知られている。主に、脂肪細胞の発生・分化や、脂肪組織における脂質蓄積に関わる遺伝子変異が原因であることが知られているが、その詳細は明らかではない。原因遺伝子としては、先天性全身性脂肪萎縮症ではAGPAT2、BSCL2、CAV1、PTRF遺伝子が、家族性部分性脂肪萎縮症ではLMNA、PPARG、AKT2、PLIN1、CIDEC、LIPE遺伝子が報告されている。遺伝性が疑われるが、原因遺伝子が特定されていない症例もある。また、脂肪萎縮を発症しやすい特定の自己免疫疾患やウイルス感染は解明されていない。薬剤性としては、ヌクレオチド系逆転写酵素阻害薬やプロテアーゼ阻害薬などのHIV治療薬による後天性部分性脂肪萎縮症がある。■ 症状先天性全身性脂肪萎縮症では、生下時より全身性の脂肪組織の減少・消失が認められるが、家族性部分性脂肪萎縮症では、乳幼児期の脂肪組織分布は正常で、小児期あるいは思春期に四肢の脂肪組織が減少・消失してくることが多い。また、後天的に脂肪萎縮症を発症する症例の中には、ウイルス感染を契機として、短期間に全身の脂肪萎縮に至る症例もある。脂肪萎縮症では、原因のいかんにかかわらず、糖尿病、高中性脂肪血症などの糖脂質代謝異常および脂肪肝を高頻度に合併する。脂肪萎縮の程度と、代謝異常の重症度は相関するとされている。脂肪萎縮に伴う糖尿病は、とくに「脂肪萎縮性糖尿病」とも呼ばれ、重度のインスリン抵抗性のために従来の経口血糖降下薬は無効であり、インスリンを大量に使用しても十分な血糖コントロールが得られないことがしばしばである。また、黒色表皮腫、女性症例では多嚢胞性卵巣を伴う月経異常が高頻度に認められる。脂肪萎縮症では、脂肪細胞由来ホルモンであるレプチンは著しく低下し、食欲は亢進する。まれに精神発達遅滞、下顎顔面異形成、早老症を合併することもある。■ 分類脂肪萎縮症は、脂肪萎縮の程度や部位により、全身性脂肪萎縮症あるいは部分性脂肪萎縮症に大別される。さらに脂肪萎縮の原因により、それぞれ先天性あるいは後天性に区別されることから、典型的には先天性全身性脂肪萎縮症、後天性全身性脂肪萎縮症、家族性部分性脂肪萎縮症、後天性部分性脂肪萎縮症の4つに分類される。薬剤の皮下注射や皮下脂肪織炎、圧迫などにより、狭い範囲に限局した脂肪萎縮が起こることがあるが、脂肪萎縮に起因する代謝異常の合併はない。■ 予後脂肪萎縮症は、糖尿病合併症、非アルコール性脂肪肝炎、肝硬変、肥大型心筋症などにより、平均寿命は30～40歳ともいわれる予後不良な疾患である。レプチン補充治療は、合併する代謝異常の改善に有効で、予後の改善が期待される。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）〔診断基準〕■ 脂肪萎縮症の診断脂肪組織の萎縮の確認低栄養や消耗性疾患などによる痩せの除外病歴聴取による先天性、後天性の判断先天性→遺伝子解析により原因遺伝子に異常を認めた場合には確定後天性→発症原因が明らかである場合には確定インスリン抵抗性高中性脂肪血症脂肪肝※中尾一和・編. 最新内分泌代謝学. 診断と治療社; 2013. より引用■ 脂肪萎縮症を強く示唆する臨床的特徴脂肪萎縮症の主要臨床症候全身あるいは部分的な皮下脂肪の減少または欠損家族性部分性脂肪萎縮症の主要臨床症候思春期以降に発症する四肢や臀部の皮下脂肪の減少（頭頸部や腹部の脂肪は残存もしくは過剰に蓄積）脂肪萎縮症を示唆する臨床的症候1）重度のインスリン抵抗性を伴う糖尿病の存在（1）高用量のインスリン治療を必要とする糖尿病（200単位/日以上、2単位/体重kg/日以上、U-500インスリン製剤の使用など）（2）ケトーシスに陥りにくい糖尿病2）重度のインスリン抵抗性を示唆するその他の所見（1）黒色表皮腫（2）PCOSあるいはPCOS様の症候（高アンドロゲン血症、過少月経、多嚢胞性卵巣など）3）高中性脂肪血症の存在（1）重度の高中性脂肪血症（500mg/dL以上）（2）食事療法などの治療への反応が乏しい（250mg/dL以上）（3）高中性脂肪血症に起因する膵炎の既往4）脂肪肝や脂肪性肝炎の存在（1）明らかな原因（例: ウイルス感染）のない、肝腫大や血中トランスアミナーゼ値の上昇などの非アルコール性脂肪肝に合致する所見（2）脂肪肝の画像所見（超音波検査やCT）5）身体的症候や脂肪組織の減少に関する家族歴6）四肢の著明な筋肥大や静脈の怒張7）体格に見合わない過食（食事を止められない、空腹で目が覚める、食欲と葛藤しているなど）8）2次性の性腺機能低下（男性）、原発性あるいは2次性の無月経（女性）※米国臨床内分泌学会［AACE］のコンセンサスステートメントより引用3 治療　（治験中・研究中のものも含む）脂肪萎縮症の治療は、脂肪萎縮に対する治療と脂肪萎縮に起因する合併症に対する治療に大別される。最近承認されたレプチン補充治療は、脂肪萎縮に起因する合併症を改善させる。■ 脂肪萎縮に対する治療現時点では、脂肪萎縮に対する根本的な治療法はない。後天性の脂肪萎縮については、原因疾患の治療、すなわち皮下脂肪織炎の治療、自己免疫異常の治療、HIV関連脂肪萎縮症ではHIV感染によるものと治療薬によるものを区別して治療する必要がある。脂肪細胞分化のマスターレギュレーターであるPPARγを活性化させるチアゾリジン誘導体は、全身性脂肪萎縮症では無効、部分性脂肪萎縮症では残存脂肪組織を肥大させたのみで脂肪分布異常を改善しなかったと報告されている。また、後述するレプチン補充治療によっても、脂肪萎縮は改善しない。■ 脂肪萎縮に起因する合併症に対する治療従来は、低脂肪食を中心とした食事療法や運動療法のみであった。わが国ではIGF-I製剤による治療が試みられたが、その治療効果は限定的である。脂肪萎縮症では、脂肪細胞由来ホルモンであるレプチンが欠乏しており、生理量のレプチン（商品名: メトレレプチン）を補充するレプチン補充治療は、脂肪萎縮に起因する糖脂質代謝異常（糖尿病、高中性脂肪血症）、脂肪肝などの合併症を改善させる。さらに、亢進した食欲を抑制し、食事療法を行いやすくする。レプチン補充治療は、2013年に世界で初めてわが国で承認され、2014年には米国でも承認された。4 今後の展望今後、脂肪萎縮に対する根本的な治療法の開発が期待される。とくに原因遺伝子が同定されている脂肪萎縮症については、脂肪萎縮の発症機序を明らかにすることで、脂肪の再生治療を含めた、新規治療法が開発される可能性がある。また、最近、少数例ではあるが、全身性あるいは部分性の脂肪萎縮とともに付随する特徴的な身体徴候（早老症様顔貌、皮膚病変、骨病変など）を呈する疾患群が報告されてきており、典型例とは区別する必要がある。5 主たる診療科内分泌代謝内科、糖尿病内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　脂肪萎縮症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）認定NPO法人日本ホルモンステーション　脂肪萎縮症委員会（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）Garg A. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:3313-3325.2）海老原健ほか.肥満研究. 日本肥満学会. 2011;17:15-20.3）中尾一和 編. 最新内分泌代謝学. 診断と治療社;2013.4）Handelsman Y, et al. Endocr Pract. 2013;19:107-116.5）Ebihara K, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:532-541.6）Brown RJ, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101:4500-4511.7）日本内分泌学会. 脂肪萎縮症診療ガイドライン. 2018;94:1-31.公開履歴初回2015年02月12日更新2020年02月03日

■外来NGワード「この薬さえ、飲んでおけば大丈夫です！」（運動療法に触れない）「何か、運動しなさい！」（あいまいな運動指導）「糖尿病の合併症ですよ。もっと血糖値を下げないと！」（医学的脅し）■解説 有痛性筋痙攣（muscle cramp）、いわゆる「足がつる」状態や「こむら返り」は、健康な人でも久しぶりに運動したときなどに起こります。一方、糖尿病や肝硬変の患者さんでは、ふくらはぎなどの下肢だけでなく、上肢に起こる人もいます。高齢者糖尿病ではとくに頻度が高く、日中にも症状が出現することが報告されています。また、利尿薬、スタチン、β2刺激薬（吸入薬）を使用している人は、リスクが高まるといわれています。この有痛性筋痙攣は、時に睡眠を妨げ、患者さんのQOL（生活の質）を低下させる恐れがあります。しかし、この「こむら返り」をかかりつけ医に相談していない事例も多いようです。高リスクの患者さんには、よく眠れているか確認してみましょう。症状が出たときの対処法としては、膝を押さえ下腿三頭筋を他動的に伸展させる方法がよく用いられています。芍薬甘草湯などの漢方薬が汎用されますが、寝る前のストレッチや足の軽い運動なども効果があるので、運動療法と併せて治療を行うことが大切です。 ■患者さんとの会話でロールプレイ患者最近、夜中に足がつることが多くて…。医師それは大変ですね。最近、血糖が高い状態が続いているので、何か関係しているのかも。患者やっぱり、糖尿病のせいなんですか？（やや不安そうな顔）医師影響は考えられますね。整形外科的な疾患ではないと思うので…。患者夜中に、痛くて目が覚めてしまうんです。どうしたらいいですか？医師漢方薬などもありますが、もっといい方法がありますよ。患者なるべく薬は増やしたくないので、教えてほしいです！（興味津々）医師寝る前にできる、簡単な足の運動です。ちょっと、一緒にやってみませんか？患者（実際に足を動かして）これぐらいなら、一人でもできそうです。医師お風呂上がりやテレビを見ているとき、歯磨きの後などでもいいので、寝る前にぜひやってみてください。患者はい。わかりました。（嬉しそうな顔）■医師へのお勧めの言葉「寝る前にできる、簡単な足の運動です。ちょっと、一緒にやってみませんか？」1）餘目千史ほか.日本糖尿病教育・看護学会誌. 2016;20:211-220.

1 疾患概要1-3）■ 概念・定義アルポート症候群（Alport syndrome:AS）は、古典的には進行性の遺伝性腎症（しばしば腎炎とも呼ばれる）に難聴を伴う症候群をさすが、近年ではIV型コラーゲン遺伝子バリアントによるものとするのが一般的である2、3）。■ 疫学約8割がX連鎖型であるが、常染色体劣性・優性のものもある。頻度は欧米の報告では1/5,000～1/10,000で、人種差や地域差はないと考えられている。また、約50,000出生に1例との報告がある。■ 病因1,3）ASの原因は、IV型コラーゲンの遺伝子バリアントである。1）IV型コラーゲンとα鎖IV型コラーゲンの網目状ネットワークを形成する基本分子はモノマーと呼ばれ、3本のα鎖がらせんを巻いた構造をしている。α鎖はN末端側のGly-X-Yの繰り返し構造をもつ約1,400残基のコラーゲンドメイン（collagenous domain）と、C末端側の約230残基の非コラーゲンドメイン（NC domain）からなる。IV型コラーゲンの構成鎖はαl〜α6鎖が知られているが、α6鎖は糸球体基底膜には存在しない。生体においてらせんを形成する3本のα鎖の組み合わせは、（1）αl-α1-α2、（2）α3-α4-α5、（3）α5-α5-α6の3種類である。2つのモノマーがC末端側の非コラーゲンドメインで結合してダイマー、4つのモノマーがN末端側のコラーゲンドメインで結合してテトラマーを形成する。モノマー、テトラマーが互いに絡み合い、かつ側面で結合しIV型コラーゲンのネットワーク構造を形成する。α1、α2鎖は糸球体基底膜以外にもメサンギウム基質、尿細管基底膜、血管基底膜など、腎組織に広範に存在する。一方、α3、α4、α5鎖は糸球体基底膜、ボーマン嚢、一部の尿細管基底膜に限局して存在する。α6鎖は糸球体基底膜には存在せずボーマン嚢に発現している。2）IV型コラーゲン遺伝子1,3）IV型コラーゲン遺伝子はいずれも非常に大きく約250kbある。αl、α2鎖をコードするCOL4A1、COL4A2遺伝子は13番染色体上に、α3、α4鎖をコードするCOL4A3、COL4A4遺伝子は2番染色体上に、α5、α6鎖をコードするCOL4A5、COL4A6遺伝子はX染色体上に存在する。したがって、大部分を占めるX連鎖型ではα5鎖、常染色体性ではα3またはα4鎖の遺伝子バリアントが原因である。これらの遺伝子バリアントにより、糸球体基底膜に存在するIV型コラーゲン分子のネットワークの破綻が引き起こされる。■ 症状3）病初期には血尿が唯一の所見となる。血尿は持続性の顕微鏡的血尿に、発熱時などに肉眼的血尿を伴うことが多い。タンパク尿は進行とともに増加していき、ネフローゼ症候群を呈することもよくある。発熱時の肉眼的血尿はIgA腎症でもしばしばみられることがよく知られているが、ASでも珍しくないことに留意が必要である。特徴的な難聴や眼病変がみられれば診断上有用である。難聴は神経性（感音性）難聴で、7～10歳頃両側性に出現し、まず高周波領域における聴力低下が起こり、進行性に増悪していく。患者の約1/3に難聴がみられるが、男児に多く、女児にはまれである。本人、家族に難聴がみられなくても、本症であることがしばしばあり、注意が必要となる。眼病変としてはanterior lenticonus、posterior subcapsular cataract、posterior polymorphous dystrophy、retinal flecksなどがある。びまん性平滑筋腫症（diffuse leiomyomatosis）の合併が認められることがある。本症は良性の平滑筋細胞の増殖で、食道での報告が多い。本症合併例ではCOL4A5遺伝子5'端とCOL4A6遺伝子5'端を含む欠失が報告されており、食道にはα6鎖が多く発現していることから、本症責任遺伝子はα6鎖遺伝子と考えられている。■ 分類先述の通り、遺伝形式は80％がX連鎖型であるが、常染色体劣性（15％）・優性（5％）のものもある。常染色体優性遺伝形式を示し、複数世代で血尿を認めるが腎不全に進行しない家系において、臨床的に良性家族性血尿と呼ばれてきた。しかし、遺伝子解析の進歩・普及により、これらにおいてIV型コラーゲン遺伝子バリアントが原因となることが明らかになり、これらの家系のバリアントがペアとなって遺伝した場合に、常染色体劣性型ASになる。さらに、片方のアリルのバリアントのみでもまれに末期腎不全に進行する場合があり、この患者は常染色体優性型ASということになる。したがって、近年ではASと良性家族性血尿の境界は曖昧である2,3）。■ 予後ASの重症度は、腎機能、難聴の程度、視力により規定される。本症候群は進行性の慢性腎症であるが小児期には通常腎機能は正常で、思春期以後徐々に腎機能が低下しはじめ、男性患者では10代後半、20代、30代で末期腎不全に至る例が多い。腎保護薬なしでの末期腎不全進行への自然歴は、X連鎖型男性患者で25歳までに50％、42歳までに90％とされる。X連鎖型の女性患者は一般に進行が遅く、腎不全に進行することは少ないと考えられていたが、近年ではX連鎖型女性患者でも中年期以降腎不全に進行することも珍しくなく、蛋白尿が持続する症例では注意がいる。X連鎖型女性に関しては、40歳までに12％、60歳以降に30～40％が末期腎不全に進行するということが判明している。一方、X連鎖型では原因遺伝子バリアントを有するが無徴候の女性例が約10％存在し、本人はまったく正常であっても子供に発症する場合がある。この場合、家系内で世代間に隔たりがあるようにみえるが、それにより本症候群を否定してはいけない。また、X連鎖型女性患者が男性と同様に重症で、10代後半に末期腎不全に進行することもある。このようにX連鎖型女性患者の重症度はバリエーションに富んでおり、胎児期早期に起きるX染色体の不活化によるものと推測されている。一方、男性患者の重症度は遺伝子バリアントパターンによるところが大きい。常染色体性ASでは、症状に男女差はなく予後不良である。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）3）ASの診断基準を表に示す。血尿患者をみたときに、患者やその家族が積極的に家族の検尿異常を述べるとは限らないので、必ずできる限り詳細に家族歴を聴取し、家族性の尿異常をもらさないことが重要である。家族に尿異常者がある場合は、腎不全の有無を詳細に確認し、腎不全の家族歴がある場合は腎生検を施行する。表　アルポート症候群診断基準（平成27年2月改訂）●主項目に加えて副項目の1項目以上を満たすもの。●主項目のみで副項目がない場合、参考項目の2つ以上を満たすもの。※主項目のみで家族が本症候群と診断されている場合は「疑い例」とする。※無症候性キャリアは副項目のIV型コラーゲン所見（II-1かII-2）1項目のみで診断可能である。※いずれの徴候においても、他疾患によるものは除く。たとえば、糖尿病による腎不全の家族歴や老人性難聴など。タイトルI.主項目：I-1 持続的血尿　*1II 副項目：II-1IV型コラーゲン遺伝子変異　*2II-2IV型コラーゲン免疫組織化学的異常　*3II-3糸球体基底膜特異的電顕所見　*4III 参考項目：III-1腎炎・腎不全の家族歴III-2両側感音性難聴III-3特異的眼所見　*5III-4びまん性平滑筋腫症厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患等政策研究事業）「腎・泌尿器系の希少・難治性疾患群に関する診断基準・診療ガイドラインの確立」班*1　3ヵ月は持続していることを少なくとも2回の検尿で確認する。まれな状況として、疾患晩期で腎不全が進行した時期には血尿が消失する可能性があり、その場合は腎不全などのしかるべき徴候を確認する。*2　IV型コラーゲン遺伝子変異：COL4A3またはCOL4A4のホモ接合体またはヘテロ接合体変異、またはCOL4A5遺伝子のヘミ接合体（男性）またはヘテロ接合体（女性）変異をさす。*3　IV型コラーゲン免疫組織化学的異常：IV型コラーゲンα5鎖は糸球体基底膜だけでなく皮膚基底膜にも存在する。抗α5鎖抗体を用いて免疫染色をすると、正常の糸球体、皮膚基底膜は線状に連続して染色される。しかし、X連鎖型アルポート症候群の男性患者の糸球体、ボーマン嚢、皮膚基底膜はまったく染色されず、女性患者の糸球体、ボーマン嚢、皮膚基底膜は一部が染色される。常染色体劣性アルポート症候群ではα3、4、5鎖が糸球体基底膜ではまったく染色されず、一方、ボーマン嚢と皮膚ではα5鎖が正常に染色される。注意点は、上述は典型的パターンであり非典型的パターンも存在する。また、まったく正常でも本症候群は否定できない。*4　糸球体基底膜の特異的電顕所見：糸球体基底膜の広範な不規則な肥厚と緻密層の網目状変化により診　断可能である。良性家族性血尿において、しばしばみられる糸球体基底膜の広範な菲薄化も本症候群においてみられ、糸球体基底膜の唯一の所見の場合があり注意を要する。この場合、難聴、眼所見、腎不全の家族歴があればアルポート症候群の可能性が高い。また、IV型コラーゲン所見があれば確定診断できる。*5　特異的眼所見：前円錐水晶体（anterior lenticonus）、後嚢下白内障（posterior subcapsular cataract）、後部多形性角膜変性症（posterior polymorphous dystrophy）、斑点網膜（retinal flecks）など。ASがIV型コラーゲン異常によるものであることが判明し、特徴的な糸球体基底膜の電子顕微鏡所見やIV型コラーゲン異常が証明されれば、家族歴や難聴は診断に必須ではない。したがって、家族歴のない例ではASを念頭に置かないと正しく診断できないことがあり、注意を要する。すなわち、家族歴のない血尿症例においても突然変異例が含まれるので、原則的に血尿がみられる疾患はすべて鑑別疾患となる。したがって、非家族性血尿の症例においても腎生検をする場合には、電顕による糸球体基底膜の観察が重要である。小児期、特に10歳以下の症例では血尿が唯一の症状であることが多く、腎不全の家族歴が明らかでない場合、鑑別は困難である。家族性に血尿がみられるが腎不全の家族歴がない場合、その血尿患者の腎生検の適応は通常の腎生検の適応と同じであるが、経過中に腎不全の家族歴が確認された場合や本人に病的タンパク尿が持続するときは腎生検を施行し、糸球体基底膜の電顕による観察により鑑別することが重要である。1）ASの腎病理所見1,3）光学顕微鏡所見は非特異的である。泡沫細胞は高度タンパク尿によるもので、本症候群に特異的というわけではないが診断上参考になる。電子顕微鏡所見は特異的で、糸球体基底膜の広範な不規則な肥厚と緻密層の網目状変化がみられれば本症候群と診断できる。良性家族性血尿において、しばしばみられる糸球体基底膜の広範な菲薄化も本症候群においてみられ注意を要する。糸球体基底膜の厚さは正常では300nm以上あるが、良性家族性血尿や本症候群では150〜200nmと異常に薄い場合がみられ、糸球体基底膜が断裂して糸球体上皮細胞と内皮細胞が直接接触していることもある。本症候群の糸球体基底膜は、網目状変化のために肥厚した部分、異常に薄い部分、正常な部分が混在する。疾患の進行に伴い糸球体基底膜は肥厚し、薄い部分、正常な部分は減少していく。正確に評価された腎電顕所見により家族歴や難聴等の無い場合でも診断が可能である。2）免疫組織学的検索による診断1,3,4）IV型コラーゲン遺伝子バリアントの影響を蛋白レベル、すなわちα鎖の発現を検索し、本症候群の確定診断可能な場合がある。IV型コラーゲンα5鎖は糸球体基底膜だけでなく皮膚上皮基底膜にも存在する。抗α5鎖抗体を用いて免疫染色をすると、正常の糸球体、皮膚基底膜は線状に連続して染色される。しかし、X連鎖型ASの男性患者の糸球体、皮膚基底膜はまったく染色されず、女性患者の糸球体、皮膚基底膜は一部が染色される。X連鎖型ASの男性患者の糸球体基底膜は正常では存在するα3鎖とα4鎖も欠損し、かつ疾患の重症度と関係を認める。注意を要する点は、上述は典型的パターンであり、非典型的パターンも存在する。また、抗α5鎖抗体を用いた染色が正常でも本症候群は否定できない。X連鎖AS男性患者の糸球体基底膜では、患者の一部にα5鎖が発現している例があり、これらの患者は非発現例と比較して、軽症例であることが明らかになっている5）。3）遺伝子診断1-3）確定診断のためα3〜α5鎖遺伝子のバリアントが検索されている。ゲノムDNAを用いてすべてのエクソンとプロモーター領域をPCRで増幅し、ダイレクトシークエンスを行うことで80％を超える遺伝子バリアントの検出率が得られる。さらに、RNAを使用する方法やMLPA法（Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification）などによりほぼ100％原因遺伝子バリアントが検出できる。近年では、次世代シーケンサを用いたパネル解析が有用である。ASの遺伝子診断について、原因遺伝子が大きくホットスポットもなく、現時点で労力とコストの面から考えて容易とは言えないが、遺伝子解析技術の進歩に伴い診断における意義が高まると考えられる。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）3）現時点では疾患特異的治療はなく、対症療法が中心である。アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACEI）やアンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）の投与により、腎機能障害進行阻止が可能となり、末期腎不全への進行年齢を遅らせられていることが報告されている。ただし、一般的にACEIやARB使用中は容易な脱水から腎機能低下を引き起こすので、水分が十分摂取できないときは中止するなどの指示が重要である。これまでの知見では、AS患者の透析導入後および腎移植後の予後は、他疾患に存在する腎予後に影響する併存合併症が少ないために良好であると考えられる。そのため、ASに対する腎代替療法を特別視することなく、他の慢性腎臓病と同様の腎代替療法導入基準・適応でよいと考えられる。各腎代替療法における注意事項としては、血液透析ではASに特異的な注意事項はないと考えられる。腹膜透析では血管基底膜への影響により被嚢性腹膜硬化症が増加するのではないかという可能性を論じた報告があるが推測の域を出ず、大規模データの予後結果を踏まえると、腹膜透析を避ける根拠にはならないと考えられる。腎移植においては、遺伝性疾患であるため生体腎移植時の腎提供者（ドナー）の問題、また、腎移植後の再発性腎炎（新規抗糸球体基底膜抗体腎炎）の問題が存在する。4 今後の展望■ 薬物療法近年、バルドキソロンメチルの治験がASで実施され、eGFRの改善において有効な結果が示されている（ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03019185: A Phase 2/3 Trial of the Efficacy and Safety of Bardoxolone Methyl in Patients With Alport Syndrome – CARDINAL.■ 遺伝子治療遺伝子治療の1つとして、神戸大学小児科を中心にエクソンスキッピング療法の開発が進行中である（AMED：希少難治性疾患に対する画期的な医薬品医療機器等の実用化に関する研究薬事承認を目指すシーズ探索研究（ステップ0）「Alport症候群に対する新規治療法の開発」）。5 主たる診療科腎臓専門医（小児科、内科）、耳鼻科、眼科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報小児慢性特定疾病情報センター 慢性糸球体腎炎（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター アルポート症候群（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）Alport Syndrome Foundationホームページ（日本語の選択も可能）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）Nozu K, et al. Clin Exp Nephrol. 2019;23:158-168.2）Kashtan CE, et al. Kidney Int.2018;93:1045-1051.3）日本小児腎臓病学会編集. アルポート症候群診療ガイドライン2017. 診断と治療社;2017.p.1-85.4）Nakanishi K, et al. Kidney Int. 1994;46:1413-1421.5）Hashimura Y, et al. Kidney Int.2014;85:1208-1213.公開履歴初回2020年02月10日

1 疾患概要■ 概念・定義全身性強皮症（systemic sclerosis:SSc）は、指趾から左右対称性に中枢側へと及ぶ線維性皮膚硬化を主徴とし、しばしば内臓（肺、食道病変の頻度が高い）にも線維性硬化を伴う慢性疾患である。■ 疫学わが国では約2万人が特定疾患として認定されている。しかし、見逃されている症例や他の膠原病とされている症例、軽症例では患者自身が受診していないことも多く、正確な患者数は不明である。男女比は1：12で、30～50歳代の女性に好発する。まれに、幼児期～小児期、70歳以降の高齢者に発症することもある。■ 病因SScの病因は不明である。本症は、（1）線維性硬化（皮膚におけるコラーゲンの過剰蓄積。内臓病変では臓器傷害部位をコラーゲンが置換する）、（2）末梢循環障害（レイノー現象、指趾潰瘍など）、（3）免疫異常（抗セントロメア抗体、抗トポイソメラーゼ（Scl-70）抗体、抗RNAポリメラーゼIII抗体などの自己抗体産生）の3要素によって特徴付けることができる。ただし、自己抗体そのものが疾患を惹起しているわけではなく、SSc特異的自己抗体を産生しやすい遺伝的背景とSScを発症させる疾患感受性の遺伝的背景とが密接にリンクしていると考えられる。■ 症状初発症状としてはレイノー現象（典型例では、寒冷刺激などによって手指が白色、紫藍色、赤色の3相性に変化する。図1）、手指の腫脹・こわばり（図2）が多い。その後、強指症に代表される皮膚硬化が明確となり、皮膚潰瘍・壊疽、肺線維症（図3）、逆流性食道炎をしばしば伴う。手指の屈曲拘縮、肺高血圧症、心外膜炎、不整脈、右心不全、腎クリーゼ（乏尿と高血圧）、関節炎、筋炎、偽性イレウス（腸閉塞）（図4）、吸収不良、便秘、下痢など合併することがある。図1 レイノー現象による手指の蒼白化画像を拡大する図2 手指の浮腫性硬化画像を拡大する図3 肺線維症画像を拡大する図4 偽性イレウス画像を拡大する■ 分類強皮症にはSScと限局性強皮症(Localized scleroderma)とがある。SScは皮膚硬化が肘・膝を超えるびまん皮膚硬化型(diffuse cutaneous type SSc)と肘・膝より遠位側に留まる限局皮膚硬化型(limited cutaneous type SSc)とに分類される。びまん皮膚硬化型は内臓病変が重症である確率が高い。びまん皮膚硬化型では、抗トポイソメラーゼ（Scl-70）抗体、抗RNAポリメラーゼIII抗体の陽性率が高く、内臓病変は重症化しやすい。限局皮膚硬化型では抗セントロメア抗体の陽性率が高く、生命予後に関わる内臓病変として肺高血圧症がある。SSc特異的自己抗体の有無は病型判別に役立つ。なお、皮膚硬化が部分的に生じる限局性強皮症(localized scleroderma)とSScの限局皮膚硬化型(limited cutaneous type SSc)とは別疾患であり、混同してはならない。■ 予後日本人の成人発症SSc患者の10年生存率は88％である。先に述べたように、びまん皮膚硬化型SScでは内臓病変が重症化しやすく、内臓病変が生命予後を左右する。内臓病変は慢性に進行するわけではなく、重症例は発症5、6年以内に急速に進行することが多い。このような症例を正確に見極め、できるかぎり早期に治療を開始して組織破壊を抑制し、組織損傷を軽減することが重要である。一方、限局皮膚硬化型SScでは、肺高血圧症以外に重篤な内臓病変を合併することは少なく、生命予後について過度の心配は不要である。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）SScは、症例毎に多彩な症状を呈するため、診断に際しては皮膚病変、内臓病変の正確な評価が不可欠である。分類（診断）基準案として厚生労働省研究班（表1）のものと、欧米リウマチ学会のもの（表2）を示す。表2はポイント制であり、早期例の診断に有用性が高い。特に、爪上皮の出血、後爪郭部毛細血管異常は早期診断には重要である（図5）鑑別すべき疾患として、腎性全身性線維症（造影剤を使用された腎不全患者に発症）、汎発型限局性強皮症（斑状強皮症、帯状強皮症などの限局性病変が多発したもの）、好酸球性筋膜炎、糖尿病性浮腫性硬化症、硬化性粘液水腫、ポルフィリン症、移植片宿主病（GVHD）、糖尿病性手関節症、クロウ-フカセ症候群、ウェルナー症候群などが挙げられる（表１）。表1　全身性強皮症診断基準（厚生労働省研究班，2014）◎大基準両側性の手指を超える皮膚硬化◎小基準（1）手指に限局する皮膚硬化*1（2）爪郭部毛細血管異常*2（3）手指尖端の陥凹性瘢痕，あるいは指尖潰瘍*3（4）両側下肺野の間質性陰影（5）抗トポイソメラーゼI（Scl-70）抗体、抗セントロメア抗体、抗RNAポリメラーゼIII抗体の何れかが陽性◎除外基準以下の疾患を除外すること腎性全身性線維症、汎発型限局性強皮、好酸球性筋膜炎、糖尿病性浮腫性硬化症、硬化性粘液水腫、ポルフィリン症、移植片宿主病（GVHD）、糖尿病性手関節症、クロウ-フカセ症候群、ウェルナー症候群【診断の判定】大基準、あるいは小基準（1）および（2）～（5）のうち1項目以上を満たせば全身性強皮症と診断する【注釈】*1：MCP関節よりも遠位に留まり、かつPIP関節よりも近位に及ぶものに限る*2：肉眼的に爪上皮出血点が2本以上の指に認められる、またはcapillaroscopyあるいはdermoscopyで全身性強皮症に特徴的な所見が認められる*3：手指の循環障害によるもので、外傷などによるものを除く表2　アメリカリウマチ学会と欧州リウマチ学会の分類（診断）基準（2013）画像を拡大する図5 後爪郭部の毛細血管拡張と爪上皮内の点状出血画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）現時点でSScを完治させる、あるいは進行を完全に抑制できる薬剤はない。しかし、ある程度の効果が期待できる治療薬は揃いつつある。（1）皮膚硬化に対する副腎皮質ステロイド（少量内服、20mg/日以下）（2）肺線維症（間質性肺炎）に対するシクロフォスファミド・パルス療法（点滴静注を1回/月、6回）（3）逆流性食道炎に対するプロトンポンプ阻害薬（内服）（4）末梢循環障害に対するプロスタサイクリンなど（5）肺高血圧症、手指潰瘍再発に対するエンドセリン受容体拮抗薬（内服）（6）腎クリーゼに対するアンギオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬（内服）4 今後の展望強皮症を含む自己免疫性リウマチ性疾患の発症機序は不明である。近年の研究成果からは、自然免疫（innate immunity）の制御異常が注目されている。自然免疫は獲得免疫（acquired immunity）が成立するまでの期間に働く生体防御システムであり、外来性病原体に由来する、あるいは我々自身の体細胞に由来する物質の刺激によって始動する。これらの物質は生体の恒常性を破綻させる可能性があるため、自然免疫システムは炎症を起こしてこれら物質を排除しようとする。この炎症が上手くコントロールされて適切な段階で終息すれば正常状態であるが、炎症が遷延化して臓器損傷が慢性に進行するのが異常状態であり、これこそが自己免疫性リウマチ性疾患の発症機序ではないかと推測されている。したがって、最初にスイッチオンする物質の種類、その後の自然免疫による炎症の強弱によって患者さんごとの多様な病態が形成されると考えられる。根本治療薬の開発は、発症機序の解明を待たねばならないが、炎症制御に関わるさまざまな生体物質を制御する薬剤（分子標的薬）の探索へと向かうであろう。5 主たる診療科皮膚科、膠原病内科（SScを専門とする医師がいることが望ましい）。罹患臓器の重症度によって呼吸器内科、循環器内科、消化器内科などに診療する。※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター全身性強皮症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）平成26年度厚生労働省科学研究費補助金難治性疾患等政策研究事業「強皮症・皮膚線維化疾患の診断基準・重症度分類・診断ガイドライン作成事業」（医療従事者向けのまとまった情報）公開履歴初回2020年02月10日

遭遇の可能性があるので、学習したい。（東京都/内科/50代）変えれる症状に気づける目の数を増やしてください。（広島県/外科/60代）自分の知識を発展させるために応援します。（鹿児島県/内科/50代）医師の常識範囲として知っておきたい（神奈川県/小児科/70代以上）希少疾患の、新たな診断、治療方法の開発に期待します。（山梨県/内科/50代）より多くの症例を診たご経験がある先生方の知見やお話を伺えることを楽しみにしています。（茨城県/呼吸器外科/50代）最新の治療指針について学習していきたいと思います。（大阪府/神経内科/60代）患者発見の糸口を学習して備えたい（東京都/小児科/60代）希少疾患は、経験値も高まりにくいですので、頑張っていただきたいです。（大阪府/内科/50代）良く知らない症状の患者に役立つことを期待している。（東京都/腎臓内科/60代）なかなか忙しくて見れないが、時間が有ったら、是非じっくり見たい。（東京都/内科/60代）難病疾患に悩む患者さんの支えに少しでもなれる医師を増やすために（大阪府/外科/50代）微力ながら、お手伝いできればと思っています。（山口県/放射線科/30代）今後遭遇する可能性があり勉強したい。（兵庫県/麻酔科/60代）知らないより知っている方が良いと思います。（東京都/精神科/60代）地方では希少疾病であっても大都市の病院に通えず，頑張っている患者さんや診療しているスタッフがいます．そのためwebは力強いアイテムです．応援します．（長野県/外科/50代）貴重な内容なので、ぜひ勉強したいです（東京都/呼吸器内科/40代）日本全体として応援したほうが良いと思う（山形県/内科/30代）学生への講義に反映させます。（愛知県/病理診断科/50代）なかなか勉強する機会が少ないので楽しみにしています（埼玉県/循環器内科/40代）知識として持っていたいと思います（奈良県/耳鼻咽喉科/50代）ぜひ最新の診断，治療を知りたい（長崎県/循環器内科/50代）診察する機会は少ないが重要な臨床課題（静岡県/消化器内科/40代）日常診療で難病を思い浮かべ難いので学習したい。（神奈川県/乳腺外科/40代）まず知ることが大事と思う。（沖縄県/臨床研修医/30代）知らない病気は診断できない（大阪府/小児科/50代）知らなければ、疑わなければ助けられない。非常に医者にとって責任の重い疾患。（山形県/小児科/50代）希少疾患に対する認知の普及に期待します（石川県/消化器内科/40代）非専門医が実臨床で役立つ情報を期待します（奈良県/内科/40代）有識者の声、患者の声を参考にしたいと思う（京都府/血液内科/30代）顧みられにくい疾患への理解が深まることを願います（福岡県/病理診断科/20代）患者数が少ないほど情報も少ない。医療に関しては需要供給バランスでなく、少数であっても情報に対して需要があるので情報発信をしていただきたい。（長野県/整形外科/30代）難解になりがちな難病の講義ですが、わかりやすい解説を期待しています。（新潟県/皮膚科/30代）今後の治療展望を明らかにしてくれることを期待します（愛知県/腎臓内科/30代）知識の獲得で応援します。（茨城県/脳神経外科/50代）知識の再構築に使用したい。（京都府/呼吸器内科/30代）これを機にぜひ知識をブラッシュアップしたいと思います（千葉県/臨床研修医/30代）最新の知見解説で学習します　動画楽しみです（群馬県/内科/30代）そもそも疾患を知らないと診療できないので、しっかり学習していきたい（北海道/内科/20代）できるだけ勉強して困っている方を助けたいです。（長崎県/内科/60代）希少疾患の知見を得て治療に役立てたい（福岡県/その他/50代）最新の知見解説等で学習したいと思います。（神奈川県/内科/50代）エビデンスに基づいた臨床的知見を勉強したいです（佐賀県/臨床研修医/20代）一般啓発活動の参考にしたい（埼玉県/小児科/60代）医師の中でも認識されていないので、是非とも。（山口県/消化器内科/50代）忘れがち、見逃しがちの疾患を思い起こしたいと思います（神奈川県/糖尿病・代謝・内分泌内科/50代）少しでも症例が蓄積して集学的治療につながっていくことを願っています。（埼玉県/呼吸器外科/60代）自身の知見が少しでも増すことを期待しています。（新潟県/内科/60代）他に勉強できる機会があまりなく、今後の診療の参考にできればと思います。（岡山県/腎臓内科/40代）少なくとも、見逃しの無いようにしたい（大阪府/リハビリテーション科/60代）治療方法を患者に示すことが出来るので、助かります。（青森県/産婦人科/40代）深く理解でき、勉強になります。有難うございます。（岐阜県/腎臓内科/60代）応援します。参考になるサイトを開設してください。（徳島県/泌尿器科/40代）希少疾患の教科書として期待しています。（京都府/内科/50代）希少疾病・難病に対する最新の知見が周知できるとよいと思います（福井県/小児科/40代）日常診療に役立つ情報を共有する機会を作りましょう！（埼玉県/内科/50代）新たな展開が始まることを期待しています（東京都/神経内科/40代）情報共有することでより理解が進むことを期待します（静岡県/心臓血管外科/40代）難病、希少疾患の原因究明および有効な治療法開発に期待します。（佐賀県/麻酔科/40代）動画などの学習は繰り返しもしやすいので期待してます（三重県/眼科/40代）何とか勉強してしかるべき疾患の発見をしたいと思います。（青森県/内科/60代）知らないでは済まされない。（愛知県/精神科/30代）インパクトのある情報提供をお願いします。（青森県/小児科/60代）最新の知見を吸収するように努力したい。（北海道/耳鼻咽喉科/40代）未経験、未知の疾患について、知識を得たい。（静岡県/脳神経外科/60代）教科書では得られない希少疾患の患者さんの実生活(どんなことに困るのかなど)を、様々なメディアを通じて知るようにしたいと思います。（東京都/内科/40代）情報発信を期待しています（宮城県/内科/60代）どうしても専門分野に偏りますが最新の知見解説で学習したい。（大阪府/内科/60代）小さい病院なので診ることがすくないのですが、勉強させてください。（千葉県/整形外科/60代）是非日常診察の参考にさせて頂きたい（静岡県/内科/50代）ケアネットの希少疾患の特集は、極めて内容が良い（福島県/神経内科/70代以上）もしかしたら身近に存在するかもしれない希少疾患です。知識を持っておきたいのでぜひ教えてください。（滋賀県/乳腺外科/40代）希少疾患・難病の患者様がhappyになると良いと思います（神奈川県/神経内科/30代）希少疾患であっても苦しんでいる患者さんへの助けになればいいと思います（福岡県/内科/50代）意外に身近にいる希少疾患の見つけ方、ぜひ応援したい。（愛媛県/内科/50代）難病疾患について、正しい情報発信に期待しています。（神奈川県/皮膚科/60代）この機会に最新の知識をしっかり勉強したいと思います（東京都/眼科/30代）普段勉強する機会がすくないので、とてもありがたいです。（福岡県/麻酔科/40代）これを機にあまり知識のない稀な疾患を勉強します。（山口県/内科/50代）ライブラリーの数が増えるのが楽しみです。（東京都/循環器内科/40代）有意義な情報提供になると確信しています。（新潟県/内科/50代）徴候を見逃さないための勉強をしたいと思います。（大阪府/消化器外科/60代）自分の分野の難病の知識を深めていきたい。（広島県/精神科/30代）難しいですが頑張ってください（京都府/泌尿器科/30代）勉強して患者さんに役立てていきたいと思います。（大分県/精神科/40代）知識を身に着けるために参考にしたいです（神奈川県/消化器外科/50代）最新の動画配信にて学習します。（京都府/消化器外科/60代）発見することが、治療の第一歩と思います。動画で勉強したいと思います。（東京都/糖尿病・代謝・内分泌内科/20代）過去の難病の中には難病でなくなっている疾患もあるので、今後に期待しながら勉強させていただきます。（静岡県/その他/50代）少しでも手伝えるよう、情報の発信を（福岡県/小児科/40代）ぜひとも。この機会にに勉強させて欲しい。特集とか、機会作って下さい。（香川県/内科/40代）様々な症例報告の蓄積をきたいします。（静岡県/消化器外科/30代）希少疾患は疑うところから知るところからですので、知識の吸収に努めます。（愛知県/血液内科/30代）治療のある病気も増えてきているので，早期診断できるよう意識します．（東京都/神経内科/40代）難病について正しい疾患知識を発信して下さい。（東京都/皮膚科/30代）動画だと知識が入りやすいのでありがたいです（愛知県/呼吸器内科/30代）こういった企画はありがたいです。勉強させていただきたいと思います。（千葉県/脳神経外科/40代）興味深い内容を期待（神奈川県/腎臓内科/30代）診断に役立つコンテンツに期待します（東京都/小児科/30代）みなさんの関心が高まることを期待（東京都/循環器内科/30代）その他のコメントはこちら

これらは、希少疾病に関してケアネットドットコムの会員医師から寄せられたご意見の一部です。このような先生方に少しでもお役に立てることを目指して、疾病の基本情報・診断・治療などを解説した「希少疾病ライブラリ」を立ち上げました。今後も随時、追加・更新していきますので、ぜひご活用ください。呼吸器科▼詳細はこちら循環器内科/心臓血管外科▼詳細はこちら消化器科▼詳細はこちら腎臓内科▼詳細はこちら糖尿病・代謝・内分泌科▼詳細はこちら血液内科▼詳細はこちら感染症内科▼詳細はこちら腫瘍科▼詳細はこちらアレルギー科▼詳細はこちら膠原病・リウマチ科▼詳細はこちら神経内科▼詳細はこちら精神科/心療内科▼詳細はこちら脳神経外科▼詳細はこちら外科/乳腺外科▼詳細はこちら整形外科▼詳細はこちら泌尿器科▼詳細はこちら産婦人科▼詳細はこちら小児科▼詳細はこちら皮膚科▼詳細はこちら耳鼻咽喉科▼詳細はこちら眼科▼詳細はこちら放射線科▼詳細はこちら麻酔科▼詳細はこちら救急科▼詳細はこちらリハビリテーション科▼詳細はこちら■掲載疾患についてわが国では、国内における患者数が5万人未満で、難病など重篤な疾病や医療上の必要性が高い疾病であることが、希少疾病用医薬品/医療機器の指定条件に挙げられています。本ライブラリでは、「希少疾病」について厳密には定義せず、「患者数が少なく、重篤な疾病や医療上の必要性が高い疾病」と考え、順次追加していく予定です。厚生労働省では、希少疾病などにさまざまな医療費助成の施策を行っています。代表的なものを下記に示しますが、各地方自治体の施策も用意されていますので、患者・家族等からお問い合わせがありました際は、「自治体の窓口にてご相談ください」とお伝えください。高額療養費制度を利用される皆さまへ小児慢性特定疾患情報センター先進医療の概要について

　ClinicalTrials.govへの試験結果の報告に関するコンプライアンスを評価したコホート研究の結果、2007年FDA改正法（Food and Drug Administration Amendments Act of 2007：FDAAA）の順守率は低いままで改善はされていないことが、英国・オックスフォード大学のNicholas J. DeVito氏らにより報告された。臨床試験の結果報告の不履行は、臨床診療のエビデンスの基礎を歪曲する可能性があり、被験者に対する研究者の倫理的義務違反や、重要な研究資源を無駄にすることを意味する。FDAAA 2007では、臨床試験のスポンサーが試験完了1年以内にClinicalTrials.govへ直接結果を報告するよう求めており、今回の改正のFinal Ruleの対象となる最初の試験は、2018年1月に結果報告書を公開することとなっていた。Lancet誌オンライン版2020年1月17日号掲載の報告。FDAAA 2007に基づく結果報告について分析　研究グループは2018年3月～2019年9月の間、毎月、ClinicalTrials.govに登録された全臨床試験のデータをダウンロードした。2019年9月16日にClinicalTrials.govから抽出したデータに関して横断分析を実施し、2018年3月～2019年9月の期間で毎月15日に最も近いアーカイブデータを使用して毎月の傾向分析を行った。　本研究では、FDAAAに基づき結果を報告すべきすべての臨床試験を組み入れ、該当しない臨床試験、報告期限前の臨床試験および報告延期の許可証明が与えられた臨床試験は解析から除外した。試験結果が提出され、ClinicalTrials.govで公開または品質管理審査中の場合は、報告されたものと見なした。法律に準じて主要な試験の完了日から1年以内に結果が提出された場合は、FDAAA 2007 Final Ruleを順守しているものとした。期限である試験完了後1年以内に結果報告がなされた臨床試験は40.9％　結果を報告すべき臨床試験は4,209件で、このうち1,722件（40.9％、95％信頼区間[CI]：39.4～42.2）は1年の期限内に結果を報告しており、2,686件（63.8％、62.4～65.3）は随時結果を提出していた。　順守率は2018年7月から改善していなかった。企業がスポンサーの場合は非企業や米国政府がスポンサーの場合に比べ（オッズ比[OR]：3.08、95％CI：2.52～3.77）、同様に多くの臨床試験を実施しているスポンサーは小規模のスポンサーに比べ（11.84、9.36～14.99）、順守する傾向が有意に高かった。提出期限の主要な試験の完了日から提出日までの期間は、中央値424日（95％CI：412～435）であり、法的報告要件である1年よりも59日遅れていた。　本研究はFDAAA 2007 Final Ruleの順守率を詳細に評価した最初の研究であり、著者は、「順守率の低さは、規制当局による強制力の欠如を反映しているものと考えられる。スポンサーの実効と行動が必要であり、各スポンサーがコンプライアンスに関する監査を公開することが有用であろう」としたうえで、「各スポンサーおよび臨床試験に関するコンプライアンスデータを、ウェブサイトfdaaa.trialstracker.net.で更新し続けていく予定である」と述べている。

　中国・武漢市で発生した新型コロナウイルス感染症（2019-nCoV）が、世界を巻き込んだ健康懸念になっている。ヒト-ヒト感染の事例も次々と明らかになっている中、ベトナム・ホーチミン市パスツール研究所のLan T. Phan氏らの研究グループが、ベトナムを訪れていた中国人家族1例について、親子間の感染に関する経緯と臨床転帰を報告した。NEJM誌2020年1月28日号オンライン版に掲載。　報告症例は、武漢市から旅行でホーチミン市を訪れていた中国人男性（65歳）とその家族について。男性は、高血圧や2型糖尿病、心血管疾患の持病があった。男性は妻と共に13日からベトナムに入り、飛行機や電車、タクシーなどを利用しながら4都市を旅行した後、同国で暮らす息子（27歳）と17日に合流し、ホテルの同室で3日間共に過ごしたが、17日時点で発熱があったという。　一方、息子にも20日時点で咳と発熱の症状が出始め、嘔吐や軟便の症状が見られた。22日、男性と息子が39度の発熱でホーチミン市内の病院に救急搬送された。　男性については、RT-PCR法によって新型コロナウイルスに感染していることが明らかになった。入院時の胸部X線検査では、左肺上葉に浸潤が確認された。男性は、25日に呼吸困難を来したものの、その後症状は改善した。一方、息子については、検査の結果インフルエンザウイルスおよびデング熱はいずれも陰性だったが、新型コロナウイルスに陽性の結果が出た。容体は23日以降安定している。なお、2人と同行していた男性の妻については、旅行中からこれまでの間に症状は出なかった。また、この旅行中に計28人の濃厚接触者を確認したが、いずれも上気道感染は見られなかったという。　本症例では、最初に発症した男性が新型コロナウイルス発生と関連しているとみられる武漢市の海鮮市場（華南海鮮城）を訪れておらず、息子についても、同ウイルスが確認された地域への渡航および同地域からの帰国者との接触はなかったという。著者らは、「本症例は、新型コロナウイルスが男性から息子に感染したと見られること、潜伏期が3日以下であったことを示唆している」と述べている。

　アルツハイマー病の治療としてのスタチンの使用について広く議論されている。中国・Anhui Medical UniversityのKun Xuan氏らは、アルツハイマー病治療におけるスタチンの効果について無作為化比較試験（RCT）のメタ解析を行ったところ、短期間（12ヵ月以内）のスタチン投与がMMSEスコアに有益な効果をもたらすことが示された。また、スタチンはアルツハイマー病患者の神経精神症状の悪化を遅らせ、日常生活能力を有意に改善した。一方、ADAS-Cogスコアの変化において効果はみられなかった。Neurological Sciences誌オンライン版2020年1月13日号に掲載。　本研究では、2019年3月31日までのPubMed、Embase、Cochraneライブラリ、OvisdSP、Web of Science、Chinese Nation Knowledge Infrastructure（CNKI）、Chinese Biomedical Database（CBM）のデータベースから対象となるRCTを検索。Mini-Mental State Examination（MMSE）、Alzheimer's Disease Assessment Scale-cognitive（ADAS-Cog）、Neuropsychiatric inventory（NPI）、日常生活動作（ADL）のスコア、その他の情報を抽出した。統合された加重平均差（WMD）と95％信頼区間（95％CI）は、ランダム効果モデルまたは固定ランダム効果モデルで計算した。　主な結果は以下のとおり。・1,489例（スタチン群742例、対照群747例）を含む合計9件のRCTを解析した。・MMSEを使用した研究が9件、ADAS-Cogを使用した研究が5件、NPIを使用した研究が4件、ADLを使用した研究が6件あった。・MMSEを使用した9件の研究のメタ解析では、スタチン群が対照群と比較して有意な効果がないことが示された（統合されたWMD：1.09、95％CI：－0.00～2.18、p＝0.05、I2＝87.9％）。・ADAS-Cogを使用した5件の研究のメタ解析でも、スタチン群が対照群と比較して有意な効果がないことが示された（統合されたWMD：－0.16、95％CI：－2.67～2.36、p＝0.90、I2＝80.1％）。・NPIを使用した4件の研究のメタ解析では、スタチンによる治療がNPIスケールスコアの増加を遅らせることができることが示された（統合されたWMD：－1.16、95％CI：－1.88～－0.44、p＝0.002、I2＝45.4％）。・ADLを使用した6件の研究のメタ解析では、スタチンによる治療が患者の日常生活能力を改善することが示された（統合されたWMD：－4.06、95％CI：－6.88～－1.24、p＝0.005、I2＝86.7％）。・サブグループ解析の結果から、短期間（12ヵ月以下）のスタチン使用がMMSEスコアの変化に関連することが示された（統合されたWMD：1.78、95％CI：0.53～3.04、p＝0.005、I2＝79.6％）。・感度分析と出版バイアス検定はどちらもネガティブであり、結果は比較的信頼性が高く安定していた。

第17回　メタボ対策からフレイル対策へシフトするタイミングQ1 食事療法を“個別化”するときの指針とは？ どの時点でメタボ対策からフレイル対策へシフトしますか？栄養成分の予後に及ぼす影響は年齢によって異なってきます。一般住民の縦断調査では65歳以下ではタンパク質摂取が増えるほど死亡リスクが高くなりますが、66歳以上ではタンパク質摂取が少ないほど死亡リスクが上昇しています1)。また、メタ解析で健康的な食事パターンは65歳以上でのみ、フレイルのリスクを減らすことが報告されています2)。J-EDIT研究では、75歳以上の高齢糖尿病患者でのみ、野菜や魚が多い“健康食事パターン”は、肉や脂肪の摂取が多い“肉食食事パターン”と比べて死亡が少ないという結果が得られています3)。また、75歳以上の糖尿病患者では、地中海食のアドヒアランスが良好になるにつれて歩行能力やバランスの能力が改善するのに対して、60～74歳ではその関連が認められないという報告もあります4)。したがって、高齢糖尿病患者の食事療法は高齢期のどこかの時点で、メタボ対策からフレイル対策にシフトする必要があります。メタボ対策からフレイル対策へシフトする目安としては(1)後期高齢者、(2)低栄養、(3)フレイル・サルコペニアがあります。低栄養はBMI低値、体重減少、食事摂取量低下などで判断します。フレイルの評価にはJ-CHS基準（3項目以上）か基本チェックリスト（8点以上）を用います。サルコペニアはAWGS2019に基づいた筋力、骨格筋量などの評価によって診断します。認知機能やADLを同時に評価できるDASC-8も使用できます（第7回参照）。DASC-8の11点以上のカテゴリーIIが、フレイル対策の食事療法を行う患者の候補となります。フレイル対策のための高齢糖尿病患者の食事療法では、十分なエネルギー量、タンパク質、緑黄色野菜の摂取を勧め、低栄養を防ぐような食事を勧めます。2020年には高齢者のフレイル検診が始まり、地域の自治体や医師会によるフレイル対策が計画されています。運動療法とともに食事療法においてもフレイル対策を行うことで、健康寿命の延伸とQOLの維持・向上につながることが期待されます。Q2 認知症合併の場合、どのような対策を立てたらよいでしょうか？認知機能障害を合併した糖尿病患者の場合、低栄養を防ぎ、バランスを重視した食事療法を行います。低栄養は前臨床期を含めたさまざまな認知症の段階で認知機能を悪化させます。体重減少やBMI低値は糖尿病における認知症発症の危険因子になっています5)。また、食品の多様性が乏しくなり、その結果、低栄養となって、認知機能が悪化することに注意する必要があります。過度の食事制限は興奮や易怒性などの行動・心理学的徴候（BPSD）をきたしやすくします。間食などを無理にやめさせるのではなく、できるだけカロリーの少ない食品を用意して食べてもらう方がいいように思います。認知機能障害のある糖尿病患者では炭水化物に偏り、タンパク質や野菜の摂取が低下しやすくなります。調理しないで済む菓子パンなどが多くなる傾向があります。生活のリズムが乱れ、朝食または昼食の欠食がみられることもあります。介護者に対してこうした食事指導を行うことも必要ですが、介護保険などのサービスを利用し、ヘルパーによる調理や買い物などの援助を得ることも大切です。宅配食の利用などもいいですが、デイサービス・デイケアを利用することが、介護者の負担を軽減し、規則正しい生活リズムを保ち、昼食を確保することにつながり、食事療法の面からも大切であると思います。1）Levine ME, et al. Cell Metab 19:407-417, 2014.2）Fard NRP, et al. Nutrition Reviews 77:498–513, 2019.3）Iimuro S, et al. Geriatr Gerontol Int 12 （Suppl. 1）: 59-67, 2012.4）Tepper S, et al. Nutrients 10: E767, 2018.5）Nam GE et al. Diabetes Care 42:1217-1224, 2019.

第16回　新ガイドラインで総エネルギー摂取量の設定法はどう変わったかQ1 高齢糖尿病患者の総エネルギー摂取量の決め方は？1）高齢者の栄養状態をどうとらえるか高齢糖尿病患者の栄養状態は個人差が大きく、低栄養と過栄養が混在しています。J-EDIT研究によると、高齢糖尿病患者の実際の総エネルギー摂取量は、男性で1,802±396kcal（31.0±6.8 kcal/kg体重）、女性で1,661±337kcal（33.7±6.9kcal/kg体重）であり、指示量よりも多くとっていました1)。この値は、これまで高齢者に指示していた標準体重当たりエネルギー指示量の25～30kcal/kg体重と乖離しています。一方、高齢糖尿病患者は低栄養を起こしやすく、体重減少やBMI低値となり、総エネルギー摂取量が低下している人もいます。これまでの考え方では、（身長）2×22で求めた標準体重に活動係数をかけて総エネルギー量を求めていました。その根拠は、高齢者を除いた一般住民の疫学調査から、死亡のリスクが最も低いBMIが22であることに基づいています。また、JDCSとJ-EDITの糖尿病患者のプール解析では、最も死亡リスクが低いBMIは22.5以上、25前後であるという結果でした。一方、75歳以上ではBMI 18.5未満の群の死亡リスクが8.1倍と75歳未満と比べて高くなり、後期高齢者では低栄養が死亡リスクに及ぼす影響が著しいことが示されました2)。高齢糖尿病患者ではサルコペニアやフレイルをきたしやすくなりますが、これらの成因には低栄養が大きく関わっており、とくにエネルギー摂取量とタンパク質摂取量の低下が関係しています。2）総エネルギー摂取量の設定の仕方は？上記のことから、高齢糖尿病患者の総エネルギー摂取量は過栄養だけでなく、低栄養やサルコペニア・フレイル予防の観点も考慮しながら決める必要があります。日本糖尿病学会は「糖尿病診療ガイドライン2019」で食事療法について改訂を行い、標準体重ではなくて、年齢を考慮した目標体重を用いた新たな総エネルギー摂取量の設定法を提案しました3)。総エネルギー摂取量（kcal/日）は目標体重（kg）にエネルギー係数（kcal/kg）をかけて求めます（表1）。目標体重の目安は65歳未満では従来通り［身長（m）］2×22ですが、前期高齢者は［身長（m）］2×22～25、後期高齢者も［身長（m）］2×22～25となっています。身体活動レベルと病態によるエネルギー係数（kcal/kg）は、(1)軽い労作：25～30、(2)普通の労作：30～35、(3)重い労作：35～のように設定します。肥満症やフレイルがある場合は、エネルギー係数を柔軟に変えることができるとされています。画像を拡大する3）目標体重当たりのエネルギー摂取と死亡の関係高齢糖尿病患者の追跡調査であるJ-EDIT研究では、目標体重当たりのエネルギー摂取量と6年間の死亡リスクとの間にU字型の関連が認められました（図1）4)。すなわち、約25kcal/kg体重未満の群と約35kcal以上の群で死亡リスクが上昇し、高齢糖尿病患者のエネルギー摂取量は25～35kcal/目標体重が最も死亡のリスクが低いという結果です。目標体重にかけるエネルギー係数は高齢者では25～35になることがほとんどですので、この結果は目標体重をもとにしたエネルギー量の設定が妥当であることを示唆しています。標準体重当たりの摂取エネルギー量の場合も、同様にU字型の関係が認められました。しかし、最も死亡リスクが小さい摂取エネルギー量は31.5～36.4kcal/kgであり、25～30kcal/kg標準体重で摂取エネルギー量を設定すると、摂取量不足になる可能性があります。また、目標体重当たりのエネルギー摂取と死亡の関係は、実体重と死亡との関係に近似していますので、これも目標体重当たりで考えた方がいいという理由の1つになります。画像を拡大する4）従来よりも指示量は増える？ 実際に総エネルギー量を算出してみる目標体重による計算法では、従来の標準体重による計算法と比べて総エネルギー摂取量の指示量が多くなることが予想されます。身長150cm、体重53kgの76歳の女性で、目標体重が1.5×1.5×24＝54.0kgとなったとき、軽い運動を行っている場合には30をかけてエネルギー摂取量は1,620kcalとなり、1,600kcalを処方することになります。従来であれば標準体重49.5 kgから28をかけて1,386kcalとなり、1,400kcalの食事を処方したと思われ、200～300kcal多い食事を処方することになります。こうした目標体重によるエネルギー量の設定法は、高齢者においてメタボ対策から低栄養・フレイル対策にシフトしていく観点からみると有用である可能性があります。しかし、現在の食事量や体重をみながら段階的に設定することと、身体機能、心理状態、体重、血糖コントロール状況、食事内容などの推移を見ながら、適宜変更していく必要があります。また、十分に摂取できない高齢者に対して、エネルギー摂取量を増やす方法についても個別に検討すべきであると思います。Q2 タンパク質摂取量はどのように決めますか？1）フレイル・サルコペニア予防の観点からは？フレイルやサルコぺニアの発症や進行を予防するためには、十分なタンパク質の摂取が大切です。欧州栄養代謝学会（ESPEN）のガイドラインでは、高齢者の筋肉の量と機能を維持するためには少なくとも1.0～1.2 g/kg体重/日のタンパク質摂取が推奨されています5)。また、急性疾患または慢性疾患がある高齢者では1.2～1.5 g/kg体重のタンパク質摂取が勧められています。高齢糖尿病女性の3年間の追跡調査でも1.0g/kg体重以上のタンパク質摂取の群の方が1.0g/kg体重未満の群と比べて膝進展力低下や身体機能低下が少ないという結果が得られています6)。2）タンパク質摂取を勧める理由タンパク質を十分にとる理由は、タンパク質中のアミノ酸であるロイシンが、筋肉のタンパク質合成に働くためです。ロイシンは肉類だけでなく、魚、乳製品、卵、大豆製品にも多いので、さまざまなタンパク質をバランス良くとるよう勧めることが大切です。なかなかタンパク質がとれない高齢者には、温泉たまご、魚の缶詰、プロセスチーズなどタンパク質やロイシンの多い食品を付加するような指導を行います。朝のタンパク質摂取の割合が低いとフレイル・サルコペニアになりやすいという報告もあるので、朝にタンパク質をとることを勧めるといいと思います。3）タンパク質摂取と腎機能との関係一方、タンパク質の摂取量を増やした場合には腎機能の悪化が懸念されます。しかしながら、高齢者のタンパク質摂取増加と腎機能低下との関係は明らかではありません。高齢者の追跡調査ではタンパク質摂取量とシスタチンCから求めたeGFRcys低下との関連は認められませんでした7)。顕性アルブミン尿がない2型糖尿病患者6,213人（平均年齢65歳）の追跡調査でもタンパク質摂取の最も低い群ではむしろ、CKDの悪化が見られています8)。高齢者のタンパク質制限に関してもエビデンスが乏しく、13のRCT研究のメタ解析ではタンパク質制限がeGFR低下を抑制しましたが9)、うち高齢者の研究は2件のみです。進行したCKDを合併した糖尿病患者のタンパク質制限は腎機能の悪化を抑制したという報告もありますが10)、MDRD trialのようにタンパク質制限群では死亡率の増加が認められた報告もあります11)。また、本邦の糖尿病を含むCKD患者にタンパク質制限を行った報告では65歳以上ではタンパク質摂取が最も多い群で死亡リスクが減少しています12)。したがって、重度の腎機能障害がなければ、フレイル・サルコぺニア予防のためには充分なタンパク質を摂ることが望ましいように思われます。腎症4期の患者では腎機能、骨格筋量、筋力などの変化をみながら、タンパク質制限か十分なタンパク質摂取の確保かを個別に判断する必要があります。また、高齢者ではタンパク質制限のアドヒアランスが不良であることが多いことにも注意する必要があります。1）Yoshimura Y, et al. Geriatr Gerontol Int. 2012; Suppl: 29-40.2）Tanaka S, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99: E2692-2696.3）日本糖尿病学会 編著.糖尿病診療ガイドライン2019.南江堂,東京, 31-55, 2019.4）Omura T, et al. Geriatr. Gerontol. Int. 2019;1–7.5）Deutz NE, et al. Clin Nutr. 2014; 33:929-936.6）Rahi B, et al. Eur J Nutr. 2016; 55:1729-1739.7）Beasley JM, et al. Nutrition. 2014; 30:794-799.8）Dunkler D, et al. JAMA Intern Med. 2013; 173:1682-1692.9）Nezu U, et al. BMJ Open. 2013 May 28 [Epub ahead of print].10）Giordano M, et al. Nutrition. 2014 Sep;30:1045-9.11）Menon V, et al. Am J Kidney Dis. 2009 Feb;53:208-17.12）Watanabe D, et al. Nutrients. 2018 Nov 13;10: E1744.

　これまでの研究では、高齢者の食事脂肪摂取と認知機能の関係について、一貫性のない結果が示されてきた。今回、中国・華中科技大学同済医学院のYi-Wen Jiang氏らの研究で、総炭水化物または飽和脂肪酸（SFA）を、一価不飽和脂肪酸（MUFA）や多価不飽和脂肪酸（PUFA）、とくにn-6 PUFAへ置き換えることが、高齢者の認知機能障害のリスク低下に関連していることが明らかとなった。さらに、植物性脂肪では認知機能障害との逆相関が示された。The Journal of Nutrition誌オンライン版2019年12月25日号に掲載。　本研究では、中年期の脂肪摂取量と高齢者の認知機能障害リスクとの関連を調べることを目的として、Singapore Chinese Health Studyの1万6,736人の参加者を対象に前向きコホート研究を実施。参加者の年齢は45〜74歳（平均年齢±SD：53.5±6.22歳）、ベースラインは1993〜98年の登録時点とし、食事摂取頻度調査票（FFQ）を使用して食事情報を評価した。認知機能障害の有無は、参加者が61～96歳（平均年齢±SD：73.2±6.41歳）の3回目のフォローアップ時（2014～16年）にシンガポール版のミニメンタルステート試験を使用して特定した。多変量ロジスティック回帰モデルを使用して、オッズ比（OR）および95％信頼区間（CI）を推定した。　主な結果は以下のとおり。・参加者2,397人で認知機能障害が確認された。・総炭水化物の代わりに食事脂肪を摂取した場合、認知機能障害の進行に逆相関した（OR：0.80、95％CI：0.67～0.94、傾向のp＝0.003）。食事脂肪を分類した場合の各ORと95％CIは、SFAでOR：1.08、95％CI：0.89～1.31（傾向のp＝0.51）、MUFAは同：0.80、95％CI：0.64～0.99（傾向のp＝0.02）、PUFAは同：0.84、95％CI：0.72～0.99（傾向のp＝0.02）であった。また、n-3 PUFAの場合、同：0.92、95％CI：0.77～1.09（傾向のp＝0.49）、n-6 PUFAの場合は同：0.83、95％CI：0.70～0.98（傾向のp＝ 0.01）であった。・植物性脂肪の摂取（OR：0.84、95％CI：0.72～0.98、傾向のp＝0.02）では逆相関がみられたが、動物性脂肪の場合は（同：0.96、95％CI：0.81～1.15、傾向のp＝0.76）みられなかった。・SFAの代わりにMUFAやPUFAを摂取した場合、それぞれ、OR：0.77、95％CI：0.61～0.97（傾向のp＝0.02）、同：0.82、95％CI：0.70～0.95（傾向のp＝0.003）であった。

　中国湖北省・武漢市で発生した新型コロナウイルスの感染が、急速に拡大している。中国・金銀潭医院のChaolin Huang氏らは、2020年1月2日までに新型コロナウイルスの感染が確認された入院患者について、現段階で判明している疫学的特徴と臨床転帰について前向きに調査、分析した。Lancet誌オンライン版1月24日号掲載の報告。　調査対象は、新型コロナウイルス感染が疑われ、武漢市内の指定病院に入院した患者のうち、RT-PCR法および次世代シーケンシングによって同症と特定された41例で、国際重症急性呼吸器・新興感染症協会（ISARIC）のデータを基に分析を行った。　主な結果は以下のとおり。・41例中30例（73％）が男性であった。・年齢の中央値は49.0歳（四分位範囲：41.0～58.0）。・13例（32％）が何らかの基礎疾患を有していた（糖尿病：8例、高血圧：6例、心血管疾患：6例）。・27例（66％）が海鮮市場（華南海鮮城）に何らかの直接的関係があった。・最初に特定された症例の発症日は2019年12月1日で、当該例ではほかの家族に発熱や呼吸器症状は見られなかったが、その後1例の家族クラスターが判明している。・発症時の一般的症状は、発熱（98％）、咳（76％）および筋肉痛または疲労（44％）で、喀痰や頭痛、喀血および下痢などもわずかに見られた。・全症例で肺炎があり、胸部CTで異常な所見が認められ、98％で両側性病変を有していた。・40例中22例（55％）で呼吸困難が見られ、発症から呼吸困難までの期間の中央値は8.0日（四分位範囲：5.0～13.0）。・合併症として、急性呼吸促迫症候群（29％）、RNAaemia（15％）、急性心障害（12％）、2次感染（10％）などが見られた。・32％がICUに入り、15％が死亡した。　著者らは、本研究以降も感染者および死亡者数が急速に増加していることを踏まえ、「今回の新型コロナウイルスが効率的なヒト-ヒト感染能力を獲得したのではないかと懸念している」とし、「パンデミックの可能性があるため、今後の宿主適応、ウイルスの進化、感染性、伝染性および病原性を注意深く監視しなければならない」と述べている。

第15回　医師団体・政治家・行政担当者のための新型タバコに対処する方法（1）Key Points改正健康増進法では、加熱式タバコは紙巻タバコとは異なる例外的な扱いとされている屋内全面禁煙が、受動喫煙防止対策における世界基準のルール屋内全面禁煙で禁止されるタバコには加熱式タバコも含まれるべきWHOも日本呼吸器学会も同様の見解を提示している今回は、全面施行を目前に控えた改正健康増進法での新型タバコの扱いから、社会全体としてどのように新型タバコに対処すればよいのかについてお伝えしたいと思います。4月全面施行！ 改正健康増進法での加熱式タバコの位置付けは？新型タバコの登場はすでに社会に悪影響を与えています。2018年に成立し、2020年4月1日に全面施行される改正健康増進法では、加熱式タバコは紙巻タバコとは異なる例外的な扱いとされています。屋内は原則禁煙としながらも、加熱式タバコ専用の喫煙ルームでは、飲食などのサービスを提供することが例外的に認められているのです。屋内でのタバコを禁止するという政策には、単に受動喫煙を防ぐという目的だけではない意義があります。屋内からタバコをなくし、タバコは社会的に認められないというメッセージを届ける効果や、禁煙したい喫煙者がより吸いにくくなり、禁煙が促進される効果が期待されます。しかし、今回の法律のように加熱式タバコの分煙を認めてしまうと、「新型タバコは認められている」というメッセージとなって伝わる可能性もあるでしょう。タバコ会社はすでに全面禁煙となっている飲食店に対して、加熱式タバコを認めさせようと積極的なロビー活動を展開しています。加熱式タバコを特別扱いすることは、タバコ産業の思惑通りともいえます。リスクが分からないとき、どう捉えるか多くの先人たちがこれまでに実施してきたタバコ問題に関する研究の成果として、受動喫煙を防止するためには、例外なく屋内を全面禁煙にすることが最も有効だと分かっています。屋内全面禁煙が、受動喫煙防止対策における世界基準のルールなのです。受動喫煙防止のための法律や条例を成立させることができたこと自体は、すばらしいことだと思います。日本におけるタバコ対策の前進であり、まずはその意義を強調したいです。この法律や条例の成立に努力された方々に感謝します。しかし、この加熱式タバコに対する特別扱いについては賛成しかねます。まだ情報が少なかったためにそうするしかなかったとも解釈できますが、情報が十分にない事柄に対してどのように対処するべきなのでしょうか？ 今回の法律では、「リスクが分からないので禁止できない」としてしまっています。ここでは予防原則により「リスクがないと分かるまでは禁止する」とするべきだろうと公衆衛生学の観点からは考えます。予防原則の考え方は、経済というよりも人を大切にする考え方だとも言えるのではないでしょうか。現在は経済的メリットが優先された状況だとも考えられるでしょう。加熱式タバコは、従来からの紙巻タバコと同様、有害物質・発がん性物質が発生する明らかに有害なタバコ製品です。さらなる研究は必要ですが、今ある情報からでも、加熱式タバコによる健康影響は決して小さくないと推測されます（第7回記事参照）。社会におけるルール・規制において、加熱式タバコを特別扱いするのではなく、紙巻タバコと同等にタバコとして扱うべきだと考えます。たばこ事業法では、はじめから加熱式タバコはタバコとして扱われているのです。屋内全面禁煙で禁止されるタバコには加熱式タバコも含まれるべきだと考えます。WHOや呼吸器学会の見解は？なにも筆者だけがこう主張しているわけではありません。世界保健機関（WHO）もこの考え方を支持しています。WHOの加熱式タバコに関する考え方をみてみましょう。2018年に公開されたWHOによる加熱式タバコの情報シート1）には、以下のように書かれています。加熱式タバコは従来のタバコより安全だろうか？現在、加熱式タバコが従来のタバコ製品よりも有害性が低いことを示す証拠はない。タバコ業界が資金提供する研究は、基準となる紙巻タバコと比較して、有害性物質への曝露が著しく減少していると主張している。しかし、現在のところ、これらの化学物質への曝露の減少がヒトにおけるリスクの減少につながることを示唆する証拠はない。WHOはどのように推奨するか？加熱式タバコを含む、すべての形態のタバコが有害である。もともとタバコは有毒であり、天然の形態でも多くの発がん性物質を含む。したがって、加熱式タバコは、タバコ規制条約に基づき、他のすべてのタバコ製品に適用される政策および規制措置の対象となるべきである。さらに、日本呼吸器学会の見解をみてみましょう。2017年10月に公開された日本呼吸器学会による、加熱式タバコや電子タバコに対する見解は次のとおりです。日本呼吸器学会は、非燃焼・加熱式タバコや電子タバコについて以下のように考えます。１.非燃焼・加熱式タバコや電子タバコの使用は、健康に悪影響がもたらされる可能性がある。２.非燃焼・加熱式タバコや電子タバコの使用者が呼出したエアロゾルは周囲に拡散するため、受動吸引による健康被害が生じる可能性がある。従来のタバコと同様に、すべての飲食店やバーを含む公共の場所、公共交通機関での使用は認められない。このステートメントは、2019年12月11日に改訂され、日本呼吸器学会による更新された見解と提言が下記のとおり提示されています2）。見解１.加熱式タバコや電子タバコが産生するエアロゾルには有害成分が含まれており、健康への影響が不明のまま販売されていることは問題である。２.加熱式タバコの喫煙者や電子タバコの使用者の呼気には有害成分が含まれており、喫煙者・使用者だけでなく、他者にも健康被害を起こす可能性が高い。提言１.加熱式タバコや電子タバコが紙巻タバコよりも健康リスクが低いという証拠はなく、いかなる目的であってもその喫煙や使用は推奨されない。２.加熱式タバコの喫煙や電子タバコの使用の際には紙巻タバコと同様な二次曝露対策が必要である。※「非燃焼・加熱式タバコ」という名称は、燃焼が全くないわけではないこともあり、「加熱式タバコ」と修正されている。こういった情報を参考にして、医療従事者のみなさん1人ひとりが正しい情報をもとに考えていただき、各職能団体や学会などでの大きな動きにつながっていけば、政治家・行政担当者の方々にも波及していき、今後のタバコ対策を改善し、社会をよりよい形に導いていっていただくことができるのではないかと考えます。第16回は、「医師団体・政治家・行政担当者のための新型タバコに対処する方法（2）」です。1）世界保健機関.加熱式タバコ製品情報シート2）日本呼吸器学会.加熱式タバコや電子タバコに関する日本呼吸器学会の見解と提言

　2020年度から75歳以上の健康診査にフレイルが追加される。高齢者の低栄養に医師の介入が求められることから、国からのプライマリケア医に対する期待は大きいであろう。2019年11月28日、「人生100年時代の健康と栄養を考える－フレイル予防対策における日本型食生活の役割－」が開催（日本医師会、米穀安定供給確保支援機構主催）。本稿では飯島 勝矢氏（東京大学高齢社会総合研究機構 教授）による基調講演の内容についてお届けする。フレイルは疾患から派生するだけではない　基調講演において、『健康長寿 鍵は“食”－人生100年時代を元気で乗り切るためのフレイル予防－』について講演した飯島氏は、少子高齢化問題が沸騰していた2014年、日本老年医学会の一員として『フレイル』を提唱し、この言葉の定着に貢献した。　フレイルとは、サルコペニアやロコモティブシンドロームなど、病気依存性のものと考えられがちであるが、実は、社会的、心理的、認知的と非常に多面的な事象が相絡み合うことによって生じる概念である。同氏は「とくに、社会的フレイル（孤食、経済的困窮など）の側面から負のスパイラルが生じ、心理的、認知的フレイルに影響が及んでいるケースが散見される」とし、「フレイルの状態は十人十色。複合的に読み解いていかなければならず、フレイル健診では単に筋肉量を測定しているだけではいけない」と、診察時の姿勢について呼びかけた。また、近年では、口の働きの衰えを示すオーラルフレイルにも注目が寄せられており、オーラルフレイル群では正常群と比して総死亡リスクが2.09倍にもなることが報告されている。　今では、国をはじめ多くの自治体がフレイルについて注目しているわけだが、その理由について、同氏は「国の施策であるのはもちろんのこと、フレイルは可逆性であり“頑張れば健康に近い状態に戻れる”ため、心に響きやすい」と、説明した。高齢者が高齢者を支える時代　ところが、フレイルを含む介護予防への事業者の参加率や継続率の低さが問題視されている。それでも、これからフレイル・認知症予防についてしっかり策を講じた場合、2034年までに介護費用の伸びを抑制する効果は、対策を行わなかった場合と比較して“約3兆円”にのぼることが経済産業省の試算で示されている。このことから、少子高齢化で互いを支え合うためには、「高齢者のなかでも元気な方の場合、支えられる側ではなく、支える側になることが求められる」とし、「フレイル予防を通じて、支える側の高齢者を増やすことが、国の目指す方向性の一つ」と解説した。高齢者のやる気を奮い立たせるには？　支える側の高齢者を増やしていくには、食事指導をはじめ、医師による患者指導が肝心である。しかし、国民はフレイルに関する基本的な情報をすでに収集している。それ踏まえ、「国民は食に関して何の情報を求めているのか。医師は国民が本当に知りたい情報・ソリューションは何かを理解しておかないといけない。でなければ、患者は情報の乱れ打ちにあってしまう」と、同氏は患者の心を動かす指導を推奨している。　たとえば、フレイル予防として患者に歩行を呼びかけたい場合、『歩かないと歩けなくなりますよ』という説明をしても患者には響かない。この説明を『2週間寝たきりになると、7年分の筋肉が落ちます』のように、科学的根拠を盛り込みつつもわかりやすく言い換えることで、「患者に響く指導になる」と同氏は述べた。フレイルには人とのつながりと栄養が活力　同氏はこのような指導を、地域高齢者を対象とした柏スタディ（コホート研究）１）において実践している。このほか、サルコペニアの予後予測に有用な“指輪っかテスト”も発案し、縦断追跡を行っている。また、この研究から、「1人暮らしよりも“孤食”かどうか」「食事内容」などがフレイル予防におけるポイントであることを示し、地域での人とのつながり２）が多い人や日本型食事パターンの人（魚・大豆製品・野菜・果物を多く摂取）、食事炎症性指数（炎症誘導性食事）の低さが、フレイル予防やサルコペニアの有病率低下に影響することも明らかにしている。　最後に同氏は、健康長寿に向けたフレイル予防のための『３つの柱』（栄養・身体活動・社会参加）を掲げ、これを体現するフレイルサポーターについて紹介。彼らは全国68自治体でフレイルチェック事業を行う団体で、地域の集いの場を“気づきの場”へ、そして真の“活躍の場”としている。「黄緑色のポロシャツが全国共通のユニフォームで、そこにも高齢者と呼ばれる年齢の方が活躍し、フレイルサポーターとして食支援サポーターを兼任するなど、専門職では出せない能力を発揮している」と、彼らのさらなる活躍を期待した。

はじめに　本邦でBMSが使えるようになったのは平成6年、ステント血栓症予防には抗凝固療法（ワルファリン）より抗血小板剤：DAPT（アスピリン＋チクロピジン）が優れるとわかったのはさらに数年後だった。その後アスピリンの相方が第2世代のADP受容体P2Y12拮抗薬：クロピドグレルに代わり、最近ではDAPT期間短縮の議論が尽くされているが、DAPT後の単剤抗血小板薬（SAPT）の主役はずっとアスピリンだった。そして時代は令和、そのアスピリンの牙城が崩れようとしている。　心房細動と異なり、ステント留置後の抗血栓療法には虚血リスク（ステント血栓症）と出血リスクの交差時期がある。薬剤溶出性ステント（DES）の進化・強化、2次予防の浸透などによる虚血リスク減少と、患者の高齢化に代表される出血リスク増加を背景に、想定される交差時期は前倒しになってきている。最新の欧米ガイドラインでは、安定型冠動脈疾患に対するDES留置後の標準DAPT期間を6ヵ月とし、出血リスクに応じて1～3ヵ月のshort DAPTをオプションとして認めている。同様に急性冠症候群（ACS）では標準：12ヵ月、オプション：6ヵ月である。もちろん日本循環器学会もこれに追従している。　しかし2018年ごろから、アスピリンに代わるSAPTとしてP2Y12拮抗薬monotherapyの可能性を模索する試験が続々と報告されている。・STOPDAPT-21）：日本、3,045例、1 Mo（→クロピドグレル）vs.12 Mo、all comer（ACS 38％）、心血管＋出血イベント・出血イベントともにshort DAPTに優越性・SMART-CHOICE2）：韓国、2,993例、3 Mo（→クロピドグレル）vs.12 Mo、all comer（ACS 58％）、MACCEは非劣性、出血イベントはshort DAPTに優越性・GLOBAL-LEADERS3）：EUを中心に18ヵ国、1万5,968例、1 Mo（→クロピドグレル、ACSはチカグレロル）vs.12 Mo DAPT→アスピリン、2年間、all comer（ACS 47％）、総死亡＋Q-MI・出血イベントともに非劣性チカグレロルのmonotherapy　チエノピリジン系（チクロピジン、クロピドグレル、プラスグレル）とは一線を画するCTPT系P2Y12拮抗薬であるチカグレロルは、代謝活性化を経ず直接抗血小板作用を発揮するため、作用の強さは血中濃度に依存し個体差がない。またADP受容体との結合が可逆的なため薬剤中断後の効果消失が速い。DAPTの一員としてPEGASUS-TIMI 54・THEMIS試験などで重症安定型冠動脈疾患への適応拡大が模索されているが、現行ガイドラインではACSに限定されている。　今回のTWILIGHT試験はPCI後3ヵ月間のshort DAPT（アスピリン＋チカグレロル）とstandard DAPTの比較試験で、SAPTとしてチカグレロルを残した。前掲試験と異なる特徴は、・虚血・大出血イベントを合併した症例を除外し、3ヵ月後にランダム化したランドマーク解析であること・all comerではなく、虚血や出血リスクが高いと考えられる症例・病変＊に限定したこと・3分の2がACSだがST上昇型心筋梗塞は含まれていないなどである。＊：年齢65歳以上、女性、トロポニン陽性ACS、陳旧性心筋梗塞・末梢動脈疾患、血行再建の既往、薬物療法を要する糖尿病、G3a以上の慢性腎臓病、多枝冠動脈病変、血栓性病変へのPCI、30mmを超えるステント長、2本以上のステントを留置した分岐部病変、左冠動脈主幹部≧50％または左前下行枝近位部≧70％、アテレクトミーを要した石灰化病変　結果、ランダム化から1年間の死亡＋虚血イベントは同等（short DAPT：3.9％ vs.standard DAPT：3.9％）で、BARC基準2/3/5出血（4.0％ vs.7.1％）・より重症なBARC基準3/5 出血（1.0％ vs.2.0％）はほぼダブルスコアだった。　筆者らは「PCI治療を受けたハイリスク患者は、3ヵ月間のDAPT（アスピリン＋チカグレロル）を実施した後、DAPT継続よりもチカグレロル単剤に切り替えたほうが総死亡・心筋梗塞・脳梗塞を増やすことなく出血リスクを減らすことができる」と結論付けた。日本への応用、そしてその先は？　しかしどこか他人事である。　第1に、ACSに対するクロピドグレルvs.チカグレロルのDAPT対決（PLATO試験4））に参加できず別に施行したブリッジ試験（PHILO試験5））が不発に終わった日本では、チカグレロルの適応が大幅に制限されている。したがって、われわれが日常臨床で本試験を実感することはできない。　第2に出血イベントの多さに驚く。3ヵ月のDAPT期間内に発生した死亡＋虚血イベントが1.2％だったのに対し、BARC 3b以上の大出血は1.5％だった。出血リスクの高い対照群や人種差のためかもしれないが、本来なら虚血イベントが上回るはずのPCI後早期に出血イベントのほうが多かったのでは本末転倒である。ランダム化後の出血イベント（上記）も加えると、さらに日本の臨床試験とかけ離れてくる。PHILO試験が出血性イベントで失敗したことを考えれば、プラスグレルのように日本人特有の用量設定が必要なのでは、と感じる。　とはいえ、脳出血や消化管出血のリスクが付きまとうアスピリンに代わるP2Y12拮抗薬monotherapyは魅力的なオプションではある。PCI後の抗血小板療法は血栓症予防と出血性合併症とのトレードオフで論ずるべき問題であり、症例や使用薬剤によって虚血リスクと出血リスクの交差時期（至適short DAPT期間）は変わるに違いない。さらに、どのP2Y12拮抗薬がmonotherapyとして最適なのか？ 2次予防としても有効なのか？ アスピリンのように「生涯」継続するのか？ 医療経済的に釣り合うのか？ 最初からmonotherapyではダメなのか？ …検討すべき問題は山積するが、新しい時代に本試験が投じた一石は小さくない。

　中年期の健康的な生活様式の順守は、主要慢性疾患（がん、心血管疾患、2型糖尿病）のない平均余命を延長することが、米国・ハーバード大学公衆衛生大学院のYanping Li氏らによる検討の結果、示された。これまで、修正可能な生活様式因子（喫煙、身体活動、アルコール摂取、体重、食事の質）が、平均余命および慢性疾患発症の両者に影響することは知られていた。しかし、複数の生活様式因子の組み合わせと、主要な疾患（糖尿病、心血管疾患、がんなど）のない平均余命との関わりについて、包括的に検討した研究はほとんどなかったという。BMJ誌2020年1月8日号掲載の報告。5個の様式の組み合わせと主要慢性疾患のない平均余命の関連を調査　研究グループは、米国で行われた前向きコホート研究「Nurses' Health Study」（1980～2014年、女性7万3,196人）と「Health Professionals Follow-Up Study」（1986～2014年、男性3万8,366人）の参加者データを分析し、健康的な生活様式が主要な慢性疾患のない平均余命とどのように関連するかを調べた。　「非喫煙」「BMI 18.5～24.9」「中強度～高強度（30分/日以上）の身体活動」「適度なアルコール摂取（女性5～15g/日、男性5～30g/日）」「食事の質のスコア（Alternate Healthy Eating Index：AHEI）が高い（各コホートで上位40％に属する）」の5個を「低リスク生活様式因子」と定め、その実践数別（0、1、2、3、4/5個）に、糖尿病、心血管疾患、がんのない平均余命年を算出して評価した。低リスク生活様式が多いほど平均余命は延長　女性227万411人年、男性93万201人年のフォローアップ中に、3万4,383人（女性2万1,344人、男性1万3,039人）の死亡が記録された。　低リスク生活様式因子の実践数が多い被験者は、マルチビタミンサプリメントおよびアスピリンの服用者が多い傾向がみられた。　50歳時点での総平均余命（慢性疾患の有無を問わず集計）は、低リスク生活様式因子が多いほど長く、女性は31.7年（0個）～41.1年（4/5個）、男性は31.3年（0個）～39.4年（4/5個）にわたっていた。　50歳時点での糖尿病、心血管疾患、がんのない平均余命は、女性においては低リスク生活様式因子の実践が0個の場合は23.7年（95％信頼区間[CI]：22.6～24.7）であったが、4/5個実践の場合は34.4年（33.1～35.5）であった。男性においては、実践が0個の場合は23.5年（22.3～24.7）であったが、4/5個実践の場合は31.1年（29.5～32.5）であった。　50歳時の総平均余命に対する慢性疾患のない平均余命の割合は、重度の現行男性喫煙者（紙巻きタバコ15本/日以上）や、肥満（BMI 30以上）の男性および女性で最も低く、いずれも75％以下であった。