1型糖尿病患者において、クローズドループ型インスリン注入システム（人工膵島）の利用は、リアルタイム持続血糖モニター（CGM）機能付きインスリンポンプ（CSII）の利用と比較して、血糖値が目標範囲内であった時間の割合を増加させることを、米国・バージニア大学のSue A. Brown氏らが、6ヵ月間の多施設共同無作為化試験「International Diabetes Closed Loop trial：iDCL試験」で明らかにした。クローズドループ型インスリン注入システムは、1型糖尿病患者の血糖コントロールを改善する可能性があり、これまでのメタ解析ではその有効性が示されていた。NEJM誌オンライン版2019年10月16日号掲載の報告。リアルタイムCGM機能付きCSIIと比較、血糖値目標範囲内の達成時間を評価　研究グループは、2018年7月12日～10月9日の期間で、1型糖尿病患者をクローズドループ型インスリン注入システムで治療を受けるクローズドループ群またはリアルタイムCGM機能付きCSIIで治療を受ける対照群のいずれかに、2対1の割合で無作為に割り付けた。　主要評価項目は、CGMで測定される血糖値が目標範囲内（70～180mg/dL）であった時間の割合。intention-to-treat集団を対象として線形混合効果回帰モデルを用いて解析した。　合計168例が無作為にクローズドループ群（112例）、対照群（56例）に割り付けられた。患者の平均年齢は33歳（範囲：14～71）、糖化ヘモグロビン値は5.4～10.6％であった。全168例が試験を完遂した。クローズドループシステムのほうが血糖コントロール良好　血糖値が目標範囲内であった平均（±SD）時間割合は、クローズドループ群でベースライン時61±17％から6ヵ月間で71±12％まで上昇したが、対照群はいずれも59±14％で変化しなかった（補正後群間差：11ポイント、95％信頼区間[CI]：9～14、p＜0.001）。　副次評価項目（血糖値が＞180mg/dLであった時間割合、平均血糖値、糖化ヘモグロビン値、血糖値が＜70mg/dLまたは＜54mg/dLであった時間割合）に関しては、いずれも事前に定義した有意差の階層的基準をすべて満たし、クローズドループ群が良好であることが認められた。　6ヵ月間で血糖値が＜70mg/dLであった時間割合の補正後群間差（クローズドループ群－対照群）は－0.88ポイント（95％CI：－1.19～－0.57、p＜0.001）、6ヵ月時の糖化ヘモグロビン値の補正後群間差は－0.33ポイント（－0.53～－0.13、p＝0.001）であった。クローズドループ群において、システムがクローズドループ・モードであった時間の割合（中央値）は、6ヵ月間にわたり90％であった。　両群とも重篤な低血糖イベントの発生は認めなかった。クローズドループ群で糖尿病性ケトアシドーシスが1例報告された。

　RET異常を有する甲状腺がんに対する新規治療薬のselpercatinib（LOXO-292）の試験結果が、欧州臨床腫瘍学会（ESMO2019）で、米国・Massachusetts General Hospital, Harvard Medical SchoolのLori Wirth氏より発表された。　本試験は、RET異常を有する甲状腺がんと非小細胞肺がんを対象にした国際共同のオープンラベル・シングルアームの第I/II相試験である。selpercatinibはRETタンパクに高い選択的親和性を有するTKIであり、今回は全甲状腺がんの10～20％に存在するRET変異甲状腺がんに関する発表である。・対象：試験に登録されたRET点変異を有する甲状腺髄様がん（MTC）226例と、RET融合遺伝子を有する甲状腺がん27例のうち、cabozantinib（Cabo）とバンデタニブ（Vande）の治療歴のあるMTCの55例を初回解析対象とした・試験群：selpercatinib 20～480mg/日（第I相試験）、320mg/日（第II相試験）・評価項目：［主要評価項目］奏効率（ORR）［副次評価項目］奏効期間（DOR）、無増悪生存期間（PFS）、安全性　主な結果は以下のとおり。・RET点変異のある症例143例のうち、57％はM918Tで、V804M/Lは8％、細胞外システイン変異は19％であった。・RET融合のパートナー遺伝子は、CCDC6が52％、NCOA4が33％であった。・今回解析対象55例は65％が男性、年齢中央値は57歳、前治療歴は中央値2ライン、脳転移あり7％、全例でCabo、Vande、それ以外のTKIの既治療歴があった。・主治医判定によるORRは56％（CRは6％）で、CaboやVandeの治療歴による差はみられなかった。・Cabo/Vandeの治療歴を持たないMTC76例では、ORR：59％（CRは1％）であった。・追跡期間中央値（mFU）10.6ヵ月時点でのDOR中央値は未到達（イベント数は6例/29例）であった。・mFU11.1ヵ月時点でのPFS中央値も未到達（イベント数は18例/55例）であった。・RET融合遺伝子を有する甲状腺がんのORRは62％であった。・Grade3/4治療関連有害事象は、高血圧9％、ALT上昇7％、AST上昇5％、下痢1％、有害事象による治療中止は1.7％と忍容性が認められ、多くの有害事象はGrade1/2であった。　Wirth氏は「RET異常を有する甲状腺がんに対する治療薬として現在承認されているTKI後の治療薬として、本剤は期待が持てる。2019年中には米国FDAに本剤の承認を申請する予定である」と述べている。

【背景】　STEMIにおける多枝病変の確率は40～50％で、STEMI責任病変のみの一枝疾患に比べ予後不良かつその後の非致死性心筋梗塞が多いことが報告されている。心原性ショックを合併していないSTEMI急性期に責任病変以外の“病変”に手を加えるべきかどうか、一定の見解は得られていても明確な回答が得られていない命題である。急性期介入の期待される利点は、STEMIによる血行動態の悪化が他病変灌流域の局所収縮性を障害することへの予防的措置、あるいはhibernation（冬眠心筋）を来している領域の心機能改善が結果としてSTEMIの予後を改善する可能性、などが挙げられる。一方その弊害として想定されるのは、他枝へのPCIが側枝閉塞や遠位塞栓を合併した場合の余計な心筋障害や造影剤増量による心負荷、腎障害などであろう。　これまでこの命題に挑んだランダム化試験は、知る限り2013年から2017年に報告されたPRAMI（n＝465）、CvLPRIT（n＝296）、DANAMI-3－PRIMULTI（n＝627）、Compare-Acute（n＝885）の4つである。多くの試験で観察期間中の再血行再建術が有意に減少、これらを包括した最新の日本循環器学会・ESCガイドラインでは入院中の非梗塞責任血管へのPCIをクラスI～IIaに設定している。しかし期待された予後改善効果は全試験で否定され、また多くの試験で新規MI発症も抑制されなかった。【COMPLETE試験について】　本試験は同じ命題に取り組んだ最新かつ最大規模（n＝4,041）、さらに最長の観察期間（約3年）を設定したランダム化試験で、議論決着への期待も大きかった。残枝PCIの適応は虚血の有無にはこだわらず視覚的な70％狭窄以上に設定（70％未満＋FFR≦0.80でのエントリーは1％以下とわずか）、PCIのタイミングはad-hoc（single-stage）やimmediate（multi-stage）だったこれまでの試験と異なり、入院中および45日以内までのdelayed PCIを許容し、サブ解析で両者の差異も検証した。　主たるエンドポイントの結果は、心血管死亡に差はなく、MI発症・虚血による血行再建（IDR）は血行再建群で有意に抑制された。懸念された大出血や腎障害などの弊害は増えなかった。　これらの結果をどう解釈すべきか：少し単純化して考えてみる。心血管死亡（2.9％ vs.3.2％、HR：0.93）を「STEMIの重症度」、MI（自然発症は3.9％ vs.7.0％）を「非責任病変以外の不安定プラーク」、IDR（1.4％ vs.7.9％、HR：0.18）を「残存病変の重症度」に置き換えてみると…。・予後への影響：今回もまた他枝へのPCIがSTEMIの重症度を覆すほどのインパクトはないことが示された。immediateでもdelayed PCIでも差がなかったことが象徴的である。・MI発症抑制：ACS症例ではほかにも多くの不安定プラークを有し、特に急性期は内皮障害や炎症が亢進しやすいこと、他方でMIは非有意狭窄から発症する確率が高いことは以前から指摘されている。本試験では有意差はついたものの、70％以上の狭窄性病変を処理してもMI発症が半減すらしなかったことは、lesion severityとlesion instabilityが別物と改めて印象付けた。一方、有意差がつかなかった他の試験（CvLPRIT、Compare-Acute）でのHRは実は本試験より小さい。少ない症例数が影響した可能性が大きく、狭窄病変を潰しておけばある程度のMIは予防できるとも言える。・IDR：非血行再建群で多いのは当然だが、基準がさほど厳しいとも思えないのに非血行再建群のIDRが年率3％に満たない理由は不明である。他試験と比較しても明らかに低率で「そもそもホントに多枝病変？」と突っ込みたくもなる。やはり血管造影では残存病変の重症度を規定するのは難しいと言わざるを得ない。【議論に決着は着いたのか？】　一方は“yes”である。やはり予後は変えないのである。　他方、MI発症抑制・IDR予防についてはどうだろうか？ 多枝病変を血管造影で定義した本試験において、完全血行再建が防いだのは1年間で1％のMIと2.3％のIDA…。果たしてコンプリートを目指す“preventive-PCI”は許容されるかどうか。　次のガイドラインはこの試験をどう解釈するだろう？

二百九十五の段　ソシオパスの告白最近読んで面白かった本の1つが、『ソシオパスの告白』です。著者はM・E・トーマスという米国人で、30代の女性弁護士。御自身がソシオパスなので、いわゆる当事者研究になります。ソシオパスとは、良心を持たず、他人に対する共感という感情が全くない人です。よく言われるサイコパスとほぼ同義語です。彼女が、あえて自分のことをソシオパスと呼んでいる理由は、サイコパスには否定的な意味があるからだということです。つまり、彼女自身はサイコパスを必ずしも否定的にとらえていないのです。さて、ソシオパスといえば、平気で嘘をついたり人を殺したりする乱暴者、というイメージがあります。トーマス嬢によれば、これはとんでもない誤解です。良心がなくても、社会的に成功しているソシオパスが沢山いるのだとか。彼女の勤めていた法律事務所にも、どうみてもソシオパスとしか思えない同僚弁護士がいたそうです。では、なぜソシオパスに悪いイメージがつきまとうのか？　それは、ソシオパス研究の多くが刑務所に入っている囚人を対象にしたものだからです。つまりは、サンプリングバイアスですね。ある統計によれば、刑務所の中にいるソシオパスの割合はわずかに20%に過ぎず、この数字は、一般社会に占めるソシオパスの割合である1～4%よりも多いものの、囚人の全員がソシオパスではない、ということがわかります。良心を持っていながら犯罪に手を染める人が多い一方、どんなに良心を持っていなくても、損得勘定ができれば刑務所に行く羽目にはなりません。トーマス嬢のお仲間のソシオパスが、次のような意味の事を言っています。「俺は人を殺しても良心の呵責とやらに悩まされることはない。だからといって人を殺したりはしないよ。人を殺したって何の得にもならないし、それがバレたら大変な罰が待っている。法律を守っている方がこの世は楽しく暮らせるんだ」とはいえ、ソシオパスには良心がないので、社会における善悪をいちいち学ばなくてはならない、という不自由さはあるようです。普通の人には良心があるので、自分の良心に従ってさえいれば、罪を犯す可能性は極めて低いわけですから。さて、トーマス嬢の分析によれば、ソシオパスはリスクに対する感覚が人とは大きく違っているそうです。彼女自身もバイクの運転や素手の喧嘩、バンジージャンプなんかが大好きで、恐怖心というものが全くないのだとか。なので、ソシオパスが向いている仕事として、兵士（特に爆弾処理班）、スパイ、ヘッジファンド運用者、政治家、パイロット、水中溶接工、消防士などを挙げていますが、なんと外科医もソシオパスが能力を発揮できる仕事の1つに入れられていました。確かに、外科医はリスクテイカーのほうが成功しているような気がします。もちろん、リスクを完全に無視してしまったら単なるアホウであり、外科医にもある程度の慎重さは必要です。この本の著者は、仮名で出版したにもかかわらず本名がバレてしまい、法律を全く破っていないのに、教鞭をとっていた大学から追放されたばかりか、キャンパスの1,000ヤード以内に接近することが禁止されてしまいました。この接近禁止エリアの中には、自分の銀行の支店、ジム、よく使う公共交通機関の停留所の半分が含まれているといって著者は憤慨しています。面白いのは、生活が不自由になったのが著者の不平の理由であって、自分が差別されて悲しんでいるのでもなさそうなところです。ちょっとズレていますね。ということで、この『ソシオパスの告白』。ソシオパス本人の視点で見た世界が面白く、また彼らの独特の考え方を知っておくのも役に立ちそうなので、皆さまにもお勧めする次第です。ぜひ読んでみて下さい。最後に1句ソシオパス　理屈が人と　違うだけ

　抗精神病薬による体重増加、脂質異常症や高血糖などの代謝障害は比較的よく知られている副作用で、とくに第1世代に比べて第2世代の抗精神病薬で高頻度に報告されています。治療継続の妨げになったり、長期的な心血管イベントのリスクが上昇したりすることがあるため、長期間服用するためには体重や検査値のチェックが欠かせません。今回は、体重増加の機序や薬剤による違い、対処方法について紹介します。体重増加の機序体重増加の原因は特定されておらず、薬剤の影響で食欲が亢進して過剰に摂食したというだけでなくさまざまな説があります。実際、自覚的な食事量が変わらなくても体重が増加しているケースもあるように思います。その機序として、脂質酸化の減少と炭水化物酸化の増加、セロトニン/ドパミン/ヒスタミンなどの各種受容体への作用、視床下部ペプチドによって食欲亢進や満腹感低下が生じる可能性が指摘されています。さらに、摂食やエネルギー代謝に関わるペプチドであるアディポネクチンの減少、抗精神病薬により脂肪組織から放出されるホルモンであるレプチンに対する耐性がカロリー摂取量の増加と脂肪組織の増加の機序として考えられています1）。ダイエットに関心がある患者さんで、アディポネクチンやレプチンを知っている方にお会いしたことがありますので、そういう患者さんに詳しく説明し過ぎるとアドヒアランスに影響しかねないため注意が必要な場合もあると思います。総脂肪率増加の程度1つ以上の精神障害や攻撃性のため精神病薬を検討している6～18歳の患者144例を、経口アリピプラゾール（49例）、オランザピン（46例）またはリスペリドン（49例）にランダムに割り付けて12週間治療し、総体脂肪率およびインスリン感受性を調べた試験があります。12週時点で、二重エネルギーX線吸収測定法（DXA法）で測定した総脂肪率は、リスペリドンで1.18％増加、オランザピンで4.12％増加、アリピプラゾールで1.66％増加しました。インスリン刺激によるグルコース消失率の変化は、リスペリドンで2.30％増加、オランザピンでは29.34％減少、アリピプラゾールで30.26％減少となっており、薬剤間で有意差はありませんでした。MRIによる腹部脂肪測定では、皮下脂肪はリスペリドンまたはアリピプラゾールよりもオランザピンで有意に増加していました。なお、すべての治療群で行動の改善がみられています2）。体重増加の薬剤間比較体重増加の程度は薬剤によって異なりますが、とくにクロザピンやオランザピンでその程度が大きいことが示唆されています。第2世代抗精神病薬で治療された患者の体重、コレステロールおよびグルコースの変化を評価した48のランダム化比較試験のシステマティックレビューの結果は次のとおりです3）。クロザピンはリスペリドンと比較して体重が増加した（平均差[MD]：2.86kg、95％信頼区間[CI]：1.07～4.65、459例の患者を対象とした4試験の分析）。オランザピンは以下の薬剤よりも有意に体重が増加した。○アミスルプリド※（MD：2.1kg、95％CI：1.29～2.94、671例の患者を対象とした3試験の分析）○アリピプラゾール（MD：3.9kg、95％CI：1.62～6.19、患者656例を対象とした2試験の分析）○クエチアピン（MD：2.68kg、95％CI：1.1～4.26、患者1,173例を対象とした7試験の分析）○リスペリドン（MD：2.44kg、95％CI：1.61～3.27、2,302例の患者を対象とした16試験の分析）○ジプラシドン※（MD：3.82kg、95％CI：2.96～4.69、1,659例の患者を対象とした5試験の分析）※国内未承認体重増加の対処方法日本神経精神薬理学会が作成した『統合失調症薬物治療ガイドー患者さん・ご家族・支援者のためにー』において、体重増加の対処方法の例として薬剤変更が挙げられています4）。実際に、心血管疾患の危険因子を改善するために、オランザピン、クエチアピンまたはリスペリドンからアリピプラゾールに切り替えた非盲検のランダム化比較試験がありますので見てみましょう5）。上記3剤のいずれかにより治療されている統合失調症ないし統合失調感情障害を有する患者215例（平均年齢41歳）を、アリピプラゾールへの切り替え群（109例）またはそのまま継続した群（106例）にランダムに割り付けて24週間経過をみています。全患者が、BMI≧27kg/m2および非HDLコレステロール≧130mg/dLで、プライマリアウトカムは非HDLコレステロール値の変化です。両群を比較した結果は、平均体重減少は3.6kg対0.7kg（p＜0.001）、平均非HDLコレステロール減少は20.2mg/dL対10.8mg/dL（p＝0.01）、トリグリセライドは25.7mg/dL減少対7mg/dL増加（p＝0.002）であり、切り替えに一定の効果を認めています。安易に薬剤を切り替えたり中止したりすることは避けなければなりませんが、体重や体脂肪率増加の理由、程度、発現時の代替案などを聞かれる機会もあるかと思いますので、参考にしていただければと思います。1）Maayan L, et al. Expert Rev Neurother. 2010;10:1175-1200.2）Nicol GE, et al. JAMA Psychiatry. 2018;75:788-796.3）Rummel-Kluge C, et al. Schizophr Res. 2010;123:225-233.4）日本神経精神薬理学会編. 統合失調症薬物治療ガイドー患者さん・ご家族・支援者のためにー. 日本神経精神薬理学会;2018.5）Stroup TS, et al. Am J Psychiatry. 2011;168:947-956.

　妊婦は、胎児の成長に必要なn-3多価不飽和脂肪酸（PUFA）のレベルを高める必要がある。母親の魚類やn-3 PUFAの摂取が、産後うつ病リスクを低下させることを示唆するエビデンスが報告されているが、その結果に一貫性はない。富山大学の浜崎 景氏らは、日本人女性における妊娠中の魚類やn-3 PUFAの摂取と産後うつ病リスクとの関連について調査を行った。Psychological Medicine誌オンライン版2019年9月19日号の報告。　日本人集団において、出産後6ヵ月までの母親の産後うつ病リスクおよび1年間の重篤な精神疾患リスクの低下に、妊娠中の魚類やn-3 PUFAの食事での摂取が関連しているかについて調査を行った。JECS（子どもの健康と環境に関する全国調査）の10万3,062件のデータより除外と重複処理を行った後、出産後6ヵ月は8万4,181人、1年間は8万1,924人について評価を行った。リスク低下の評価には、多変量ロジスティック回帰および傾向テストを用いた。　主な結果は以下のとおり。・6ヵ月間では、産後うつ病リスクの低下が認められ（魚類およびn-3 PUFA摂取の五分位：第2～第5五分位）、傾向テストでも有意な線形関連が認められた。・1年後では、重篤な精神疾患リスクの低下が認められ（魚類の五分位：第2～第5五分位、n-3 PUFAの五分位：第3～第5五分位）、傾向テストでも有意な線形関連が認められた。　著者らは「魚類やn-3 PUFA摂取量の多い女性では、出産後6ヵ月間の産後うつ病リスクおよび1年間の重篤な精神疾患リスクの低下が認められた」としている。

　抗菌薬の使用量は薬剤耐性と相関し、複数の細菌に作用する広域抗菌薬ほど薬剤耐性菌の発生に寄与する。日本の抗菌薬使用量は他国と比べ多くはないが、セファロスポリン、フルオロキノロン、マクロライドといった経口の広域抗菌薬の使用量が多い。AMR臨床リファレンスセンターは9月24日、11月の「薬剤耐性（AMR）対策推進月間」を前にメディアセミナーを開催。日馬 由貴氏（AMR臨床リファレンスセンター 薬剤疫学室室長）、具 芳明氏（同 情報・教育支援室室長）らにより、最新の使用量データや市民の意識調査結果が報告された。2020年までに“経口の広域抗菌薬半減”が目標　国主導の「AMR対策アクションプラン」は、2013年比で2020年までに（1）全体で抗菌薬を33％減少、（2）経口の広域抗菌薬を半減、（3）静注薬を20％減少、を目標として掲げている1）。実際の使用量データをみると、人口千人当たりの1日抗菌薬使用量は、2013年と比較して2018年で10.6％減少している。このうち、セファロスポリン、フルオロキノロン、マクロライドはそれぞれ17～18％ほど減少がみられる。　一方で、内服用抗菌薬と静注用抗菌薬に分けてみると、この減少は内服用抗菌薬によるもので、静注用抗菌薬の使用量は全く減っていない。日馬氏は、「全体として目標達成にはさらなる努力が必要だが、とくに静注用抗菌薬の使用削減については今後の課題」とし、その多くが高齢者で使用されていることを含め、効果的な介入方法を探っていきたいと話した。本来不要なはずの処方にかかる費用の推計値は年10億円超　非細菌性急性上気道炎、いわゆるかぜには本来抗菌薬は不要なはずだが、徐々に減少しているものの、2017年のデータでまだ約3割の患者に処方されている。セファロスポリン、フルオロキノロン、マクロライドがその大部分を占め、費用に換算すると年10億円を超えると推定される2）。非細菌性急性上気道炎への抗菌薬処方率を患者の年齢別にみると、19～29歳で43.26％と最も高く、次いで30～39歳が42.47％であった。日馬氏はまだ推測の域を出ないとしたうえで、「就労世代でとくに使われがちということは、仕事を休めないなどの事情から患者側からの求めがあるのかもしれない」と話した。　もう1領域、課題として挙げられたのが急性膀胱炎に対する抗菌薬使用だ。2016年のデータで、急性膀胱炎に対する抗菌薬処方はフルオロキノロンが52.4％と最も多く、第3世代セファロスポリンが38.9％と、広域抗菌薬がほとんどを占める2）。実際、日本のガイドラインではフルオロキノロンが第1選択になっている。しかし、欧米ではST合剤などが第1選択で、フルオロキノロンは耐性への懸念から第1選択薬としては推奨されていない。同氏は、「使用期間は長くないものの患者数が多いため、広域抗菌薬全体の使用量に対する寄与が大きい」とし、「必ずしも欧米との単純比較ができるものではないが、日本でも広域抗菌薬から狭域抗菌薬にスイッチしていく何らかの方策が必要ではないか」と話した。薬剤耐性＝体質の変化？ 患者との認識ギャップを埋めるために　AMR臨床リファレンスセンターでは、毎年市民を対象とした抗菌薬に関する意識調査を行っている。2019年はEU諸国でのデータとの比較などが行われ、具氏が最新の調査結果を解説した。「抗菌薬・抗生物質はかぜに効果がある」という項目に対して「あてはまらない」と正しく回答した人は35.1％、「あてはまる」と誤った認識を持っている人が45.6％に上った。EU28ヵ国で同様の質問をした結果は正しい回答が66.0％となっており、日本では誤った認識を持つ人が多いことが明らかとなった。　「今後かぜで医療機関を受診した場合にどんな薬を処方してほしいですか？」という問いに対しては、31.7％の人が「抗菌薬・抗生物質」と回答。「だるくて鼻水、咳、のどの痛みがあり、熱は37℃、あなたは学校や職場を休みますか？」という問いには、24.4％が「休まない」、38.5％が「休みたいが休めない」と答えており、働き方改革が導入されたとはいえ、休みたくても休めない実情が明らかになっている。　また、薬剤耐性という言葉の認知度について聞いた質問では、50.4％が「薬剤耐性、薬剤耐性菌という言葉を聞いたことがない」と回答している。「薬剤耐性とは病気になる人の体質が変化して抗菌薬・抗生物質が効きにくくなることである」という誤った回答をした人も44.3％存在した。具氏は、AMR臨床リファレンスセンターのホームぺージ上で患者説明用リーフレットの公開がはじまったことを紹介。「抗菌薬は必要ないと判断した急性気道感染症の患者に、医師が診察室で説明に用いることを想定したリーフレットなどを公開しているので活用してほしい」と話して講演を締めくくった。

　米メイヨークリニックのAaron S. Mansfield氏は、ペムブロリズマブに関する臨床試験であるKEYNOTE-001、010、 024、042の統合解析結果から、脳転移があるPD-L1陽性非小細胞肺がん（NSCLC）に対するペムブロリズマブ単独療法は、脳転移なしと同等以上の予後改善効果があると欧州臨床腫瘍学会（ESMO2019）で発表した。　統合解析に用いた4試験（KEYNOTE-001、010、024、042）のうちKEYNOTE-001のみが単群試験で、その他はいずれも化学療法との比較試験である。　主な結果は以下のとおり。・統合解析による全症例数は3,170例。うち脳転移ありは293例、脳転移なし2,877例であった。・PD-L1 TPS≧50％の脳転移あり症例の全生存期間（OS）中央値はペムプロリズマブ群が19.7ヵ月（95％信頼区間[CI]：12.1～31.4）、化学療法群が9.7ヵ月（95％CI：7.2～19.4）であった（ハザード比[HR]：0.78、95％CI：0.71～0.85）。・PD-L1 TPS≧50％の脳転移なし症例でのOS中央値はペムブロリズマブ群が19.4ヵ月（95％CI：17.0～22.4）、化学療法群が11.7ヵ月（95％CI：10.1～13.1）であった（HR：0.66、95％CI：0.58～0.76）であった。・PD-L1 TPS≧1％の脳転移あり症例でのOS中央値はペムブロリズマブ群が13.4ヵ月（95％CI：10.4～18.0）、化学療法群が10.3ヵ月（95％CI：8.1～13.3）であった（HR：0.83、95％CI：0.62～1.10）であった。・PD-L1 TPS≧1％の脳転移なし症例でのOS中央値はペムブロリズマブ群が14.8ヵ月（95％CI：13.4～16.1）、化学療法群が11.3ヵ月（95％CI：10.2～12.0）であった（HR：0.78、95％CI：0.71～0.85）であった。・PD-L1 TPS≧50％の脳転移あり症例での無増悪生存期間（PFS）中央値はペムブロリズマブ群が4.1ヵ月（95％CI：2.3～10.6）、化学療法群が4.6ヵ月（95％CI：3.5～8.4）であった（HR：0.70、95％CI：0.47～1.03）。・PD-L1 TPS≧50％の脳転移なし症例でのPFS中央値はペムブロリズマブ群が6.5ヵ月（95％CI：6.1～8.1）、化学療法群が6.1ヵ月（95％CI：5.8～6.2）であった（HR：0.69、95％CI：0.62～0.78）であった。・PD-L1 TPS≧1％の脳転移あり症例でのPFS中央値はペムブロリズマブ群が2.3ヵ月（95％CI：2.1～3.9）、化学療法群が5.2ヵ月（95％CI：4.2～8.3）であった（HR：0.96、95％CI：0.73～1.25）であった。・PD-L1 TPS≧1％の脳転移なし症例でのPFS中央値はペムブロリズマブ群が4.3ヵ月（95％CI：4.2～5.1）、化学療法群が6.1ヵ月（95％CI：6.0～6.3）であった（HR：0.91、95％CI：0.84～0.99）であった。・PD-L1 TPS≧50％の脳転移あり症例での奏効率（ORR）はペムブロリズマブ群が33.9％、化学療法群が14.6％、脳転移なしの症例でペムブロリズマブ群が38.1％、化学療法群が26.1％であった。・PD-L1 TPS≧1％の脳転移あり症例でのORRはペムブロリズマブ群が26.1％、化学療法群が18.1％、脳転移なしの症例でペムブロリズマブ群が25.8％、化学療法群が22.2％であった。・奏効期間（DOR）中央値はPD-L1 TPS≧50％の脳転移あり症例でペムブロリズマブ群が未到達、化学療法群が7.6ヵ月、脳転移なしの症例でペムブロリズマブ群が33.9ヵ月、化学療法群が8.2ヵ月であった。・DOR中央値はPD-L1 TPS≧1％の脳転移ありの症例でペムブロリズマブ群が未到達、化学療法群が8.3ヵ月、脳転移なしの症例でペムブロリズマブ群が30.4ヵ月、化学療法群が8.1ヵ月であった。・Grade3以上のAE発現率は脳転移ありのペムブロリズマブ群が15％、脳転移なしのペムブロリズマブ群が18％、脳転移ありの化学療法群が46％、脳転移なしの化学療法群が43％であった。　この結果からペムブロリズマブ単独療法は脳転移の有無にかかわらず、なおかつPD-L1 TPS≧50％、PD-L1 TPS≧1％のいずれの場合でも脳転移ありの症例ではDOR中央値が未到達であることをMansfield氏は強調。「ペムブロリズマブ単独療法は脳転移を有する場合も含めPD-L1陽性の進行NSCLCの標準治療」との結論を述べた。

　低リスク単胎妊娠において、妊娠第3期に超音波検査をルーチンに行うことは通常ケアと比較して、出産前の在胎不当過小（SGA）胎児の検出率を高めるが、重度有害周産期アウトカムの発生減少には結びつかないことが明らかにされた。オランダ・アムステルダム大学医療センターのJens Henrichs氏らが、1万3,046例の妊婦を対象に行った無作為化比較試験の結果で、著者は「妊娠第3期に超音波検査をルーチンに行うことを支持しない結果であった」とまとめている。BMJ誌2019年10月15日号掲載の報告。妊娠28～30週、34～36週に超音波検査を提供し通常ケアと比較　研究グループは2015年2月1日～2016年2月29日にかけて、オランダ国内の助産施設60ヵ所を通じて登録した、16歳以上の低リスク単胎妊娠の妊婦を対象に無作為化比較試験を行った。　施設では通常のケアとして、定期的な子宮底長測定と、臨床的に必要な超音波検査を行った。試験開始3、7、10ヵ月の各時点で、被験者の3分の1をコントロール群から介入群に割り付け、介入群に対しては、通常ケアに加え、妊娠28～30週、34～36週に2回のルーチン超音波検査を提供した。両群に対して同様の多専門的アプローチを行い、胎児発育の特定とケアを行った。　主要アウトカムは、複合重度有害周産期アウトカム（周産期死亡、Apgarスコア4未満、意識障害、仮死、てんかん発作、補助呼吸、敗血症、髄膜炎、気管支肺異形成症、脳室内出血、脳室周囲白質軟化症、壊死性腸炎と規定）だった。副次アウトカムは、母体の重篤な病的状態、自然分娩・出生だった。重度有害周産期アウトカム発生、介入群32％、コントロール群19％　試験には1万3,520例（平均妊娠22.8週）が登録され、解析には、オランダ全国周産期レジストリまたは病院記録のデータがある1万3,046例（介入群7,067例、コントロール群5,979例）が包含された。　SGA胎児の検出率は、コントロール群19％（78/407例）に対し、介入群は32％（179/556例）と有意に高率だった（p＜0.001）。　一方で、主要アウトカム発生率は、介入群1.7％（118例）、コントロール群1.8％（106例）だった。交絡因子を補正後、両群には有意差は認められなかった（オッズ比[OR]：0.88、95％信頼区間[CI]：0.70～1.20）。　なお、介入群ではコントロール群に比べ、誘発分娩の発生率が高く（OR：1.16、95％CI：1.04～1.30）、陣痛促進の発生率は低かった（0.78、0.71～0.85）。母体のアウトカムとその他の産科学的介入について有意な差はなかった。

　欧州の大規模な4つのデータベースを用いた検討で、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）と診断された成人は、年齢、性別、診療情報を適合したNAFLDを有さない成人と比較して、既知の心血管リスク因子補正後、急性心筋梗塞（AMI）や脳卒中の発生リスクに、わずかな増大は認められるが有意差はないことが明らかにされた。英国・GlaxoSmithKlineのMyriam Alexander氏らが計1,770万例を対象とした適合コホート試験の結果で、著者は「NAFLD診断成人の心血管リスク評価は重要だが、一般集団のそれと同様とすべきであろう」と述べている。NAFLDは、メタボリックシンドロームやその他のAMIや脳卒中のリスク因子との関連が認められている。AMIおよび脳卒中リスク増大との関連、および心血管疾患の代用マーカー（surrogate marker）との関連が示されているが、既知のリスク因子補正後の関連性について完全には確立されていなかった。BMJ誌2019年10月8日号掲載の報告。NAFLD/NASH診断例約12万例を追跡　研究グループは欧州4ヵ国の、2015年12月までのプライマリケアの電子データベースを用いて、住民ベースの適合コホート試験を行った。各データベースの患者数は、イタリア154万2,672例、オランダ222万5,925例、スペイン548万8,397例、英国1,269万5,046例だった。　そのうち、NAFLDまたは非アルコール性脂肪肝炎（NASH）の診断を受け、かつその他の肝疾患のない12万795例を対象に分析を行った。同一データベースから、診断日の年齢、性別、医療機関、受診状況、診断日前後6ヵ月時点の医療記録でマッチングした、NAFLDまたはNASHのない被験者を最大100例選んだ。　主要アウトカムは、致死的または非致死的AMIおよび虚血性/unspecified脳卒中だった。ランダム効果メタ解析により、Coxモデルを用いて複数データベースのプールド・ハザード比（HR）を推計した。年齢や喫煙、血圧、2型DM、総コレステロール値などで補正後、リスク増大なし　NAFLD/NASHの診断を受けた12万795例について、診断日からの追跡期間はコホート集団により異なり、中央値2.1～5.5年だった。　年齢と喫煙について補正後、AMI発症に関するHRは1.17（95％信頼区間[CI]：1.05～1.30）だった（イベント数はNAFLD/NASH群1,035件、コントロール群6万7,823件）。より多くのリスク因子情報を含むNAFLD/NASH患者8万6,098例と適合コントロール466万4,988例についての解析では、収縮期血圧、2型糖尿病、総コレステロール値、スタチン服用の有無、高血圧症で補正後、AMI発症に関するHRは1.01（95％CI：0.91～1.12）だった（NAFLD/NASH群747件、コントロール群3万7,462件）。　年齢と喫煙状況で補正後の、脳卒中発症に関するHRは1.18（同：1.11～1.24）だった（NAFLD/NASH群2,187件、コントロール群13万4,001件）。より多くのリスク因子の情報を含む集団についての解析では、収縮期血圧、2型糖尿病、総コレステロール値、スタチン服用の有無、高血圧症で補正後、脳卒中発症に関するHRは1.04（同：0.99～1.09）だった（NAFLD/NASH群1,666件、コントロール群8万3,882件）。

　アテゾリズマブ（商品名：テセントリク）とベバシズマブ（同：アバスチン）の併用が肝細胞がん（HCC）の1次治療において生存を改善した。　Roche社は、2019年10月21日、切除不能肝細胞がん（HCC）を対象にしたアテゾリズマブとベバシズマブ併用の第III相IMbrave150試験において、全生存（OS）および無増悪生存（PFS）の統計学的に有意かつ臨床的に意味のある改善を示したことを発表した。　IMbrave150は、未治療の切除不能HCCの501例を対象とした、国際多施設共同非盲検第III相試験。対象患者は無作為にアテゾリズマブとベバシズマブ併用またはソラフェニブに割り付けられ、許容できない毒性または臨床的利益の喪失まで、治療を受けた。主要評価項目は、独立審査委員会（IRF）によるOSとPFSである。IMbrave150試験のデータは、今後の医学学会で発表される予定。　HCCに対するアテゾリズマブとベバシズマブ併用は、2018年7月、米国食品医薬品局（FDA）からブレークスルーセラピーに指定されている。

　バイオジェンとエーザイは2019年10月22日、早期アルツハイマー病（AD）患者に対する第III相試験において無益性解析に基づき中止となったaducanumabについて、中止後に新たに利用可能となったデータを追加し解析した結果から、米国食品医薬品局（FDA）との協議に基づいて、2020年に承認申請を予定していることを発表した。aducanumabが承認された場合、早期アルツハイマー病の臨床症状悪化を抑制する最初の治療薬となるとともに、アミロイドベータ（Aβ）の除去が臨床上のベネフィットをもたらすことを実証する世界初の薬剤となるという。　臨床第III相試験であるEMERGE試験（1,638例）および ENGAGE試験（1,647例）は、aducanumabの2つの投与量群について有効性と安全性を評価する多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間比較試験。両試験は、事前に計画したより早期で小さなデータセットでの無益性解析の結果に基づき、2019年3月に中止された。　その後、新たに利用可能となったデータを追加し、18ヵ月間の試験期間を完了した2,066例を含む、合計3,285例の被験者のデータを解析した。その結果、ENGAGE試験については主要評価項目を達成しなかったが、EMERGE試験については、aducanumabの高用量投与群が主要評価項目であるClinical Dementia Rating-Sum of Boxes（CDR-SB）において、78週でのベースラインからの臨床症状悪化について、プラセボ投与群に比較して統計学的に有意な抑制を示した（23％抑制、p＝0.01）。副次評価項目についても、プラセボ投与群に比較して、Mini-Mental State Examination（MMSE）が15％抑制（p＝0.06）、AD Assessment Scale-Cognitive Subscale 13 Items（ADAS-Cog13）が27％抑制（p＝0.01）、AD Cooperative Study-Activities of Daily Living Inventory Mild Cognitive Impairment Version（ADCS-ADL-MCI）が40％抑制（p＝0.001）と、それぞれ一貫した抑制傾向を示した。また、アミロイドプラーク沈着のイメージングにより、aducanumab低用量群および高用量群の両群において、投与26週および投与78週でプラセボ投与群と比較して、アミロイドプラーク沈着の減少が確認された（p＜0.001）。　両試験において報告された最も一般的な有害事象は、アミロイド関連画像異常（ARIA-E（浮腫））と頭痛であった。ARIA-Eが発症した被験者群のほとんどは、無症候性であり、ARIA-Eは4週から16週間以内にほとんど解消し、長期間におよぶ臨床的後遺症もなかった。　バイオジェンは、2019年12月に開催されるアルツハイマー病臨床試験会議（CTAD2019）で、EMERGE試験およびENGAGE試験の本解析に関する、より詳細な結果を発表予定。

　合併症なく成功したPCI症例3,045症例を対象として、アスピリンとクロピドグレルによるDAPTを12ヵ月行う群（12ヵ月DAPT群：1,522症例）とDAPTを1ヵ月施行後にクロピドグレルによるSAPTに変更する群（1ヵ月DAPT群：1,523症例）に無作為に割り付けて、1年間の心臓死、心筋梗塞、脳卒中、ステント血栓症、出血イベントの複合エンドポイントを主要エンドポイントとする、多施設オープンラベル無作為化比較試験であるSTOPDAPT-2試験の結果が報告された。　P2Y12阻害薬はクロピドグレルに限定し、ステントはCoCr-EES（Xience Series、Abbott Vascular）に限定している。また、ほかの抗血栓薬を必要とする症例は除外している。症例の約38％はACS症例であった。　主要エンドポイントの発生頻度は、12ヵ月DAPT群の3.70％に対して1ヵ月DAPT群では2.36％と有意に低くなり、「1ヵ月DAPT」は「12ヵ月DAPT」に比して、非劣性（p＜0.001）のみならず優位性（p＝0.04）が示された。有意差ではないものの、血行再建術施行頻度が、12ヵ月DAPT群で5.26％に対して、1ヵ月DAPT群で6.77％（p＝0.08）とやや増加が見られる点が気になるが、ほかには副次エンドポイントの中で、1ヵ月DAPT群に有意に頻度の増加が認められる項目はなかった。　過去に報告されているDAPT試験の結果を念頭に置いて、本試験の結果を解釈する必要がある。まず、PCIを施行した患者全体を、出血リスクを考慮せずに対象として1年以内のイベントを見ると、虚血性イベントの発生頻度はDAPTの期間によって変わらず、出血性イベントは12ヵ月群で有意に多いことが本試験で示されたため、PCI後1年間については、1ヵ月のDAPTで十分であると思われる。しかし、本試験の結果は、1年以後長期にわたって生じてくる虚血性イベントを抑制するために、DAPTのほうがSAPTより優れている可能性を否定するものではない。　とくに、1年間のDAPTで出血性イベントを起こさなかった患者を対象とした場合には、出血イベントの高リスク患者を除外できるため、その後DAPTを長期間継続することが有用な可能性はDAPT試験の結果から十分に想定される。そのようなDAPTの長期使用が本当に無用あるいは有害なのかどうかについては、早急に結論するのではなく、今後の検討を待つ必要がある。もちろん、P2Y12阻害薬によるSAPTであれば、DAPTと同程度に有効である可能性もあるだろうから、その検証は非常に重要である。　さらに、有効性に個人差が大きいクロピドグレルではなく、有効性に個人差が小さく出血リスクはクロピドグレルと同程度である日本人投与量でのプラスグレルを使った場合には、さらにSAPT群に有利な結果が得られる可能性が想定されるのではないだろうか。いずれにしても、アスピリンではなく、P2Y12阻害薬の単剤投与によるSAPTの効果に対する期待は非常に大きい。

第31回　なくならない「差し入れ」の文化しがない皮膚科勤務医デルぽんです☆外来をやっていると、たまに患者さんから差し入れをもらうことがありますよね。だいたいは、包装されたお菓子が紙袋に入っており、「皆さんでどうぞ」といただくパターンが多いです。紙袋を抱えた患者さんが診察室に入ってくると、「差し入れかも!?」と思わず目がいってしまいませんか？ 当然、患者さんの手荷物であることがほとんどですが･･･。そんなときは、「つい心のどこかで期待をしてしまった自分」をこっそりと恥じます（笑）。（紙袋をバッグとして持ち歩いている患者さん、いますよね…？）このように、外来に持参される紙袋には、ちょっと緊張してしまうデルぽんです。もちろん、差し入れは紙袋に入ったお菓子ばかりではありません。封筒に入ったお手紙や商品券もありますし、なかには自筆の本を置いていかれた患者さんもいました。「贈り物は受け取らない」と決めている医療機関もあるようですが、差し入れの文化はいまだに根強いものがあります。皮膚科ではあまり多いことではありませんが、差し入れでなくとも、患者さんの感謝の気持ちが伝わると純粋に嬉しいですよね。今回は、病院への差し入れにまつわるお話でした。それでは、また～！

第16回　論文査読と猫は金にならない？シンプルでクリーンな居住空間の確保を目指し、妻から断捨離を指示されました。つまり自室の掃除を命じられたのです。服従以外の選択肢はありません。氾濫している書架から、処分可能な本を選び出していると、古い医学雑誌に挟まれた航空郵便の封筒を発見しました。自分が、卒後5年目に初めてチャレンジした英語投稿論文の原稿と査読結果が納められたものでした。25年以上の時間を経た書類です。再読しました。掲載拒否も当然の、ひどい論文です。査読していただいただけでも感謝すべき内容です。現在はインターネット上のシステムで処理されますが、当時は国際郵便での紙媒体による遣り取りでした。時代を感じさせます。専門誌に投稿された論文は、同じ分野の専門家である査読者の評価を受けます。その評価内容によって掲載または不掲載が決定されます。採否の決定だけでなく、問題点を指摘し修正が求められる場合もあります。投稿から即採択ということは皆無に近く、修正後の再投稿を求められれば、祝杯を挙げるべき上出来というのが正直なところです。最終的な採否の決定は編集長の役割ですが、査読者の意見に基づいて判断がなされます。このような査読の過程を、peer reviewと呼びます。直訳すれば、「仲間による査読」です。このpeerという英単語の直訳は仲間ですが、年齢・地位・能力などが同等の同僚・同輩などを意味する言葉です。科学雑誌の編集は、同僚である査読者からの有益な助言によって、論文の完成度を高める相互的な活動といえます。査読の作業は多大なエネルギーと時間を要しますが、無報酬です。研究者皆で学術分野のレベルを向上させようという尊い活動なのです。無報酬だからといって見返りはないわけではありません。報酬は、金銭的報酬と非金銭的報酬に大別されます。金銭的報酬は月給や賞与に代表されます。非金銭的報酬は社会や仲間からの承認、新規プロジェクトに挑戦する権限や裁量の付与なども含まれます。論文査読は無報酬ですが、そこから多くを学ぶチャンスでもあります。報酬制度では、金銭的報酬だけでなく、承認や成長機会といった非金銭的報酬を公平かつ有効に配分することが大切です。金銭的な見返りの無い作業の頂点に位置するのは「猫を飼うこと」でしょう。家の壁紙や家具は爪とぎによってボロボロ、キャットフードやトイレの猫砂の費用もバカになりません。一方、非金銭的な見返りは素晴らしいものがあります。飼主の気持ちとしては、「猫を飼う」のではなく「猫様にいていただいている」のです。猫がいることにより、何気ない生活の中にも会話が自然に生まれ、人と人の間に割って入り、コミュニケーションや人間関係の潤滑剤になってくれるのです。1人で悩んでいるときにも、いつの間にか猫を撫でながら独り言を言っていたりします。猫とソファの上でくつろぐと、とても暖かくて心地よいまどろみを覚えます。論文査読の話が、いつの間にか猫自慢になってしまいました。お許しください。

動画解説これからの薬剤師はバイタルがとれないとダメ？どこまでの医療行為が許されるの？そんな疑問の声に、今回は狭間先生がこれからの薬剤師が持つべき3つのスキルをばっちりお答えします。薬剤師1.0では薬売りとしてあれもこれも売れてしまう商売上手の人が良しとされました。薬剤師2.0としてはスムーズに薬を提供できて薬歴も書ける人が良しとされてきました。さて薬剤師3.0の重要な役割とは？

　アトピー性皮膚炎（AD）に対するJAK阻害薬の開発が進んでいる。開発中の経口JAK1選択的阻害薬abrocitinib（PF-04965842）について、中等症～重症の成人ADに対する短期使用の有効性および忍容性が、第IIb相プラセボ対照無作為化試験で確認された。カナダ・SKiN Centre for DermatologyのMelinda J. Gooderham氏らが報告した。abrocitinibは、ADの病理生理学的特性に重要な役割を担うサイトカイン（IL-4、IL-13、IL-31、インターフェロンγなど）のシグナル伝達を阻害する。今回の第II相試験では、200mg、100mg、30mg、10mgの各用量を1日1回投与し、プラセボとの比較検証を行った。なお、本試験の結果を受けてabrocitinibの200mgと100mgの有効性と安全性を評価する第III相試験が行われている。JAMA Dermatology誌オンライン版2019年10月2日号掲載の報告。　試験は2016年4月15日～2017年4月4日に、オーストラリア、カナダ、ドイツ、ハンガリー、米国の58施設で行われた。試験デザインには二重盲検並行群間比較が用いられた。　被験者は、中等症～重症との診断を受けてから1年以上、局所療法の効果不十分または禁忌（12ヵ月間で4週間以上）の18～75歳の患者267例であった。　被験者を無作為に1対1対1対1対1の5群に割り付け、abrocitinib（200mg、100mg、30mg、10mg）またはプラセボを12週間投与した。　主要アウトカムは、医師による全般的評価（IGA：Investigator's Global Assessment）による改善度が、12週時にベースラインから2グレード以上改善し、消失（0）またはほぼ消失（1）に達した患者の割合とした。副次アウトカムは、EASIスコア（Eczema Area and Severity Index）のベースラインから12週時の変化率とした。　有効性はFAS（full analysis set）で評価した。試験薬を1投与以上受けた全患者を包含し、1試験地での4例を除く修正intention-to-treat集団（263例）を対象とした。　主な結果は以下のとおり。・267例のうち144例が女性であった（平均年齢40.8［SD 16.1］歳）。abrocitinib群（200mg群55例、100mg群56例、30mg群51例、10mg群49例）、プラセボ群56例であった。・12週時点で、主要アウトカムを達成した患者の割合は、abrocitinib 200mg群21/48例（43.8％、両側検定のp＜0.001）、100mg群16/54例（29.6％、p＜0.001）で、プラセボ群は3/52例（5.8％）であった。30mg群は4/45例（8.9％、p＝0.56）、10mg群は5/46例（10.9％、p＝0.36）であった。・上記の結果は、最大効果モデルベースの推定値では、200mg群44.5％（95％信頼区間[CI]：26.7～62.3）、100mg群27.8％（14.8～40.9）、プラセボ群6.3％（－0.2～12.9）に相当した。・EASIの低下率は、200mg群82.6％（90％CI：72.4～92.8、p＜0.001）、100mg群59.0％（48.8～69.3、p＝0.009）で、プラセボ群35.2％（24.4～46.1）であった。・治療関連有害事象（TEAE）は、184/267例（68.9％）、計402件報告されたが、そのほとんどが軽症であった。・TEAEはいずれの群でも3例以上報告があった。最も頻度が高かったのは、アトピー性皮膚炎の悪化、上気道感染症、頭痛、悪心、下痢であった。・abrocitinib群では用量依存の血小板数の減少が観察されたが、4週以降はベースライン値へと上昇に転じた。

　ドパミン作動性抗精神病薬に対する治療反応不良は、精神疾患の治療における大きな課題であり、初発時に治療反応不良患者を特定するマーカーが求められている。これまでの研究で、初発時の治療反応不良患者では治療反応患者と比較し、グルタミン酸（Glu）およびγ-アミノ酪酸（GABA）レベルが増加していることがわかっている。しかし、健康対照群の参照レベルを用いて、治療反応不良患者を特定できるかはよくわかっておらず、デンマーク・コペンハーゲン大学のKirsten B. Bojesen氏らが検討を行った。Psychological Medicine誌オンライン版2019年9月16日号の報告。　抗精神病薬未使用の初回エピソード精神疾患患者群39例、マッチさせた健康対照群36例を対象に、陽性・陰性症状評価尺度（PANSS）および3T磁気共鳴分光法を用いて、繰り返し評価を行った。Glu/総クレアチニン（Cr）レベルは、前帯状皮質（ACC）および左視床で測定し、GABA/CrレベルはACCで測定した。6週間後、アリピプラゾール単独療法患者群32例および健康対照群35例を再検査し、26週間後に、自然主義的な抗精神病薬治療患者群30例および健康対照群32例を再検査した。治療反応不良の定義には、Andreasenの基準を用いた。　主な結果は以下のとおり。・治療前では、患者群全体において視床におけるGlu/Crレベルが高かったが、治療後には正常化した。・ACCにおけるGlu/CrおよびGABA/Crレベルは、すべての評価時で低く、治療による影響は認められなかった。・健康対照群と比較すると、6週目（19例）および26週目（16例）の治療反応不良患者は、ベースライン時の視床におけるGlu/Crレベルが高かった。・さらに、26週目の治療反応不良患者は、ベースライン時のACCにおけるGABA/Crレベルが低かった。・治療反応患者と健康対照群では、ベースライン時のレベルに違いは認められなかった。　著者らは「抗精神病薬未使用の精神疾患患者におけるGlu作動性およびGABA作動性の異常は、抗精神病薬に対する治療反応不良を引き起こすと考えられる。このことは、初回エピソード精神疾患患者の臨床的予後を予測するために役立つ可能性がある」としている。

　小脳の脳内出血（ICH）を呈した患者において、外科的治療としての血腫除去は保存的治療と比べて、機能的アウトカムを改善しないことが、ドイツ・エアランゲン・ニュルンベルク大学のJoji B. Kuramatsu氏らによるメタ解析の結果、明らかにされた。主要アウトカムとした3ヵ月時点の機能的アウトカムについて、有意差は示されなかった。結果を受けて著者は、「血腫容量で機能的アウトカムとの関連に違いがないかを明らかにする必要はある」と述べている。JAMA誌2019年10月8日号掲載の報告。4つのICH観察研究を統合しIPDメタ解析　研究グループは、小脳ICHに対する血腫除去手術と臨床的アウトカムの関連を明らかにするため、2006～15年にドイツ国内の64病院で治療を受けた6,580例が参加した4つのICH観察研究を統合し、参加患者個々人のデータ（individual participant data：IPD）に基づくメタ解析を行った。　血腫除去手術を受けた患者と保存的治療を受けた患者を比較。主要アウトカムは、修正Rankinスケール（mRS）スコア（範囲：0［機能障害なし］～6［死亡］）を用いて3ヵ月時点で評価した機能的障害（良好［mRS：0～3］vs.不良［4～6］）。副次アウトカムは、3ヵ月時点および12ヵ月時点の生存率などとした。　解析は、傾向スコア適合および共変数を補正して行い、確率予測を用いて小脳ICHの治療関連カットオフ値を確認した。3ヵ月時点の機能的アウトカム、血腫除去手術群の有意な改善の可能性認められず　小脳ICHを呈した578例のうち、傾向スコア適合解析には、血腫除去手術群152例（平均年齢68.9歳、男性55.9％、経口抗凝固薬使用60.5％、ICH容量中央値20.5cm3）、保存的治療群152例（69.2歳、51.3％、63.8％、18.8cm3）を包含し比較した。　補正後、血腫除去手術群は保存的治療群と比較して、3ヵ月時点で機能的障害が有意により良好となる可能性は認められなかった（30.9％ vs.35.5％、補正後オッズ比[AOR]：0.94［95％信頼区間[CI]：0.81～1.09、p＝0.43］、補正後リスク差[ARD]：－3.7％［95％CI：－8.7～1.2］）。　一方で、副次アウトカムの3ヵ月時点の生存率（78.3％ vs.61.2％、AOR：1.25［95％CI：1.07～1.45、p＝0.005］、ARD：18.5％［95％CI：13.8～23.2］）、12ヵ月時点の生存率（71.7％ vs.57.2％、AOR：1.21［95％CI：1.03～1.42、p＝0.02］、ARD：17.0％［95％CI：11.5～22.6］）は、有意により増大する可能性が認められた。　カットオフ値の容量範囲は12～15cm3であった。これより低容量（≦12cm3）では、血腫除去手術が良好な機能的アウトカムと関連する可能性は低いことが確認された（30.6％ vs.62.3％［p＝0.003］、ARD：－34.7％［－38.8～－30.6］、交互作用のp＝0.01）。高容量（≧15cm3）では、生存率が増大する可能性が認められた（74.5％ vs.45.1％［p＜0.001］、ARD：28.2％［24.6～31.8］、交互作用のp＝0.02）。

　症候性変形性膝関節症患者では、6もしくは12ヵ月ごとのsprifermin100μgの関節内注射により、2年後の大腿脛骨関節軟骨の厚みがプラセボに比べ統計学的に有意に増加することが、米国・メリーランド大学のMarc C. Hochberg氏らが行ったFORWARD試験で示された。研究の成果は、JAMA誌2019年10月8日号に掲載された。spriferminは、組み換え型ヒト線維芽細胞成長因子18であり、関節内に注射する変形性関節症の疾患修飾薬として研究が進められている。変形性膝関節症ラットモデルでは、硝子軟骨を産生する関節軟骨細胞の増殖を誘導し、in vitroおよびex vivoで硝子細胞外基質の合成を促進することが示され、膝関節軟骨の厚さを増加させると報告されている。用量を決定する5年間のプラセボ対照無作為化第II相試験　本研究は、症候性変形性膝関節症患者におけるspriferminの用量を決定する5年間の二重盲検プラセボ対照無作為化第II相試験であり、10施設の参加のもと、2013年7月～2014年5月の期間に患者登録が行われた（MerckおよびEMD Serono Research Instituteの助成による）。　対象は、年齢40～85歳、X線画像で確定された症候性の変形性膝関節症（内側、外側またはこれら両方のコンパートメント）で、Kellgren-Lawrence分類のGrade2/3、内側の最小関節腔幅2.5mm以上、膝関節痛が6ヵ月以上持続し、スクリーニング前の1ヵ月間の半分以上の日数で鎮痛薬を要する症状が認められた患者であった。　被験者は次の5つの群に無作為に割り付けられた。（1）sprifermin100μgを6ヵ月ごとに投与（110例）、（2）同量を12ヵ月ごとに投与（110例）、（3）30μgを6ヵ月ごとに投与（111例）、（4）同量を12ヵ月ごとに投与（110例）、（5）プラセボを6ヵ月ごとに投与（108例）。各治療サイクルでは、毎週1回、3週間の関節内注射が行われた。試験期間は5年であり、2年と3年時にアウトカムの評価が行われた。　主要エンドポイントは、ベースラインから2年後の定量的MRI測定による大腿脛骨関節軟骨の厚みの変化とした。副次エンドポイントは、Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index（WOMAC：患者の主観的な健康関連QOLの評価法、0～10点、点数が高いほど不良）の総スコアのベースラインから2年後までの変化などであった。WOMAC総スコアに有意な変化はない、臨床的重要性は不明　549例（年齢中央値65.0歳、379例［69.0％］が女性）が登録され、474例（86.3％）が2年間のフォローアップを完遂した。sprifermin群の18.4％（81/441例）およびプラセボ群の25.9％（28/108例）が2年以内に治療を中止し、それぞれ12.2％および19.4％が試験を中止した。Kellgren-Lawrence重症度分類のGrade2が69％であった。　ベースラインから2年後の大腿脛骨関節軟骨の厚みの変化は、プラセボ群（－0.02mm）と比較して、sprifermin100μgの6ヵ月ごと投与群は0.05mm（95％信頼区間[CI]：0.03～0.07）、100μgの12ヵ月ごと投与群は0.04mm（0.02～0.06）増加し、いずれも有意差が認められたが、30μgの6ヵ月ごと投与群は0.02mm（－0.01～0.04）、30μgの12ヵ月ごと投与群は0.01mm（－0.01～0.03）の増加であり、有意差はみられなかった。　ベースラインから2年後のWOMAC総スコアの変化は、プラセボ群に比べて、spriferminの4つの投与群のいずれにおいても、統計学的に有意ではなかった。同様に、WOMACの3つの下位尺度（疼痛、身体機能、こわばり）についても、有意な変化は認めなかった。また、鎮痛薬の使用にも、プラセボ群と4つのsprifermin群の間に有意な差はみられなかった。　頻度の高い治療関連有害事象は、筋骨格系/結合組織疾患（関節痛、背部痛）、感染（上気道感染、鼻咽頭炎）、血管疾患（高血圧）、神経系疾患（頭痛）であり、最も頻度が高かったのは関節痛（プラセボ群：43.0％、100μgの6ヵ月ごと投与群：41.3％、100μgの12ヵ月ごと投与群：45.0％、30μgの6ヵ月ごと投与群：36.0％、30μgの12ヵ月ごと投与群：44.0％）だった。　著者は「100μgの6および12ヵ月投与群は、プラセボ群よりも統計学的に有意に大腿脛骨関節軟骨の厚みを改善したが、その臨床的な重要性や奏効の持続性については不明である」としている。