専門医が教える病気と処方～神経内科編2～めまい　「第1回　病態と診断」講師：大和田　潔氏 ／秋葉原駅　クリニック　院長

専門医が教える病気と処方～神経内科編2～めまい　「第2回　治療戦略」講師：大和田　潔氏 ／秋葉原駅　クリニック　院長

ママに聞いてみよう（5）患者さんの認知機能低下を疑ったら？講師：堀　美智子氏 ／ 医薬情報研究所 (株)エス・アイ・シー取締役、日本女性薬局経営者の会 会長動画解説今までピッタリ支払いをしていた患者さんが最近お札だけで支払うようになり、認知機能の低下を疑った紗耶華さん。こんなとき、どのように考え、対応すべきなのでしょうか？薬剤師としての気づきのポイントと、つなぐべき支援先について美智子先生が教えます。

　片頭痛は、中等度から重度の再発性発作を特徴とする衰弱性疾患であり、多くの患者が罹病している。erenumabは、クラス初のカルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）受容体拮抗薬であり、成人の片頭痛予防に適応を有する薬剤である。米国・IQVIAのDionne M. Hines氏らは、米国の成人片頭痛患者において、erenumabが処方されている患者の特徴、アドヒアランス、治療パターンについて調査を行った。Headache誌オンライン版2021年2月16日号の報告。　IQVIAの薬局および医療機関のオープンソースレセプトデータベースを用いて、レトロスペクティブ縦断的コホートを実施した。データベースより、2018年5月～2019年4月にerenumabを初めて処方された成人片頭痛患者を特定した。患者のフォローアップ期間は、180日以上を必要とした。erenumabの処方パターン、継続性、アドヒアランス（薬剤保持率［MPR］、治療日数率［PDC］）、急性片頭痛治療薬または他の片頭痛の予防薬の中止について調査を行った。erenumab開始後の急性期治療における用量変化は、erenumabにて適切な試験を行った患者のサブセット（処方開始後80日以内に2回以上のレセプトデータを有する）を用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。・選択基準を満たした患者は、6万4,174例。・平均年齢は48±13歳で、女性の割合は85.2％（5万4,656例）であった。・erenumabの初回投与量は、過半数の患者（65.1％、4万1,790例）で70mgであった。・erenumab開始時の投与量から用量変更がなかった患者は3万4,019例（81.4％）であった。・PDCが0.80以上の患者は1万9,797例（30.8％）、MPRが0.80以上の患者は2万6,769例（41.7％）であった。・erenumab開始後、急性片頭痛治療薬の中止率は48.7％（2万2,965例/4万7,190例）、他の片頭痛予防薬の中止率は36.1％（1万6,602例/4万6,006例）であった。・トリプタン、エルゴット化合物、オピオイド、バルビツール酸を使用していた患者は、erenumab開始後に用量の減少が観察された。　著者らは「多くの患者は、片頭痛の急性期治療または予防の治療歴を有していた。erenumabのアドヒアランスは、従来の経口片頭痛予防薬よりも高かったが、全体のアドヒアランスはまだ十分とはいえない。erenumab開始後に急性期治療薬および予防薬の使用量が減少していることから、実臨床における有効性が示されている」としている。

　田辺三菱製薬株式会社は、「視神経脊髄炎スペクトラム障害（視神経脊髄炎を含む）の再発予防」を適応症とした治療薬イネビリズマブ（商品名：ユプリズナ 点滴静注 100mg）の製造販売承認を2021年3月23日に取得した。失明や呼吸不全を起こす視神経脊髄炎　視神経脊髄炎スペクトラム障害（Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder：NMOSD）は、わが国での有病率が10万人あたり2～4人と少ない疾患で、重度の視神経炎と横断性脊髄炎を特徴とする中枢神経系の自己免疫疾患であり、指定難病となっている。　疾患の機序・症状として身体の免疫システムが、健康な細胞（一般的には視神経、脊髄および脳）を攻撃し、再発や重篤な傷害をもたらすことで、眼の痛みや失明、重度の筋力低下、麻痺、しびれ、腸や膀胱の機能低下および呼吸不全を引き起こす。　病態には、主に抗アクアポリン4（AQP4）抗体が関与し、NMOSD患者の約73～90％で抗AQP4抗体が検出されるという。半年に1回投与の治療薬　イネビリズマブは、ヒト化抗CD19モノクローナル抗体で、抗体を産生する形質芽細胞や形質細胞を含むB細胞に発現するCD19というタンパク質に結合し、これらの細胞を循環血液中から速やかに除去することで、NMOSDにおける再発を予防する。また、イネビリズマブは、新規メカニズムによるNMOSD治療薬であり、投与間隔が半年に1回という利便性から、再発予防期のNMOSD患者に新たな治療選択肢として提供できるものと考えられている。今回の承認では、わが国のNMOSD患者を含むグローバル臨床試験の成績に基づきなされた。米国では2020年6月11日に「UPLIZNA」の製品名で、同症の適応承認を受けている。　そのほかイネビリズマブは、重症筋無力症およびIgG4関連疾患について、グローバル（日本を含む）III相臨床試験を実施している。なお、本剤の販売時期、薬価は未定。

　せん妄と新規認知症発症との関連は、観察研究によって調査されているが、利用可能なエビデンスを定量的および定性的に評価したレビューは、最近行われていなかった。オーストラリア・ニューサウスウェールズ大学のJarett Vanz-Brian Pereira氏らは、せん妄と認知症に関連するエビデンスをシステマティックにレビュー、これを厳密に評価したうえで、せん妄発症後の新規認知症発症率を算出するため、検討を行った。International Journal of Geriatric Psychiatry誌オンライン版2021年2月9日号の報告。　本システマティックレビューおよびメタ解析は、PRISMA（システマティックレビューとメタアナリシスのための優先報告項目）に従って実施した。65歳以上の高齢入院患者を対象に、せん妄の有無における認知症発症率を比較した英語のエビデンスをMEDLINE、EMBASE、PsycINFOより検索した。メタ解析には、変量効果モデルを用いた。全体のエフェクトサイズは、報告されたイベント数の生データを用いて算出した。バイアスリスクの評価には、Newcastle-Ottawa Quality Assessment scaleを用いた。　主な結果は以下のとおり。・適格基準を満たした観察研究は6件であり、フォローアップ期間は6ヵ月～5年の範囲であった。・対象患者別の内訳は、大腿骨近位部骨折の外科患者4件、心臓外科患者1件、老年科患者1件であった。・すべての研究において、すでに認知症を発症している患者は除外された。・プールしたメタ解析において、せん妄を発症した高齢入院患者では、せん妄を発症していない患者と比較し、その後の認知症発症率が約12倍に増加することが明らかとなった（OR：11.9、95％CI：7.29～19.6、p＜0.001）。　著者らは「せん妄を発症した高齢入院患者は、その後の認知症発症リスクが高まることが明らかとなった。このことは、せん妄の予防およびその後の認知症モニタリングの重要性を示している。今回のメタ解析では、主に術後患者を対象としており、今後の研究では、内科系ICUを対象としたコホート研究が必要であろう。また、せん妄の期間、重症度、サブタイプが認知症発症リスクに及ぼす影響についての評価も求められる」としている。

　早期の症候性アルツハイマー病（AD）患者の治療において、donanemabはプラセボと比較して、76週時の認知機能と日常生活動作を組み合わせた複合評価尺度（iADRS）が有意に良好であることが、米国・Eli LillyのMark A. Mintun氏らが実施したTRAILBLAZER-ALZ試験で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2021年3月13日号に掲載された。donanemabは、N末端がピログルタミン酸化されたアミロイドベータ（Aβ）のエピトープを標的とするヒト化IgG1抗体。第Ib相試験では、アミロイド陽性の軽度認知障害または軽症～中等症のアルツハイマー型認知症患者において、1回の投与でアミロイドプラーク量を減少させることが確認されている。北米56施設のプラセボ対照無作為化第II相試験　本研究は、早期の症候性AD患者におけるdonanemabの安全性、有害事象、および有効性の評価を目的とする二重盲検プラセボ対照無作為化第II相試験であり、米国とカナダの56施設で患者登録が行われた（米国Eli Lillyの助成による）。　対象は、年齢60～85歳、PET検査で脳へのタウおよびアミロイドの沈着が認められ、認知症発症前の症候性AD（prodromal AD、明らかな軽度認知障害を認める）または認知症を伴う軽度AD（認知症とADの診断基準を満たし、症状の重症度が十分に高い）で、精神状態短時間検査（MMSE）スコア（0～30点、点数が高いほど認知機能が優れる）が20～28点の患者であった。　被験者は、donanemab（初めの3回は700mg、それ以降は1,400mg）を4週ごとに最長72週、静脈内投与する群、またはプラセボ群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要アウトカムは、76週時の統合AD評価尺度（iADRS、0～144点、点数が低いほど、認知機能障害や日常生活動作の障害が大きい）のスコアのベースラインからの変化とした。副次アウトカムは、CDR-SB（Clinical Dementia Rating Scale-Sum of Boxes）、ADAS-Cog13（13-item cognitive subscale of the Alzheimer's Disease Assessment Scale）、ADCS-iADL（Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Instrumental Activities of Daily Living Inventory）、MMSEのスコアの変化、およびPETで評価したアミロイドとタウの量の変化であった。ARIA-Eの頻度が高い、重篤な有害事象に差はない　257例が登録され、131例（平均年齢［±SD］75.0±5.6歳、女性51.9％、APOE ε4保因者72.5％）はdonanemab群、126例（75.4±5.4歳、51.6％、74.2％）はプラセボ群に割り付けられた。　ベースラインの平均iADRSスコアは、donanemab群が106.2点、プラセボ群は105.9点であった。ベースラインから76週までの平均スコアの変化は、donanemab群が－6.86点、プラセボ群は－10.06点であり、donanemab群のほうが減少幅が小さく、認知・身体機能の低下が少なかった（群間差：3.20点、95％信頼区間[CI]：0.12～6.27、p＝0.04）。　副次アウトカムの、ベースラインから76週までの平均スコアの変化の群間差は、CDR-SBスコアが－0.36点（95％CI：－0.83～0.12）、ADAS-Cog13スコアが－1.86点（－3.63～－0.09）、ADCS-iADLスコアが1.21点（－0.77～3.20）、MMSEスコアは0.64点（－0.40～1.67）であった。　florbetapir PETで測定したアミロイドプラーク値は、76週時にdonanemab群がプラセボ群よりも85.06センチロイド低下していた（－84.13 vs.0.93センチロイド）。donanemab群のアミロイド陰性（アミロイドプラーク値＜24.10センチロイドと定義）の割合は、24週時が40.0％、52週時が59.8％、76週時は67.8％だった。　また、flortaucipir PETで評価したタウ総量は、76週時にdonanemab群がプラセボ群よりも0.01低下しただけで、実質的な差はなかった。　死亡（donanemab群0.8％ vs.プラセボ群1.6％）や重篤な有害事象（17.6％ vs.17.6％）の発生について両群間に差はなかった。アミロイド関連画像異常（ARIA）のうち浮腫（ARIA-E）は、donanemab群で頻度が高かった（26.7％ vs.0.8％）。　著者は、「ADにおけるdonanemabの有効性と安全性を評価するには、より長期で、より大規模な試験を要する。現在、本試験の参加者を対象に、follow-on試験（TRAILBLAZER-EXT試験）への患者登録を進めている」としている。

　日常生活に欠かせない環境資源の1つである歩道は、身体活動を促進するうえで重要なポイントとなる。しかし、先進国においても歩道の設置率は十分とはいえない。東京医科歯科大学の谷 友香子氏らは、日本における近隣の歩道環境と認知症リスクとの関連を調査した。American Journal of Epidemiology誌オンライン版2021年2月19日号の報告。　地域在住の高齢者の人口ベースコホート研究である日本老年学的評価研究の参加者を対象に、3年間のフォローアップ調査（2010～13年）を実施した。公的介護保険制度のデータより高齢者7万6,053人の認知症発症率を調査した。436ヵ所の住宅近隣ユニットの道路面積に対する歩道の割合を、地理情報システムを用いて算出した。認知症発症率のハザード比（HR）は、マルチレベル生存モデルを用いて推定した。　主な結果は以下のとおり。・フォローアップ期間中に認知症を発症した高齢者は5,310人であった。・都市部では、歩道割合が最低四分位の地域と比較し、最高四分位の地域における認知症のHRは0.42（95％CI：0.33～0.54）であった（共変量で調整後）。・土地の傾斜、病院数、食料品店数、公園数、駅数、バス停数、教育レベル、失業率などのその他の近隣要因で連続調整した後でも、HR（0.75、95％CI：0.59～0.94）は統計学的に有意なままであった。　著者らは「都市部においては、歩道の割合が高い地域に住むことと認知症発症率の低さとの関連が認められた」としている。

　2018年に、米国の認知症高齢患者の13.9％で、中枢神経系作用薬の不適切な多剤併用（ポリファーマシー）の処方が行われており、曝露日数中央値は193日に及び、最も多い薬剤クラスの組み合わせは抗うつ薬＋抗てんかん薬＋抗精神病薬であることが、同国・ミシガン大学のDonovan T. Maust氏らの調査で示された。研究の成果は、JAMA誌2021年3月9日号に掲載された。米国では、地域居住の認知症高齢者は、向精神薬やオピオイドの使用率が高いとされる。また、これらの患者では、中枢神経系作用薬の不適切な多剤併用により、認知機能の低下、転倒関連の傷害、死亡のリスクが増加する可能性があるという。不適切な多剤併用の広まりを評価する米国の横断研究　研究グループは、米国の地域居住の認知症高齢患者における中枢神経系作用薬の不適切な多剤併用の広まりを評価する目的で横断研究を行った（米国国立老化研究所［NIA］の助成による）。　対象は、2015～17年の期間に、認知症を有し、従来のメディケア保険に加入していた地域居住のすべての高齢患者であった。薬剤曝露は、2017年10月1日～2018年12月31日の期間の処方箋の調剤データを用いて推定した。観察期間は2018年で、最終的な調査コホートに含まれるには、2018年1月1日の時点でメディケア・パートD（外来処方薬の保険給付）の保険適用があることが求められた。　主要アウトカムは、2018年における中枢神経系作用薬の不適切な多剤併用の発生とされ、抗うつ薬、抗精神病薬、抗てんかん薬、ベンゾジアゼピン系薬剤、非ベンゾジアゼピン系ベンゾジアゼピン受容体作動性催眠薬、オピオイドのうち3剤以上に、30日以上連続的に曝露した場合と定義された。　また、不適切な多剤併用の基準を満たした患者において、曝露期間、処方された薬剤と薬剤クラスの数、最も多い薬剤クラスの組み合わせ、最も使用頻度の高い中枢神経系作用薬を調べた。6.8％が1年曝露、全曝露日数の92％に抗うつ薬　認知症の高齢患者115万9,968例（年齢中央値83.0歳［IQR：77.0～88.6］、女性65.2％）が解析に含まれた。このうち13.9％（16万1,412例）が中枢神経系作用薬の不適切な多剤併用の基準を満たし、全曝露日数は3,213万9,610人日であった。　中枢神経系作用薬の不適切な多剤併用の基準を満たした患者は、満たさなかった患者に比べて年齢中央値が低く（79.4歳［IQR：74.0～85.5］vs.84.7歳［78.8～89.9］）、女性が71.2％を占めた。また、基準を満たした患者の曝露日数中央値は193日（IQR：88～315）で、57.8％が180日以上、6.8％は365日曝露しており、29.4％は5剤以上、5.2％は5クラス以上に曝露していた。　全曝露日数（3,213万9,610人日）の92.0％に抗うつ薬が、62.1％に抗てんかん薬が、47.1％に抗精神病薬が、40.7％にベンゾジアゼピン系薬剤が含まれた。最も多い薬剤クラスの組み合わせは、抗うつ薬＋抗てんかん薬＋抗精神病薬で、全曝露日数の12.9％に相当した。　また、最も多く処方されていた薬剤はガバペンチンで、全曝露日数の33.0％、すべての抗てんかん薬の曝露日数の53.2％を占めた。次いで、トラゾドン（全曝露日数の26.0％）、クエチアピン（24.4％）、ミルタザピン（19.9％）、セルトラリン（18.7％）の順であった。　著者は、「処方の適応に関する情報がないため、個々の患者における薬剤の組み合わせの臨床的妥当性に関する判断には限界がある」としている。

診察室でまずマスクをはずす患者さん、背後にある特有の事情新型コロナウイルス感染症（以下：コロナと略）の問題は、高齢者全般に関わるものである。けれども認知症の高齢者には特有の問題がある。それはテレビなどの報道を見てこれが恐ろしい感染症だとその瞬間は分かっても、コロナ禍全体が把握できないことである。致死性が高い感染症と言われても、自分を守る、咳エチケットを守るといった現実的な行動がとれない。たとえばマスクをすぐに外してしまう、人前で咳をしても平気である。筆者がよく経験するのは、診察室に入って着席するなり「（先生の前で）失礼ですから」、とマスクを外す人である。家族が大慌てで、「だめだめ、今はマスクをしないのが失礼なの」などと言ってもキョトンとするか、逆に何が悪いのだ、という表情を浮かべるかのいずれかである。時には、「マスクをして喋ると苦しいから、ここでは外させていただく」と述べる患者さんもいる。また素手でどこでも触ってしまう。ご家族からいくら注意されても改めることは難しい。また失敗しても沁みない。あるいは強制と受けとめ怒りを炸裂させてしまうこともある。このように指摘されて、そのときはそうかなと思っても、それが覚えられず古いルールに固執してしまうのは認知症の主症状の一つかもしれない。それだけに感染症予防の基本理解が簡単ではない、まして対応策は容易でない。数字が示す認知症患者の新型コロナ感染リスクの高さところで2021年になって認知症患者のコロナ感染に関する実証的な報告がなされたが、ここでマスク問題に言及がなされている。以下に概要を説明する。アメリカの成人6,190万人のデータから、認知症患者が新型コロナウイルスに感染するリスクは一般集団より高く（オッズ比：2.0）、認知症性疾患の中でも脳血管性認知症の患者のオッズ比が3.17と最も高かった。さらに認知症ではない感染者と比べて、入院率は3倍弱、死亡率4倍とも報告されている。こうした背景に何があるかが重要である。まず認知症が、マスクを着用したり、人と距離を保ったり、手を頻繁に洗ったりする能力を妨げている可能性が指摘されている。また心血管疾患や糖尿病、肥満、高血圧症などの疾患は、認知症と新型コロナウイルスの両方に共通するリスク要因であり、それが転帰不良を招いているとも考えられている。さらにクラスターという観点からは、認知症患者の多くが長期療養施設に滞在している点も注目されている。というのは長期療養施設における新型コロナウイルス死亡者数は、米国全体の死亡者のほぼ半数を占めているのである。いずれもこの1年あまり見聞きしてきたことがなるほどと数字として納得できる。さて、何と声をかけるのが有効か？さてそこでどう対応するか？ が問題だ。たとえば、外出に際してご家族がマスクを装着させた上で、マスクをつけた周囲の人々を指して「怖いばい菌にやられないよう、今は誰でもやるの」などとうまく常識として諭すご家族がある。要は、個人に対する否定や命令でなく「今時はこうするものよ」という一般化した言い方が望ましいことにある。またそうしてもらったら「さすが！ 今風がわかっている」といった誉め言葉がさらなる効果をもたらすだろう。もっとも忘れてしまうのが認知症だから、この諭しと褒めは繰り返す必要があるだろう。マスクに限らず、感染から自身や社会を守る自粛とは、結局は行動制限だから認知症の当事者にとっては息が詰まり、愉快なものでない。そこで、ご家族には、気分転換を計画的にはかることが大切になる。たとえば、人のいない早朝や夕方の時間帯に公園に出かける、女性なら開店間もないデパートを歩いてみるのもいい。また休日、人の少ない時間帯に電車に乗り1時間以内の小旅行をしてみるのも面白い。さらにはお孫さんとお子さん、それに老夫婦が庭園に集って季節の美しさを楽しみながらのお弁当会も良さそうだ。月に1度の通院は電車利用をやめて、家族数人のドライブにすることが、まさに望外の喜びになることもある。以上はすべて私の周囲の方々の経験だが、このような非日常的な活動は、たとえ認知症があっても、多くの人が小さな生きがいを楽しめ、効果的な息抜きになる。参考文献・参考情報1）Wang Q, et al. et al.Alzheimer’s Dement 2021 Feb 9. [Epub ahead of print]

　カルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）を標的とした片頭痛治療薬の臨床効果は、片頭痛の病因に対し重要な役割を果たしている。3つのCGRPリガンドに対する抗体（fremanezumab、ガルカネズマブ、eptinezumab）とCGRP受容体に対する抗体（erenumab）は、米国において片頭痛予防に承認された薬剤である。また、2つの小分子CGRP受容体拮抗薬（ubrogepant、rimegepant）は、急性期片頭痛の治療薬として承認されている。片頭痛の治療では、CGRPリガンドまたは受容体を標的とすることが効果的であるが、これらの治療薬を比較したエビデンスは十分ではなかった。米国・Teva BiologicsのMinoti Bhakta氏らは、これらCGRPを標的とした薬剤における作用機序の違いを明らかにするため、検討を行った。Cephalalgia誌オンライン版2021年2月24日号の報告。片頭痛に対するCGRPを標的とした薬は標的部位により薬剤間で作用機序が異なる　CGRPリガンド抗体（fremanezumab）、CGRP受容体抗体（erenumab）、小分子CGRP受容体拮抗薬（telcagepant）の潜在的な違いを評価するため、結合能、機能、イメージングアッセイの組み合わせを用いた。　CGRPを標的とした薬剤における作用機序の違いを明らかにするために検討を行った主な結果は以下のとおり。・erenumabやtelcagepantは、古典的な（canonical）ヒトCGRP受容体においてCGRP、アドレノメデュリン、インテルメジンのcAMPシグナル伝達と拮抗する。・fremanezumabは、ヒトCGRP受容体においてCGRP誘導cAMPシグナル伝達のみと拮抗する。・erenumabは、古典的なヒトCGRP受容体と結合し、内在化するだけでなく、ヒトAMY1受容体に対しても同様に作用する。・erenumabやtelcagepantは、アミリン誘発性cAMPシグナル伝達と拮抗したが、fremanezumabでは認められなかった。　著者らは「片頭痛の予防や急性期の治療に対するCGRPを標的とした薬剤を用いた治療では、標的部位により薬剤間で作用機序が異なる。この異なるメカニズムは、片頭痛患者に対する有効性、安全性、忍容性に影響を及ぼす可能性がある」としている。

COVID-19に脳髄膜炎はあるのか？pixabayより使用日本でも髄膜炎合併COVID-19が第1波の頃にニュースになり、当該症例が論文化されています1)。この24歳男性では、頭部MRIで脳室炎・脳炎がみられ、髄液のSARS-CoV-2 PCRも陽性になりました。その後、海外でもいくつか中枢神経の炎症を合併した症例が報告されているのですが、脳脊髄液（CSF）PCRは陰性になることが多いようです。さて、2021年に入ってまとまった報告がありました。Pilotto A, et al.Clinical Presentation and Outcomes of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2-Related Encephalitis: The ENCOVID Multicenter Study.J Infect Dis . 2021 Jan 4;223(1):28-37.イタリア13施設における多施設共同観察研究であり、CSF、脳波検査（EEG）、MRIデータが得られた脳炎合併SARS-CoV-2陽性患者が登録されました。現在、私はコロナ病棟でも勤務しておりますが、脳のMRIを撮影しに行くのは、なかなか大変だと思います。SARS-CoV-2陽性の脳炎25例が含まれました。CSFは68％の症例でタンパク高値、細胞上昇が見られましたが、CSF PCRは全例陰性だったそうです。MRI所見によると、25人のうち5人が急性散在性脳脊髄炎（ADEM）あるいは辺縁系脳炎で、これらの症例はほかの脳炎症例と比較して、発症が遅く（p=0.001）、重症COVID-19と関連していました。CSFのPCRが陰性というのはどういうことかというと、ウイルスが直接血液脳関門を突破して髄膜脳炎になったというよりも、炎症性サイトカインに関連した免疫介在性脳炎が主病態であることを意味します。――とはいえ、CSF PCRが陽性のCOVID-19もしばしば報告されており、8人のCSF PCR陽性例の報告を見ると2)、そのうち4人が血清に匹敵するほどの高力価を示しています。ちなみに、頭部MRIで異常が見られる頻度としては、これら髄膜脳炎よりも脳梗塞のほうが多いのが現状です3)。また、頭痛・倦怠感・息切れなどがあり、SARS-CoV-2が陽性となった患者に対して、入院後腰椎穿刺を行い、HIV合併クリプトコッカス脳髄膜炎と診断された症例も報告されています4)。ここぞというときにCSF検査を行うことが重要ですね。また、SARS-CoV-2 PCRが陽性でも、他疾患が隠れている可能性をいつも考える必要があることを思い知らされます。コロナ禍の上に、われわれはあぐらをかいてはいけないのです。1）Moriguchi T, et al. Int J Infect Dis . 2020 May;94:55-58.2）Alexopoulos H, et al. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm . 2020 Sep 25;7(6):e893.3）Kremer S, et al. Neurology . 2020 Sep 29;95(13):e1868-e1882.4）Cabot RC, et al. N Engl J Med. 2020 Dec 24; 383(26): 2572–2580.

　現代のアルツハイマー型認知症の病理のいわばセントラルドグマであるアミロイド仮説がかなり危なくなってきた。背景から説明したい。　アルツハイマー型認知症で亡くなった方の脳では、アミロイドが蓄積している。もっと詳しく書くと、後頭葉や側頭葉内側面から出現したアミロイドプラークが病気の進行とともに広がっていく（Braakらの研究）。このようにしてできたのが「アミロイド・カスケード仮説」である。この仮説は2005年から2010年にかけて行われたADNI（Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative）によって生きているヒトの脳でも確認された。　なお、アミロイドの後にタウが広がってゆくが、ここでは深入りはしない。　近年の創薬は、アミロイド仮説を基盤にして、アミロイドを抑制するべく試されてきた。しかしながら、認知症になっている人にいくらアミロイドを抑制する薬を投与しても結果は芳しくない。　理由は、もの忘れの症状が出たときには、もうアミロイドは溜まった後だからである。ある著名な神経学者は、何ともワイルドな例えだが、「病気になってからアミロイドを除去するのでは、牛が逃げて行ってしまってから、牛小屋のドアを閉めるようなものだ」と述べている。そこで、アミロイドが溜まり始めているが、まだ症状がない人を対象に研究が進められてきた。プレクリニカル期にアミロイドを止めてしまえば、病気を止めることができるというわけだ。　しかしながら、失敗続きなのはご存じのとおりである。実は専門家たちは、だいぶ前から「アミロイドは原因ではないのではないか」という深刻な疑念を持っていた。確かに病状の進行とともにアミロイドは溜まる。だが、これは本質的な現象ではないのではないかということである。　つまりこういうことだ。肺炎になれば熱が上がる。もし熱が肺炎の原因であれば、熱を下げれば肺炎は治まるだろう。でも現代ではそう考える人はいないだろう。われわれは、細菌などの病原体が原因であると知っているからだ（つまり抗菌薬が必要だ）。アミロイドも、肺炎における熱のようなものだとしたら…（この例えが正鵠を得ているかやや自信がないが、文意を読んでください）。　さて、本論文は非常に賢い戦略をとる。さまざまな薬剤の治験のデータを集約し、アミロイドが除去されていることと、認知機能低下が抑えられたことの関連を見ている。個々の治験を集めて、巨大なデータベースを作ったということだ。各々の治験は、当然その薬剤が効いているかどうかに着目している。しかし治験を集めることで、アミロイドの除去が本当に認知機能低下を抑制しているかどうかを調べる巨大な研究をしたことと同じ解析ができる。　結果は…アミロイドの除去は認知機能に関係がないという結果であった。　本研究の結果から、認知症根本治療薬の開発は無理だ、という陳腐な結論を導くようでは、時代の流れを見失うであろう。良い結果が得られている治験があることも事実であり、またこの研究には組み込まれていない治験もある。冷静に事態を眺めたい。　謎は深まった。神経学者たちの探索は新たな領域に突入した。20世紀末、われわれはアルツハイマー型認知症の根本治療薬が開発されるいわば「夜明け前」にいると皆が信じた。しかし、実際にはまだまだ真夜中にいるようである。おそらく未来のある時点でそれなりの根本治療薬が開発されるだろう。老化や死はともかく、疾病性の強い比較的若年発症のアルツハイマー型認知症は抑制可能になる可能性は大きいと思われる。それが10年後か100年後か、それは誰にもわからないが…。神経学者たちの探求は続き、われわれはそれを大いに支援したい。

　認知症を評価するための新しいツールとしてABC認知症スケール（ABC-DS）が、日本において開発された。ABC-DSは、日常生活動作（ADL）に関するドメインA、認知症の周辺症状（BPSD）に関するドメインB、認知機能に関するドメインCについて同時に評価できる包括的なツールであり、簡便かつ迅速に実施することが可能であり、認知症の重症度および経時的変化を測定することができる。これまで、ABC認知症スケールは、アルツハイマー型認知症（AD）の評価に有用であることが報告されているが、その他の認知症での研究はまだ行われていなかった。長崎大学の下田 航氏らは、さまざまな認知症のサブタイプや重症度に対するABC認知症スケールの妥当性について再評価を行った。Dementia and Geriatric Cognitive Disorders誌オンライン版2021年2月12日号の報告。ABC認知症スケールは血管性認知症患者でも使用可能　対象は、長崎県の病院1施設における外来患者および施設を利用している患者。ドメインAは認知症機能障害尺度（DAD）、ドメインBはNeuropsychiatric Inventory（NPI）、ドメインCはミニメンタルステート検査（MMSE）、ABC-DS合計スコアは臨床的認知症尺度（CDR）を用いた評価との相関を調査した。　ABC認知症スケールの妥当性について再評価を行った主な結果は以下のとおり。・対象患者は、男性38例、女性64例の合計102例であった（平均年齢：80.7±8.6歳）。・認知症のサブタイプの内訳は、AD 38例、血管性認知症（VaD）23例、混合型認知症23例、レビー小体型認知症6例、嗜銀顆粒性認知症9例、軽度認知障害3例であった。・ABC認知症スケールのドメインスコアと各ドメインと相関する標準的な尺度による評価スコアとの間に強い相関が認められた。・この関連は、認知症のサブタイプや重症度に依存しており、中等度～高度のADおよびVaD患者において、中～高程度の相関が認められた。　著者らは「本調査では、AD患者を対象としているABC-DSは、VaD患者でも使用可能であることが示唆された。その他の認知症サブタイプでは、ABC-DSが標準的な尺度との間に十分な相関が認められない場合がある。これまでの報告と同様に、ABC-DSは、中等度～高度の認知症に対してより有用であると考えられる。中等度～高度の認知症は、すべての患者の半数以上を占めるため、日本での臨床診療において非常に有用であろう」としている。

　「片頭痛発作の発症抑制」を効能・効果として、ヒト化抗CGRPモノクローナル抗体薬ガルカネズマブ（商品名：エムガルティ）が1月22日に製造販売承認を取得した。2月25日にオンラインメディアセミナーが開催され（主催：日本イーライリリー）、平田 幸一氏（獨協医科大学 副学長）、坂井 文彦氏（埼玉精神神経センター・埼玉国際頭痛センター長）が登壇。同薬の片頭痛治療における位置づけと臨床試験結果について講演した。片頭痛発生メカニズムと鍵となるCGRP　現在、片頭痛の発生メカニズムとしては「三叉神経血管説」が広く受け入れられている。ストレス・ホルモン等の内因性の刺激、あるいは天候・匂いや光といった外因性の刺激を受けることによって三叉神経終末からCGRPなどの神経ペプチドが放出される。神経ペプチド放出により血管拡張、血漿タンパクの漏出、肥満細胞の脱顆粒などの神経原性炎症が発生し、疼痛シグナルが中枢へと伝達して大脳皮質で痛みとして知覚される。　実際に片頭痛の発作中には、血中および唾液中のCGRPレベルが上昇し、非発作時には低下することが確認されている。三叉神経からCGRPが放出されるとセロトニン1B・D受容体が受け入れ、血管が急速に拡張する。その結果血管周辺の組織に炎症が起こり、頭痛が発現してしまう。片頭痛の慢性化・難治化を防ぐには　片頭痛の治療において重要なのは、何より発作回数を減らすこと、と平田氏。誘因となる音や光といった純粋な外部刺激には、サングラスや耳栓が有効なケースもあるし、内因的要因に対しては、簡単な認知行動療法の有用性も知られている1)。　「慢性頭痛の診療ガイドライン2013」では片頭痛の薬物療法として、アセトアミノフェンやNSAIDsなど、重症の場合はトリプタンを使うという層別治療が推奨されている。しかし、同氏らが実施した片頭痛発作に対するトリプタンの有効性に対する患者満足度調査の結果では、およそ半数で満足が得られていないという結果であった2）。　とくにひどい片頭痛症状を起こす病態では、薬物の使用過多による頻度の増加や、中枢感作が生じることによる慢性化、難治化につながってしまうケースがある。そうなると既存薬の効果は限定的となり、「慢性化・難治化してしまう前に、片頭痛発生の大元であるCGRPを阻害することが重要となる」と平田氏は話した。ガルカネズマブ投与で発症日数が有意に減少　ガルカネズマブはCGRP に選択的な結合親和性を有し、三叉神経から放出されたCGRPが受容体と結合する前に阻害することを作用機序とする。他剤（2～4種類）で効果不十分な片頭痛患者（日本人患者を含む）を対象とした国際共同第III相試験（CGAW/CONQUER試験）において、ガルカネズマブ投与群では1ヵ月当たりの片頭痛発症日数（3ヵ月平均）が4.1日減少し、プラセボ群（1.0日減少）と比較して有意に減少していた3）。その効果は3ヵ月間持続し、持続期間についてもプラセボ群と比較して有意な差がみられた。これらの効果は、反復性片頭痛および慢性片頭痛患者における部分集団解析においても確認されている。　同様に、反復性片頭痛患者を対象とした国内第II相試験（CGAN試験）においても、ガルカネズマブ投与群では1ヵ月当たりの片頭痛発症日数（6ヵ月平均）が3.6日減少し、プラセボ群（0.6日減少）と比較して有意に減少、その効果は6ヵ月持続していた4）。また、投与1週間目からすでに、片頭痛日数が有意に低下しており、坂井氏は「持続性に加えて即効性も確認されたといえるだろう」と話した。　50％反応率（1ヵ月当たりの片頭痛日数がペースライン値より50％以上減少した患者割合）はガルカネズマブ投与群で49.8％。坂井氏は「患者さんたちは皆さん、片頭痛が半分になるということは大きな意味があると話される」とし、“自分が取り戻せた”という声もあったという。　安全性については、CGAW/CONQUER試験とCGAN試験でともに最も多くみられた副作用は注射部位紅斑であった。CGAN試験でその詳細をみると、ガルカネズマブ投与群で17例（14.8％）、プラセボ群で5例（2.2％）発生し、多くが投与当日に発現した。　なお、ガルカネズマブは初回に2本（240ml）、2カ月目から1ヵ月ごとに1本（120ml）皮下投与を行う。初回のローディングドーズ投与により、初回投与後速やかに血中濃度に到達させる設計となっている。トリプタンや他の予防薬との併用、使い分けは？　急性期片頭痛の治療薬として使われるトリプタンの半減期が約2時間なのに対し、ガルカネズマブは約1ヵ月となっている。坂井氏は、「おのずとそれぞれ急性期治療と予防と、使い方は違ってくる」と説明。「ガルカネズマブで発症を約半分にできるということは、トリプタンを使うタイミングが減って、より上手に使えるようになるのではないか」と期待感を示した。　予防薬としては、現在日本で使われているものは4種類。しかし、効果のある人・ない人の差が大きい。また、これまでの予防薬は脳全体の機能をコントロールするあるいは低下させるというものであったが、ガルカネズマブは片頭痛のメカニズムそのものに作用するという新しい機序を持った薬となる。坂井氏は、状況に応じて併用・使い分けはありうるとの認識を示した。

　抗CGRP受容体モノクローナル抗体erenumabは、3～12ヵ月の研究において片頭痛の頻度やQOLの有意な改善が認められているが、それ以上の長期治療成績については、よくわかっていない。デンマーク・コペンハーゲン大学のMessoud Ashina氏らは、片頭痛予防に対するerenumabの長期有効性および安全性の評価を行った。European Journal of Neurology誌オンライン版2021年1月5日号の報告。　本研究は、反復性片頭痛の成人患者を対象として実施された12週間の二重盲検プラセボ対照試験終了後に行われた5年間の治療期間におけるオープンラベル試験である。オープンラベル試験開始時に、erenumab 70mgを投与した。なお、プロトコール改定後、140mgへ増量した。有効性については、毎月の片頭痛日数、毎月の急性頭痛薬の使用、健康関連QOLのベースラインからの変化を評価した。　主な結果は以下のとおり。・登録された383例中250例はerenumab 140mgに切り替えを行った。・オープンラベル試験を完了した患者は215例（56.1％）であった。・毎月の片頭痛日数については、ベースライン時の8.7±0.2日から5年後には－5.3±0.3日（平均62.3％減少）の変化が認められた。・毎月の急性頭痛薬の使用については、ベースライン時の6.3±2.8日から5年後には－4.4±0.3日の変化が認められた。・患者報告によると、症状、頭痛による影響、片頭痛特有のQOLに関して安定した改善が認められた。・有害事象の曝露調整患者発生率は、123.0/100患者年であり、主な有害事象は鼻咽頭炎、上気道感染症、インフルエンザであった。・49例（3.8/100患者年）から報告された重篤な有害事象の多くは、1回のみの発生であった。・致死的な有害事象は、2件報告された。・有害事象、重篤な有害事象、治療中止に至る有害事象の発生率の増加は5年にわたる曝露では認められなかった。　著者らは「erenumab治療により、片頭痛の頻度が減少し、健康関連QOLの改善が認められ、その効果が5年以上持続することが示唆された。また、新たな安全性上の懸念は見当たらなかった」としている。

　アミロイド値の低下と認知機能の変化について報告されている入手可能な試験データをプール解析した結果、薬物治療によりアミロイド値低下は、実質的に認知機能を改善しないことが示された。米国・カリフォルニア大学サンフランシスコ校のSarah F. Ackley氏らが14の無作為化比較試験を対象としたメタ解析の結果、明らかにした。これまで行われたアルツハイマー病におけるアミロイドを標的とした薬物治療の試験の大半で、認知機能についての統計的に優位な有益性は示されていない。一方で、個々の試験では、アミロイド値低下の認知機能低下への潜在的な影響について決定的となるエビデンスも示されておらず、アミロイドを標的とした複数試験のエビデンスは体系的に評価されていなかった。BMJ誌2021年2月25日号掲載の報告。14試験についてメタ解析　研究グループは、アミロイド値の低下が認知機能を改善するかどうかを確認するため、アミロイドを標的とした薬物療法の試験を評価する操作変数メタ解析を行った。　「ClinicalTrials.gov」を基に検索し、アミロイド値のコントロールとアルツハイマー病の予防または治療に関する14の無作為化比較試験を特定し評価した。　被験者の条件は各試験によって異なるが、典型的なものとしては、ベースラインで50歳以上、軽度認知機能障害またはアルツハイマー病の診断を受け、アミロイド陽性だった。　主要アウトカムは、アミロイドPETで測定した脳内アミロイド値の変化と、各治療群について1回以上行われた認知機能テストスコアの変化で、解析は情報が入手できた試験を包含して行われた。アミロイド値の標準取込値率減少とMMSEスコア改善は関連なし　14の無作為化試験のプール解析の結果は、個々の試験の推定値より精度が高かった。　アミロイド値の標準取込値率（SUVR）が0.1標準偏差減少することによるミニメンタルステート検査（MMSE）スコアの改善は、0.03ポイント（95％信頼区間[CI]：－0.06～0.1）だった。　なお同研究グループは、ウェブ上でアプリケーションを公開し、アミロイド値とアルツハイマー病に関する新たな試験結果が出た際には、その結果を入力し新たな推定値の算定を可能にしている。また、プール解析による推定値によって、アミロイド値低下と認知機能改善の関連を示すために必要となる新たなエビデンスについても解説している。

　全身痙攣重積状態（GCSE）の治療に特定のベンゾジアゼピンを投与することがガイドラインで推奨されているが、一般的には少用量で投与されている。米国・サウスカロライナ大学のKyle A. Weant氏らは、救急受診したGCSE患者の初期マネジメントにおけるベンゾジアゼピン投与戦略について、評価を行った。The American Journal of Emergency Medicine誌オンライン版2021年2月6日号の報告。　GCSE治療のために救急科でベンゾジアゼピン投与を受けた患者を対象に、レトロスペクティブにレビューした。初回ベンゾジアゼピン治療後に発作の改善を達成した患者の特徴を評価した。救急受診した患者222例に対し、ベンゾジアゼピンは403回投与されていた。そのうち、推奨事項を順守していた割合は1.5％であった。　主な結果は以下のとおり。・1次治療では、ベンゾジアゼピン平均投与量1.6mg（0.02mg/kg）であり、患者の86.8％に良好な反応が認められた。・早期に発作が改善した患者とそうでない患者との間に、投与量の差は認められなかった（p＝0.132）。・早期に発作が改善した患者では、以下の割合が有意に低かった（各々、p＜0.05）。　●ベンゾジアゼピン追加投与　●挿管　●集中治療室または病院への入院・早期に抗てんかん薬治療を受けた患者では、以下の割合が有意に低かった（各々、p＜0.05）。　●ベンゾジアゼピンの追加投与　●挿管　●集中治療室または病院への入院　著者らは「入院前や救急受診環境におけるベンゾジアゼピン投与は、ガイドラインで推奨されているよりも少用量であった。早期の発作改善や早期に抗てんかん薬を投与された患者では、いくつかの重要な臨床アウトカムと関連していることが明らかとなった。今後は、ベンゾジアゼピンの最適な投与戦略や早期の抗てんかん薬投与の影響を調査する必要性がある」としている。

「脳卒中・循環器病対策基本法」が成立、ますます活用が期待されるデータブック1999年に始まった日本脳卒中データバンクの登録患者数は、2019年ついに20万例を突破！大規模データからしか得られない興味深い解析結果を満載した、大好評のデータブックの最新版。『脳卒中データバンク2015』では2012年までの登録データ約10万例を集計したが、今回は、急性期脳卒中17万例（脳梗塞12.6万例・脳出血3.3万例・くも膜下出血1.1万例）、一過性脳虚血発作1.2万例など、2018年末までに登録された19万9,599例の情報を基に執筆された。脳卒中・循環器病対策基本法が成立し、今後ますます活用が期待される。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。※ご使用のブラウザによりPDFが読み込めない場合がございます。PDFはAdobe Readerでの閲覧をお願いいたします。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。※ご使用のブラウザによりPDFが読み込めない場合がございます。PDFはAdobe Readerでの閲覧をお願いいたします。    脳卒中データバンク2021定価5,000円 + 税判型AB判頁数200頁　2色刷発行2021年3月編集国循脳卒中データバンク2021編集委員会