現在、欧州脳卒中協会（ESO）ガイドラインは、非外傷性の頭蓋内出血に対するルーチンな外科的介入を推奨していない。支持するエビデンスが存在しないためだという。しかし2016年に報告されたMISTIE（Minimally Invasive Surgery Plus rt-PA for Intracerebral Hemorrhage Evacuation）II試験を含むランダム化試験のメタ解析からは、保存的治療を上回る機能自立度改善作用が示唆されている。そのような状況下、2019年2月6～8日に米国・ハワイで開催された国際脳卒中会議（ISC）では、頭蓋内出血例に対する、低侵襲手術を用いた血腫除去術と保存的療法の機能自立度改善作用を直接比較したランダム化試験“MISTIE III”が報告された。両治療間に改善作用の有意差は認めなかったが、血腫縮小に奏効した例では保存的治療に勝る改善作用が示唆される結果となった。7日のMain Eventセッションにて、Daniel F. Hanley氏（ジョンズ・ホプキンス大学、米国）とIssam A. Awad氏（シカゴ大学、米国）が報告した。　MISTIE III試験の対象は、発症後12～72時間で「修正Rankinスケール（mRS）≦1」、かつ「＞30mLの血腫」を認めた頭蓋内出血499例である。アジアを含む全世界74施設で登録された。平均年齢は62歳、61％が男性だった。　これら499例は、「MISTIE治療」群（250例）と「標準治療」群（249例）にランダム化された。「MISTIE治療」群では、最低限の開頭下で、CTガイドにより経カテーテル的に血腫を除去し、その後、tPA洗浄を行った。血腫除去の目標は「≦15mL」である。　追跡はオープンラベルで行われたが、有用性評価者は治療群を盲検化されていた。1年間の死亡リスクはMISTIE治療群で有意に低い　その結果、1次評価項目である「1年後mRS：0～3」の割合に、両群間で有意差は認められなかった。2次評価項目である「拡張グラスゴー転帰尺度」にも、有意差はなかった。ただし1年間の死亡リスクは、「MISTIE治療」群で有意に低くなっていた（ハザード比：0.67、95％信頼区間[CI]：0.45～0.98）。　安全性については、「30日間死亡」「72時間以内症候性脳出血」「脳感染症」のいずれも、両群間に有意差はなかった。ただし、72時間以内の無症候性脳出血は、「MISTIE治療」群で有意に多かった（32％ vs.8％、P＜0.0001）。一方、全重篤有害事象の発現数は、「MISTIE治療」群で126であり、「標準治療」群の142に比べ有意（p＝0.012）に低値となっていた。血腫除去良好群ではより良い成績を示す　さて、本試験参加医師中、試験前にMISTIE治療を経験していたのは12％にすぎなかった。そのため、血腫除去の成績には相当のバラツキが生じ、目標である「血腫≦15mL」が達成できていたのは59％（146例）のみだった。　そこで血腫を「≦15mL」まで縮小できた例のみで比較してみたところ、「1年後mRS：0～3」の割合は「MISTIE治療」群で「標準治療」群に比べ10.5％、有意（p＝0.03）に高値となっていた（オッズ比[OR]：2.02、95％CI：1.05～3.89）。　また、血腫除去率が70％以上になると「1年後mRS：0〜3」達成率が大幅に改善する傾向が認められたため、「MISTIE治療」群の「血腫除去率≧70％」例のみで検討すると、「1年後mRS：0～3」のORは2.05（95％CI：1.09～3.85）で、「標準治療」群に比べ有意に高くなっていた。　Hanley氏報告の主要結果は報告当日Lancet誌にオンライン公開され、Awad氏が担当した血腫除去成績と転帰の関係はNeurosurgery誌に掲載予定である。　本試験はNational Institute of Neurological Disorders and Stroke and Genentechから資金提供を受け行われた。（医学レポーター／J-CLEAR会員　宇津 貴史（Takashi Utsu））「ISC 2019　速報」ページへのリンクはこちら【J-CLEAR（臨床研究適正評価教育機構）とは】J-CLEAR（臨床研究適正評価教育機構）は、臨床研究を適正に評価するために、必要な啓発・教育活動を行い、わが国の臨床研究の健全な発展に寄与することを目指しています。

　レビー小体型認知症（DLB）およびアルツハイマー型認知症（AD）における生存率を比較するため、英国・キングス・カレッジ・ロンドンのChristoph Mueller氏らは、縦断的研究のエビデンスを総合的に評価した。Ageing Research Reviews誌オンライン版2019年1月6日号の報告。　臨床的にレビー小体型認知症、アルツハイマー型認知症と診断された患者の生存率を比較した研究のシステマティックレビュー、メタ解析を行った。2018年5月までの縦断的コホート研究を、主要な電子データベースよりシステマティックに検索した。生存期間および相対死亡リスクを算出するため、ランダム効果メタ解析を実施した。レビー小体型認知症の生存期間はアルツハイマー型認知症より1.60年短かった　レビー小体型認知症とアルツハイマー型認知症における生存率を比較した主な結果は以下のとおり。・11研究より認知症患者2万2,952例が抽出された。内訳は、DLB患者2,029例（診断時平均年齢：76.3歳、女性の割合：47％）、AD患者2万923例（診断時平均年齢：77.2歳、女性の割合：65.1％）であった。・診断からの平均生存期間は、DLB患者で4.11年（SD：±4.10）、AD患者で5.66（SD：±5.32）であり、DLB患者の生存期間は、1.60年（95％CI：－2.44～－0.77）相当短かった（p＜0.01）。・DLB患者では、AD患者と比較し、相対死亡リスクが1.35（95％CI：1.17～1.55）増加した（p＜0.01）。・生存期間の差とフォローアップ期間、診断時年齢、性別、認知症スコアとの関連は認められなかった。　著者らは「DLB患者は、AD患者と比較し、死亡率が高く生存期間が短いという一貫したエビデンスが認められた。このことはすべての利害関係者にとって重要であり、DLB研究拡大の重要性を示唆している」としている。■関連記事なぜ、フィンランドの認知症死亡率は世界一高いのか認知症者への向精神薬投与は死亡率を高めているかうつ病の薬物治療、死亡リスクの高い薬剤は

　脳動脈瘤に対するハイドロゲルコイルを用いた血管内塞栓術は、プラチナコイルに比べ再開通率こそ低いものの （HELPS試験）、使い勝手は必ずしも良くなかったという。第2世代ハイドロゲルコイルは操作性が改善されているとされるが、再開通率は同じように良好だろうか―。2019年2月6～8日に米国・ハワイで開催された国際脳卒中会議（ISC）では、この点を検討すべく行われたランダム化試験 “HEAT”が報告された。その結果、第2世代ハイドロゲルコイルも再開通率はプラチナコイルより低く、有害事象には差がないことが明らかになった。7日のLate Breaking Clinical Trialsセッションにて、Bernard R. Bendok氏（メイヨー・クリニック、米国）が報告した。1次評価項目ではハイドロゲルコイル群が有意に低値　HEAT試験の対象は、径：3～14ミリメートルの動脈瘤を認めた18～75歳の600例である。Hunt and Hess分類のGrade IV以上の例は除外されている。　年齢中央値は57歳、約80％を女性が占めた。また約70％が非破裂瘤だった。　これら600例は、プラチナコイル群（303例）と第2世代のハイドロゲルコイル群（297例）にランダム化され、オープンラベルで追跡された。評価項目を画像所見から解析するのは、割り付け群を盲検化された研究者である。　その結果、1次評価項目である18～24ヵ月後の再開通率（Raymondスコア評価）は、プラチナコイル群の15.4％に対し、ハイドロゲルコイル群では4.4％で、有意に低値となった（p＜0.001）。この傾向は、非破裂瘤、破裂瘤を問わず認められた。　Meyer’sスケールを用いて評価しても同様で、ハイドロゲルコイル群の再開通率は13％と、プラチナコイル群の27％よりも有意に低かった（p＜0.001）。なお、再開通を「major」（Meyer’sスケール3以上）と「minor」（同1〜2）に分けて比較したところ、ハイドロゲルコイル群では「major」再開通が有意に減少しただけでなく（12.8％ vs.20.7％、p＝0.016）、「minor」再開通も有意に抑制されていた（1％ vs.5％、p＝0.004）。complete occlusion例の推移　興味深いのは、“complete occlusion”を認めた例の推移である。留置直後の割合は、プラチナコイル群が28％と、ハイドロゲルコイル群の18％に比べ有意に高値だったものの、留置12～24ヵ月後にはプラチナコイル群の51％を、ハイドロゲルコイル群が68％と上回っていた（p値不明）。　コイル・手技関連の有害事象に群間差はなく、死亡率もプラチナコイル群：3％、ハイドロゲルコイル群：2％で差はなかった。また修正Rankinスケールの分布も、両群で同様だった。QOLは両群とも有意に改善し、群間差は認められなかった。　本試験は、MicroVentionから資金提供を受けた米国・ノースウェスタン大学とメイヨー・クリニックにより、両施設の独立した指揮下で行われた。（医学レポーター／J-CLEAR会員　宇津 貴史（Takashi Utsu））「ISC 2019　速報」ページへのリンクはこちら【J-CLEAR（臨床研究適正評価教育機構）とは】J-CLEAR（臨床研究適正評価教育機構）は、臨床研究を適正に評価するために、必要な啓発・教育活動を行い、わが国の臨床研究の健全な発展に寄与することを目指しています。

　現在、米国脳卒中協会ガイドライン、日本高血圧学会ガイドラインはいずれも、tPA静注が考慮される脳梗塞例の急性期血圧が「185/110mmHg」を超える場合、「180/105mmHg未満」への降圧を推奨している。しかしこの推奨はランダム化試験に基づくものではなく、至適降圧目標値は明らかでない。2019年2月6～8日に米国・ハワイで開催された国際脳卒中会議（ISC）では、この点を検討するランダム化試験が報告された。収縮期血圧（SBP）降圧目標を「1時間以内に130～140mmHg」とする早期積極降圧と、ガイドライン推奨の「180mmHg未満」を比較したENCHANTED試験である。その結果、早期積極降圧による「90日後の機能的自立度有意改善」は認められなかった。ただし、本試験の結果をもって「早期積極降圧」の有用性が完全に否定されたわけではないようだ。7日のLate Breaking Clinical Trialsセッションにて、Craig Anderson氏（ニューサウスウェールズ大学、オーストラリア）とTom Robinson氏（レスター大学、英国）が報告した。早期積極降圧群とガイドライン順守降圧群を比較するも、想定した血圧差は得られず　ENCHANTED試験の対象は、tPAの適応があり、脳梗塞発症から4.5時間未満で、SBP「150～185mmHg」だった2,196例である。74％がアジアからの登録だった（中国のみで65％）。平均年齢は67歳、NIHSS中央値はおよそ8。アテローム血栓性が45％弱、小血管病変が約30％を占めた。　これら2,196例は、「1時間以内にSBP：130〜140mmHgまで低下させ、72時間後まで維持」する「早期積極」降圧群（1,072例）と、ガイドラインに従い「SBP＜180mmHg」へ低下する「ガイドライン順守」降圧群（1,108例）にランダム化され、オープンラベルで追跡された。　血圧は、ランダム化時に165mmHgだったSBPが、「早期積極」群で1時間後には146mmHgまでしか下がらなかったものの、24時間後に139mmHgまで低下した。一方「ガイドライン順守」群でも、1時間後には153mmHg、24時間後には144mmHgと、研究者が想定していた以上の降圧が認められた。ランダム化後24時間のSBP平均値は、「早期積極」群：144mmHg、「ガイドライン順守」群：150mmHg（p＜0.0001）とその差は6mmHgしかなかった。1次評価項目では両群間に有意差を認めず　その結果、1次評価項目である「90日後の修正ランキンスケール（mRS）」は、ITT解析、プロトコール順守解析のいずれにおいても、両群間に有意差を認めなかった。年齢、性別、人種、ランダム化時のSBP（166mmHgの上下）やNIHSS、脳梗塞病型などで分けたサブグループ解析でも、この結果は一貫していた。　ただし、頭蓋内出血のリスクは、「早期積極」群（14.8％）で「ガイドライン順守」群（18.7％）に比べ、有意に低くなっていた（オッズ比[OR]：0.75、95％信頼区間[CI]：0.60～0.94）。医師が「重篤な有害事象」と認識した頭蓋内出血も同様である（OR：0.59、95％CI：0.42～0.82）。なお、脳出血のORは0.79（95％CI：0.62～1.00）だった。　出血以外の有害事象は、群間に有意差を認めなかった。また、90日間死亡率は「早期積極」群：9％、「ガイドライン順守」群：8％だった。新たなランダム化試験を計画中　Robinson氏は、本試験の結果から、現行ガイドラインの大幅な変更を必要とするエビデンスは得られなかったと結論する一方、本試験の問題点として、1）両群の血圧差が小さかった、2）血管内治療の施行率が低かった、などを挙げ、至適降圧目標についてはさらなる検討が必要だと述べた。現在、大血管閉塞/血管内治療例のみを対象としたENCHANTED2試験を計画中だという。　本試験は、主としてオーストラリア政府機関と英国慈善団体から資金が提供され、そのほか、ブラジル政府機関、韓国政府機関、ならびにTakedaからも資金提供を受けた。　本研究は報告と同時に、Lancet誌にオンライン公開された。（医学レポーター／J-CLEAR会員　宇津 貴史（Takashi Utsu））「ISC 2019　速報」ページへのリンクはこちら【J-CLEAR（臨床研究適正評価教育機構）とは】J-CLEAR（臨床研究適正評価教育機構）は、臨床研究を適正に評価するために、必要な啓発・教育活動を行い、わが国の臨床研究の健全な発展に寄与することを目指しています。

　厳格な降圧は認知症と関連するという懸念が一部にあったが、本試験の結果はそれを否定する科学的根拠を示した大規模臨床試験として貴重である。　降圧目標値の120mmHgが従来目標の140mmHgに比して心血管イベント抑制効果が高いことを示した有名な米国SPRINT試験のサブ試験である。当初から認知症疑い（probable dementia）をエンドポイントに設定して施行したprospective studyであり、信頼性は高い。　認知症の評価はモントリオール認知評価（MoCA）、Wechslerメモリースケールを用いての学習と記憶評価、Digit Symbolコーディングテストによる処理スピードの評価の3段階の評価が訓練を受けた専門スタッフによって試験開始時と追跡期間中に行われている。　認知障害のレベルは、認知症なし、軽度認知症、認知症疑いの3つに分類されており、このうち認知症疑いの発現が本試験の主要エンドポイントとなっており、軽度認知症発現は副次エンドポイントに設定されている。当然ながら、主試験の主旨によって明らかな認知症症例や認知症治療中の症例は最初から除外されている。　結果は、主要エンドポイントである認知症疑いには厳格降圧群と緩和降圧群の間にわずかなところで有意差がつかなかった（ハザード比：0.83、95％Cl：0.67～10.4）。これは主試験の心血管イベントで有意差がついたために3.34年で中止されて統計パワーが不足したためと考えられる。　それでも副次エンドポイントである軽度認知症発現に関しては有意に抑制したとの結果である。　しかしながら本試験はあくまでもサブ試験であるだけにlimitationがいくつかある。前述の心血管イベントに有意差がついてしまったために認知症における結果が出る前に試験が中止されたこと以外に、頭部の画像診断に関する情報がないため、認知症のタイプとしてのアルツハイマー型なのか血管型なのかのタイプ別解析ができていないことなどは知りたいところではある。

　脳卒中後の血圧管理は、PROGRESS研究後付解析から「低いほど再発リスクが減る」との報告がある一方、PRoFESS試験の後付解析は「Jカーブ」の存在を指摘しており、至適降圧目標は明らかでない。　この点を解明すべく欧州では中国と共同でESH-CHL-SHOT試験が行われているが、それに先駆け、2019年2月6～8日に米国・ハワイで開催された国際脳卒中会議（ISC）のLate Breaking Clinical Trialsセッション（７日）において、わが国で行われたRESPECT試験が、北川 一夫氏（東京女子医科大学・教授）によって報告された。　登録症例数が当初計画を大幅に下回ったため、「通常」降圧に比べ、「積極」降圧による有意な脳卒中再発抑制は認められなかったものの、すでに報告されている類似試験とのメタ解析では、「積極」降圧の有用性が示された。通常降圧群と積極降圧群の脳卒中再発率の比較　RESPECT試験の対象は、脳卒中発症後30日～３年が経過し、血圧が「130～180/80～110mmHg」だった1,280例である。降圧薬服用の有無は問わない。当初は5,000例を登録予定だった（中間解析後、2,000例に変更）。　平均年齢は67歳、登録時の血圧平均値は145/84mmHgだった。初発脳卒中の病型は、脳梗塞が85％、脳出血が15％である。スタチン服用率は約35％のみだったが、抗血小板薬は約7割が服用していた。　これら1,280例は「140/90mmHg未満」を降圧目標とする「通常」降圧群（630例）と、「120/80mmHg未満」とする「積極」降圧群（633例）にランダム化され、非盲検下で平均3.9年間追跡された（心筋梗塞既往例、慢性腎臓病例、糖尿病例は「通常」群でも降圧目標は130/80mmHg未満）。　ランダム化１年後までに血圧は、通常群：132.0/77.5mmHg、積極群：123.7/72.8mmHgへ低下した。メタ解析では積極降圧で脳卒中再発率の低下が示される　その結果、1次評価項目である「脳卒中再発」は、通常群の2.26％/年に対し、積極群では1.65％/年と低値になったが、有意差は認められなかった（ハザード比[HR]：0.73、95％信頼区間[CI]：0.49～1.11）。ただし脳出血のみで比較すると、通常群（0.46％/年）に比べ、積極群（0.04％/年）でリスクは有意に低下していた（HR：0.09、95％CI：0.01～0.70）。　重篤な有害事象は、両群間に有意差を認めたものはなかった。　この結果を踏まえ北川氏は、すでに公表されている、脳卒中発症後の通常降圧と積極降圧を比較した３つのランダム化試験（SPS3、PAST-BP、PODCAST）とRESPECTを併せてメタ解析した（4,895例中636例で再発）。すると積極降圧群における、脳卒中再発リスクの有意な低下が認められた（HR：0.78、95％CI：0.64～0.96）。　RESPECT以外の上記３試験では積極降圧群のSBP目標値が「125～130mmHg未満」だったため、エビデンスは脳卒中後の降圧目標として「130/80mmHg未満」を支持していると北川氏は結論した。　本試験の資金は「自己調達」と報告されている（UMIN000002851）。（医学レポーター／J-CLEAR会員　宇津 貴史（Takashi Utsu））「ISC 2019　速報」ページへのリンクはこちら【J-CLEAR（臨床研究適正評価教育機構）とは】J-CLEAR（臨床研究適正評価教育機構）は、臨床研究を適正に評価するために、必要な啓発・教育活動を行い、わが国の臨床研究の健全な発展に寄与することを目指しています。

　認知症患者の行動と心理症状（BPSD）に対する薬理学的および非薬理学的治療の有効性、安全性を比較するため、中国・China Medical UniversityのBoru Jin氏らは、ランダム化データより直接的および間接的なエビデンスを用いて、検討を行った。Journal of Neurology誌オンライン版2019年1月21日号の報告。　BPSDに利用可能なすべての介入のランダム化比較試験（RCT）のみを用いて、システマティックレビューおよびベイジアンネットワーク・メタ解析を行った。RCTは、PubMed、EMBASE、Cochrane library、CINAHLより検索した。有効性アウトカムは、Neuropsychiatric Inventory（NPI）およびCohen-Mansfield Agitation Inventory（CMAI）を用いて評価した。安全性アウトカムは、全有害事象（AE）、下痢、めまい、頭痛、転倒、悪心、嘔吐、脳血管疾患について評価した。　主な結果は以下のとおり。・RCT146件より、BPSD患者4万4,873例が検討に含まれた。・以下の薬剤のNPIは、プラセボより優れていた。　●アリピプラゾール（MD：－3.65、95％CI：－6.92～－0.42）　●エスシタロプラム（MD：－6.79、95％CI：－12.91～－0.60）　●ドネペジル（MD：－1.45、95％CI：－2.70～－0.20）　●ガランタミン（MD：－1.80、95％CI：－3.29～－0.32）　●メマンチン（MD：－2.14、95％CI：－3.46～－0.78）　●リスペリドン（MD：－3.20、95％CI：－6.08～－0.31）・以下の薬剤のCMAIは、プラセボより優れていた。　●アリピプラゾール（MD：－4.00、95％CI：－7.39～－0.54）　●リスペリドン（MD：－2.58、95％CI：－5.20～－0.6）・以下の薬剤の全AEリスクは、プラセボよりも高かった。　●ドネペジル（OR：1.27、95％CI：1.07～1.50）　●ガランタミン（OR：1.91、95％CI：1.58～2.36）　●リスペリドン（OR：1.47、95％CI：1.13～1.97）　●リバスチグミン（OR：2.02、95％CI：1.53～2.70）　著者らは「薬理学的治療は、BPSDの第1選択治療とすべきである。アリピプラゾール、ハロペリドール、クエチアピン、リスペリドンなどの抗精神病薬は有効性を示し、メマンチン、ガランタミン、ドネペジルなどの抗認知症薬は、中程度の効果が認められた。各薬剤の安全性に関しては、許容できると考えられる」としている。■関連記事認知症のBPSDに対する抗精神病薬のメリット、デメリット認知症者のせん妄、BPSDにより複雑化患者の性格と認知症タイプでBPSDを予測可能：旭川医大

　米国では、頸動脈インターベンションの最大の適応は無症候性の高度狭窄だという。しかし、米国脳卒中学会など関連14学会による2011年版ガイドラインでは、外科高リスク例を除き、無症候性頸動脈高度狭窄例に対しては、頸動脈ステント留置術（CAS）よりも頸動脈内膜剥離術（CEA）が推奨されている。　しかし同ガイドライン策定後、CREST試験とACTI試験という２つの大規模ランダム化試験において、末梢塞栓保護下CASは、死亡・脳卒中・心筋梗塞抑制に関し、CEAに対する非劣性が示された。　2019年2月6～8日に、米国・ハワイにて開催された国際脳卒中会議（ISC）では、これら２試験の個別患者データをメタ解析した結果が報告され、CAS施行後の転帰はさまざまな評価項目においてCEAと有意差がないと確認された。７日のLate Breaking Clinical Trialsセッションにて、Jon Matsumura氏（ウィスコンシン大学、米国）が報告した。評価項目を事前設定のうえ、個別患者データを用いてメタ解析　本メタ解析は両試験の研究者が合意のもと、あらかじめ評価項目を定めたうえで（後述）、個々の患者データを用いて行われた。ACTⅠ試験では80歳以上が除外されていたため、CREST試験参加2,502例中試験開始時に80歳未満だった1,091例と、ACTⅠ試験に参加した1,453例が、今回のメタ解析の対象となった。　試験開始時における、CAS群（1,637例）とCEA群（907例）の患者背景は、CAS群で喫煙者が有意に多い（25.６％ vs.21.8％、p＝0.033）以外、有意差はなかった。平均年齢は68歳で、65歳以上が約70％を占めている。1次評価項目でCASとCEAに有意差は認められず　これらをメタ解析した結果、本解析の1次評価項目とされた「周術期の死亡・脳卒中・心筋梗塞、ランダム化後４年間の同側性脳卒中」（CREST試験と同様）の発生率は、CAS群：5.3％、CEA群：5.1％となり、有意差を認めなかった（p＝0.91）。ただしその内訳は、脳卒中（CAS群：2.7％ vs.CEA群：1.5％）と死亡（同、0.1％ vs.0.2％）、４年間同側性脳卒中（同、2.3％ vs.2.2％）には群間差を認めなかったものの（いずれもNS）、心筋梗塞に限ればCAS群が0.6％と、CEA群の1.7％に比べ有意に低値となっていた（p＝0.01）。　次に、２次評価項目とされたランダム化後４年間の「脳卒中非発生生存率」だが、同様に、CAS群：93.２％、CEA群：95.1％で有意差はなかった（p＝0.10）。「全生存率」で比較しても同様だった（CAS群：91％ vs.CEA群：90.2％、p＝0.923）。　本メタ解析は、デバイス製造・販売会社からのサポートは受けていない。（医学レポーター／J-CLEAR会員　宇津 貴史（Takashi Utsu））「ISC 2019　速報」ページへのリンクはこちら【J-CLEAR（臨床研究適正評価教育機構）とは】J-CLEAR（臨床研究適正評価教育機構）は、臨床研究を適正に評価するために、必要な啓発・教育活動を行い、わが国の臨床研究の健全な発展に寄与することを目指しています。

ISC（国際脳卒中学会議）が、米国・ハワイにて2月6～8日に開催されました。Late-Breakingの発表を含めた主要トピックスの中から、事前投票で先生方からの人気の高かった上位6演題のハイライト記事をお届けします。ISC 2019注目演題一覧※（掲載予定）の演題は変更となる場合がございます。2月6日発表演題Dual Antiplatelet Therapy Using Cilostazol for Secondary Stroke Prevention in High-risk Patients: The Cilostazol Stroke Prevention Study for Antiplatelet Combination (CSPS.com)高リスク患者における二次性脳卒中予防のためのDAPT：抗血小板薬併用療法のシロスタゾールによる脳卒中予防試験（CSPS.com）について2月7日発表演題Treatment of Carotid Stenosis in Asymptomatic, Non-Octogenarian, Standard Risk Patients with Stenting versus Endarterectomy: A Pooled Analysis of the CREST and ACT I Trials無症候性の標準リスク患者の頸動脈狭窄症治療における治療ステント留置術と動脈内膜摘出術の比較：CRESTおよびACT I試験の統合解析A Randomized Trial of Intensive versus Standard Blood-Pressure Control in Patients with a History of Stroke: The Recurrent Stroke Prevention Clinical Outcome (RESPECT) Study脳卒中歴のある患者における集中的血圧コントロールと標準的血圧コントロールの無作為化試験：再発性脳卒中予防臨床転帰（RESPECT）研究Main Results of the Enhanced Control of Hypertension and Thrombolysis Stroke Study (enchanted) of the Early Intensive Blood Pressure Control After thrombolysis急性期脳梗塞例に対する、SBP「＜130-140mmHg」と「＜180mmHg」による、90日後の「死亡・要介助」への影響を比較するRCTThe New Generation Hydrogel Endovascular Aneurysm Treatment Trial (HEAT): Final Results新世代ハイドロゲル血管内動脈瘤治療試験（HEAT）：最終結果MISTIE III Surgical Results: Efficiency of Hemorrhage Removal Determines mRSMISTIE III手術成績：非外傷性頭蓋内出血に対する、低侵襲手術がmRSに与えた影響J-CLEAR(臨床研究適正評価教育機構)とはJ-CLEAR(臨床研究適正評価教育機構)は、臨床研究を適正に評価するために、必要な啓発・教育活動を行い、わが国の臨床研究の健全な発展に寄与することを目指しています。

　虚血性脳血管障害に対する長期の抗血小板薬2剤併用は、脳卒中を抑制せず大出血リスクを増やすとされている。これは大規模試験MATCH、CHARISMAサブスタディ、SPS3で得られた知見に基づく。　しかし、これらのランダム化試験で検討されたのは、いずれもアスピリンとクロピドグレルの併用だった。ではCSPS 2試験においてアスピリンよりも出血リスクが有意に低かった、シロスタゾールを用いた併用ではどうだろう――。この問いに答えるべく、わが国で行われたのが、ランダム化非盲検試験CSPS.comである。その結果、アスピリン、クロピドグレル単剤に比べ、それらへのシロスタゾール併用は、重篤な出血リスクを増やすことなく、脳梗塞を有意に抑制することが明らかになった。2019年2月6～8日に、米国・ハワイで開催された国際脳卒中会議（ISC）初日のOpening Main Eventにおいて、豊田 一則氏（国立循環器病研究センター病院・副院長）が報告した。アスピリンまたはクロピドグレル単剤服用の脳梗塞再発高リスク例が対象　CSPS.com試験の対象は、非心原性脳梗塞発症から8～180日以内で、アスピリンまたはクロピドグレル単剤を服用していた、脳梗塞再発高リスク例である。「再発高リスク」は、「頭蓋内主幹動脈、あるいは頭蓋外動脈に50％以上の狭窄」または「2つ以上の虚血性イベント危険因子」を有する場合とされた。なお、心不全や狭心症、血小板減少症を認める例などは除外されている。　これらは、アスピリン単剤（81または100mg/日）あるいはクロピドグレル単剤（50または75mg/日）を服用する単剤群と、それらにシロスタゾールを加えた併用群にランダム化され、盲検化されず追跡された。当初は4,000例を登録する予定だったが、アスピリンまたはクロピドグレルへのシロスタゾール併用群の有用性が明らかになったため早期中止となり、「単剤」群：947例と「併用」群：932例の比較となった。　平均年齢は70歳。全例日本人で、女性が約30％を占めた。高血圧合併例が85％近くを占めたが、血圧は「135mmHg強/80mmHg弱」にコントロールされていた。また、5％強に虚血性心疾患の既往を認め、30％弱が喫煙者だった。　再発高リスクの内訳は、頭蓋内主幹動脈狭窄が30％弱、頭蓋外動脈狭窄が15％弱となっていた。シロスタゾール併用群では脳梗塞再発率が有意に低下　19ヵ月（中央値）の追跡期間中、1次評価項目である「脳梗塞再発率」は、アスピリンまたはクロピドグレルへのシロスタゾール併用群で2.2％/年であり、単剤群の4.5％/年よりも有意に低値となった（ハザード比[HR]：0.49、95％信頼区間[CI]：0.31～0.76、ITT解析）。脳梗塞に、症状が24時間継続しなかった一過性脳虚血発作（TIA）を加えても同様で、併用群におけるHRは0.50の有意な低値だった（95％CI：0.33～0.76）。　一方、「脳出血の発生率」は併用群で0.4％、単剤群は0.5％で、リスクに有意差はなかった（HR：0.77、95％CI：0.24～2.42）。　また解析した16のサブグループのいずれにおいても、アスピリンまたはクロピドグレルへのシロスタゾール併用に伴う「脳梗塞再発減少」は一貫していた。　一方、安全性評価項目の1つであるGUSTO基準の「重大・生命を脅かす出血発生率」は、併用群が0.6％/年、単剤群で0.9％/年となり、有意差は認められなかった（HR：0.66、95％CI：0.27～1.60）。頭蓋内出血も同様で、有意差はなかった（併用群：0.6％/年vs.単剤群：0.9％/年、HR：0.66、95％CI：0.27～1.60）。　　「有害事象発現率」は、アスピリンまたはクロピドグレルへのシロスタゾール併用群で有意に高かった（27.4％ vs.23.1％、p＝0.038）。とくに心臓関係の有害事象で、増加が著明だった（8.4％ vs.1.8％。p＜0.001）。　一方「重篤な有害事象」に限れば、発現率は併用群のほうが低かった（9.3％ vs.15.0％、p＜0.001）。大きな差を認めたのは、神経系（4.7％ vs.8.3％、p＝0.002）と消化器系0.2％ vs.1.2％、p＝0.022）である。　なお併用群ではおよそ5分の1が、試験開始半年以内に試験薬服用を中止していた。主な理由は頭痛と頻脈だった。　本試験は、循環器病研究振興財団と大塚製薬株式会社の資金提供を受けて行われた。（医学レポーター／J-CLEAR会員　宇津 貴史（Takashi Utsu））「ISC 2019　速報」ページへのリンクはこちら【J-CLEAR（臨床研究適正評価教育機構）とは】J-CLEAR（臨床研究適正評価教育機構）は、臨床研究を適正に評価するために、必要な啓発・教育活動を行い、わが国の臨床研究の健全な発展に寄与することを目指しています。

　50歳以上の高血圧患者に対し、収縮期血圧の目標値を120mmHg未満として降圧治療を行っても、140mmHgを目標とする通常の降圧治療と比べて、認知症リスクの有意な低下は認められなかったことが示された。一方で、軽度認知障害のリスクは有意な低下が認められたという。米国・ウェイクフォレスト大学のJeff D. Williamson氏ら「SPRINT試験・SPRINT MIND」研究グループが、9,000例超を対象に行った無作為化比較試験で明らかにし、JAMA誌2019年1月28日号で発表した。ただし結果について、「試験が早期に中止となり、認知症例も予想より少なく、エンドポイントの検出力は不足している可能性がある」と指摘している。現状では、軽度認知障害や認知症のリスクを低減する実証された治療法は存在しておらず、今回研究グループは、血圧コントロールの強化が認知症リスクに与える影響を検討した。米国、プエルトリコの102ヵ所で試験　研究グループは、米国とプエルトリコの102ヵ所の医療機関を通じて、高血圧症で糖尿病や脳卒中の病歴がない50歳以上、9,361例を対象に試験を行った。　被験者を無作為に2群に分け、一方の群は収縮期血圧の目標値を120mmHg未満とし（強化治療群4,678例）、もう一方の群は同目標値を140mmHgとした（標準治療群4,683例）。　無作為化は2010年11月8日から始められたが、主要アウトカム（複合心血管イベント）と全死因死亡に対する効果が認められたことで、予定より早く2015年8月20日に試験は中止となった。認知機能アウトカムのフォローアップ最終日は2018年7月22日だった。　主要認知機能アウトカムは、認知症の可能性ありとの判定。副次認知機能アウトカムは、軽度認知障害の診断、軽度認知障害または認知症の可能性ありの複合などだった。強化治療群の標準治療群に対する認知症発生ハザード比は0.83　被験者9,361例の平均年齢は67.9歳、女性は3,332例（35.6％）を占め、8,563例（91.5％）が追跡期間中に1回以上の認知機能評価を受けた。介入期間中央値は3.34年、追跡期間中央値は5.11年だった。　追跡期間中の「認知症の可能性あり」との判定者は、強化治療群7.2例/1,000人年に対し、標準治療群8.6例/1,000人年で、有意差は認められなかった（ハザード比[HR]：0.83、95％信頼区間[CI]：0.67～1.04、p＝0.10）。　一方、「軽度認知障害」の判定者は、強化治療群14.6例/1,000人年、標準治療群18.3例/1,000人年で、強化治療群で有意に減少した（HR：0.81、95％CI：0.69～0.95、p＝0.007）。「軽度認知障害または認知症の可能性あり」の判定者も、それぞれ20.2例/1,000人年、24.1例/1,000人年と、強化治療群で有意に減少した（HR：0.85、95％CI：0.74～0.97、p＝0.01）。

1 疾患概要■ 概念・定義主に間葉系起源の異常細胞が皮膚、中枢神経など全身諸臓器に各種の過誤腫性病変を起こす遺伝性疾患である。従来、顔面の血管線維腫、痙攣発作、知能障害が3主徴とされているが、しばしば他に多くの病変を伴い、また患者間で症状に軽重の差が大きい。疾患責任遺伝子としてTSC1とTSC2が同定されている。■ 疫学わが国の患者は約15,000人と推測されている。最近軽症例の報告が比較的多い。■ 病因・発症機序常染色体性優性の遺伝性疾患で、浸透率は不完全、突然変異率が高く、孤発例が60％を占める。軽微な症例は見逃されている可能性もある。本症の80％にTSC1（9q34）遺伝子とTSC2（16p13.3）遺伝子のいずれかの変異が検出される。TSC1遺伝子変異は生成蛋白のtruncationを起こすような割合が高く、また家族発症例に多い。TSC2遺伝子変異は孤発例に、また小さな変異が多い。一般に臨床症状と遺伝子異常との関連性は明らかではない。両遺伝子産物はおのおのhamartin、tuberinと呼ばれ、前者は腫瘍抑制遺伝子産物の一種で、低分子量G蛋白Rhoを活性化し、アクチン結合蛋白であるERMファミリー蛋白と細胞膜裏打ち接着部で結合する。後者はRap1あるいはRab5のGAP（GTPase-activating protein）の触媒部位と相同性を有し、細胞増殖抑制、神経の分化など多様で重要な機能を有する。Hamartinとtuberinは複合体を形成してRheb（Ras homolog enriched in brain）のGAPとして作用Rheb-GTPを不活性化し、PI3 kinase/S6KI signaling pathwayを介してmTOR（mammalian target of rapamycin）を抑制、細胞増殖や細胞形態を制御している。Hamartinとtuberinはいずれかの変異により、m-TOR抑制機能が失われることで、本症の過誤腫性病変を惹起すると推定されている。近年、このm-TOR阻害薬（エベロリムスなど）が本症病変の治療に使われている。■ 臨床症状皮膚、中枢神経、その他の諸臓器にわたって各種病変がさまざまの頻度で経年齢的に出現する（表1）。画像を拡大する1）皮膚症状学童期前後に出現する顔面の血管線維腫が主徴で80％以上の患者にみられ頻度も高い。葉状白斑の頻度も比較的高く、乳幼児期から出現する木の葉状の不完全脱色素斑で乳幼児期に診断価値の高い症候の1つである。他に結合織母斑の粒起革様皮（Shagreen patch）、爪囲の血管線維腫であるKoenen腫瘍、白毛、懸垂状線維腫などがある。2）中枢神経症状幼小児早期より痙攣発作を起こし、精神発達遅滞、知能障害を来すことが多く、かつての3主徴の2徴候である。2012年の“Consensus Conference”で（1）脳の構造に関与する腫瘍や皮質結節病変、（2）てんかん（痙攣発作）、（3）TAND（TSC-associated neuropsychiatric disorders）の3症状に分類、整理された。（1）高頻度に大脳皮質や側脳室に硬化巣やグリア結節を生じ、石灰化像をみる。数％の患者に上衣下巨細胞性星細胞腫（subependymal giant cell astrocytoma：SEGA）が発生する。SEGAは小児期から思春期にかけて急速に増大することが多く、脳圧亢進症状などを来す。眼底の過誤腫や色素異常をみることもあり、通常は無症状であるが、時に視力障害を生ずる。（2）TSC患者に高頻度にみられ、生後5、6ヵ月頃に気付かれ、しばしば初発症状である。多彩な発作で、治療抵抗性のことも多い。点頭てんかんが過半数を占め、その多くが精神発達遅滞、知能障害を来す。（3）TSCに合併する攻撃的行動、自閉症・自閉的傾向、学習障害、他の神経精神症状などを総括した症状を示す。3）その他の症状学童期から中年期に後腹膜の血管筋脂肪腫で気付かれることもある。無症候性のことも多いが、時に増大して出血、壊死を来す。時に腎嚢腫、腎がんが出現する。周産期、新生児期に約半数の患者に心臓横紋筋腫を生ずるが、多くは無症候性で自然消退すると言われる。まれに、腫瘍により収縮障害、不整脈を来して突然死の原因となる。成人に肺リンパ管平滑筋腫症（lymphangiomyomatosis：LAM）や多巣性小結節性肺胞過形成（MMPH）を生ずることもある。前者は気胸を繰り返し、呼吸困難が徐々に進行、肺全体が蜂の巣状画像所見を呈し、予後不良といわれる。経過に個人差が大きい。後者（MMPH）は結核や肺がん、転移性腫瘍との鑑別が必要であるが、通常治療を要せず経過をみるだけでよい。■ 予後と経過各種病変がさまざまな頻度で経年的に出現する（表１）。それら病変がさまざまに予後に影響するが、中でも痙攣発作の有無・程度が患者の日常生活、社会生活に大きく影響する。従来、生命的予後が比較的短いといわれたが、軽症例の増加や各種治療法・ケアの進展によって生命的、また生活上の予後が改善方向に向かいつつあるという。死因は年代により異なり、10歳までは心臓横紋筋腫・同肉腫などの心血管系異常、10歳以上では腎病変が多い。SEGAなどの脳腫瘍は10代に特徴的な死因であり、40歳以上の女性では肺のLAMが増加する。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）遺伝子診断が確実であり、可能であるが、未知の遺伝子が存在する可能性、検査感度の問題、遺伝子変異と症状との関連性が低く、変異のホットスポットもない点などから一般的には通常使われない。遺伝子検査を受けるときは、そのメリット、デメリットをよく理解したうえで慎重に判断する必要がある。実際の診断では、ほとんどが臨床所見と画像検査などの臨床検査による。多彩な病変が年齢の経過とともに出現するので、症状・病変を確認して診断している。2018年に日本皮膚科学会が、「結節性硬化症の新規診断基準」を発表した（表2）。画像を拡大する■ 診断のポイント従来からいわれる顔面の血管線維腫、知能障害、痙攣発作の3主徴をはじめとする諸症状をみれば、比較的容易に診断できる。乳児期に数個以上の葉状白斑や痙攣発作を認めた場合は本症を疑って精査する。■ 検査成長・加齢とともに各種臓器病変が漸次出現するので、定期的診察と検査を、あるいは適宜の検査を計画する。顔面の結節病変、血管線維腫は、通常病理組織検査などはしないが、多発性丘疹状毛包上皮腫やBirt-Hogg-Dube syndromeなどの鑑別に、また、隆起革様皮でも病理組織学的検査で他疾患、病変と鑑別することがある。痙攣発作を起こしている患者あるいは結節性硬化症の疑われる乳幼児では、脳波検査が必要である。大脳皮質や側脳室の硬化巣やグリア結節はMRI検査をする。CTでもよいが精度が落ちるという。眼底の過誤腫や色素異常は眼底検査で確認できる。乳幼児では心エコーなどで心臓腫瘍（横紋筋腫）検査を、思春期以降はCTなどで腎血管筋脂肪腫を検出する必要がある。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 基本治療方針多臓器に亘って各種病変が生ずるので複数の専門診療科の連携が重要である。成長・加齢とともに各種臓器病変が漸次出現するので定期的診察と検査を、あるいは適宜の検査を計画する。本症の治療は対症療法が基本であるが、各種治療の改良、あるいは新規治療法の開発が進んでいる。近年本症の皮膚病変や脳腫瘍、LAMに対し、m‐TOR阻害薬（エベロリムス、シロリムス）の有効性が報告され、治療薬として使われている。■ 治療（表3）画像を拡大する1）皮膚病変顔面の血管線維腫にはレーザー焼灼、削皮術、冷凍凝固術、電気凝固術、大きい腫瘤は切除して形成・再建する。最近、m-TOR阻害薬（シロリムス）の外用ゲル製剤を顔面の血管線維腫に外用できるようになっている。シャグリンパッチ、爪囲線維腫などは大きい、機能面で問題があるなどの場合は切除する。白斑は通常治療の対象にはならない。2）中枢神経病変脳の構造に関与する腫瘍、結節の中では上衣下巨細胞性星細胞腫（subependymal giant cell astrocytoma：SEGA）が主要な治療対象病変である。一定の大きさがあって症状のない場合、あるいは増大傾向をみる場合は、外科的に切除、あるいはm-TOR阻害薬（エベロリムス）により治療する。急速進行例は外科的切除、頭蓋内圧軽減のためにシャント術も行う。本症の重要な症状である痙攣発作の治療が重要である。点頭てんかんにはビガバトリン（同：サブリル）､副腎皮質（ACTH）などが用いられる。ケトン食治療も試みられる。痙攣発作のフォーカス部位が同定できる難治例に、外科的治療が試みられることもある。点頭てんかん以外のてんかん発作には、発作型に応じた抗てんかん薬を選択し、治療する。なお、m-TOR阻害薬（エベロリムス）は、痙攣発作に対して一定の効果があるとされる。わが国での臨床使用は今後の課題である。精神発達遅滞や時に起こる自閉症に対しては、発達訓練や療育などの支援プログラムに基づいて適切にケア、指導する。定期的な受診、症状の評価などをきちんとすることも重要である。また､行動の突然の変化などに際しては、結節性硬化症の他病変の出現、増悪などがないかをチェックする。3）その他の症状（1）後腹膜の血管筋脂肪腫（angiomyolipoma: AML）腫瘍径が4cm以上、かつ増大傾向がある場合は出血や破裂の可能性もあり、腫瘍の塞栓療法、腫瘍切除、腎部分切除などを考慮する。希少疾病用医薬品としてm-TOR阻害薬（エベロリムス）が本病変に認可されている。無症候性の病変や増大傾向がなければ検査しつつ経過を観察する。（2）周産期、新生児期の心臓横紋筋腫収縮障害、伝導障害など心障害が重篤であれば腫瘍を摘出手術する。それ以外では心エコーや心電図で検査をしつつ経過を観察する。（3）呼吸器症状LAMで肺機能異常、あるいは機能低下が継続する場合は、m-TOR阻害薬（エベロリムス）が推奨されている。肺機能の安定化、悪化抑制が目標で､治癒が期待できるわけではない。一部の患者には、抗エストロゲン（LH-RHアゴニスト）による偽閉経療法、プロゲステロン療法、卵巣摘出術など有効ともいわれる。慢性閉塞性障害への治療、気管支拡張を促す治療、気胸の治療など状態に応じて対応する。時に肺移植が検討されることもある。MMPHは、結核や肺がん、転移性腫瘍との鑑別が必要であるが、通常治療を要せず経過をみるだけでよい。4 今後の展望当面の期待は治療法の進歩と改良である。本症病変にm-TOR阻害薬（エベロリムス）が有効であることが示され､皮膚病変、SEGAとAMLなどに使用できる。本症治療の選択肢の1つとしてある程度確立されている。しかしながら効果は限定的で、治癒せしめるにはいまだ遠い感がある。病態研究の進歩とともに、新たな分子標的薬剤が模索され､より効果の高い創薬、薬剤の出現を期待したい。もとより従来の診断治療法の改善・改良の努力もされており、今後も発展するはずである。患者のケアや社会生活上の支援体制の強化が、今後さらに望まれるところである。5 主たる診療科小児科（神経）、皮膚科、形成外科、腎泌尿器科、呼吸器科　など※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報日本結節性硬化症学会（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）結節性硬化症のひろば（主に患者と患者家族向けの診療情報）患者会情報TSつばさ会（患者とその家族および支援者の会）1）金田眞理ほか． 結節性硬化症の診断基準および治療ガイドライン-改訂版.日皮会誌. 2018;128：1-16.2）大塚藤男ほか. 治療指針、結節性硬化症.　厚生科学研究特定疾患対策研究事業（神経皮膚症候群の新しい治療法の開発と治療指針作成に関する研究）．平成13年度研究報告書.2002:79.3）Krueger DA, et al. Pediatric Neurol. 2013;48:255-265.4）Northrup H, et al. Pediatric Neurol. 2013;49:243-254.公開履歴初回2013年2月28日更新2019年2月5日（謝辞）本稿の制作につき、日本皮膚科学会からのご支援、ご協力に深甚なる謝意を表します（編集部）。

　バレンタインデーの由来となった聖バレンタインは、てんかんのある人々を庇護した聖人としてたたえられている。それ故、「世界てんかんの日」はバレンタインデー直前の月曜日、2月の第2月曜日と定められている。また、毎年3月26日をパープルデーと定めるなど、てんかんは世界的な社会啓発が進められている。2019年1月28日、大塚製薬株式会社が主催するプレスセミナー「てんかん患者を取り巻く環境を考える」が開催され、加藤 天美氏（近畿大学　脳神経外科主任教授）と川合 謙介氏（自治医科大学　脳神経外科教授）が登壇した。てんかんの認知、てんかんを疑う感覚　パープルの花で胸を飾り登壇した加藤氏は、『高齢者てんかん』について講演。高齢者の3大神経疾患として脳血管障害、認知症と並ぶてんかんの発症割合は、ほかの2つに比べ断然高い。にもかかわらず、「社会だけでなく医療現場での認知も進んでいない」と同氏は語る。　てんかんを診断するには、本来、頭皮脳波検査を行うが、2017年にNature Medicineに掲載された症例では、この検査で異常が見られず、髄液中のアミロイド蛋白の増加などからアルツハイマー病と診断された。しかし、断続的な認知障害からてんかんを疑い、“頭蓋内電極法”で、海馬のてんかん性活動が同定され治療により軽快した。　このほかにも、同氏は脳波異常を示しにくい病態として、「一過性てんかん性健忘」について説明。物忘れ外来400例中26例がこれに該当したとの報告1）もある。恐ろしいてんかん重積状態　高齢者のてんかんは、重積状態による救急搬送も問題になっている。発症時間が明確でなく、発症すると認知機能へ大きなダメージを与える。また、てんかん重積状態の中でも、けいれんを伴わない非けいれん性てんかん重積状態（NCSE）の場合、予後不良で寝たきりや要介護となり、発症全患者の1/4は死亡ないし予後不良に至ることが明らかになった2）。これを予防するために、同氏は「原因不明の意識障害患者には脳波検査を迅速に施行し、NCSEとの鑑別を行う」ことが望ましいと述べた。就労の現状　てんかん患者の生きる張り合いとは何か。これまでのてんかん診療におけるゴールは、発作のコントロールとされてきた。現在は、「発作をコントロールすることで、患者がQOLを高めて社会参加すること」だと言う川合氏は、『てんかん患者の雇用と運転』について講演した。　谷口 豪氏（東京大学医学部附属病院精神神経科）によると、日本における就労の現状は、2007年時点で40％にも満たず、就労者の約40％がパートタイムの米国や非雇用率が31％の韓国に並ぶ。また、景気の波は雇用に影響を与えず、景気が好調なマレーシアでさえも、10.4％がパートタイム、20％は無職だという。　2007年に日本てんかん協会が行った、てんかんのある人の生活に関するアンケート（回収数：586件、回収率：45.7％）では、実に58％の方が「働く場があること」に生活の張りを見いだし、「家族がいること」に次いで大切な事柄であると明らかにされた。望む暮らしについては、「安定した職を持ち、経済的に自立したい」という回答が目立った。また、てんかんの病名開示は就職率には影響を与えるものの、就労継続期間には影響を与えなかったことから、就労継続には別の要素が関与している可能性が示唆されたという。　てんかん患者の就業に及ぼすさまざまな外的因子（雇用主の理解、経済状況など）がある中で、患者らは、「てんかんを理解してくれる職場」、「短時間労働が可能」などの条件を求めている。川合氏は「てんかん発作のコントロールと“同時に”就労支援が必要」とし、「作業の持続力や集中力、他社とのコミュニケーションのとり方などを、外来診療でアドバイスすることも重要」とコメントした。てんかんと自動車運転　てんかん患者による自動車運転は、条件付きで認められている。ただし、どういう脳波・発作の時にどのような症状が出現するのか、どのような場合は運転できないのかを患者が理解できるように、医療者による治療開始時の適切な指導が鍵となる。また、双方が法律についても熟知しておく必要がある。■道路交通法：運転免許に関わる法律（過労運転等の禁止）：運転者本人が対象（本人の責任）第66条　過労、病気、薬物の影響その他の理由により、正常に運転ができないおそれがある状態で車両等を運転してはならない。（免許の拒否等）：警察・公安委員会が対象第90条　発作により意識障害または運動障害をもたらす病気にかかっている者については、政令の基準に従い、免許を与えない。　てんかん患者の自動車事故の原因はさまざまであるが、主に3つに分類され、それぞれの今後の課題を示すことができる。　1）治療開始前（初発発作時）：自動車工学による発作検知　2）運転適性あり（発作再発）：適性基準の見直し、医学的啓発　3）運転適性なし（発作）：行政的抑制、医学啓発　てんかん患者の事故リスク比を無発作期間で区切って算出する傾向が世界的に浸透しているが、「無発作期間は発作再発率には影響を与えているが、致死的な交通事故への影響は検討の余地がある」とし、「事故につながる原因を個々で見いだしておくことが重要」と、同氏は締めくくった。■参考1）老年期認知症研究会誌. 2017;20:71-762）吉村 元ほか.臨床神経. 2008;48:242-248日本てんかん協会：世界てんかんの日パープルデー

　九州大学の畑部 暢三氏らは、中年期から高齢期の握力低下と認知症リスクについて、検討を行った。Journal of Epidemiology誌オンライン版2018年12月8日号の報告。　60～79歳の認知症でない地域住民1,055例（平均年齢：68歳）を対象に24年間の追跡調査を行った。そのうち835例（平均年齢53歳）は、1973～74年に実施した健康診断のデータを中年期の分析に使用した。中年期から高齢期の15年間（1973～1988年）にわたる握力低下によってもたらされる認知症、アルツハイマー病（AD）、血管性認知症（VaD）のリスクをCox比例ハザードモデルで推定し、1988～2012年までフォローアップを行った。　主な結果は以下のとおり。・フォローアップ期間中に368例が認知症を発症した。・握力低下が大きくなると認知症発症率が有意に増加した（年齢、性別で調整）。　●握力の上昇または変化なし（0％以上）：25.1/1,000人年　●握力のわずかな低下（－14～－1％）：28.4/1,000人年　●握力の著しい低下（－15％以下）：38.9/1,000人年・潜在的な交絡因子で調整した後、握力の著しい低下は、認知症リスクの上昇と有意な関連が認められた。握力の著しい低下が認められた人は、握力が上昇または変化しなかった人と比較し、認知症リスクが1.51倍（95％信頼区間：1.14～1.99、p＜0.01）高かった。・ADでは同様な所見が認められたが、VaDでは認められなかった。　著者らは「中年期から高齢期の著しい握力低下は、高齢期の認知症発症の重要な指標であることを示唆している」としている。■関連記事日本のアルツハイマー病、30年の推移：九州大「歯は大切に」認知症発症にも影響：久山町研究男女における握力とうつ病との関連

　アルツハイマー病による軽度認知障害（MCI-AD）および軽度のアルツハイマー型認知症（ADdem）に対するコリンエステラーゼ阻害薬（ChEI）の認知機能アウトカムについて、米国・セントルイス・ワシントン大学のJee-Young Han氏らが検討を行った。Alzheimer Disease and Associated Disorders誌オンライン版2019年1月10日号の報告。　対象は、MCI-AD（臨床認知症評価法［CDR］：0または0.5）もしくは軽度ADdem（CDR：0.5または1）と臨床的に診断された2,242例。患者データは、National Alzheimer's Coordinating Center（NACC）の統一データセット（Uniform Data Set）より抽出した。CDR合計スコアおよび神経心理学的パフォーマンスの年次変化は、一般化線形混合モデルを用いて算出した。ChEIを使用する患者間で、使用開始前後の勾配を比較した。また、ChEI使用患者と非使用患者のスコア変化の比較も行った。　主な結果は以下のとおり。・ChEI使用患者の割合は、MCI-AD群944例中34％、ADdem群1,298例中72％であった。・MCI-AD群、ADdem群ともに、認知機能低下はChEI使用開始後に、より大きかった。たとえば、MCI-AD患者のCDR合計スコアは、ChEI開始前の0.03ポイント/年から、開始後の0.61ポイント/年に変化した（p＜0.0001）。・MCI-AD群、ADdem群ともに、ChEI使用患者では、非使用患者よりも早く認知機能低下が認められた。たとえば、MCI-AD患者のCDR合計スコアは、ChEI使用患者で0.61ポイント/年、非使用患者で0.24ポイント/年であった（p＜0.0001）。　著者らは「本研究は、ChEI使用がMCI-ADおよび軽度ADdemの認知機能を、改善しない可能性があることを示唆している」としている。■関連記事抗認知症薬は何ヵ月効果が持続するか：国内長期大規模研究アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の安全性、専門家による評価男性医師と女性医師によるコリンエステラーゼ阻害薬の処方実態比較コリンエステラーゼ阻害薬の副作用、全世界の報告を分析

　Global Burden of Disease（GBD）研究2016より、全世界における脳卒中の生涯リスクがNEJM誌に報告された1）。その結果、25歳以降に脳卒中を発症するリスクは25％であった。日本における脳卒中の生涯リスクは全世界よりも少し低い23％であり、約4人に1人が脳卒中に罹患する計算になる。また、日本では1990～2016年までの間に生涯リスクが3％減少していた。　一方、東アジアで脳卒中の生涯リスクが最も高いのは中国（39％）であり、約2.5人に1人が罹患する計算になる。さらに中国では、1990～2016年までの間に生涯リスクが9％も増加していた。中国において高血圧の未治療者や、降圧目標を達成できていない者が多いこと2,3）が、高い脳卒中生涯リスクの一因かもしれない。　脳卒中は予防可能な疾病である。INTERSTROKE研究では、管理可能な危険因子をすべてコントロールすることにより、現在起こっている脳卒中の約90％を予防できる可能性が示されている4,5）。国民全体の生活習慣を改善するポピュレーション予防戦略と高血圧・糖尿病などに適切な医療を提供するハイリスク予防戦略を組み合わせて、脳卒中の生涯リスクを今後さらに低下させてゆくことが可能となるであろう。

　再発寛解型多発性硬化症（MS）患者において、フィンゴリモド、アレムツズマブ、ナタリズマブによる初回治療は、グラチラマー酢酸塩またはインターフェロンβ（IFNβ）による初回治療と比較し、二次性進行型MSへの移行リスクが低い。英国・ケンブリッジ大学のJ. William L. Brown氏らが、疾患修飾薬（DMT）の使用と二次性進行型MSへの移行リスクとの関連性を検証した前向きコホート研究の結果を報告した。未治療の再発寛解型MS患者の80％は20年以内に二次性進行型MSに移行するが、DMTと二次性進行型MSへの移行との関連性について妥当性が確認された定義を用いた研究はほとんどなかった。著者は今回の結果について、「DMTを選択する際に役立つ可能性がある」とまとめている。JAMA誌2019年1月15日号掲載の報告。再発寛解型MS患者約1,500例について解析　研究グループは、21ヵ国の神経センター68施設において、1988～2012年にDMTを開始（または臨床モニタリング）し最低4年以上前向きに追跡した再発寛解型MS患者を対象とするコホート研究を実施した。DMT（IFNβ、グラチラマー酢酸塩、フィンゴリモド、ナタリズマブ、アレムツズマブ）の使用・種類・時期について調査するとともに、客観的に定義された二次性進行型MSへの移行（EDSSスコア5.5以下は1ポイント増加、5.5を超える場合は0.5ポイント増加）を主要評価項目として解析した。　傾向スコアマッチング後に1,555例（女性1,123例、ベースラインの平均年齢［±SD］35±10歳）の患者が組み込まれた。最終追跡調査日は2017年2月14日であった。フィンゴリモド、アレムツズマブ、ナタリズマブで移行リスクがより低い　グラチラマー酢酸塩またはIFNβで初回治療を行った患者は、マッチングした未治療患者と比較して、二次性進行型MSへの移行リスクが低下した（ハザード比[HR]：0.71［95％信頼区間[CI]：0.61～0.81］、p＜0.001、5年絶対リスク：12 vs.27％、追跡期間中央値：7.6年［四分位範囲：5.8～9.6］）。　フィンゴリモド（HR：0.37［0.22～0.62］、p＜0.001、7 vs.32％、4.5年［4.3～5.1］）、ナタリズマブ（HR：0.61［0.43～0.86］、p＝0.005、19 vs.38％、4.9年［4.4～5.8］）、アレムツズマブ（HR：0.52［0.32～0.85］、p＝0.009、10 vs.25％、7.4年［6.0～8.6］）でも同様の結果であった。フィンゴリモド、アレムツズマブ、ナタリズマブによる初回治療は、グラチラマー酢酸塩、IFNβと比較して、移行リスク低下との関連が認められた（HR：0.66［0.44～0.99］、p＝0.046、7 vs.12％、5.8年［4.7～8.0］）。　グラチラマー酢酸塩またはIFNβは、発症後5年以内に開始された場合、それ以降に開始された場合と比較して、移行リスクが低下した（HR：0.77［0.61～0.98］、p＝0.03、3 vs.6％、13.4年［11～18.1］）。グラチラマー酢酸塩またはIFNβからフィンゴリモド、アレムツズマブまたはナタリズマブへの変更が5年以内の場合も、それ以降と比較して同様の結果であった（HR：0.76［0.66～0.88］、p＜0.001、8 vs.14％、5.3年［4.6～6.1］）。

　アルツハイマー病の治療においては、コリンエステラーゼ阻害薬やメマンチン（MEM）、または抑肝散（YKS）などの認知症患者の行動と心理症（BPSD）治療に用いられる伝統的な漢方薬が使用される。株式会社ツムラのTakashi Matsumoto氏らは、MEMとYKSとの薬物相互作用（DDI）を明らかにするための研究の一環として、いくつかの基礎的な薬物動態学的および薬理学的研究を実施した。Molecules誌2018年12月29日号の報告。　主な結果は以下のとおり。・薬物動態学的研究では、MEM単独とMEM＋YKSで治療したマウスにおいて、血漿、脳、尿中のメマンチン濃度に統計学的に有意な差が認められなかった。・YKSの有効成分に関して、YKS単独マウスまたはMEM＋YKSマウスにおいて、血漿、脳、尿中のゲイッソシジンメチルエーテル濃度、血漿中のグリチルレチン酸濃度、尿中のイソリキリチゲニン濃度に統計学的に有意な差が認められなかった。・薬理学的研究では、初代培養ラットの皮質ニューロンにおいて、N-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）受容体拮抗作用を有するイソリキリチゲニンは、NMDA誘導細胞内Ca2＋流入に対するMEM阻害作用に影響を及ぼさなかった。・YKSは、マウスにおけるNMDA誘発性学習・記憶障害に対するMEMの改善効果またはMEMによる活動性の低下のいずれにも影響を及ぼさなかった。　著者らは「本結果は、マウスにおいてMEMとYKSとの間に薬物動態学的または薬理学的相互作用がないことを示唆しているが、今後さらなる研究が必要とされる」としている。■関連記事日本人アルツハイマー病に対するメマンチンのメタ解析アルツハイマー病治療薬メマンチンの有効性と安全性治療抵抗性統合失調症に対する漢方薬「抑肝散」の有用性：島根大学

　肥満が認知症に対して防御的であるという仮説を検証するために、英国London School of Hygiene and Tropical MedicineのAlexander N. Allen氏らは、中年および高年者の両方で、認知症による死亡と体重およびBMIとの関連を比較した。その結果、認知症による死亡が中年期より高年期のBMIと強い逆相関を示し、また中年期から高年期までのBMIや体重の減少と強い相関を示した。Age and Ageing誌オンライン版2019年1月9日号に掲載。　著者らは、1967～70年のWhitehall研究における英国ロンドンの中央政府職員の中年男性1万9,019人と1997年の再調査で生存していた6,158人の参加者における前向き研究において、身長と体重を測定した。40年間で320人の参加者が認知症により死亡し、Cox回帰を用いて、体重・BMIと40年間の認知症死亡との関連を調べた。なお、体重とBMIは医療者が測定し、年齢、喫煙習慣、職業階層、婚姻状況で調整した。　主な結果は以下のとおり。・中年期に測定された体重は認知症による死亡と弱い逆相関を示した（1kg当たりのハザード比[HR]：0.98、95％CI：0.97～0.99）が、身長とBMIは関連していなかった。・一方、高年期の体重は認知症による死亡と強い逆相関を示し（1kg当たりのHR：0.96、95％CI：0.95～0.98）、BMIも同様（1kg/m2当たりのHR：0.92、95％CI：0.86～0.97）であった。・ベースラインから再調査までの30年間における体重減少は、認知症による死亡リスクの増加と関連し、30年間で1kg減少当たりの調整HRは1.04（95％CI：1.02～1.08）であった。BMI減少との関連はより強く、1kg/m2減少当たりの調整HRは1.10（95％CI：1.03～1.19）であった。