初回化学療法開始時からがん悪液質に対する栄養・運動介入を行うNEXTAC試験が始まった。同試験の実務をリードする静岡県立静岡がんセンター 呼吸器内科の内藤 立暁氏に、同試験の内容を聞いた。がん悪液質の臨床研究試験について、がん治療の臨床研究とは異なる点を教えていただけますか。がん悪液質の患者に対する臨床試験の実施には、通常の抗がん剤の臨床試験と異なり、いくつかの障壁があることがわかっています。１つ目は単独介入の壁です。栄養療法、運動療法、薬物療法のいずれか単独で介入する臨床研究では、一貫した成果を証明できていません。多要因によって発生するがん悪液質にはこれらを組み合わせた治療が必要と考えられています。2つ目は脆弱性の壁です。たとえば、がん悪液質に対する栄養介入や薬物治療の臨床研究では、がんの増悪や病状悪化により治療の遵守率が悪化し、研究の脱落者が多発します。運動介入の研究においても、やはり病状悪化や骨転移による症状などで治療が中断してしまう症例が多く、多くの臨床試験がその脆弱性により妨げられてきました。3つ目は機能回復の壁です。いくつかの薬物治療の臨床研究では骨格筋を増加させることはできたものの、身体機能の回復は得られませんでした。現在も、さまざまな治療法が研究されていますが、現在のところ身体機能を改善した薬物治療は存在しません。そのような中、NEXTAC試験が開始されたのですね。NEXTAC（Nutrition and Exercise Treatment for Advanced Cancer）-ONEならびに-TWO試験は京都府立医科大学の高山浩一先生を研究代表者とした臨床研究であり、国立研究開発法人日本医療研究開発機構（AMED）の助成を受けて実施しています。前述の単独介入の壁、脆弱性の壁、機能回復の壁、この3つの悪液質の臨床研究を妨げる壁を乗り越えるために計画されました。NEXTACプログラムは、身体機能の回復を目的とし、進行がんの診断後に早期から運動療法と栄養療法を導入する集学的介入です。運動療法については、脆弱な高齢者のがん患者さんにもやり遂げられる低強度の在宅プログラムとし、下肢筋トレーニングと身体活動を促進するカウンセリングを取り入れています。栄養療法については、栄養カウンセリングを中心とし、分子鎖アミノ酸（BCAA）を含有したサプリメントを用いています。またいずれの治療においても、動機を維持し、行動変容を促進するような教育的なアプローチを取り入れています。第I相試験としてNEXTAC-ONE試験が行われましたが、どのようなものか具体的に教えていただけますか。NEXTAC-ONE試験は、NEXTACプログラムの実現可能性をみる前向き単群の第I相試験です。70歳以上の進行膵がんと肺がん患者さん30例に対し、初回化学療法と同時に、栄養・運動介入を開始し、試験期間は8週間です。海外の類似した集学的治療の研究では、多数の脱落者を出していたため、NEXTAC-ONE試験の実現可能性の主要評価は8週間のNEXTACプログラムへの参加割合としました。栄養・運動の介入が化学療法の開始時から始まるというのは従来では考えられないような早いタイミングではありませんか。従来は、化学療法開始の時期から始めるとは考えなかったかもしれないですね。しかし、進行肺がんや膵がんの患者さんは、診断の時点で半数以上が、すでにがん悪液質を有していることが疫学データで明らかになっており、その後は時間と共に悪液質の割合は増加します。従って、化学療法の開始時が最も適切な開始時期と考えました。NEXTAC-ONE試験の概要対象：1次治療としての化学療法を実施予定の進行期非小細胞肺がん、または膵臓がん患者。年齢70歳以上、PS 0～1、介護を要しない患者（Barthel Index 95点以上）介入：標準化学療法の開始とともに、BCAA含有サプリメント摂取（大塚製薬：インナーパワー®）と管理栄養士による栄養カウンセリング、理学療法士による低強度の在宅での下肢筋力トレーニングの指導、主に看護師による、身体活動量促進のカウンセリングを行う。8週間の治療期間で、3回の運動指導と3回の栄養指導の計6回のセッションで構成される。評価項目：［主要評価項目］実現可能性（治療期間の6回のセッションのうち4回以上参加した患者の割合［副次評価項目］安全性、コンプライアンス、アドヒアランスなど画像を拡大するNEXTACプログラムの詳細栄養介入：栄養カウンセリングでは自宅での食事の栄養組成と摂取量を調査し、体格から計算されたカロリー、蛋白、水分の一日所要量と比較して充足しているか否か評価し、不足分をいかに補うかを指導します。また化学療法中に生じる口腔粘膜炎、味覚障害、や下痢など「摂食に影響を及ぼす症状」Nutrition Impact Symptoms（NIS）に対する対策を指導します。サプリメントは骨格筋の材料となるBCAA含有の製品（大塚医薬：インナーパワー®）を提供しました。低強度下肢筋力トレーニング：がんの治療では、遠方より通院されている方も多いですので、運動療法のために通院が必要となる方法は参加率を低下させます。従って運動処方は自宅で実施できる内容となっています。過去の研究では、上肢・下肢を含めた総合的な筋力トレーニングが用いられてきたのですが、進行がん患者の臨床試験では脱落者が多発します。従って、NEXTACプログラムの運動介入では、歩行に関連した下肢筋力トレーニング絞った低強度の介入としています。画像を拡大する身体活動促進プログラム：身体活動量促進プログラムは、加速度計付き歩数計を用い、歩数目標のゴールを決めて、毎日達成することを目指すものです。その際、抗がん剤の皮疹など外見的要因、下痢などの身体的要因といった外出を妨げる症状のコントロールや転倒防止の指導もカウンセリングプログラムの中に含めています。NEXTAC-ONE試験の結果について教えていただけますか。主要評価項目の参加率（栄養・運動3回ずつのセッションのうち4回以上参加した患者）は30人中29人で参加率は97％と良好でした。コンプライアンスは、サプリメントの服用、筋トレ実施、歩数計装着日はいずれも9割を超えており良好でした。また、介入の成果は行動変容にも出ており、約7割の患者さんが屋外活動を増やし、約8割の患者さんが屋内活動を増やしました。6分間歩行、握力などの身体機能について、化学療法中も維持されている傾向がありました。従って、NEXTACプログラムは実現可能性があり、安全性の問題もなく、身体機能についても効果が期待されるということから、現在はNEXTAC-TWO試験を実施中です。NEXTAC-Two試験はどのようなものか教えていただけますか。NEXTAC-TWO試験は、対象患者の選択基準はNEXTAC-ONE患者とほぼ同じですが、無作為化試験であり、コントロール群と、NEXTAC介入群の各群65名の計130名に参加いただきます。治療期間は12週間です。主要評価項目は介護不要生存期間（Disability-free Survival）、つまり要介護にならずに生存している期間としています。NEXTAC-TWO試験の概要対象：1次治療として化学療法実施予定の進行期非小細胞肺がん（NSCLC）または膵臓がん患者。年齢70歳以上、PS 0～2で、介護を要しない患者（Barthel Index 95以上）介入群：標準化学療法の開始とともに、BCAA含有サプリメント摂取（大塚製薬：インナーパワー®）と管理栄養士による栄養カウンセリング、理学療法士による低強度の在宅での下肢筋力トレーニングの指導、主に看護師による、身体活動量促進のカウンセリングを行う。12週間の治療期間で、4回の運動指導と4回の栄養指導の計8回のセッションで構成される。対照群：標準化学療法のみでNEXTAC介入なし。評価項目：［主要評価項目］無障害生存期間（Disability-free Survival）［副次評価項目］栄養状態、除脂肪体重、運動機能、ADL、QOL、全生存期間、安全性など画像を拡大する本試験は2019年3月に全予定症例の登録が完了しました。現在は追跡期間中であり、2021年に主要評価項目に関する解析を予定しています。参考NEXTAC-ONE試験1.Naito T, et al. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2019;10:73-83. 2.Mouri T, et.al. Asia Pac J Oncol Nurs. 2018;5(4):383-390.3.立松典篤他. 日本緩和医療学会誌 2018;13(4):373-381.NEXTAC-TWO試験1.Miura S, et.al. BMC Cancer. 2019;19(1):528.

　医学生においても喫煙は一般的であり、将来のキャリアで禁煙を促進する能力に影響を及ぼす可能性がある。フランス・エクス＝マルセイユ大学のA. Bourbon氏らは、フランス医学生における喫煙状況を調査し、心理社会的要因や向精神薬使用とニコチン依存の重症度や日々の喫煙行動との関連について検討を行った。Progress in Neuro-psychopharmacology & Biological Psychiatry誌2019年8月30日号の報告。　医学生の募集は、2016年12月13日～2017年5月15日にフランスの医科大学35校においてメーリングリストおよびソーシャルネットワークを通じて行った。日々の喫煙行動に関するアンケートは匿名で、インターネットを用いて収集した。重度のニコチン依存を、Fagerstromのニコチン依存度簡易テスト4以上と定義した。　主な結果は以下のとおり。・アンケート回答者は、医学生1万985人（平均年齢：21.8±3.3歳、男性の割合：31.6％）。・現在、毎日喫煙している医学生は、2,078人（18.9％）であり、重度のニコチン依存は59人（2.8％）で認められた。・多変量解析では、喫煙は、抗不安薬使用、アルコール使用障害、大麻使用障害、経済的困難、性的および身体的暴行歴と独立して関連していた。・重度のニコチン依存は、抗不安薬使用、大麻使用障害、家庭内暴力、身体的暴行、経済的困難と独立して関連していた。　著者らは「医学生のおよそ5人に1人は喫煙しており、職業的および個人的な要因と同様に、喫煙と抗不安薬の使用との関連が認められる」としている。

　非小細胞肺がん（NSCLC）のEGFR-TKI耐性の治療選択肢は限られている。全体として、多くのNSCLCがHER3を発現している。 HER3を介したシグナル伝達はEGFR-TKI耐性のメカニズムしては確立されていないが、抗HER3抗体薬物複合体（ADC）による治療はEGFR変異NSCLCの多様な耐性メカニズムを標的とするアプローチとして提示されている。 U3-1402は、新規のペプチドベースのリンカーを介して新規のトポイソメラーゼI阻害薬をHER3を標的とする抗体に結合させたADC。WCLC2019では、進行中の第I相試験の用量展開相から安全性/忍容性および抗腫瘍活性データが第20回世界肺癌会議（WCLC2019）で示された。　対象は局所的進行または転移を有するEGFR-TKI耐性のEGFR変異陽性NSCLC（安定した脳転移のある患者も含む）。被験者はU3-1402を3週間ごとに静脈内投与された。主要評価項目は、安全性、忍容性、用量展開相からの推奨用量（RDE）の特定など。　主な結果は以下のとおり。・2019年5月現在、30例の患者が4つの用量（3.2［n=4］、4.8［n=9］、5.6［n=12］、6.4［n=5］mg/kg）に登録された。・30例の患者全員がEGFR-TKIの前治療を受け、そのうち28例（93％）がオシメルチニブを、15例（50％）が化学療法を受けていた。・25個の評価可能な腫瘍すべてがHER3発現を示した。・中枢神経系（CNS）転移の既往のある患者は15例（50％）であった。・治療により発生した有害事象（AE）は29例（97％）で報告された（Grade3/4は13例43％）。 ・用量制限毒性は5.6mg/kg の1例の患者で2つ（Grade3の発熱性好中球減少症とGrade4の血小板数減少）、6.4mg/kgの3例の患者で3つ（すべてGrade4の血小板数減少）が報告された。 ・CNS転移の既往がある患者のうち9例が進行した。 CNS転移の既往のない1例の患者で新たなCNS転移が発生した。・有効性評価可能な26例の患者のうち、EGFR C797S変異を有する2例の患者を含む6例が部分奏効（4.8、5.6、6.4mg/kgでそれぞれ2例）を確認した。・腫瘍サイズの最大変化率の中央値は－25.7％（13.3～6%）であった。

　糖尿病治療薬メトホルミンの抗がん剤としての研究は世界的潮流となっているようだ。メキシコ・Instituto Nacional de CancerologiaのOscar Arrieta氏らは非盲検無作為化第II相臨床試験を行い、EGFR-TKI標準治療へのメトホルミン併用投与が、進行肺腺がん患者の無増悪生存期間（PFS）を有意に改善することを示した。これまで前臨床および後ろ向き研究で、メトホルミンが肺がんを含むさまざまな腫瘍の予後を改善することが示され、とくにEGFR-TKIとの相乗作用に関するエビデンスが蓄積されていた。JAMA Oncology誌オンライン版2019年9月5日号掲載の報告。肺腺がんのPFSがメトホルミン併用群で優位に延長　研究グループは、進行肺腺がん患者のPFSをEGFR-TKI単独療法とメトホルミン・EGFR-TKI併用療法を比較する非盲検無作為化第II相臨床試験を行った。　対象は、18歳以上のEGFR変異陽性StageIIIB/IV肺腺がん患者で、メトホルミン（500mg 1日2回）＋EGFR-TKI（標準用量のエルロチニブ、アファチニブまたはゲフィチニブ）群またはEGFR-TKI単独群に無作為に割り付け、忍容できない毒性発現または同意撤回まで投与した。　主要評価項目はintent-to-treat集団におけるPFS。副次評価項目は客観的奏効率（ORR）、病勢コントロール率（DCR）、全生存期間（OS）および安全性であった。　肺腺がんのPFSをEGFR-TKI単独療法とメトホルミン併用療法で比較した主な結果は以下のとおり。・2016年3月31日～2017年12月31日に、計139例のEGFR変異陽性StageIIIB/IV肺腺がん患者（平均年齢59.4歳、女性65.5％）が、EGFR-TKI群（n＝70）またはメトホルミン＋EGFR-TKI群（n＝69）に無作為に割り付けられた。・PFS中央値は、EGFR-TKI群9.9ヵ月に対し、メトホルミン＋EGFR-TKI群13.1ヵ月とメトホルミン＋EGFR-TKI群で有意に延長した（HR：0.60、95％CI：0.40～0.94、p＝0.03）。・OS中央値も、メトホルミン併用群で有意に延長した（31.7ヵ月vs.17.5ヵ月、p＝0.02）。　著者は「今回の結果は、第III相プラセボ対照試験の実施を支持するものと考えてよいだろう」とまとめている。

　甲状腺機能低下症と診断された患者において、甲状腺刺激ホルモン（TSH）値が推奨される正常範囲内の場合は、長期的な健康アウトカム（全死因死亡、心房細動、虚血性心疾患、心不全、脳卒中/一過性脳虚血発作、骨折）で臨床的に意味のある差を示唆するエビデンスは確認されなかった。一方、TSH値が推奨範囲を外れる場合、とくに基準値上限を超える場合に、有害な健康アウトカムが確認されたという。英国・バーミンガム大学のRasiah Thayakaran氏らが、後ろ向きコホート研究の結果を報告した。甲状腺ホルモン補充療法においてTSH値に特定の最適目標はなく、正常範囲内でのTSH値の違いが、患者のアウトカムに大きな影響を与えるかどうかについては、これまで不明であった。BMJ誌2019年9月3日号掲載の報告。甲状腺機能低下症約16万例で、TSH値の違いと健康アウトカムの関連を評価　研究グループは、英国プライマリケアの大規模データベース（Health Improvement Network：THIN）を用いて、1995年1月1日～2017年12月31日に甲状腺機能低下症を発症した成人患者を特定した。　主要評価項目は、虚血性心疾患、心不全、脳卒中/一過性脳虚血発作、心房細動、あらゆる骨折、脆弱性骨折および死亡で、診断からアウトカム発生・研究終了または追跡不能までの長期的なTSH値を収集し、時間依存性共変数とした拡張Cox比例ハザードモデルを用いて解析した。　甲状腺機能低下症患者16万2,369例、TSH測定値86万3,072件が解析に組み込まれた。甲状腺機能低下症患者のTSH値が高くても低くても死亡率増加　甲状腺機能低下症患者のTSH基準参照値（2～2.5mIU/L）との比較において、TSH高値（＞10mIU/L）で、虚血性心疾患（ハザード比[HR]：1.18［95％信頼区間[CI]：1.02～1.38、p＝0.03］）および心不全（1.42［1.21～1.67、p＜0.001］）のリスクが増加した。一方、TSH低値では心不全の保護効果がみられた（TSH値＜0.1mIU/L［HR：0.79、95％CI：0.64～0.99、p＝0.04］、TSH値0.1～0.4mIU/L［0.76、0.62～0.92、p＝0.006］）。　甲状腺機能低下症患者のTSH値が最低位および最高位の両方で、死亡率増加が確認された（TSH値＜0.1mIU/L［HR：1.18、95％CI：1.08～1.28、p＜0.001］、TSH値4～10mIU/L［1.29、1.22～1.36、p＜0.001］、TSH値＞10mIU/L［2.21、2.07～2.36、p＜0.001］）。　脆弱性骨折のリスク増加は、甲状腺機能低下症患者のTSH値が最高位（＞10mIU/L）で確認された（HR：1.15、95％CI：1.01～1.31、p＝0.03）。

　左室駆出率（LVEF）の保たれた心不全（HFpEF）患者において、ネプリライシン阻害薬sacubitrilとARBバルサルタンの合剤（sacubitril/バルサルタン）は、心血管死およびすべての心不全入院の複合エンドポイントを有意に低下させるという結果には至らなかった。米国・ハーバード・メディカル・スクールのScott D. Solomon氏らが、HFpEF患者を対象にsacubitril/バルサルタンとバルサルタンを比較する無作為化二重盲検試験「PARAGON-HF試験」の結果を報告した。LVEFが低下した心不全患者においては、sacubitril/バルサルタンにより心血管死および心不全による全入院のリスクが低下することが示されていたが、HFpEFに対する有効性はこれまで不明であった。NEJM誌オンライン版2019年9月1日号掲載の報告。sacubitril/バルサルタンとバルサルタンの有効性をHFpEF患者約5,000例で比較　研究グループは、2014年7月18日～2016年12月16日の間に、NYHA心機能分類II～IV、LVEF 45％以上、NT-proBNP高値で構造的心疾患を認める50歳以上の心不全患者4,822例を、sacubitril/バルサルタン群（sacubitril97mg/バルサルタン103mgを1日2回）またはバルサルタン群（160mgを1日2回）に無作為に割り付けた。　sacubitril/バルサルタンとバルサルタンを比較する主要評価項目は、心血管死および心不全による全入院（初回および再入院を含む）の複合エンドポイントであった。　主要評価項目の各項目、ならびに8ヵ月後におけるNYHA心機能分類のベースラインからの変化、腎機能の悪化（e-GFRの50％以上の低下、腎不全末期、腎不全による死亡）、カンザスシティー心筋症質問票（KCCQ）による臨床スコア（スコア：0～100、スコアが高いほど症状と身体的制限が少ないことを示す）の変化などの副次評価項目、安全性についても評価した。intention-to-treat解析を実施した。sacubitril/バルサルタン群とバルサルタン群では心血管死と心不全入院で有意差なし　主要評価項目の複合エンドポイントは、sacubitril/バルサルタン群で562例894件、バルサルタン群で557例1,009件が確認された（率比：0.87、95％信頼区間[CI]：0.75～1.01、p＝0.06）。心血管死の発生率はsacubitril/バルサルタン群8.5％、バルサルタン群8.9％（ハザード比[HR]：0.95、95％CI：0.79～1.16）、心不全による全入院はそれぞれ690件および797例（率比：0.85、95％CI：0.72～1.00）であった。　NYHA心機能分類は、sacubitril/バルサルタン群で15％、バルサルタン群で12.6％の患者に改善が認められた（オッズ比：1.45、95％CI：1.13～1.86）。腎機能悪化はそれぞれ1.4％および2.7％で確認された（HR：0.50、95％CI：0.33～0.77）。8ヵ月時点におけるKCCQ臨床スコアの平均変化量は、sacubitril/バルサルタン群が1.0ポイント（95％CI：0.0～2.1）高値であった。　sacubitril/バルサルタン群で、低血圧および血管性浮腫の発現率が高く、高カリウム血症の発現率が低かった。事前に定義したサブグループ解析の結果、LVEFが低い患者および女性患者においてsacubitril/バルサルタンが有効である可能性が示唆された。

第80回：免疫関連有害事象もOncologic emergencyにJohnson DB, et al. Fulminant Myocarditis with Combination Immune Checkpoint Blockade.N Engl J Med. 2016 Nov 3;375:1749-1755.Salem JE, et al. Abatacept for Severe Immune Checkpoint Inhibitor-Associated Myocarditis.N Engl J Med. 2019;380:2377-2379.Esfahani K, et al.Alemtuzumab for Immune-Related Myocarditis Due to PD-1 Therapy.N Engl J Med. 2019;380:2375-2376.

二百九十の段　日本語で英会話を練習する方法日本語で英会話の練習？そんな都合のいい安直な方法があるのか、と誰もが思うことでしょう。あるんですよね、これが。簡単で効果的な方法。方法というよりも、心掛けかな。ということで、英会話上達のために私が日本語の日常会話で心掛けていることを紹介しましょう。（1）結論を先に言う皆さん御存じのとおり、英語は結論を先に言ってから、その後に根拠を述べます。でも、日本語はその逆です。結論が後回しになってしまいます。なので、日本語感覚で喋っていると、聴いているほうは「先に結論を言ってくれ」とイライラさせられます。この悪癖をとるために、私は日本語で喋るときも、なるべく先に結論を言うようにしています。特に業務連絡なんかは、結論先のほうが気持ち良く伝わるというのが、日々の実感です。（2）"No" を正しく使う仮に "You are not a police officer."（あんた警官じゃないよな）と言われた場合、自分は警官ではないので "No." と答えるのが正しいわけです。でも、日本語だと文章全体の正誤で答えるので、「はい」と答えがちです。でも、これをそのまま英語に直訳して "Yes." などと答えると、正反対の意味になってしまいます。ここで正しく "No." と答えるために、私は日本語の会話でも「いいえ、警官ではありません」と英語発想で答えるように心掛けています。（3）日本語に英語を混ぜる英会話では簡単な言葉が、なかなか言えないことがよくあります。そこで、家の中だけですが、日常会話でも短い英語を混ぜるようにしています。たとえば、醤油は soy sauce、味噌汁は miso soup、期限切れは expire を使っています。さらに「落ち着いてゆっくりやりなよ」という場合は take your time、「そいつぁ時間の浪費だぜ」なら time wasting です。このような2～3語程度のよく使う英語を日常会話の中に入れておくと、必要なときにパッと出てきて便利ですね。もっとも、外でやるのは恥ずかしいので、家の中で女房相手にだけやっています。このような事に気をつけて日本語で会話をしていると、外国人の患者さんとの英語での診療でも、かなり楽になる気がします。ちょうどいい機会なので、英語で喋る時に私が注意していることを少し付け足しましょう。主語には we ではなく I を多用する：日本人の話す英語を横で聴いていると、I を使うべきところに we を多用しすぎているように感じます。意味なく we を用いるよりも、I を使ったほうが好感を持たれます。なるべく能動態を用いる：日本語では主語を省略することが多い上に、語順の自由度が高いので、文章の頭に目的語が来ることも珍しくありません。でも、英語で目的語が最初にくると、どうしても受動態になってしまいます。これでは文章を組み立てるのも、相手に意味を伝えるのも難しくなります。なので、私はできるだけ能動態を使うようにしています。「その理由は2つある」などというフレーズを多用する：最初にこれを言っておくと、相手も「そうか2つだな」と集中して耳を傾けてくれます。喋っているうちに、もう1つ理由を思いついたら、「さらにもう1つあった」などと続ければ問題ありません。というわけで、日常の日本語で英会話を上達させる心掛けと、伝わる英語のための注意点を3つずつ述べました。よかったら皆さんも御活用ください。最後に1句日常の　すべての場面が　英会話

第33回　高血圧予防は4S（塩、酒、脂肪、スポーツ）の意識から！1）He FJ, et al. J Hum Hypertens. 2002;16:761-770.2）Ueshima H, et al. Hypertension. 1993;21:248-252.3）Semlitsch T, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2016;3:CD008274.

　山梨県立北病院の桐野 創氏らは、多飲症と抗精神病薬との関連を明らかにするためシステマティック・レビューを行った。Progress in Neuro-psychopharmacology & Biological Psychiatry誌オンライン版2019年8月28日号の報告。　抗精神病薬により誘発または改善された多飲症に関する臨床研究および症例報告を含み、MEDLINE、Embase、PsycINFOよりシステマティックに検索した。　主な結果は以下のとおり。・二重盲検ランダム化比較試験（RCT）1件、single-arm試験4件、横断研究1件、ケースシリーズ3件、ケースレポート52件を含む61件が抽出された。・二重盲検RCTでは、多飲症の改善において、オランザピンとハロペリドールとの間に有意な差は認められなかった。・single-arm試験では、2件においてクロザピン治療中に多飲症の改善が認められたが、他の2件ではリスペリドンによる改善が認められなかった。・横断研究では、低ナトリウム血症が第1世代抗精神病薬（FGA）で26.1％、第2世代抗精神病薬（SGA）で4.9％認められた。・ケースシリーズでは、2件においてクロザピンの多飲症改善効果が認められた。他の1件において、FGAで治療された多飲症患者は、統合失調症（70.4％）および精神遅滞（25.9％）であることが示唆された。・ケースレポートでは、90例中67例（75.3％）が統合失調症と診断された。・多飲症発症前に抗精神病薬治療を開始した83例の使用薬剤は、FGAが75例（90.3％）、リスペリドンが11例（13.3％）であった。とくに、ハロペリドール治療が24例（28.9％）と多かった。・抗精神病薬治療後に多飲症が改善した40例では、SGAが36例であり、主にクロザピン（14例、35.0％）で治療されていた。　著者らは「多飲症と抗精神病薬との関連は、高品質なエビデンスが不足しているため因果関係は不明なままであるが、ドパミンD2受容体に対する親和性の高い抗精神病薬は、多飲症リスク増加と関連している可能性がある。また、クロザピンは多飲症治療に有効である可能性がある」としている。

　2019年9月9日、化学療法への抗PD-L1抗体デュルバルマブの追加が、進展型小細胞肺がん患者の全生存期間（OS）を有意に延長したことが第20回世界肺癌会議（WCLC2019）で、スペインのLuis Paz-Ares氏により発表された。　デュルバルマブの多施設国際研究CASPIAN試験では、未治療の進展型小細胞肺がん患者537例が、デュルバルマブ+化学療法（エトポシドおよびシスプラチンまたはカルボプラチン、以下EP）、デュルバルマブ+トレメリムマブ+EP、対照群であるEP単独に無作為に割り付けられた。　WCLC2019で発表されたデータは、デュルバルマブ群とEP単独群を比較したもの。 Paz-Ares氏のチームは、デュルバルマブ群のOS中央値が、13.0ヵ月とEP単独群の10.3ヵ月と比較して統計学的に有意な延長を示したと発表した。また、18ヵ月時点の対照群の生存患者は24.7％であったのに対し、デュルバルマブ群では33.9％が生存していた。

　駆出率が低下した心不全（HFrEF）患者において、sacubitril/バルサルタン投与はNT-proBNP値を低下し、12ヵ月時点の心臓容積・心機能マーカーの改善とわずかだが有意に関連することが明らかにされた。米国・マサチューセッツ総合病院のJames L. Januzzi Jr氏らが、794例の患者を対象に行った前向き非盲検試験の結果で、これまでsacubitril/バルサルタン投与の、心臓リモデリングへの影響は明らかになっていなかった。著者は「観察された心臓の逆リモデリングは、HFrEF患者においてsacubitril/バルサルタンの機械的効果をもたらす可能性を示唆するものといえる」とまとめている。JAMA誌オンライン版2019年9月2日号掲載の報告。log2-NT-proBNP濃度変化と心臓容積・心機能マーカーの関連を検証　研究グループは、2016年10月25日～2018年10月22日にかけて、米国78ヵ所の外来医療センターを通じ、HFrEF患者794例を対象に12ヵ月間にわたる単群前向き非盲検試験を行った。被験者には、sacubitril/バルサルタンを投与し、用量調整を行った。また、投与患者のNT-proBNP値を測定した。　主要アウトカムは、12ヵ月時点におけるlog2-NT-proBNP値の変化と、左室駆出率（LVEF）、左室拡張末期容積指数（LVEDVI）、左室収縮末期容積指数（LVESVI）、左房容積指数（LAVI）、早期左室流入ドップラー速度と早期拡張期弁輪運動速度の比率（E/e'）との関連性だった。LVEF、LVEDVI、LVESVI、LAVI、E/e'のいずれも関連性あり　被験者の平均年齢は65.1歳、女性の割合は28.5％で、平均LVEF値は28.2％、試験を終了したのは654例（82.4％）だった。ベースラインのNT-proBNP濃度の中央値は816pg/mL（四分位範囲［IQR］：332～1,822）、12ヵ月後は455pg/mL（IQR：153～1,090）だった（差のp＜0.001）。　12ヵ月後のlog2-NT-proBNP値の変化との関連性は、LVEF（r＝－0.381［IQR：－0.448～－0.310］、p＜0.001）、LVEDVI（r＝0.320［IQR：0.246～0.391］、p＜0.001）、LVESVI（r＝0.405［IQR：0.335～0.470］、p＜0.001）、LAVI（r＝0.263［IQR：0.186～0.338］、p＜0.001）、E/e'（r＝0.269［IQR：0.182～0.353］、p＜0.001）のすべてについて認められた。　12ヵ月後までに、LVEFは28.2％から37.8％へ有意に増加し（差：9.4％［95％信頼区間[CI]：8.8～9.9］、p＜0.001）、LVEDVIは86.93mL/m2から74.15mL/m2へ有意に減少（差：－12.25mL/m2［IQR：－12.92～－11.58］、p＜0.001）、LVESVIは61.68mL/m2から45.46mL/m2へ減少した（差：－15.29mL/m2［IQR：－16.03～－14.55］、p＜0.001）。LAVIとE/e'も有意に減少した。　最も頻度の高い有害事象は、低血圧症（17.6％）で、めまい（16.8％）、高カリウム血症（13.2％）、腎機能悪化（12.3％）と続いた。

　外来医療従事者（HCP）におけるN95マスクと医療用マスク装着によるインフルエンザ予防効果を調べた結果、インフルエンザの罹患率について有意差は認められなかったことが示された。米国疾病予防管理センター（CDC）のLewis J. Radonovich Jr氏らが、米国の7医療センター・137外来部門で行ったクラスター無作為化プログマティック効果比較試験の結果で、JAMA誌2019年9月3日号で発表した。両マスクの効果については結論が出ていなかった。インフルエンザ予防効果を無作為にN95または医療用マスクに割り付けて比較　研究グループは2011年9月～2015年5月にかけて、米国内7医療センターの外来部門137ヵ所を通じて試験を行い、HCPがN95マスクまたは医療用マスクを装着した場合の、インフルエンザおよびウイルス性呼吸器感染症の予防効果を比較した。最終フォローアップは2016年6月だった。　4年間の試験期間中、毎年、ウイルス性呼吸器感染症の発症率がピークとなる12週間に、各医療センター内の外来部門を被験者数や患者数などでマッチングした。被験者は、無作為にN95マスク群と医療用マスク群に割り付けられ、呼吸器感染症の患者に近づく際には割り付け指定されたマスクを装着した。　主要アウトカムは、検査で確定したインフルエンザの罹患率。副次アウトカムは、急性呼吸器疾患、検査確定の呼吸器感染症、検査確定の呼吸器疾患、インフルエンザ様疾患の各罹患率などだった。また、介入アドヒアランスも評価した。インフルエンザ罹患率、N95マスク群8.2％、医療用マスク群7.2％　N95マスクと医療用マスク装着によるインフルエンザ予防効果を調べた被験者数は2,862例で、平均年齢は43歳、女性は82.8％だった。N95マスク群は189クラスター（1,993例、延べ2,512HCPシーズン）、医療用マスク群は191クラスター（2,058例、延べ2,668HCPシーズン）だった（1被験者の複数シーズン参加あり）。　検査確定のインフルエンザ感染症は、N95マスク群207例（HCPシーズンの8.2％）、医療用マスク群193例（同7.2％）で、両群間に有意差は認められなかった（群間差：1.0ポイント、95％信頼区間[CI]：－0.5～2.5、p＝0.18、補正後オッズ比：1.18、95％CI：0.95～1.45）。　副次アウトカムについても両群で有意差はなく、急性呼吸器疾患はN95マスク群1,556例vs.医療用マスク群1,711例（群間差：－21.9/1,000HCPシーズン、［95％CI：－48.2～4.4］、p＝0.10）、検査確定の呼吸器感染症は679例vs.745例（同：－8.9［－33.3～15.4］、p＝0.47）、検査確定の呼吸器疾患は371例vs.417例（同：－8.6［－28.2～10.9］、p＝0.39）、インフルエンザ様疾患は128例vs.166例（同：－11.3［－23.8～1.3］、p＝0.08）だった。　マスクの装着について、「いつも」または「時々」と回答した人の割合は、N95マスク群89.4％に対し、医療用マスク群90.2％だった。

第15回　頑張れ、OCEAN-TAVIレジストリ、前途洋洋だ！重症の大動脈弁狭窄症は高齢者に多く、年齢や合併症などのため外科手術の危険性が高く、手術を断念する患者さんが少なくありませんでした。新しい治療法として開発された経カテーテル大動脈弁置換術（TAVI）は、体への負担が少なく、外科手術によるリスクが高い患者さんでも治療が可能となります。外科的な弁置換手術は50年以上の歴史があり、その耐久性は長期間のデータから実証されています。一方で、TAVIは最新鋭の治療法で歴史が浅く、長期間の耐久性の評価は、これからデータを蓄積すべき段階にあります。この分野で日本から次々と重要な報告が続き、データ構築に貢献していることをご存じでしょうか。その名もOCEAN-TAVIレジストリ研究です。これは、日本国内のTAVI施術で中心的に活動するhigh volume centerによる多施設共同レジストリです。慶應義塾大学の林田健太郎医師は本邦において、TAVIの導入から普及に大きく貢献した人物です。彼を中心に、TAVIに尽力する若手医師をまとめ上げ、施設の垣根を越えてレジストリ研究が構築されたのです。データを緻密に解析し、2019年8月の時点で30本を超える英文論文が発表されています。TAVIに関する情報を、世界に向けて発信していきたいという思いを“OCEAN”という名前に託したと林田医師は述べています（参考：http://ocean-shd.com/）。このような志の高い若手医師たちが登場し、日本の医療を取り巻く将来は“前途洋洋”であることを確信します。エビデンスのレベルとして、ランダマイズ研究が高く、レジストリ研究が劣るといわれる場合もあります。しかし、診療の現実を知り、予後の現状を知り、そして危険因子などを探索するために、レジストリ研究は注目をあびています。超高齢者がほとんどであるTAVI施術患者では、ランダマイズ研究は現実的ではなく、レジストリ研究の意義が大きいからです。今後さらに、OCEAN-TAVIレジストリ研究が発展することを応援し、願っております。太平洋・大西洋・インド洋など、ひろびろと広がる海を表現する言葉が“ocean”で、 “sea” よりも広範囲の海を指すそうです。「洋」と「海」の違いについて考えていると、「湖」・「池」・「沼」の違いは何か気になってきました。なぜなら、小生は琵琶湖に面する滋賀県草津市に住んでおり、毎日「琵琶湖」に接しながら生活しているからです。湖の定義は、「四面を陸地で囲まれ、その中に水をたたえたもので、どこからか水が流れ入ってくる場所がなく、流れ出ていく場所もない」ということだそうです。琵琶湖には、大小460本もの河川が流入し､流出する河川は瀬田川ただ1本です。瀬田川は､京都府で宇治川と呼び名を変え、桂川および木津川と合流して流下し淀川となり、大阪湾に注ぎます。このように、水の入口と出口があるので、琵琶湖は「河川」になります。琵琶湖は厳密にいえば河川法上、淀川水系に属する「河川」となり、法律上の名称は「一級河川琵琶湖」となります。琵琶湖は河川の一部の川幅が、非常に広くなっているという解釈になるそうです。なかなかのトリビアですね。

　今回は、薬剤の副作用対策のために次々と薬剤が追加されていった処方カスケードの症例を紹介します。処方の経緯をたどることによって、処方カスケードを発見できる可能性が高まります。患者情報外来患者、72歳、女性現病歴：高血圧症、便秘症血圧は130/70台を推移両下肢足背に浮腫＋処方内容1.アムロジピン錠10mg 1錠 分1 朝食後2.フロセミド錠20mg 1錠 分1 朝食後3.プロピベリン錠10mg 1錠 分1 夕食後4.酸化マグネシウム錠500mg 2錠 分2 朝夕食後症例のポイントある日、高血圧症にて近医を受診継続中の患者さんから、浮腫がひどくて足がだるいという相談を受けました。症状や処方薬を確認して、まず気になったのはアムロジピンが10mgという高用量で投与されていることでした。Ca拮抗薬は高用量であるほど、投与期間が長いほど浮腫の生じる可能性が高いことが知られています。そのため、高血圧症以外の特記すべき現病歴や既往歴がなく、心不全や甲状腺機能低下症、腎機能・肝機能低下などの指摘もないことから薬剤性の浮腫を疑いました。Ca拮抗薬が高用量で投与されるようになった理由を探るため、処方された順番をたどってみることにしました。処方は、（1）10年前、便秘症にて酸化マグネシウム錠660mg /日開始、（2）5年前、高血圧症にてアムロジピン錠5mg開始、（3）1年前、血圧が高くなったためアムロジピン錠10mgに増量、（4）下腿浮腫のためフロセミド錠20mg開始、（5）頻尿のためプロピベリン錠10mg開始、（6）便秘症の悪化のため酸化マグネシウム1,000mg/日に増量、という経緯であったことが確認できました。Ca拮抗薬が高用量となったタイミングで下腿浮腫が生じているため、やはり薬剤性の浮腫の可能性が高く、その浮腫を改善する目的でフロセミドが処方されたものと考えられます。アムロジピンはL型Caチャネル遮断を主作用として細動脈の強い拡張効果を示すが、細静脈は拡張しないことから浮腫を生じやすいと考えられる。また、浮腫は高用量服用群で報告例が多い。一方で、L/N型Caチャネル遮断作用を有するシルニジピンは、細静脈を拡張させるため下腿浮腫の報告は少ない。本症例は、アムロジピンによる浮腫→フロセミドの追加→フロセミドの利尿作用による頻尿および患者QOL低下→過活動膀胱薬の追加→過活動膀胱薬の抗コリン作用による便秘の悪化→酸化マグネシウムの増量、という処方カスケードの典型症例であると考えられる。処方提案と経過そこで、下肢浮腫はCa拮抗薬が原因である可能性があり、Ca拮抗薬を減量することで改善するのではないか、ということを医師にトレーシングレポートを用いて処方提案しました。トレーシングレポートには、アムロジピンの添付文書の副作用欄に記載されている、高用量（10mg）投与群を含む第III相試験および長期投与試験の結果である「高用量（10mg）投与時に浮腫が高い頻度で認められ、5mg群で0.65％、10mg群で3.31％であった」というエビデンスを引用しました。後日、トレーシングレポートの内容を確認した医師より電話がありました。Ca拮抗薬の副作用に浮腫があることを把握していなかったとのことで、血圧に変動がないことからアムロジピンを5mgに減量して様子をみることになりました。1ヵ月後の来局時に、足背の浮腫の改善がみられ、血圧も130/70台と変わりがないことが確認できたため、浮腫のために処方されていたフロセミドの中止を提案し、採用されました。さらに1ヵ月後も足背の浮腫や血圧の悪化はなく経過しました。プロピベリンも中止して差し障りはないと思いましたが、中止することで排尿トラブルが生じることを患者さんが心配したため、そのまま経過をみることになりました。今後、排便・排尿状況を確認しながら、プロピベリンの継続意向に変わりがないかどうかを確認していきたいと考えています。

　ベンゾジアゼピン（BZD）は、とくに高齢者において副作用と関連している。アイルランド・ユニバーシティ・カレッジ・ダブリンのLouise Marron氏らは、地域在住の50歳以上の成人を対象に、BZD使用と転倒との関連および、この関連に対する睡眠の質の影響について調査を行った。QJM誌オンライン版2019年8月19日号の報告。　アイルランドの老化に関する縦断的研究であるTILDA studyのwave 1データを用いて、断面分析を行った。対象者は、BZDの使用者または非使用者に分類され、昨年転倒したかどうか、転倒の原因は不明かどうかについて回答した。睡眠の質は、睡眠障害、日中の眠気、早朝覚醒についての自己報告により評価した。BZD使用と転倒リスクとの関連についてロジスティック回帰で評価し、この関連に対する睡眠の質の影響は、BZD使用と睡眠の質の変数に基づいて分類することで評価した。　主な結果は以下のとおり。・8,175例中、BZD使用者は302例（3.69％）であった。・BZD使用は、交絡因子で調整しても転倒リスクと関連していた（OR：1.40、95％CI：1.08～1.82、p＝0.012）。・BZDと原因不明の転倒との間に有意な関連は認められなかった（OR：1.41、95％CI：0.95～2.01、p＝0.09）。・BZD使用者において、日中の眠気（OR：1.93、95％CI：1.12～3.31、p＝0.017）、早朝覚醒（OR：1.93、95％CI：1.20～3.11、p＝0.007）、睡眠障害（OR：1.83、95％CI：1.12～2.97、p＝0.015）を有する患者では、原因不明の転倒のオッズ増加が認められた。　著者らは「BZD使用は転倒と関連しており、睡眠の質が不良な高齢者では、その影響は大きくなる。BZDなどの医薬品の適正使用は、公衆衛生上の重要な問題である」としている。

　第20回世界肺癌会議（WCLC2019）で発表された研究によると、KRAS阻害薬AMG510が、KRAS G12C変異を有する進行非小細胞肺がん（NSCLC）患者において有望な抗腫瘍活性と良好な副作用プロファイルを実証した。KRAS G12C変異は、Driver Oncogeneとされており、肺腺がん患者の約14％とNSCLCの11％に見られるが、この変異を標的とした治療は承認されていない。AMG510の投与を受けたKRA肺がんの病勢制御率は100%　このKRAS阻害薬AMG510の臨床毒性試験では、標準治療を受けた局所進行または転移NSCLC患者76例が登録された。研究の主要評価項目は毒性で、副次的評価項目は客観的奏効率、奏効期間、疾患制御率、無増悪生存期間およびSDの持続期間であった。　患者は180mg、360mg、720mg、960mgの4つのコホートに分けられ21日間 AMG510の投与を受けた。第I相試験の初回データは、ASCO2019年次総会で発表された。WCLCで発表されたより大規模な追加追跡では34例のNSCLC患者が登録され、有効性評価は23例で行われた。評価可能な患者のうち13例がAMG510の目標用量960mg/日の治療を受け、その病勢制御率は100%（PR7例、SD6例）であった。　34例のNSCLC患者に用量制限毒性はなく、中止に至る有害事象もなかった。Grade1〜2の治療関連有害事象（TRAE）は9例（26.5％）、Grade3は3例（貧血および下痢）、Grade4以上のTRAEはなかった。

　経皮的冠動脈インターベンション（PCI）を受けた心房細動患者では、抗血栓薬による出血のリスクに関して、エドキサバンベースのレジメンはビタミンK拮抗薬（VKA）ベースのレジメンに対し非劣性であることが、ベルギー・ハッセルト大学のPascal Vranckx氏らが行ったENTRUST-AF PCI試験で示された。研究の詳細は、Lancet誌オンライン版2019年9月3日号に掲載された。エドキサバンは、心房細動患者において、脳卒中および全身性塞栓症の予防効果がVKAと同等であり、出血や心血管死の発生率は有意に低いと報告されている。また、患者の観点からは、VKAよりも使用が簡便とされる。一方、PCI施行例におけるエドキサバンとP2Y12阻害薬の併用治療の効果は検討されていないという。18ヵ国186施設が参加した非劣性試験　本研究は、PCI施行心房細動患者におけるエドキサバン＋P2Y12阻害薬の安全性の評価を目的に、18ヵ国186施設で実施された多施設共同非盲検無作為化非劣性第IIIb相試験であり、2017年2月24日～2018年5月7日の期間に患者登録が行われた（Daiichi Sankyoの助成による）。　対象は、年齢18歳以上、安定冠動脈疾患または急性冠症候群でPCIを受け、経口抗凝固薬の投与を要する心房細動患者であった。　被験者は、PCI施行後4時間～5日の間に、エドキサバン（60mg、1日1回）＋P2Y12阻害薬を12ヵ月間投与する群、またはVKA＋P2Y12阻害薬＋アスピリン（100mg、1日1回、1～12ヵ月）を投与する群に無作為に割り付けられた。エドキサバンの用量は、クレアチニンクリアランス15～50mL/分、体重≦60kg、特定の強力なP糖タンパク質阻害薬（シクロスポリン、dronedarone、エリスロマイシン、ケトコナゾール）の併用のうち1つ以上がみられる場合は、1日30mgに減量された。　主要エンドポイントは、12ヵ月以内の大出血または臨床的に重要な非大出血（ISTH基準）の複合とし、非劣性マージンは1.20であった。主解析はintention-to-treat集団で行い、安全性の評価は1回以上の薬剤投与を受けたすべての患者で実施した。大出血/臨床的に重要な非大出血：17％ vs.20％、優越性は認めず　1,506例が登録され、エドキサバンレジメン群に751例、VKAレジメン群には755例が割り付けられた。全体の年齢中央値は70歳（IQR：63～77）で、386例（26％）が女性であった。　ベースラインで189例（13％）が脳卒中の既往歴を有しており、CHA2DS2-VAScスコア中央値は4.0（IQR：3.0～5.0）、HAS-BLEDスコア中央値は3.0（2.0～3.0）であった。456例（30％）にVKA投与歴があり、365例（24％）には新規経口抗凝固薬（NOAC）の投与歴があった。PCI施行から無作為割り付けまでの期間中央値は45.1時間（IQR：22.2～76.2）だった。　12ヵ月時の大出血または臨床的に重要な非大出血イベントの発生は、エドキサバンレジメン群が751例中128例（17％、年間イベント発生率20.7％）、VKAレジメン群は755例中152例（20％、年間イベント発生率25.6％）に認められた。ハザード比は0.83（95％信頼区間[CI]：0.65～1.05、非劣性のp＝0.0010、優越性のp＝0.1154）であり、エドキサバンレジメン群のVKAレジメン群に対する非劣性が確認され、優越性は認められなかった。　大出血の発生は、エドキサバンレジメン群が751例中45例（6％、年間イベント発生率6.7％）、VKAレジメン群は755例中48例（6％、年間イベント発生率7.2％）であり、両群間に有意な差はみられなかった（HR：0.95、95CI：0.63～1.42）。　致死的出血は、エドキサバンレジメン群が1例（＜1％）、VKAレジメン群は7例（1％）に認められた。頭蓋内出血は、それぞれ4例（1％、年間イベント発生率0.6％）および9例（1％、年間イベント発生率1.3％）にみられた。　12ヵ月時の主要な有効性アウトカム（心血管死、脳卒中、全身性塞栓イベント、心筋梗塞、ステント血栓症［definite］の複合）は、エドキサバンレジメン群が49例（7％、年間イベント発生率7.3％）、VKAレジメン群は46例（6％、年間イベント発生率6.9％）に認められ、両群間に有意な差はなかった（エドキサバンのHR：1.06、95％CI：0.71～1.69）。　著者は「大出血/臨床的に重要な非大出血の発生に関して、エドキサバンベースの2剤併用抗血栓療法（DAT）は、VKAベースの3剤併用抗血栓療法（TAT）に対し非劣性であることが示された」とまとめている。

　血行再建術後1年以上が経過した心房細動を合併する安定冠動脈疾患患者の治療において、リバーロキサバン単剤による抗血栓療法は、心血管イベントおよび全死因死亡に関してリバーロキサバン＋抗血小板薬の2剤併用療法に対し非劣性であり、大出血のリスクは有意に低いことが、国立循環器病研究センターの安田 聡氏らが行ったAFIRE試験で示された。研究の成果は2019年9月2日、欧州心臓病学会（ESC）で報告され、同日のNEJM誌オンライン版に掲載された。心房細動と安定冠動脈疾患が併存する患者における最も効果的な抗血栓治療の選択は、個々の患者の虚血と出血のリスクの注意深い評価が求められる臨床的な課題とされている。日本の294施設が参加、単剤の非劣性を検証する無作為化試験　本研究は、日本の294施設が参加した多施設共同非盲検無作為化試験であり、2015年2月23日～2017年9月30日の期間に患者登録が行われた（バイエル薬品との契約を介して循環器病研究振興財団の助成を受けた）。　対象は、年齢20歳以上、心房細動と診断され、登録の1年以上前に経皮的冠動脈インターベンション（PCI）または冠動脈バイパス手術（CABG）を受けた患者、または冠動脈造影で血行再建術の必要がない冠動脈疾患（狭窄≧50％）と判定された患者であった。　被験者は、非ビタミンK拮抗経口抗凝固薬であるリバーロキサバン（クレアチニンクリアランス15～49mL/分の患者は10mgを1日1回、同≧50mL/分の患者は15mgを1日1回）の単剤療法を受ける群、またはリバーロキサバン＋抗血小板薬（治療医の裁量でアスピリンまたはP2Y12阻害薬から選択）の2剤併用療法を受ける群に無作為に割り付けられた。　有効性の主要エンドポイントは、脳卒中、全身性塞栓症、心筋梗塞、血行再建術を要する不安定狭心症、全死因死亡の複合とし、非劣性の評価が行われた（非劣性マージンは1.46）。安全性の主要エンドポイントは、国際血栓止血学会（ISTH）基準による大出血とし、優越性の評価が行われた。　なお、本研究は、併用群で全死因死亡のリスクが高かったため、独立データ安全性監視委員会の勧告により2018年7月、早期中止となった。事後解析では有効性の優越性を確認　2,215例（修正intention-to-treat集団）が登録され、単剤群に1,107例が、併用群には1,108例が割り付けられた。全体の平均年齢は74歳、男性が79％であった。1,564例（70.6％）がPCI、252例（11.4％）がCABGを受けていた。　ベースラインのCHADS2スコア中央値は2、CHA2DS2-VAScスコア中央値は4、HAS-BLEDスコア中央値は2であった。併用群の778例（70.2％）がアスピリン、297例（26.8％）はP2Y12阻害薬の投与を受けていた。治療期間中央値は23.0ヵ月（IQR：15.8～31.0）、フォローアップ期間中央値は24.1ヵ月（17.3～31.5）だった。　有効性の主要エンドポイントは、単剤群が89例、併用群は121例で発生し、人年当たり発生率はそれぞれ4.14％および5.75％であり、単剤群の併用群に対する非劣性が確認された（ハザード比[HR]：0.72、95％信頼区間[CI]：0.55～0.95、非劣性のp＜0.001）。　また、安全性の主要エンドポイントの人年当たり発生率は、単剤群が1.62％（35例）と、併用群の2.76％（58例）に比べ有意に優れ（HR：0.59、95％CI：0.39～0.89、p＝0.01）、単剤群の優越性が確証された。　副次エンドポイントである全死因死亡の人年当たりの発生率は、単剤群は1.85％であり、併用群の3.37％と比較して有意に良好であった（HR：0.55、95％CI：0.38～0.81）。このうち、心血管死（1.17％ vs.1.99％、0.59、0.36～0.96）および非心血管死（0.68％ vs.1.39％、0.49、0.27～0.92）のいずれにおいても、単剤群が有意に優れた。　事前に規定されたサブグループ（性別、年齢、脳卒中リスク、出血リスク、腎機能など）の解析では、有効性の主要エンドポイントは全般に単剤群で一致して良好な傾向が認められ、大出血イベントに関しても、同様の効果が観察された。　著者は、「事前に規定されていない解析では、有効性の主要エンドポイントに関して、単剤群の併用群に対する優越性が確認された」としている。

　日本糖尿病学会「女性糖尿病医サポートの取り組み」Webサイトでは、これから糖尿病専門医をめざそうとする若手医師からの寄稿記事を掲載するコーナーとして「キラリ☆女性医師！若手特別版～私たちの今とこれから！～」を開設している。　同Webサイトでは2015年4月に「キラリ☆女性医師！」コーナーを開設し様々な立場の女性医師からの声を掲載しているが、「もっと若手の先生の声を」という意見・要望に応えるべく新たに設置された。　第1回として 小田 友里 氏（東京女子医科大学病院）、第2回として 枝川 幸子 氏（NTT東日本札幌病院）の記事を掲載しており、以下関連リンクより閲覧可能。　関連リンク　「キラリ☆女性医師！若手特別版～私たちの今とこれから！～」　（日本糖尿病学会 「女性糖尿病医サポートの取り組み」）