アルツハイマー病モデルに関するin vitroおよびin vivoの研究において、ロスマリン酸がアミロイドβの形成やアミロイドβタンパク質のオリゴマー化や沈着を阻害できると報告されている。ロスマリン酸500mgを含有する食用ハーブであるメリッサオフィシナリス（M. officinalis）抽出成分は、健康成人や軽度のアルツハイマー型認知症患者に対し忍容性、安全性が良好であると考えられる。金沢大学の篠原 もえ子氏らは、高齢者におけるM. officinalis抽出成分の認知機能に対する影響を評価するため、ランダム化プラセボ対照二重盲検試験を実施した。その結果、M. officinalis抽出成分は、高血圧でない高齢者の認知機能低下の予防に有用である可能性が示唆された。Journal of Alzheimer's Disease誌オンライン版2022年12月7日号の報告。　対象は、主観的または軽度認知障害（MCI）と診断された高齢者323例。本試験は、96週間のM. officinalis抽出成分補充療法（1日当たり500mgのロスマリン酸）とその後24週間のウォッシュアウト期間で構成した。主要エンドポイントは、アルツハイマー病の認知機能障害を評価する認知機能下位尺度（ADAS-cog）とし、副次的エンドポイントは、その他の認知機能測定結果および安全性、忍容性とした。　主な結果は以下のとおり。・ベースラインから96週時における認知機能測定値の変化は、M. officinalis群と対照群に有意な差は認められなかった。・しかし、臨床的認知症重症度判定尺度（Clinical Dementia Rating Sum of Boxes：CDR-SB）による分析では、非高血圧患者において、M. officinalis群ではCDR-SBが0.006増加し、対照群ではCDR-SBが0.085減少しており、両群間で統計学的に有意な差が認められた（p＝0.036）。・また、両群間でバイタルサイン、身体的および神経学的な測定値、海馬容積の違いは認められなかった。

　大阪・富永病院の菊井 祥二氏らは、日本における片頭痛とさまざまな精神的および身体的な併存疾患との関連を調査した。その結果、片頭痛患者では、そうでない人と比較し、精神的および身体的な併存疾患の有病率が高く、これまで日本では報告されていなかった新たな関連性も確認された。本研究結果は、片頭痛患者のケア、臨床診療、アウトカムを複雑にする可能性のある併存疾患に関する知見として役立つであろうとしている。BMJ Open誌2022年11月30日号の報告。　対象は18歳以上の日本在住者。国民健康調査2017年に回答した日本人サンプルのうち3万1人のデータを用いて、横断的研究を実施した。片頭痛患者378例および非片頭痛患者2万5,209例を特定した。1：4の傾向スコアマッチング後、非片頭痛患者を1,512例に絞り込んだ。片頭痛患者と非片頭痛患者における併存疾患の有病率および傾向スコアをマッチさせた有病率のOR（POR）は、精神的および身体的な併存疾患ごとに評価を行った。1ヵ月当たりの頭痛日数が15日未満の片頭痛患者と15日以上の片頭痛患者についても検討を行った。　主な結果は以下のとおり。・片頭痛患者は、女性のほうが多かった。・片頭痛患者は、非片頭痛患者と比較し、精神的および身体的な併存疾患の有病率が有意に高かった。・有病率が5％超の精神的な併存疾患は、うつ病、心的外傷後ストレス障害、不安症であった。・最も一般的な身体的な併存疾患は、胃腸障害であった。・その他の身体的な併存疾患には、アレルギー、不眠症、月経前症候群（PMS）、貧血が含まれた。・1ヵ月当たりの頭痛日数が15日以上の片頭痛患者は、PORの推定値が高い傾向が認められた。

　手厚い福利厚生と支援システムを有するデンマークでは、主に軽症の脳梗塞成人患者の約3分の2が、診断から2年後には労働市場に参加している一方で、脳出血患者は脳梗塞やくも膜下出血の患者に比べ職場復帰の確率が低いことが、デンマーク・オーフス大学病院のNils Skajaa氏らの調査で示された。職場復帰をしていない理由で最も多かったのは、病気休暇の取得と障害年金の受給であったという。研究の成果は、BMJ誌2023年1月3日号で報告された。デンマークの全国的なマッチドコホート研究　研究グループは、脳卒中のサブタイプ別に、労働市場への参加と退職の状況を検討する目的で、全国的な人口ベースのマッチドコホート研究を行った（特定の研究助成は受けていない）。　解析には、デンマークの全病院が参加する脳卒中レジストリ（Danish Stroke Registry）と、その他の全国的なレジストリのデータ（2005～18年）が使用された。　対象は、年齢18～60歳の労働市場で活動している初発脳卒中患者2万2,907例（脳梗塞1万6,577例［72.4％］、脳出血2,025例［8.8％］、くも膜下出血4,305例［18.8％］）と、年齢、性別、暦年でマッチさせた一般住民13万4,428人であった。　主要アウトカムとして、労働市場への参加、病気休暇給付金の受給、障害年金の受給、任意早期退職、公的年金、死亡に関して、重み付けなしの発生率を、週ごとに、脳卒中の診断から最長5年間算出した。どのサブタイプも半数以上が病気休暇を取得　脳卒中群（2万2,907例）と一般住民群（9万8,007人）は、いずれも年齢中央値が51歳、男性が62％で、脳卒中群のScandinavian Stroke Scale（45～58：軽症、30～44：中等症、0～29：重症/きわめて重症）スコア中央値は55だった。　診断から3週間以内に脳卒中群の多くが病気休暇に入っており、サブタイプ別では脳梗塞患者が62％、脳出血患者が69％、くも膜下出血患者は52％であった。病気休暇の発生率は、診断から6ヵ月の時点では脳梗塞患者が39.8％、マッチさせた一般住民は2.6％、2年時はそれぞれ15.8％および3.8％であった。　労働市場参加の発生率は、6ヵ月時が脳梗塞患者で56.6％、一般住民で96.6％、2年時はそれぞれ63.9％および91.6％であった。また、障害年金受給の発生率は、6ヵ月時が脳梗塞患者で0.9％、一般住民で0.1％、2年時はそれぞれ12.2％および0.6％だった。　傾向スコアによる重み付けで、脳卒中群と、マッチさせた一般住民群の社会経済的な差と併存疾患の差を補正しても、両群の対比にはほとんど影響はなかった。　一方、脳出血患者は、他のサブタイプに比べ病気休暇取得率（6ヵ月時：53.9％、2年時：18.0％）や障害年金受給率（1.5％、23.2％）が高く、労働市場への参加（33.8％、42.5％）が少なかった。くも膜下出血患者は、病気休暇取得（6ヵ月時：34.3％、2年時：13.4％）、障害年金受給（0.7％、9.6％）、労働市場への参加（51.9％、61.2％）が、脳梗塞患者と同程度であった。

　交代勤務や夜勤が認知症リスクと関連しているかについては、相反するエビデンスが報告されている。中国・First Clinical Medical College of Shaanxi University of Traditional Chinese MedicineのZhen-Zhi Wang氏らは、交代勤務や夜勤と認知症との潜在的な関連性を明らかにするため、関連文献をシステマティックに検索し、メタ解析を実施した。その結果、夜勤は認知症のリスク因子である可能性が示唆された。Frontiers in Neurology誌2022年11月7日号の報告。　交代勤務や夜勤と認知症との関連を調査するため、2022年1月1日までに公表された文献をPubMed、Embase、Web of Scienceよりシステマティックに検索した。独立した2人の研究者により、検索した文献、抽出データの適格性がレビューされた。PRISMAガイドラインに従ってシステマティック評価およびメタ解析を実施した。メタ解析には、Stata 16.0を用いた。　主な結果は以下のとおり。・メタ解析には、4つの研究（10万3,104例）を含めた。・プールされた結果では、夜勤者は夜勤がない者と比較し、認知症リスクが12％高かった（ハザード比[HR]：1.12、95％信頼区間[CI]：1.03～1.23、p＝0.094）。・一方、交代勤務は認知症リスクとの有意な関連は認められなかった（HR：1.09、95％CI：0.83～1.43、p＝0.546）。しかし、交代勤務と認知症リスクの関連は加齢とともに増加する可能性があり、50歳以上の交代勤務者では認知症リスクとの相関が認められた（HR：1.31、95％CI：1.03～1.68、p＝0.030）。・これらの結果をさらに確認するためには、客観的な指標を用いたプロスペクティブ研究が必要とされる。

　エーザイとバイオジェン・インクは2023年1月7日付のプレスリリースで、可溶性（プロトフィブリル）および不溶性アミロイドβ（Aβ）凝集体に対するヒト化IgG1モノクローナル抗体lecanemabについて、米国食品医薬品局（FDA）がアルツハイマー病の治療薬として、迅速承認したことを発表した。　本承認は、lecanemabがADの特徴である脳内に蓄積したAβプラークの減少効果を示した臨床第II相試験（201試験）の結果に基づくもので、エーザイでは最近発表した大規模なグローバル臨床第III相検証試験であるClarity AD試験のデータを用い、フル承認に向けた生物製剤承認一部変更申請（sBLA）をFDAに対して速やかに行うとしている。lecanemabの米国における適応症＜適応症＞　lecanemabの適応症はアルツハイマー病（AD）の治療であり、lecanemabによる治療は、臨床試験と同様、ADによる軽度認知障害または軽度認知症の患者において開始すること。これらの病期よりも早期または後期段階での治療開始に関する安全性と有効性に関するデータはない。本適応症は、lecanemabの治療により観察されたAβプラークの減少に基づき、迅速承認の下で承認されており、臨床的有用性を確認するための検証試験データが本迅速承認の要件となっている。＜用法・用量（対象者・投与方法・ARIAのモニタリング）＞　治療開始前にAβ病理が確認された患者に対して、10mg/kgを推奨用量として2週間に1回点滴静注。lecanemabによる治療の最初の14週間は、アミロイド関連画像異常（ARIA）についてとくに注意深く患者の様子を観察することが推奨される。投与開始前に、ベースライン時（直近1年以内）の脳MRI、および投与後のMRIによる定期的なモニタリング（5回目、7回目、14回目の投与前）が行われる。＜副作用＞　lecanemabの安全性は、201試験においてlecanemabを少なくとも1回投与された763例で評価されている。lecanemab（10mg/kg）を隔週投与された被験者（161例）の少なくとも5％に報告され、プラセボ投与被験者（245例）より少なくとも2％高い発生率であった。主な副作用は、infusion reaction（lecanemab群：20％、プラセボ群：3％）、頭痛（14％、10％）、ARIA浮腫/滲出液貯留（ARIA-E；10％、1％）、咳（9％、5％）および下痢（8％、5％）だった。lecanemabの投与中止に至った最も多い副作用はinfusion reactionであり、lecanemab群は2％（161例中4例）に対して、プラセボ群は1％（245例中2例）だった。lecanemabの重要な安全情報＜重要な安全情報（警告・注意事項）＞アミロイド関連画像異常（ARIA）　lecanemabはARIAとして、MRIで観察されるARIA-E、あるいはARIA脳表ヘモジデリン沈着（ARIA-H）として微小出血、脳表ヘモジデリン沈着症を引き起こす可能性がある。ARIAは通常無症候であるが、まれに痙攣、てんかん重積状態など、生命を脅かす重篤な事象が発生することがある。ARIAに関連する症状として、頭痛、錯乱、視覚障害、めまい、吐き気、歩行障害などが報告されている。また、局所的な神経障害が起こることもある。ARIAに関連する症状は、通常、時間の経過とともに消失する。［ARIAのモニタリングと投与管理のガイドライン］・lecanemabによる治療を開始する前に、直近1年以内のMRIを入手すること。5回目、7回目、14回目の投与前にMRIを撮影すること。・ARIA-EおよびARIA-Hを発現した患者における投与の推奨は、臨床症状および画像判定による重症度によって異なる。ARIAの重症度に応じて、lecanemabの投与を継続するか、一時的に中断するか、あるいは中止するかは、臨床的に判断すること。・ARIAの大半はlecanemabによる治療開始後14週間以内にみられることから、この期間はとくに注意深く患者の状態を観察することが推奨される。ARIAを示唆する症状がみられた場合は臨床評価を行い、必要に応じてMRIを実施すること。MRIでARIAが観察された場合、投与を継続する前に慎重な臨床評価を行うこと。・症候性ARIA-E、もしくは無症候でも画像判定によって重度のARIA-Eとされた場合に投与を継続した経験はない。無症候でも画像判定によって軽度から中等度のARIA-Eとされた場合に投与を継続した症例に関する経験は限られている。ARIA-Eの再発症例への投与データは限られている。［ARIAの発現率］・201試験において、lecanemab群の3％（5/161例）に症候性ARIAが発現した。ARIAに伴う臨床症状は、観察期間中に80％の患者で消失した。・無症候性ARIAを含めると、ARIAの発現率はlecanemab群の12％（20/161例）、プラセボ群の5％（13/245例）であった。ARIA-Eは、lecanemab群の10％（16/161例）、プラセボ群の1％（2/245）で観察された。ARIA-Hは、lecanemab群の6％（10/161例）、プラセボ群の5％（12/245例）で観察された。プラセボと比較して、lecanemab投与によるARIA-Hのみの発現率の増加は認められなかった。・直径1cmを超える脳内出血は、lecanemab群の1例で報告されたが、プラセボ群では報告されなかった。他の試験では、lecanemabの投与を受けた患者において、致死的事象を含む脳内出血の発生が報告された。［アポリポタンパク質Eε4（ApoEε4）保有ステータスとARIAのリスク］・201試験において、lecanemab群の6％（10/161例）がApoEε4ホモ接合体保有者、24％（39/161例）がヘテロ接合体保有者、70％（112/161例）が非保有者であった。・lecanemab群において、ApoEε4ホモ接合体保有者はヘテロ接合体保有者および非保有者よりも高いARIAの発現率を示した。lecanemabを投与された患者で症候性ARIAを発症した5例のうち4例はApoEε4ホモ接合体保有者であり、うち2例は重度の症状が認められた。lecanemab投与を受けた被験者で、ApoEε4ホモ接合体保有者ではApoEε4ヘテロ接合体保有者や非保有者と比較して症候性ARIAおよびARIAの発現率が高いことが、他の試験でも報告されている。・ARIAの管理に関する推奨事項は、ApoEε4保有者と非保有者で異ならない。・lecanemabによる治療開始を決定する際に、ARIA発症リスクを知らせるためにApoEε4ステータスの検査が考慮される。［画像による所見］・画像による判定では、ARIA-Eの多くは治療初期（最初の7回投与以内）に発現したが、ARIAはいつでも発現し、複数回発現する可能性がある。lecanemab投与によるARIA-Eの画像判定による重症度は、軽度4％（7/161例）、中等度4％（7/161例）、重度1％（2/161例）であった。ARIA-Eは画像による検出後、12週までに62％、21週までに81％、全体で94％の患者で消失した。lecanemab投与によるARIA-H微小出血の画像判定の重症度は、軽度4％（7/161例）、重度1％（2/161例）であった。ARIA-Hの患者10例のうち1例は軽度の脳表ヘモジデリン沈着症を有していた。［抗血栓薬との併用と脳内出血の他の危険因子について］・201試験では、ベースラインで抗凝固薬を使用していた被験者を除外した。アスピリンやクロピドグレルなどの抗血小板薬の使用は許可された。また、臨床試験中に併発事象の処置のため4週間以内の抗凝固薬を使用する場合は、lecanemabの投与を一時的に中断した。・抗血栓薬を使用した被験者はほとんどがアスピリンであり、他の抗血小板薬や抗凝固薬の使用経験は限られており、これらの薬剤の併用時におけるARIAや脳内出血のリスクに関しては結論づけられていない。lecanemab投与中に直径1cmを超える脳内出血が観察された症例が報告されており、lecanemab投与中の抗血栓薬または血栓溶解薬（組織プラスミノーゲンアクチベーターなど）の投与には注意が必要である。・さらに、脳内出血の危険因子として、201試験においては以下の基準により被験者登録を除外している。直径1cmを超える脳出血の既往、4個を超える微小出血、脳表ヘモジデリン沈着症、血管性浮腫、脳挫傷、動脈瘤、血管奇形、感染病変、多発性ラクナ梗塞または大血管支配領域の脳卒中、重度の小血管疾患または白質疾患。これらの危険因子を持つ患者へのlecanemabの使用を検討する際には注意が必要である。infusion reaction・lecanemabのinfusion reactionは、lecanemab群で20％（32/161例）、プラセボ群で3％（8/245例）に認められ、lecanemab群の多く（88％、28/32例）は最初の投与で発生した。重症度は軽度（56％）または中等度（44％）だった。lecanemab投与患者の2％（4/161例）において、infusion reactionにより投与が中止された。infusion reactionの症状には、発熱、インフルエンザ様症状（悪寒、全身の痛み、ふるえ、関節痛）、吐き気、嘔吐、低血圧、高血圧、酸素欠乏症がある。・初回投与後、一過性のリンパ球数の減少（0.9×109/L未満）がプラセボ群の2％に対して、lecanemab群の38％に認められ、一過性の好中球数の増加（7.9×109/Lを超える）はプラセボ群の1％に対して、lecanemab群の22％で認められた。・infusion reactionが発現した場合には、注入速度を下げ、あるいは注入を中止し、適切な処置を開始する。また次回以降の投与前に、抗ヒスタミン薬、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬、副腎皮質ステロイドによる予防的投与が検討される場合がある。

満を持してエーザイが放つレカネマブは成功するか？こんにちは。医療ジャーナリストの萬田 桃です。医師や医療機関に起こった、あるいは医師や医療機関が起こした事件や、医療現場のフシギな出来事などについて、あれやこれや書いていきたいと思います。年末年始は愛知県の実家に帰省し、少々ボケてきた91歳の父親のマイナポイント申請と、買い与えたiPhoneの使い方指導を行って来ました。マイナポイントの申請はiPhoneを使ってなんとかできたのですが、超高齢者がスマホを使いこなすのはなかなかハードルが高いなと実感した次第です。最大の障壁はタッチパネルです。スマホに電話がかかってきても、タッチパネルをタップしてうまく受けられないのです。指の爪の部分でタッチしてしまったり、押す部分がズレてしまったり。ある日などは指先を怪我したとかで絆創膏を貼った指でタッチしようとしていました。電話を正しく取れる成功率は4割ほど。ま、認知症にもならず、90歳を超えてスマホを使ってみようという意欲だけは買いますが、この先どこまで使えるようになるか。ちなみに父親は万歩計代りにもなる「フィットネス」アプリ（何も操作しなくても歩いた距離と歩数が記録される）だけはいたく気に入ったようでした。さて、今回は1月6日（現地時間）に米食品医薬品局（FDA）が迅速承認した、エーザイと米国バイオジェン社が共同開発しているアルツハイマー病治療薬・レカネマブ（LEQEMBI）について書いてみたいと思います。2021年6月に米国で承認されたアデュカヌマブについては、本連載でも、「第62回　アデュカヌマブFDA承認、効こうが効くまいが医師はますます認知症を真剣に診なくなる（前編）」、「第63回　同（後編）」、「第91回　年末年始急展開の3事件、『アデュカヌマブ』『三重大汚職』『町立半田病院サイバー攻撃』のその後を読み解く」などで何度か取り上げました。薬価が高額だったことや治験データの不十分さなどから、保険適用が治験参加者に限られることとなり、普及は失敗に終わっています。アデュカヌマブの挫折を乗り越え、満を持してエーザイが放つレカネマブは果たして成功するのでしょうか。18ヵ月の治療で27％の進行抑制レカネマブは、アルツハイマー病（AD）の原因物質とされるアミロイドβプラークに対するヒト化IgG1モノクローナル抗体で、アミロイドβの脳内への蓄積を抑制する効果があったとされています。今回の迅速承認は、レカネマブがADの特徴である脳内に蓄積したアミロイドβプラークの減少効果を示した臨床第II相試験（201試験）の結果に基づくものです。なお、昨年NEJM誌に掲載された早期ADを対象とした臨床第III相Clarity AD検証試験の結果1）では、レカネマブ投与は、投与18ヵ月時点における認知機能・全般症状の評価項目について、プラセボに対して悪化抑制を示し（18ヵ月の治療でCDR-SB［Clinical Dementia Rating Sum of Boxes］において27％の進行抑制など）、一方で有害事象は想定の範囲内だったとのことです。なお迅速承認が下りたその日のうちに、FDAに対し完全承認に向けた申請を行っています。Aβ検査がボトルネックに今回承認された適応症は、早期のアルツハイマー病（AD）の治療です。治療開始前にアミロイドβの病理所見が確認された患者に対し、10mg/kgを推奨用量として2週間に1回点滴静注するとしています。米国では「LEQEMBI（レケンビ）」の商品名で1月23日の週に発売を始めるとのことです。1月7日午後に東京で開かれたエーザイの投資家説明会で内藤 晴夫最高責任者は「MCI（MCI due to AD：アルツハイマー病による軽度認知障害）と軽度ADのうち、実際の医療機関で早期ADとの診断を受け、さらにアミロイドPET検査またはCSF腰椎穿刺検でアミロイドβ陽性と判定された患者が投与対象となる。米国では今後3年間で10万人が対象。2030年までに世界で250万人が対象になる」と述べました。内藤氏は同薬の普及にあたってはアミロイドβ検査がボトルネックになるとの見解を示し、「より簡便な血液検査の開発・普及に期待する」と話していました。年間卸業社購入価格を2万6,500ドル（約350万円）に設定この日の説明会で内藤氏は、米国における価格設定についてその考え方を説明しました。それによれば、レカネマブの米国における治療を受ける患者1人当たりの社会的価値は年間3万7,600ドルと見積もる一方、年間卸業社購入価格（WAC：Wholesale Acquisition Cost）を2万6,500ドル（約350万円）と1万ドル以上安価に設定したとのことです。内藤氏は「より幅広い当事者様アクセスの促進、経済的負担の軽減、医療システムの持続可能性への貢献を目指しての設定」と話していました。米国の高齢者向け公的保険メディケア加入者の実質的な自己負担額は1日あたり数ドル〜14.5ドルだそうです。QALY（Quality-Adjusted Life Year：質調整生存年）などを使った算出式は複雑過ぎて私にはよく理解できませんでしたが、アデュカヌマブの価格設定においては米国のアルツハイマー病の支援団体から批判が噴出したことから、相当神経を使って価格設定を行ったということは伝わってきました。日本でも「一日も早い申請」を目指す気になる日本での発売時期の見込みについて内藤氏は明言を避けました。ただ、PMDAとの話し合いはすでに進めているとのことで、「一日も早い申請」を目指すとのことでした。仮に日本で承認されたとしても、やはりPET検査や腰椎穿刺検などによる病理所見の確認が大きな障壁になりそうです。また、米国ではADによるMCIと軽度ADが対象ですが、日本でもMCIが保険適用になるかも注目ポイントとなります。日本の保険診療上、MCIは疾患ではなく現状使用できる薬剤はありません（MCIはドネペジルも保険で使えません）。そう考えると、承認後も広く使われる薬になるには、それなりの時間がかかりそうです。患者対応やケアはこれまで以上に後回しにされる危険性さて、アデュカヌマブが米国で承認された1年半前、私はこの連載の「第63回　アデュカヌマブFDA承認、効こうが効くまいが医師はますます認知症を真剣に診なくなる（後編）」で、「アデュカヌマブが承認されたとしても、医師たちは『どういう患者に使えるか』『アミロイドβの蓄積はどうか』といった診断面ばかりに目が行き、患者対応やケアはこれまで以上に後回しにされる危険性があります。『患者を診ず病気しか診ない』どころか、『患者を診ず検査値しか見ない』というわけです」と書きました。この心配はレカネマブについても当てはまります。患者の症状や行動を見ず、糖尿病のHbA1cのようにアミロイドβの値ばかり気にする医師が増えそうです。そしてさらに、内藤氏の「レカネマブの米国における治療を受ける患者1人当たりの社会的価値は年間3万7,600ドル」との発言を聞いて、新たな疑問も頭をもたげてきました。ADの罹患期間を長くしてしまい最終的に医療費・介護費は高くつくのではそれは、「ADの進行を遅らせるということは、結果その人のADの罹患期間を長くしてしまい、最終的にその人にかかる医療費は高くついてしまうのではないか」ということです。軽度ADの人のレカネマブ投与中の社会的価値は確かに上がるかもしれませんが、いずれ中等度・重度に移行し、上がった分は結局はチャラになってしまい、罹患期間が長くなることでむしろトータルの医療費・介護費はかさむ結果になると思うのですが、皆さんいかがでしょう。この疑問を、医薬品開発に詳しい知人の記者にぶつけたら、「アミロイドβをターゲットとした治療薬はそもそも根本治療ではないのだから、そうした疑問は昔からある。でも、今できるのはそこしかないので、次のAD治療薬のステージに行くためにもレカネマブ承認の意味はある」と話していました。全体として、投資家含め、医薬品産業畑の人たちはレカネマブ登場に好意的過ぎる印象です。私は父親のボケ抑制のために、せいぜいスマホ訓練を地道に続けようと思いました。参考1）H van Dyck C, et al. N Engl J Med. 2023;388:9-21.

　片頭痛と認知症は、いずれも公衆衛生上の主要な問題と関連しているが、両疾患の関係を理解するためには、多くの知見が必要とされる。デンマーク・コペンハーゲン大学のS. Islamoska氏らは、片頭痛と認知症との関連を明らかにするためコホート研究を実施し、さまざまな視点より評価を行った。その結果、認知症発症リスクの上昇は、片頭痛の診断と関連しているが、片頭痛の治療薬使用とは関連していないことが示された。著者らは、片頭痛患者の診断と治療薬使用によって特定される認知症発症リスクの違いを明らかにするために、さらなる研究が必要であるとしている。Public Health誌2022年12月号の報告。認知症は片頭痛と診断された患者で発症率が1.46倍　本コホート研究では、以下（1）～（3）について調査を行った。（1）片頭痛と認知症の自己報告されていない測定値の関連、および認知症リスクとそれらの関連、（2）前兆のない片頭痛と前兆のある片頭痛における片頭痛治療薬の併用、（3）片頭痛の重症度と片頭痛治療に関連する処方薬との関係。1934～58年生まれの個人データを国民レジストリデータより収集し、25～58歳の片頭痛と診断された患者および片頭痛治療薬の処方箋情報を特定した。対照群として、片頭痛患者とマッチした非片頭痛患者34万850例を抽出した。認知症の定義は、認知症の診断および抗認知症薬の処方とした。　片頭痛と認知症との関連を明らかにするためコホート研究の主な結果は以下のとおり。・認知症発症率は、片頭痛と診断された患者で1.46倍（95％信頼区間[CI]：1.26～1.69）高く、片頭痛治療薬を処方されていた患者では0.86倍（95％CI：0.76～0.97）と低かった。・片頭痛治療薬を処方されていた前兆のある片頭痛患者の認知症発症率が最も高く（ハザード比[HR]：2.23、95％CI：1.19～4.17）、片頭痛治療薬を処方されていた前兆のない片頭痛患者の認知症発症率が最も低かった（HR：1.25、95％CI：0.75～2.10）。・片頭痛治療薬の処方数と認知症リスクとの関連は、認められなかった。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）による死亡者の体内には、呼吸器をはじめ非呼吸器、脳に至るまで広く長期に渡ってSARS-CoV-2が存在していることが、新たな研究で判明した。米国国立衛生研究所（NIH）のSydney R. Stein氏らによる本研究結果は、Nature誌オンライン版2022年12月14日号に掲載された。　COVID-19は、重症の感染時に多臓器不全を引き起こすことが知られており、一部の患者には罹患後症状と呼ばれる症状が長く続く。しかし、呼吸器以外の感染負荷やウイルスが消失するまでの時間、とくに脳においては十分に解明されていない。　研究者らは、COVID-19の感染後に死亡した44例の患者の完全剖検を行い、うち11例の患者の中枢神経系を広範囲に採取し、感染から症状発現後7ヵ月以上までの、脳を含む人体全体のSARS-CoV-2の分布、複製、細胞型特異性のマッピングと定量分析を行った。組織および症例間のSARS-CoV-2 RNAレベルを定量的、統計的に比較するために、呼吸器系および非呼吸器系組織の観点から結果を分析した。　死亡時の病日により剖検例を早期（14日以内：n＝17）、中期（15～30日：n＝13）、後期（31日以上：n＝14）に分類し、後期の症例においてSARS-CoV-2 RNAが存在する場合を持続と定義した。　主な結果は以下のとおり。・2020年4月26日～2021年3月2日に44例の剖検を行った。検体はすべてCOVID-19に感染して死亡したワクチン未接種者のものだった。女性が30％、年齢中央値は62.5歳（四分位範囲［IQR］：47.3～71.0）、61.4％が3つ以上の併存疾患を有していた。PCR陽性は42例で死前、2例で死後に確認された。11例で脳のサンプリングが行われた。・発症から最終的な入院、その後の死亡までの中央値はそれぞれ6日（IQR：3～10）、18.5日（IQR：11.25～37.5）であった。死亡から剖検までの中央値は22.2時間（IQR：18.2～33.9）であった。・SARS-CoV-2 RNAは84の異なる解剖学的部位と体液で検出され、早期～後期のいずれも非呼吸器組織と比較して呼吸器組織で有意（p＜0.0001）に高い値が検出された。 ・脳のサンプリングを受けた全症例において、中枢神経系組織からSARS-CoV-2 RNAが検出された（10/11例、検出不能を除く）。ここには、230日目の死亡例を含んだ後期症例のすべてが含まれ（5/6例、検出不能を除く）、脳におけるウイルスの持続性が確認された。高いウイルス負荷にもかかわらず、脳における病理組織学的変化はほとんど認められなかった。・SARS-CoV-2 RNAの持続性は、血漿では検出されなかったものの、すべての後期症例で複数の組織にわたって確認された。　研究者らは以下のように結果の要点をまとめている。・SARS-CoV-2は、重症のCOVID-19で死亡した患者を中心に体内に広く分布しており、感染初期には脳を含む複数の呼吸器・非呼吸器組織でウイルス複製が存在することが明らかになった。・SARS-CoV-2 RNAが全身に広く分布しているにもかかわらず、気道以外では炎症や直接的なウイルスの細胞病理はほとんど観察されなかった。・SARS-CoV-2は、一部の患者では感染初期に播種し、非呼吸器組織よりも呼吸器組織で有意に高いウイルス量を示した。他の研究により、心臓、リンパ節、小腸および副腎内のSARS-CoV-2 RNAの存在が報告されており、SARS-CoV-2がこれらの組織や脳を含む他の多くの組織に感染し複製する能力があることを決定的に証明するものである。・SARS-CoV-2 RNAが残存する場所としては呼吸器が最も一般的であったが、後期症例の50％以上は、心筋、頭頸部および胸部のリンパ節、坐骨神経、眼組織、そして硬膜を除く中枢神経系組織のすべての採取部位にもRNAが残存していた。注目すべきは、早期症例では呼吸器系組織と非呼吸器系組織でSARS-CoV-2 RNA量が100倍以上高かったにもかかわらず、後期症例ではこの差が非常に小さくなっていることである。非呼吸器組織におけるウイルス排除の効率悪化は、SARS-CoV-2によるウイルス性mRNAの細胞検出を変化させる能力、インターフェロンシグナルの妨害、ウイルスの抗原提示の妨害における組織特異的な差異に関係していると思われる。SARS-CoV-2が免疫を回避するメカニズムを理解することは、ウイルス排除を促進する将来の治療アプローチの指針に不可欠である。　さらに、本研究の限界として、対象が重度のCOVID-19で死亡した既往症を持つ中高年のワクチン未接種者であること、実施時期から現在および将来の変異株に一般化できない可能性があること、研究デザインが臨床所見をウイルスの持続性に帰するためのものではないことを挙げている。

九州で四代百年続く「医家」の物語こんにちは。医療ジャーナリストの萬田 桃です。医師や医療機関に起こった、あるいは医師や医療機関が起こした事件や、医療現場のフシギな出来事などについて、あれやこれや書いていきたいと思います。2023年が始まりました。年始年末は愛知の実家に帰っていたのですが、帰省する直前の年末、セ・リーグのY軍本社で働く（選手ではありません）知人と、パ・リーグのS軍本社で働く知人（同）を呼んで、その他野球好きを交えての野球飲みを行いました。いろいろ興味深い話ばかりだった中、特に話題となったのは、日本ハムからソフトバンクに移籍した近藤 健介選手の年俸（1年あたりだと村上 宗隆選手の方が安い）の妥当性と、オリックスからMLBのレッドソックスに移籍した吉田 正尚選手は活躍できるか、そしてマスコットキャラクターたちの年俸についてでした。ちなみに、一部のマスコットキャラクターは、この年末も各地のディナーショーに引っ張りだこだったようです。最後に、来年の各リーグの優勝チームを予想して飲み会を終えたのですが、Y軍、S軍両者とも自軍を優勝候補にせず、最後に「まじか」と思った次第です。さて、今回は年末に読んだある本を紹介します。それは、帚木 蓬生（ははきぎ ほうせい）氏の『花散る里の病棟』（新潮社、2022年刊）です。九州で四代百年続く「医家」のそれぞれの世代の医師の医療に携わる姿を短編で描きながら、全体を通して読むと日本の医療の歴史が浮かび上がってくるという、とても凝ったつくりの短編集です。4代目がパンデミックに遭遇し至る結論とはご存知の方も多いと思いますが、帚木氏は福岡で精神科のクリニックも営む医師兼作家です。本の帯には「この小説では、時代と人の営みを凝縮しようと試みました。こうした小説は1、2年では書けず、やはり10年かかったという重みを感じます」という著者の言葉があります。本書は短編集で、小説新潮に2012〜2021年まで連載した短編10作品が収められています。登場する医師は、1代目公立病院副院長を経て野北医院を開業、蛔虫治療で評判を取り「虫医者」と呼ばれる2代目軍医としてルソン島の兵站病院で従事、戦後は町立病院や山あいの診療所に勤務3代目市立病院勤務を経て内科医院を開業、老健施設も開設し高齢者医療に注力4代目米国で糖尿病治療の最先端を学び、帰国して市立病院で肥満症外科手術を手掛ける――の4人です。それぞれの時代の医師が、その時代、その時代の医療問題に真摯に取り組む姿が描かれています。最後の短編、「パンデミック」は開業医である3代目と、勤務医の4代目が新型コロナウイルス感染症の感染拡大の中、それぞれの現場で奮闘する姿が描かれています。最後の場面で4代目はある”結論”に至ります。その“結論”は、現役の医師である帚木氏だからこそ書けることであり、一連の連作で読者（そして日本の医師たち）に伝えたかったことではないかと思いました。さまざまな立場・診療科の医師が登場する「風花病棟」もお薦め帚木氏の作品で本書と同類とも言える短編集に『風花病棟』（新潮社、2009年刊）があります。こちらには、さまざまな立場・診療科の医師が登場します。イソミタール・インタビュー（短時間麻酔薬で半眠状態に置き、被験者の本音を聞き出す手法）を行った精神科医と被検者、乳がんを患い抗がん剤治療を受ける女性医師、田舎の父親の診療所を継がず都会で働く眼科医、治療費を払えない婦人科患者に遭遇する後期研修中の女性医師、古希を迎えクリニックを閉院する医師など、そこに描かれている等身大の医師の姿は、とかくヒーローとして描きがちな医療ドラマに辟易している医師（や一般の人）の共感を呼ぶのではないでしょうか。限りなくノンフィクションに近く、事件の記録的な側面も強い作品ところで、帚木氏の作品で私が個人的に好きなのは、『悲素』（新潮社、2015年刊）、『沙林 偽りの王国』（新潮社、2021年刊）などの実際の事件を題材にした小説です。この2作はそれぞれ、和歌山毒物カレー事件、松本サリン事件・地下鉄サリン事件の実像について、限りなくノンフィクションに近い手法で、医学的観点から全体像をわかりやすく解き明かした小説です。どちらも主人公は化学物質中毒症研究の第一人者である九州大学医学部衛生学教室の沢井 直尚教授（架空の人物です）。「報告書」ではなく、あえて「小説」というスタイルを取っているため、沢井教授の考えや主観がダイレクトに伝わってきます。ちなみに、沢井教授のモデルとなったのは神経内科医で中毒学が専門の井上 尚英・九州大名誉教授です。井上名誉教授は、和歌山毒物カレー事件、松本サリン事件・地下鉄サリン事件などで被害者の症状分析などを行い、捜査や裁判に関わった人物です。帚木氏は、井上名誉教授への取材や論文、裁判記録などに基づいて、この2作を完成させています。小説ではありますが、事実に基づいた記述は説得力もあり、事件の記録的な側面も強い貴重な作品だと言えるでしょう。以上、冬休みも終わってしまいましたが、今後の休暇の読書の助けになるよう、帚木氏のいくつかの作品を紹介しました。

　高血圧は認知症のリスク因子として知られているが、高血圧患者のアルツハイマー病リスク軽減に対する降圧薬使用の影響についてのエビデンスは、決定的であるとは言えない。ユニバーシティ・カレッジ・ロンドン薬学部のM. Adesuyan氏らは、認知機能が正常な高血圧症の成人患者における降圧薬使用とアルツハイマー病発症率との関連を調査した。その結果、降圧薬の使用とアルツハイマー病発症率低下との関連が認められた。とくに、アンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）の使用は、降圧薬の中でも最大のベネフィットをもたらす可能性が示唆された。このことから著者らは、降圧が認知機能保護の唯一のメカニズムではない可能性があり、認知機能に対するアンジオテンシンIIの影響についてさらなる調査が求められるとしている。The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease誌2022年号の報告。　2022年2月18日までに公表された文献をOvid MEDLINE、Ovid Embase、Ovid PsycINFO、Web of science、Scopusより検索し、システマティックレビューおよびメタ解析を実施した。対象は、認知機能が正常な40歳以上の高血圧患者。2つのメタ解析（降圧薬未使用患者との比較研究、降圧薬の比較研究）を個別に行い、調整済み相対リスク（RR）をプールした。　主な結果は以下のとおり。・9件の研究（152万7,410例）をメタ解析に含めた。・降圧薬未使用患者との比較研究におけるメタ解析では、降圧薬使用はアルツハイマー病発症リスク低下と関連していることが示唆された（RR：0.94、95％CI：0.90～0.99、p＝0.01）。・降圧薬の比較研究におけるメタ解析では、ARB使用患者は、他の抗うつ薬使用患者と比較し、アルツハイマー病のリスク低下との関連が認められた（RR：0.78、95％CI：0.68～0.88、p＜0.001）。

　金城大学の吉武 将司氏らは、地域在住高齢者において、軽度認知障害（MCI）およびアルツハイマー病（AD）の嗅覚同定能力を調査し、識別困難なにおいの特定を試みた。その結果、MCIやADの高齢者は認知機能が正常な高齢者と比較し、嗅覚同定能力の低下が認められた。このことから著者らは、認知症患者に対し嗅覚刺激に関連する治療介入を行う前に、嗅覚の評価を行うことが重要であるとしている。Journal of Physical Therapy Science誌2022年11月号の報告。　対象は、MCI高齢者（MCI群）12例、AD高齢者（AD群）17例、どちらでもない高齢者（対照群）30例。嗅覚同定能力は、においスティック（OSIT-J）による検査を用いて評価し、スコアの群間比較および群間差を調査した。次に、各においに対する正答率の群間比較を行い、識別困難なにおいの特定を試みた。　主な結果は以下のとおり。・MCI群およびAD群のOSIT-Jスコアは、対照群と比較し、有意に低かった。・刺激臭の正確な識別には、群間差が認められなかった。・AD群では、調理ガスのにおいの識別が困難であった。・MCI群およびAD群では、食物に関連するにおいの識別能力の低下が認められた。

　主観的な認知機能低下を自覚する高齢者において、マインドフルネスストレス低減法（MBSR）、運動またはその併用はいずれも、エピソード記憶ならびに遂行機能を改善しなかった。米国・ワシントン大学のEric J. Lenze氏らが、米国の2施設（ワシントン大学セントルイス校、カリフォルニア大学サンディエゴ校）で実施した2×2要因無作為化臨床試験「Mindfulness, Education, and Exercise（MEDEX）試験」の結果を報告した。エピソード記憶と遂行機能は、加齢とともに低下する認知機能の本質的な側面であり、この低下は生活習慣への介入で改善する可能性が示唆されていた。著者は、「今回の知見は、主観的な認知機能低下を自覚する高齢者の認知機能改善のためにこれらの介入を行うことを支持しない」とまとめている。JAMA誌2022年12月13日号掲載の報告。マインドフルネス低減法、運動、両者の併用の認知機能への影響を検証　研究グループは、認知症ではないが主観的な認知機能低下を自覚する65～84歳の高齢者585例を、MBSR群（150例）、運動群（138例）、MBSR＋運動併用群（144例）、または健康教育群（対照群、153例）に、1対1対1対1の割合で無作為に割り付けた（登録期間：2015年11月19日～2019年1月23日、最終追跡日：2020年3月16日）。　MBSR群では、18ヵ月間、月1回MBSR教室が開催され、自宅で毎日60分間を目標に瞑想を行った。運動群では、6ヵ月間は週2回、その後12ヵ月間は週1回教室が開催され、それぞれ1.5時間運動（有酸素運動、筋トレ、機能訓練）するとともに、自宅で週300分以上（教室での運動の時間も含めて）運動することが目標とされた。併用群はこれらMBSRと運動の両方を行い、対照群ではグループでの教育のみを行った。　主要アウトカムは2つで、6ヵ月時ならびに18ヵ月時の神経心理学的検査によるエピソード記憶と遂行機能とし、平均［SD］を0［1］に標準化（スコアが高いほど認知機能良好）して評価した。副次アウトカムは5つが報告され、機能的MRIによる海馬体積、背外側前頭前野の厚さと表面積、機能的認知能力、自己申告による認知機能の懸念であった。いずれもエピソード記憶と遂行機能の改善には至らず　無作為化された585例（平均年齢71.5歳、女性424例［72.5％］）のうち、568例（97.1％）が6ヵ月間、475例（81.2％）が18ヵ月間の試験を完遂した。　6ヵ月時点で、MBSRまたは運動のいずれも、エピソード記憶に対する有意な有効性は認められなかった。記憶複合スコアは、MBSRあり0.44 vs.なし0.48（平均群間差：－0.04、95％信頼区間[CI]：－0.15～0.07、p＝0.50）、運動あり0.49 vs.なし0.42（0.07、－0.04～0.17、p＝0.23）であった。　また、遂行機能に対する有効性も認められなかった。遂行機能複合スコアはMBSRあり0.39 vs.なし0.31（平均群間差：0.08、95％CI：－0.02～0.19、p＝0.12）、運動あり0.39 vs.なし0.32（0.07、－0.03～0.18、p＝0.17）だった。18ヵ月時点においても同様に、介入の有効性は確認されなかった。　6ヵ月時点において、MBSRと運動の間に有意な相互作用は認められなかった。また、副次アウトカムも、対照群と比較していずれの介入群も有意な改善は示されなかった。

　人類史に残る論文ではないか。人類はとうとう認知症の進行を遅らせるエビデンスを得たようだ。この領域は日本のエーザイがとてつもない情熱をもって切り開いてきた。またこのlecanemab論文のラストオーサー（日本人）は、さまざまな不条理にも負けることなく一流の研究を進めてきた。最大限の敬意を表したい。　そのうえで、認知症を専門とする精神科医として、この偉大な一歩を解説しよう。神経学ではなくあくまで精神医学の視点であることを先に言っておく。　まず、主要アウトカムはCDR-SBで評価している。CDRは、臨床家ならわかると思うがかなり実生活に即した評価だ。この総点で、進行が緩やかになっているということは、確かに生活障害においても効果があるといえる。ちなみに変化量の差は、18ヵ月でおよそ3割であった。　つまり、アミロイドへの効果→認知機能低下への効果→生活障害への効果、という図式で見て最後の段階、つまり生活レベルできちんと効いている。大したものである。　今後さまざまな疾患修飾薬がどんどん出てくるに違いない。より安価で、より安全なものが出てくるだろう。　近未来には、こうなるかもしれない。あなたが50歳で検診を受けると（アミロイドペットという仰々しい検査を受けることなく）「コレステロールが高いです」「骨密度が低いです」のように「脳内のアミロイドが溜まってます」と書かれてしまう。すると専門外来を受診し、毎朝（あるいは月に1回とか）認知症の薬をのむ。あなたは、本来は70歳で認知症を発症していたかもしれない。しかし75歳までは認知症を発症しない。75歳になると、あなたは認知症を発症し、ゆっくりと認知機能そして身体機能が低下を始める。　素晴らしい科学の進歩だということをまず押さえよう。そのうえで以下を問い掛ける。　第一の疑問は、あなたは主観的に認知症予防効果を感じられるであろうか、というものだ。答えはイエスでありノーでもある。なぜなら人生は1回きりなので、あなたは結局のところ「高齢期に認知症になった」という1回きりの人生において1回きりの体験をしている。それは科学的には有意に遅くなっているのだろうが、あなたの実存においてはあまり関係ない。個人の体験と、集団での有意差は別の話である。　第二の疑問は、認知症に伴う不安は解消されるかというものだ。今回の対象者は軽度認知障害などであるが、進行が遅らされている（繰り返し言うが、それ自体は素晴らしいことだ）。しかし臨床家として言えるのは、不安な時期が延びたとも言えるな、ということだ（繰り返すが、早く進行してしまえばよいという意味では決してない）。　認知症になっても不安や孤独に陥ることなく、一回きりのかけがえのない人生を希望と尊厳をもって生きることができるようにするのは、薬ではなく、社会変革だろう。問題は人々が、薬が出たらすべてがバラ色だという思い込みをしていたら、大間違いだということである。ただ、人々のリテラシーは向上しているように感じる。ドネペジルが出たころは思い込みが多く見られたが、aducanumabやlecanemabに関する報道を見ていても基本的に抑制されてると思う。　第三の疑問は、認知症の人は本当に減るのかということだ。認知症の薬というとなぜか人々は「認知症が根絶される」ということを意味すると勘違いする。認知症になる人はこの先もずっといる。糖尿病や高血圧の良い薬はたくさんあるが、患者さんは増えている。おそらく、平和な社会、医学の発展、経済的繁栄が続く限り長寿化はまだ止まらないのだから、認知症の人は今後しばらくは増えるだろう（なお、人口は減少局面にあり絶対数は今後は減少に転じると思われるが、その時は青壮中年の人々も減少しているだろう）。　最後にまとめてみると、病態生理に直結し、進行を遅らせる薬剤が出たことを素直に喜びたい。一方で臨床家なら誰もが知っているし、そもそも製薬会社の人も十分にわかっていると思うが、年を取れば認知症になるということは変わらない。時を止めることができないのと同じだ。認知症になることを遅らせること（予防）と認知症になっても楽しく生きること（共生）は対立概念ではなく、別の次元の話なのだ。わが国から予防のイノベーションを起こす方々を尊敬しつつ、共生のイノベーションも起こしていきたい。

　高齢者の認知症予防には、余暇の活動が重要であるといわれている。しかし、認知症リスクと楽器の演奏との関連は、あまりわかっていない。国立循環器病研究センターのAhmed Arafa氏らは、高齢者における楽器の演奏と認知症リスクとの関連を調査するため、プロスペクティブコホート研究のシステマティックレビューおよびメタ解析を実施した。その結果、楽器の演奏と高齢者の認知症リスク低下との関連が確認された。著者らは、高齢者の余暇の活動に、楽器の演奏を推奨することは意義があると報告している。BMC Neurology誌2022年10月27日号の報告。　楽器を演奏する高齢者におけるプールされた認知症リスクのハザード比（HR）および95％信頼区間（CI）を算出するため、ランダム効果モデルを用いた。研究全体の不均一性の評価にはI2、出版バイアスの評価にはfunnel plotの非対称性検定、バイアスリスクの評価には修正済みニューカッスル・オタワスケールを用いた。　主な結果は以下のとおり。・3件のプロスペクティブコホート研究（米国：2件、日本：1件）が適格基準を満たした。・メタ解析では、楽器の演奏は、高齢者の認知症リスクの低下と有意に関連していることが示唆された（HR：0.64、95％CI：0.41～0.98）。・研究全体で、有意な異質性（I2＝23.3％、p＝0.27）または出版バイアス（z＝－1.3、p＝0.18）は確認されなかった。

　パーキンソン病では黒質線条体ニューロンの鉄濃度が上昇しており、酸化ストレスや細胞死に関与していると考えられる。実際、初期の研究では鉄のキレート剤であるdeferiproneがパーキンソン病患者の鉄濃度を減少させることが示唆されているが、その効果については不明であった。FAIR PARK-II試験はドーパミン製剤をまだ投与されていない、パーキンソン病と新規に診断された372例においてdeferiproneの有効性と安全性を評価した第II相プラセボ対照無作為化比較試験であった。36週の観察期間においてプラセボ投与群と比べてdeferiprone投与群ではMRIで黒質線条体の鉄濃度は低下したが、パーキンソン病の評価スコア（MDS-UPDRS）が悪化したという否定的な結果であった。鉄はチロシン水酸化酵素に対するコファクターとしてドーパミン合成、ミトコンドリアの酸化的リン酸化、酸素輸送に関与しているという側面もあるので、パーキンソン病症状が悪化したのはdeferiproneがチロシン水酸化酵素の活性を低下させたためかもしれない。

ドネペジルの貼付薬、使いどころは筆者は、コリンエステラーゼ阻害薬（ChE-I）の貼付薬を使うことが少なくない。ことに嚥下障害のある人、多剤・多量処方の人などではありがたい。また食欲不振の人で食欲が増すことを時に経験する。3種類のChE-Iのうち、リバスチグミンだけは貼付薬として流通している。本家のドネペジルでも以前から貼付薬開発の話があったが、容易でないという噂は前から聞いていた。この11月、帝國製薬のドネペジルを成分とする貼付薬であるアリドネパッチ27.5mgと55mgが承認された。適応は、アルツハイマー型認知症における認知症症状の進行抑制とされる。資料によれば、「通常、軽度～中等度のアルツハイマー型認知症患者にはドネペジルとして、1日1回27.5mgを貼付する。高度のアルツハイマー型認知症患者にはドネペジルとして、27.5mgで4週間以上経過後、55mgに増量する。なお、症状により1日1回27.5mgに減量できる。本剤は背部、上腕部、胸部のいずれかの正常で健康な皮膚に貼付し、24時間毎に貼り替える」とされる1）。本剤の登場で治療の選択肢が増すことはありがたい。やはり嚥下障害のある人、多剤・多量処方の人がターゲットだろう。筆者は、心密かに、「食欲に悪影響しないドネペジル張り薬」であって欲しいと期待している。というのはリバスチグミン治験に関する強い思い出があるからだ。この薬は、最初は飲み薬として試された。ところが胃腸症状と食欲不振が実に多くの患者で認められた。これを克服すべく貼付薬にリフォームしてなされた2回目の治験が成功した。筆者はいずれの治験にも参加したが、びっくりしたのは、食欲がむしろ改善するという効果が少なからぬ例で見られたことである。同じ成分の薬で、経口か皮膚吸収かで反対の効果なんて！ という予想外の経験をしたわけだ。gantenerumabの試験結果をどう読み解く？さてこの数年、世界レベルの大きな治験がなされ、有力な疾患修飾薬として期待されていたのがgantenerumabであった。2022年11月、MCIと早期アルツハイマー病患者を対象にIgG1 mabである本剤の効果を評価したGRADUATE I試験、GRADUATE II試験の結果が発表された2）。両試験とも臨床症状の悪化抑制を検証した主要評価項目で有意差が得られなかった。この主要評価項目とは116週時点のCDR-SB（Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes）のベースラインスコアからの変化量である。CDR-SBでは、記憶、見当識、判断力と問題解決、地域社会活動、家庭生活および趣味、介護状況を含む6つの領域について、認知機能と日常生活能を評価されたが、有意な効果が認められなかった。さらに、アミロイドβの除去レベルは想定より低かった。なお本剤の忍容性は、皮下による投与を含め、良好であった。実薬群において、浮腫または滲出液を伴うARIA-Eの発生は25％にみられたが、ほとんどが無症候性であり、投与の中断に至った例は少数であった。以上の結果は、副作用は少なかったが、効果も得られなかったと要約される。これらにより本剤の開発は中止になった。さてlecanemabに続くかと期待されたこのgantenerumabの失敗があっても、これからは疾患修飾薬の治験結果の発表・申請が続々となされるであろう。そこで承認されたとしても、今後の課題は少なくない。とくに重要と考えられるのは以下である。1）薬価と保険収載の有無、2）適応となるアルツハイマー病患者の特性、3）新薬が効く者・効かぬ者（レスポンダーか否か）の投与前判断が挙げられる。1）については、以前にも書いたが、保険収載にならず、費用が噂される年間数百万円であるのなら、新薬は多くの患者さんにとって福音とはならない。2）については若年性、遺伝性、初期・前駆期が基本である。しかしこの3項目に絞っても、投与要件の選び方によっては、数十万人の患者さんが投与対象になるかもしれない。となると国家財政にさえ少なからぬ影響を与えると役所側が考える可能性もある。3）が、臨床家にとって今後の最大の責務になるだろう。経験的にアミロイドPETや遺伝性の有無、発症年齢、認知機能テストの成績などと治療効果が相関するわけではない。それだけにエビデンスある予測の実現は容易ではない。おわりに、最近の新薬開発では、これまできわめて低いとされた脳血管関門(BBB)通過率をいかにして高めるかが大きなポイントだと聞く。ここが改善されたら、薬剤製造コストは下がり治療効率は上がって、これらの問題の克服につながるのではと期待される。参考1）厚生労働省「令和4年11月25日医薬品第一部会 事後ブリーフィング資料」2）Roche discontinues clinical trials of gantenerumab, after GRADUATE studies　fail to meet their primary endpoints / Alzheimer Europe

　最近の研究によると、片頭痛患者では睡眠に関する問題が高頻度に発生し、慢性的な睡眠不足に陥ることが示唆されているが、慢性片頭痛が睡眠の質に及ぼす影響に関するメカニズムは明らかになっていない。トルコ・Yozgat Bozok UniversityのHikmet Sacmaci氏らは、慢性片頭痛患者で一般的に報告される睡眠障害を分析し、睡眠の質に対する慢性片頭痛の影響を明らかにするため、本研究を行った。その結果、慢性片頭痛患者では睡眠障害が一般的に認められ、睡眠の質と片頭痛の慢性化とは相互に関連していることが示唆された。Nature and Science of Sleep誌2022年10月6日号の報告。　2022年3月までに公開された慢性片頭痛と睡眠の質に関する文献を包括的にレビューした。臨床試験、観察研究、20件以上のケースシリーズを対象に含めた。2人のレビュアーおよび1人のスーパーバイザーにより、すべての検索された文献のタイトルおよびアブストラクトが事前に定義した包括基準や除外基準を満たしているかをレビューした。慢性片頭痛、睡眠、不眠症、睡眠の質、睡眠ポリグラフ、ピッツバーグ睡眠質問票を検索キーワードとし、1983～2022年に英語で報告された慢性片頭痛と睡眠の質に関するランダム化比較試験およびオープンスタディをPubMedより検索した。　主な結果は以下のとおり。・関連研究として535件が抽出されたが、そのうち455件は包括基準を満たしていなかったため、レビューから除外した。・残りの研究のうち、睡眠の質と片頭痛との関連をレビューした臨床研究36件が特定され、これらを本レビューに含めた。・睡眠不足と片頭痛の慢性化は、他の併存疾患や概日リズム調節不全と相互に関連しており、革新的な治療方法により睡眠不足と片頭痛の両方を緩和する可能性が示唆された。・高頻度の片頭痛発作を伴う併存疾患を有する患者では、睡眠の質を低下させる可能性が示唆された。・不適切な疼痛に対するプロセスは睡眠を悪化させ、睡眠の質の不良も片頭痛に悪影響を及ぼす。・片頭痛発作の悪化による睡眠障害は、QOL、労働力の低下、経済的負担を引き起こすと考えられる。

　ケアネットは、医療従事者に認知機能（cognition）を「知り」「学び」「考える」きっかけを届けるオンラインカフェスペース「Cognition Cafe」を公開した。　本サイトは、認知機能の理解を通して「人と関わる」「人が集まる」「社会復帰ができる」ことの実現を目的に、認知機能に関するさまざまなコンテンツや企画を発信するために立ち上げられた。現在（2022年12月）、実臨床に役立つ書籍や文献が紹介されているほか、認知機能に関するより専門的なコンテンツが掲載されている。本サイトは、認知機能改善に携わる精神科医師・リハビリ医師・看護師・心理士・ケアスタッフなどに向けて、認知機能を知り、また当事者の日常生活を改善するために必要な専門職の役割や知見を学ぶことを、リラックスできるカフェのようなオンライン空間で体験できる場を目指していく。　「Cognition Cafe」はこちらから

2022年後半には入国時の条件を緩和する国が増え、国内では旅行支援の取り組みが始まりました。一方で11月からは第8波も到来し、まだまだコロナ禍以前と同じようには旅行を楽しむ状況になっていないかもしれませんが、CareNet.comの会員医師1,000人に、現在の状況と、来年こそ行きたい旅行先についてお聞きしました。行ったor行かない？/日帰りor宿泊？ 今年1年の旅行事情は「今年1年どのような旅行（出張は除く）に行きましたか？」という問いに対し、約5割（471人）の医師が「住んでいる都道府県内で日帰りの旅行をした」と回答。「住んでいる都道府県外へ1泊以上の旅行をした」（364人）という回答、「住んでいる都道府県内で1泊以上の旅行をした」（159人）という回答が続いた。一方で約2割（235人）の医師が「旅行も帰省もしていない」と回答している。上記の問いについて年代別に回答をみてみると、「住んでいる都道府県内で日帰りの旅行をした」という回答は若い年代ほど多く、「旅行も帰省もしていない」という回答は年代が高くなるほど多い傾向がみられた。「万一の感染が気になる」「医療者だけ区別するのはおかしい」などさまざまな意見医療従事者が旅行に行くことについて、感じていることや意見があるかを聞いた問いでは、さまざまな意見が寄せられた。【院内の規定が厳しい/開業医や高齢者に対応していることの難しさ】勤務先の規定が厳しすぎる（50代、内科、200床以上）個人医院では医師の感染がそのまま医療経営に関係してくるので、まだまだ医師自身および同居家族は控えたほうがいい（60代、耳鼻咽喉科、0床）開業医は休診できない（60代、内科、0床）とくに高齢者施設に勤務しているものにとっては旅行にいける環境ではない（60代、脳神経外科、200床以上）【まわりの雰囲気や万一の感染が気になる】周りの目が気になる（30代、循環器内科、200床以上）行ける雰囲気ではない。ただし世間では行っており無力感を感じる（30代、内科、200床以上）万一感染し院内クラスターの原因になるようなことがあれば、非難は避けられない。インフルエンザなみの対応とならない限り、自主規制はやめられない（50代、放射線科、1～19床）万一感染した場合の影響を考えるとまだ旅行には行きづらい。人が少ない高級ホテル等に宿泊するなど工夫している（20代、内科、200床以上）【医療者を区別すべきでない/ストレスが爆発寸前】医療従事者とそれ以外を分ける必要はない（50代、眼科、0床）医療従事者だけ我慢するというのもおかしいと思うので、リスク管理をしたうえで自由にしたらいいと思う（40代、内科、0床）国民全体が緩和に動いている中、医療従事者に対してだけ厳しいのはよろしくない。クラスターすらも受け入れる世論が必要（30代、神経内科、100～199床）そろそろストレスが爆発してしまう。ある程度の感染対策をしてなら旅行はOKだと思う（60代、循環器内科、0床）【医療者だからこそ適切な感染対策ができる/旅行自体のリスクが高いとは思わない】医療従事者だからこそ、感染対策を適切に行いながら安全な旅行ができると思う（40代、呼吸器内科、1～19床）感染リスクを最小化した少人数のものならよいのでは？ 医療従事者の感染リスクというだけで旅行を自粛していたらかなり長期間行けなくなると思う（50代、精神科、200床以上）医療従事者が世間から隔離されて生活しているわけではないので、自由に行ってよいと思う（50代、消化器外科、200床以上）マスクなどの対策、食事、大声でしゃべることを避けるなど基本的な対策を守り節度のある旅行なら大いに良いのではないか（60代、内科、20～99床）旅行自体の感染リスクが高いとは思わないので、構わない気がする。医療従事者だけが批判の対象になるのはもう違うかなという気がする（30代、精神科、0床）“来年こそ行きたい場所”ベスト51位　ハワイ最も多かった回答はやはり“ハワイ”。「暖かいところで安らぎたい」「リゾートの王様といえばやはりハワイ」「しがらみから解き放たれたい」「非日常を感じたい、綺麗な海を見たい」などの声が相次いだ。「コロナ禍以前は恒例の旅行先だったから」「新婚旅行にまだ行けていないから」といった声も。2位　海外2番目に多かったのは、「どこでもいいから海外に行きたい」という回答。「しばらく行けていないから」「withコロナになってきたからそろそろ行きたい」「ずっと行ってないので願望も込めて」などの声が聞かれた。「来年でなくてもよいが、コロナ禍が収束したら行きたい」という声も。ただし、円安を嘆く声も多く寄せられた。3位　沖縄「温暖な地域かつ国内旅行に行きたい」「国内でリゾートを感じたい」など、まずは国内で非日常を味わいたいという声とともに沖縄が3位にランクイン。「青い海が見たい！」「子供にとっては初めての海になるので、きれいな海を見せてあげたい」ときれいな海への渇望を感じさせる声も。4位　北海道北海道を挙げた医師から多く聞かれたのは「美味しいものが食べたい」「海産物が食べたい」「食べ歩きしたい」という北海道グルメに期待する声。「自然を満喫したい」「ゆっくりドライブしたい」「開放的な場所で家族とゆっくり過ごしたい」と沖縄同様国内で自然を満喫したいという意見も多かった。5位　温泉とにかくどこでもいいから温泉でゆっくりしたいという声も多数。具体的な地名が上がった中では、箱根や湯布院、乳頭温泉が人気だった。蔵王や別府に有馬や加賀、鬼怒川や和倉など、全国各地の温泉地の名前が寄せられた。アンケート概要アンケート名『2022年を総まとめ＆来年へ！今年の漢字と来年こそ行きたい旅行先をお聞かせください』実施日   2022年11月3日調査方法  インターネット対象    CareNet.com会員医師有効回答数 1,000件

　レビー小体型認知症（DLB）は、神経変性疾患による認知症のうち2番目に多いとされる。レビー小体型認知症は認知機能障害の変動を特徴としているが、認知機能症状が出現する前に、急速眼球運動、睡眠行動障害、精神症状、自律神経症状、パーキンソン症状などが認められることが多い。そのため、レビー小体型認知症の初期段階では他疾患と診断されることも少なくない。中国・天津医科大学のMin Fei氏らは、レビー小体型認知症の初期症状の特徴を調査し、レビー小体型認知症の早期診断に必要な手掛かりを得ようと試みた。その結果、レビー小体型認知症患者の初期症状は性別や年齢により違いが認められた。著者らは、レビー小体型認知症の初期症状を理解することでより正確な診断が可能となるであろうとまとめている。Frontiers in Neurology誌2022年10月12日号の報告。レビー小体型認知症の初期症状で睡眠行動障害は女性よりも男性で多い　対象は、2015年9月～2021年3月にTianjin Huanhu Hospitalの認知症外来を受診したレビー小体型認知症が疑われる患者239例。すべての患者の初期症状をレトロスペクティブに調査した。初期症状の発症時期も併せて評価した。　レビー小体型認知症の初期症状の特徴を調査した主な結果は以下のとおり。・レビー小体型認知症患者の初期症状は、以下の順で認められた。　●記憶障害：53.9％　●精神症状：34.7％　●睡眠行動障害：20.9％　●パーキンソン症状：15.1％　●自律神経症状：10.1％・レビー小体型認知症患者の初期症状は、性別や年齢により有意な違いが認められた。・睡眠行動障害は女性よりも男性で多く、幻覚や幻聴は男性よりも女性で多かった。