左冠動脈主幹部に目視で70％以上の狭窄病変あるいは虚血が示された50～70％の狭窄病変があり、SYNTAX scoreが32以下である、PCIとCABGのいずれによっても血行再建が可能とハートチームにより判断された患者を対象として、XIENCEステントを用いたPCIで治療する群（PCI群：948症例）とCABGで治療する群（CABG群：957症例）のいずれかに割り付けた、多施設無作為化比較試験（EXCEL試験）の5年フォローの結果が報告された。主要エンドポイントは死亡、脳卒中、心筋梗塞の複合エンドポイントである。　主要エンドポイントは、PCI群で22.0％、CABG群で19.2％と差を認めなかった（p＝0.13）。全死亡（13.0％ vs.9.9％）はPCI群で多かったものの、心臓死（5.0％ vs.4.5％）と心筋梗塞（10.6％ vs.9.1％）に差はなかった。脳血管イベント（3.3％ vs.5.2％）はPCI群で少なかったが、脳卒中（2.9％ vs.3.7％）に差はなかった。再血行再建術施行（16.9％ vs.10.0％）はPCI群で多かった。　BMSからDES、さらに第2世代DESとPCI技術の画期的な進歩に伴って、さらには薬物療法の進歩に伴って、PCIの長期的な治療成績が改善してきた。その結果、限定的な症例においてではあるが、PCIによってもCABGと同等の長期治療成績が得られるようになってきた。今回のEXCEL試験の結果では、SYNTAX scoreが32以下の症例に限定されてはいるが、左冠動脈主幹部狭窄に対する治療について、死亡、脳卒中、心筋梗塞からみた5年までの予後がPCIとCABGのいずれで治療しても同等であることが示された。　しかし、この結果を臨床へ応用する際には、考慮すべきことがいくつか考えられる。まず、再血行再建術の施行はPCI群で多かったことはもちろんであるが、主要エンドポイントや心筋梗塞の発生頻度をカプランマイヤー曲線で見ると、PCI群とCABG群の曲線が交差しており、今後さらに長期で評価すればCABGの優位性が示される可能性が考えられる。　術後早期においては、イベント発生頻度はCABG群でより高く、より低侵襲であるPCIが優位である。また、PCI、CABGいずれにおいても、その後のイベント発生は動脈硬化の進行によって生じると考えられる。薬物療法がさらに改善されて動脈硬化の進行をさらに抑制することができれば、いずれの群においてもイベントは減少し、PCIがCABGに対して優位である期間を延ばすことができる可能性がある。さらに、PCIの治療成績は、アンギオガイドよりもIVUSガイドの方が良好であることがULTIMATE試験によって示されており、ほぼ100％IVUSガイドでPCIが施行されている日本においては、EXCEL試験の結果以上にPCIに優位性が存在する可能性があるかもしれない。今後さらにPCIの治療成績を改善させて、CABGよりもより低侵襲なPCIを合理的に選択できるようにするためには、（1）臨床試験においてIVUSガイドのOptimal PCIとCABGを比較すること、（2）第2世代Bioresorbable Vascular Scaffold（BVS）の開発等PCI技術の発展、さらには（3）より積極的なLDL-C低下療法やEPA製剤の使用などエビデンスのある治療法の組み合わせによる十分な薬物療法の普及・徹底が必要と思われる。

第13回　新型タバコを吸っている患者に伝えたいこと（2）Key Pointsなぜ新型タバコに関心を持ったのか、その背景にある事情を尊重する。多くの人は、自分および他人へのタバコの害に配慮して、アイコスなど加熱式タバコを使うようになっている。新型タバコにより害を軽減することができるとの科学的根拠は得られていない。いま一度、すべてのタバコをやめるという選択肢を提示したい。タバコを吸いにくい場所で吸うために、新型タバコに替えようとしている人もいる。その場合には、新型タバコのせいで、ニコチン依存症から逃れることがより困難になることを伝える。禁煙支援の現場でも新型タバコが問題になっています。世の中では新型タバコを吸っている人が急増しているわけですが、新型タバコに関してそれぞれの診療の場にノウハウがあるわけでもなく、どのように対応すればよいのか混乱が起きている状況です。「加熱式タバコを吸おうかと考えている人へ伝えたい、伝えてほしいこと」を書かせてもらう前に、人々がどういう理由で新型タバコを使うようになっているのかについて先にお伝えしたいと思います。インターネット調査＊1を実施して、どんな理由で加熱式タバコを使っているのかについて調べました。質問文と選択肢は次の通りです：「あなたが、加熱式タバコを使用した理由として次の1～9は、あてはまりますか。それぞれについてお答えください。1.家族・親戚が使っているから2.友人・知人が使っているから3.加熱式タバコで仲間とコミュニケーションをとるため4.ほかのタバコよりも害が少ないと思ったから5.加熱式タバコのデザインや機能がよかったから6.禁煙するため7.タバコの煙で他人に迷惑をかけるのを避けるため8.ほかのタバコが吸えない場所で吸うため9.喫煙本数を減らすため選択肢1.あてはまる2.ややあてはまる3.あまりあてはまらない4.あてはまらない※1～9のそれぞれの項目について「あてはまる」もしくは「ややあてはまる」と回答した場合に、その理由で加熱式タバコを使っていると判定した。調査結果を集計したのが下記の表です。2018年の調査時に加熱式タバコを吸っていた680人のうち、60.6%の412人が加熱式タバコを使用した理由として「ほかのタバコよりも害が少ないと思ったから」と回答していました。これが最も多い理由でした。次に多かった理由は「タバコの煙で他人に迷惑をかけるのを避けるため」であり、その次に多い理由が「友人・知人が使っているから」でした。多くの人は、自分および他人へのタバコの害に配慮して、アイコスなど加熱式タバコを使うようになっていると分かりました。一方で、30%程度の人は「ほかのタバコが吸えない場所で吸うため」と答えていました。それぞれの人が新型タバコを使っている理由というのは非常に重要な情報であり、各個人における新型タバコへの対処方法をどうするのがよいかという、これからお伝えする話と密接に関連しています。＊1：このインターネット調査は、通称JASTIS研究と呼ばれる2015年から毎年およそ1万人を対象として実施されている追跡調査です。加熱式タバコの使用状況を世界で初めて報告した研究など、新型タバコに関する最新の研究成果がこの研究プロジェクトから発信されています。参考文献：Tabuchi T, et al. J Epidemiol. 2019 Nov 5;29:444-450.画像を拡大する加熱式タバコを吸おうかと考えている人へ伝えたいこと、伝えてほしいことまず聴いてみてほしいのは、なぜ新型タバコを吸おうと思っているか、です。「あなたが新型タバコに関心を持っていることを、まずは尊重したいと思っている」ということを伝え、その関心の背景にある事情をちゃんと聴きたいと伝えます。タバコを吸っている人が新型タバコに関心を持つ理由は、上述したように主に２つあります。1つは、自分の健康被害やほかの人への受動喫煙の害に配慮して、禁煙する代わりに加熱式タバコに替えるという理由です。非常に多くの人がこういった理由で加熱式タバコにスイッチしていっています。私は、自分やほかの人へのタバコの害に配慮しようとしてくれていることを尊重したいと考えています。まずは、タバコの害を理解していただき、ありがとうございます、と伝えたい。しかし、実際にスイッチする前に考えてほしいことがあります。スイッチする代わりに、完全にタバコをやめることはできないでしょうか。紙巻タバコをせっかくやめるのですから、すべてのタバコをやめてしまって、禁煙のすばらしいメリットを享受してほしいです。さらに、スイッチする理由としてあげた目的がスイッチすることで本当に達成できるかどうかが分かっていません。新型タバコを吸う人での健康被害は紙巻タバコによる害と変わらない可能性があると考えています（第7回参照）。未知の健康リスクもあります（第6回参照）。そして新型タバコを吸ったら、紙巻タバコをやめることができるかどうかも、まだ分かっていません（第10回参照）。新型タバコに替えることで、受動喫煙を減らすことはある程度できるかもしれません（第8回参照）。タバコを吸っている人が新型タバコに関心を持つもう1つの理由は、タバコを吸いにくい環境も増えてきたため、吸いにくい場所でも吸えるように新型タバコに替えようというものです。この理由で新型タバコを吸おうとしている人は、より多くの機会に吸うことができるようになり、結果的に新型タバコのせいで、ニコチン依存症から逃れることがより困難になってしまいます。世の中にはニコチンの害はたいしたことないと伝える人もいますが、ニコチンは幸せを感じる大切な感覚を奪っていることを知ってほしいです（第9回参照）。また、この2つめの理由で新型タバコを吸おうとしている人には、紙巻タバコもやめるということについていま一度考えてみてほしいと思っています。当然のことですが、本人がやめる気になれなければ、禁煙はできません。いつかタバコをやめたいと思ってもらえるように、タバコ問題に関する本人の理解や環境の整備が進むよう、少しずつでも支援していくことが大切だと感じています。さらにタバコが値上げされたり、職場や家庭が禁煙化されるなどタバコを取り巻く環境を変えることができれば、タバコをやめる動機にしていくことができるかもしれません。第14回は、「新型タバコを吸っている患者に伝えたいこと（3）」です。

　うつ病のケアは、プライマリケアで行われることが多い。しかし、ほとんどの抗うつ薬の試験では、うつ症状の診断と重症度に基づいた適格基準を有する2次医療圏の精神保健サービスの患者を対象としている。抗うつ薬は、これまでの臨床試験の対象患者よりもはるかに幅広い患者に用いられている。英国・ユニバーシティ・カレッジ・ロンドンのGemma Lewis氏らは、軽度～重度のうつ症状を伴うプライマリケア患者を対象に、セルトラリンの臨床効果を調査し、治療反応に対する重症度と期間との関連について検討を行った。The Lancet. Psychiatry誌2019年11月号の報告。　本研究（PANDA研究）は、英国4都市（ブリストル、リバプール、ロンドン、ヨーク）のプライマリケア医179人の患者を対象に、実臨床多施設二重盲検プラセボ対照ランダム化試験として実施された。過去2年間に抗うつ薬のベネフィットについて臨床的不確実性が認められた18～74歳の抑うつ症状患者を対象とし、セルトラリン群（最初の1週間は1日1カプセル［セルトラリン50mg］、その後2カプセルとし最大11週間投与）またはプラセボ群にランダムに割り付け、重症度、期間などで層別化した。主要アウトカムは、こころとからだの質問票（PHQ-9）スコアにより測定された6週間後の抑うつ症状とした。副次アウトカムは、2、6、12週目の抑うつ症状および寛解（PHQ-9、Beck Depression Inventory-II［BDI-II］）、全般性不安症状（Generalised Anxiety Disorder Assessment 7-item version［GAD-7］）、心の健康および身体的健康（12-item Short-Form Health Survey［SF-12］）、自己報告による改善度とした。すべての分析は、intention-to-treat分析で行った。　主な結果は以下のとおり。・2015年1月～2017年8月までに655例を、セルトラリン群326例、プラセボ群329例に割り付けた。・セルトラリン群の2例は、ベースライン評価が完了しなかったため除外した。・主要アウトカムの分析対象患者数は、550例（セルトラリン群：266例、プラセボ群：284例）であった。85％のフォローアップ率で、両群間に差は認められなかった。・6週間後、セルトラリン群において、臨床的に意味のある抑うつ症状の軽減は認められなかった。・6週間後の平均PHQ-9スコアは、セルトラリン群で7.98±5.63、プラセボ群で8.76±5.86であった（調整比例差：0.95、95％CI：0.85～1.07、p＝0.41）。・副次アウトカムでは、セルトラリン群において、不安症状、メンタルヘルス関連QOL（身体的QOLは除く）、メンタルヘルスに関する自己報告の改善が認められた。・12週間後、セルトラリン群において、抑うつ症状の軽減が認められた（弱エビデンス）。・有害事象は、セルトラリン群で4件、プラセボ群で3件が認められたが、両群間に差は認められなかった。・重篤な有害事象は、セルトラリン群で2件（うち1件は薬物療法に関連と分類）、プラセボ群で1件と分類された。　著者らは「セルトラリンは、プライマリケアにおいて、6週間以内に抑うつ症状を改善させる可能性は低いものの、臨床的に重要であると考えられる不安、QOL、メンタルヘルスに関する自己評価の改善が認められた。本調査結果は、うつ病または全般性不安症の診断基準を満たさない軽度～中等度の症状を有する患者を含む、これまで考えられていたよりも幅広い患者に対するSSRI抗うつ薬の使用を裏付けている」としている。

　赤肉の摂取量を減らした場合、臨床的に重篤なアウトカムに効果があるかどうかを検討した無作為化研究はほとんどない。今回、カナダ・McMaster大学のDena Zeraatkar氏らの無作為化研究の系統的レビューから、エビデンスの確実性は低いが、赤肉を制限した食事が主な心血管代謝アウトカムとがん死亡および発症に対して、ほとんどまたはまったく影響しない可能性が示唆された。Annals of Internal Medicine誌オンライン版2019年10月1日号に掲載。　EMBASE、CENTRAL、CINAHL、Web of Science、ProQuestを開始から2018年7月まで、MEDLINEを開始から2019年4月まで、言語の制限なしで検索し、赤肉または加工肉の多い食事と少ない食事（6ヵ月以上、週に1サービング以上の差）による無作為化比較研究を特定した。2人のレビューアーが独立してデータを抽出し、バイアスリスクとエビデンスの確実性を評価した。　主な結果は以下のとおり。・適格基準を満たした12試験のうち、4万8,835人の女性を登録したWomen's Health Initiative（WHI）Dietary Modification Trialから、赤肉または加工肉が少ない食事が全死亡（ハザード比[HR]：0.99、95％信頼区間[CI]：0.95〜1.03]）、心血管死亡（HR：0.98、95％CI：0.91〜1.06）、心血管疾患発症（HR：0.99、95％CI：0.94〜1.05）について、ほとんどまたはまったく影響しない可能性があるという、最も信頼できるエビデンスが得られた（エビデンスの確実性は「low」）。・さらに上記の研究から、赤肉または加工肉が少ない食事はがん死亡（HR：0.95、95％CI：0.89〜1.01）、大腸がん発症（HR：1.04、95％CI：0.90〜1.20）および乳がん発症（HR：0.97、95％CI： 0.90〜1.04）を含むがん発症にほとんどまたはまったく影響しないというエビデンスも得られた（エビデンスの確実性は「low」から「very low」）

　全身薬物療法を受けていない切除不能の肝細胞がん（HCC）患者に対して、アテゾリズマブ（商品名：テセントリク）とベバシズマブ（同：アバスチン）の併用をソラフェニブ単剤と比較した第III相IMbrave150試験において、主要評価項目である全生存期間（OS）および無増悪生存期間（PFS）のいずれにおいても統計学的に有意な改善が示された。11月23日、欧州臨床腫瘍学会アジア大会（ESMO Asia）2019にて発表された。　IMbrave150試験は、全身薬物療法を受けていない切除不能なHCC患者を対象とした多施設共同オープンラベル無作為化第III相試験。501例をアテゾリズマブ（1日目に1,200mg静脈内投与、3週ごと）とベバシズマブ（1日目に15mg/kg静脈内投与、3週ごと）の併用群、ソラフェニブ（1〜21日目に400mg/回を1日2回経口投与、3週ごと）単剤群に2：1で割り付け、両群とも主治医判定で病勢進行もしくは忍容できない毒性出現のいずれかまで継続した。主要評価項目は OSとRECIST v1.1 に基づく中央判定によるPFSで、副次評価項目は、RECIST v1.1および HCCmRECISTに基づく主治医判定による奏効率、無増悪期間、奏効期間、患者報告アウトカム、安全性、薬物動態であった。　アテゾリズマブとベバシズマブの併用群（336例）はソラフェニブ単剤群（165例）と比較し、OS（ハザード比[HR]：0.58、95％信頼区間[CI]：0.42～0.79、p＝0.0006）およびPFS（HR：0.59、95%CI：0.47～0.76、p＜0.0001）を有意に改善した。Grade3/4 の有害事象はアテゾリズマブとベバシズマブの併用群で57%、ソラフェニブ単剤群で55%に、Grade5の有害事象はそれぞれ5%、6%に報告された。併用群における安全性は、それぞれの薬剤で認められている安全性プロファイルと同様であった。

　2型糖尿病の新規治療薬候補として期待されるimegliminは、ミトコンドリアの機能障害改善という新しいメカニズムを持つ。現在、本剤の開発を手掛けるフランスのバイオ医薬品企業Poxel SA（以下、Poxel社）は、大日本住友製薬と共同で、日本人1,100例以上を対象とした3つの第III相臨床試験で構成される「TIMES試験」（Trials of IMeglimin for Efficacy and Safety）を実施中だ。　2019年11月26日、Poxel社は、TIMES3試験における、非盲検下36週間継続投与試験の結果を公表した。　TIMES3試験は、インスリン製剤を使用しても効果不十分な日本人2型糖尿病患者を対象に、imeglimin 1,000mgを1日2回およびインスリン製剤の併用療法による有効性および安全性を検討する16週間のプラセボ対照二重盲検無作為化試験と、それに続く36週間の非盲検・継続投与試験である。主要評価項目は、HbA1cのベースラインからの変化量。　前半の、imeglimin群とプラセボ群で比較した16週間のHbA1c変化量は、統計学的な有意差を示したことがすでに報告されている（‐0.60％、p＜0.0001）。今回新たに報告された内容は、後半の36週継続投与試験について。　主な結果は以下のとおり。・前半の16週から継続して、imegliminおよびインスリンを計52週間併用した群におけるHbA1cの変化量は、ベースラインから‐0.64％だった。・前半の16週はプラセボを服用し、その後imegliminおよびインスリンを36週間併用した群では‐0.54％だった。・imegliminの安全性および忍容性は、52週間全体を通して良好だった。・最初の16週間で、imeglimin群において発現した有害事象は、プラセボ群と類似しており、36週間継続投与試験における安全性および忍容性プロファイルも、それらの結果と一貫していた。　Poxel社は、近日中にTIMES3試験の全データを関係学会で発表する。現在継続中のTIMES2試験（日本人2型糖尿病患者を対象としたimeglimin単剤療法および他の経口血糖降下剤との併用療法による長期安全性および有効性を検討する52週間、非盲検並行群間比較の第III相臨床試験）の結果は、2019年末に判明する予定だ。

　無症候性の重症大動脈弁狭窄症患者において、追跡期間中の手術死亡または心血管死（複合エンドポイント）の発生率は、早期に弁置換術を施行した患者のほうが保存的治療を行った患者よりも有意に低いことが示された。韓国・蔚山大学校のDuk-Hyun Kang氏らが、多施設共同試験「RECOVERY試験」の結果を報告した。重症大動脈弁狭窄症患者の3分の1から2分の1は診断時に無症状であるが、こうした患者における手術の時期と適応については依然として議論の余地があった。NEJM誌オンライン版2019年11月16日号掲載の報告。手術死亡と心血管死の複合エンドポイントを比較　RECOVERY試験（Randomized Comparison of Early Surgery versus Conventional Treatment in Very Severe Aortic Stenosis trial）は、2010年7月～2015年4月の期間に、無症候性の超重症大動脈弁狭窄症（大動脈弁口面積≦0.75cm2で、大動脈弁血流速度≧4.5m/秒または平均圧較差≧50mmHgのいずれか）患者145例を、早期手術群（73例）または現行ガイドラインの推奨に基づく保存的治療群（72例）のいずれかに無作為に割り付けて行われた。　主要評価項目は、術中または術後30日以内の死亡（手術死亡）、または追跡期間全体の心血管死の複合エンドポイント、主な副次評価項目は追跡期間中の全死因死亡とした。解析はintention-to-treat集団を対象とし、イベント累積発生率はKaplan-Meier法で推定し、log-rank検定を用いて比較した。また、層別Cox比例ハザードモデルを用いてハザード比（HR）とその95％信頼区間（CI）を算出した。手術死亡の発生なし、早期手術群のイベント発生HRは0.09と有意に低下　早期手術群では、無作為化後2ヵ月以内に73例中69例（95％）で手術が実施され、手術死亡はなかった。　Intention-to-treat解析において、主要評価項目のイベントは早期手術群で1例（1％）、保存的治療群で11例（15％）発生した（HR：0.09、95％CI：0.01～0.67、p＝0.003）。全死因死亡は、早期手術群5例（7％）、保存的治療群15例（21％）に発生した（HR：0.33、95％CI：0.12～0.90）。　保存的治療群では、突然死の累積発生率が4年時で4％、8年時で14％であった。　なお著者は、症例数および主要評価項目のイベント発生数が少ないこと、相対的に若い患者が組み込まれたことなどを研究の限界として挙げている。

　2型糖尿病患者において、ビタミンD3あるいはオメガ3脂肪酸の補給は、プラセボと比較し、5年時の推定糸球体濾過量（eGFR）のベースラインからの変化に有意差は認められないことが示された。米国・ワシントン大学のIan H. de Boer氏らが、「Vitamin D and Omega-3 Trial：VITAL試験」の補助的研究として実施した2×2要因デザイン無作為化臨床試験の結果を報告した。結果を踏まえて著者は、「腎機能維持のためのビタミンDまたはオメガ3脂肪酸サプリメントの使用は支持されないことが示された」と述べている。慢性腎臓病（CKD）は2型糖尿病でよくみられる合併症で、末期腎不全につながり心血管高リスクと関連があるが、2型糖尿病でCKDを予防できる治療はほとんどないとされている。JAMA誌オンライン版2019年11月19日号掲載の報告。約1,300例で、ビタミンD3とオメガ3脂肪酸の有効性をeGFRの変化で評価　研究グループは、2011年11月～2014年3月の期間に全米50州から募集した2型糖尿病患者1,312例を、ビタミンD3（2,000 IU/日）＋オメガ3脂肪酸（エイコサペンタエン酸とドコサヘキサエン酸：1g/日）群370例、ビタミンD3（＋プラセボ）群333例、オメガ3脂肪酸（＋プラセボ）群289例、プラセボ群320例のいずれかに無作為に割り付け、5年間毎日投与した。　主要評価項目は、血清クレアチニンとシスタチンCから算出したeGFRのベースラインから5年時までの変化とした。5年後のeGFR変化量、プラセボと有意差なし　無作為化された1,312例（平均年齢67.6歳、女性46％）のうち、934例（71％）が試験を完遂した。ベースラインのeGFRは85.8（SD 22.1）mL/分/1.73m2であった。　5年時におけるeGFRのベースラインからの平均変化は、ビタミンD3群で－12.3mL/分/1.73m2（95％信頼区間[CI]：－13.4～－11.2）、対するプラセボ群で－13.1mL/分/1.73m2（95％CI：－14.2～－11.9）（群間差：0.9mL/分/1.73m2、95％CI：－0.7～2.5）であった。同様に、オメガ3脂肪酸群で－12.2mL/分/1.73m2（95％CI：－13.3～－11.1）、プラセボ群で－13.1mL/分/1.73m2（95％CI：－14.2～－12.0）（群間差：0.9mL/分/1.73m2、95％CI：－0.7～2.6）であり、2つの介入に有意な相互作用は確認されなかった。　有害事象は、腎結石が58例（ビタミンD3群32例、プラセボ群26例）、消化管出血が45例（オメガ3脂肪酸群28例、プラセボ群17例）発生した。

　EGFR遺伝子変異陽性の進行非小細胞肺がん（NSCLC）の1次治療について、標準療法のEGFR-TKI単独療法 vs.EGFR-TKI＋化学療法を比較した、日本発の検討結果が発表された。がん・感染症センター東京都立駒込病院の細見幸生氏らによる、未治療のEGFR遺伝子変異陽性進行NSCLC患者を対象とした第III相臨床試験「NEJ009試験」の結果で、ゲフィチニブ＋カルボプラチン＋ペメトレキセド併用療法はゲフィチニブ単独療法群と比較して、毒性プロファイルは許容でき、無増悪生存期間（PFS）および全生存（OS）期間が延長することが示されたという。ただし、著者は、「OSの有益性についてはさらなる検証が必要である」とまとめている。Journal of Clinical Oncology誌オンライン版2019年11月4日掲載の報告。NEJ009試験でゲフィチニブ＋化学療法併用のPFSが優位に優れていた　研究グループはNEJ009試験で、未治療のEGFR遺伝子変異陽性進行NSCLC患者345例を、ゲフィチニブ＋カルボプラチン＋ペメトレキセド併用療法群（GCP群）またはゲフィチニブ単独療法群（G群）に無作為に割り付け、疾患増悪（PD）または許容できない副作用の発現等まで継続した。　NEJ009試験の主要評価項目は、無増悪生存（PFS）期間、PFS2およびOS期間で、階層的逐次検定法を用いて優越性を検証した。なお、PFS2は、事前計画ではG群におけるランダム化から2次治療のPDまたは死亡までの期間と定義（GCP群はPFS＝PFS2と定義）されていたが、今回の解析では、最初のPDから2次治療開始までの期間を差し引いた修正PFS2が用いられた。副次評価項目は奏効率（ORR）、安全性およびQOLであった。　NEJ009試験の主な結果は以下のとおり。・GCP群はG群に対し、ORRおよびPFSが有意に優れていた。　ORR：84％ vs.67％、p＜0.001　PFS：20.9ヵ月 vs.11.9ヵ月、ハザード比（HR）：0.490、p＜0.001・PFS2は、事前計画の定義では両群で同程度であったが（GCP群20.9ヵ月、G群20.7ヵ月、HR0.99、p＝0.90）、修正PFS2はGCP群が長いことが示された（20.9ヵ月 vs.18.0ヵ月、p＝0.092）・OS中央値は、GCP群でG群より有意に延長した（50.9ヵ月 vs.38.8ヵ月、HR：0.722、p＝0.021）。・Grade3以上の治療関連有害事象（血液学的毒性など）の発現頻度は、GCP群がG群より高かったが（65.3％ vs.31.0％）、QOLに差はなかった。・GCP群で治療に関連した死亡が1例認められた。

　2型糖尿病患者には程度の差はあるがインスリン抵抗性とインスリン分泌不全の両者が存在する。したがって病態生理学的にはその両者に早期から介入する薬物療法が、その一方だけに介入する薬物療法よりも血糖管理においてより有効であることは理解しやすい。血糖降下薬の有効性を評価する指標はいくつもあるが、どれだけ長期間にわたってHbA1cを＜7.0％に維持可能であるかを示すdurabilityもその1つである。インスリン抵抗性改善薬であるメトホルミンとインスリン分泌不全改善薬のDPP-4阻害薬であるビルダグリプチンを診断直後から併用することが（early combination therapy：早期併用療法）、メトホルミン単剤で治療を開始して血糖コントロールが維持できなければビルダグリプチンを併用する段階的治療（sequential metformin monotherapy：段階的治療）に比較してdurabilityを延長できるか否かを検討したのが本試験である。　本試験は試験デザインが複雑で、かつ治療失敗treatment failureという見慣れないエンドポイントが設定されているので論文を一読するだけでは内容を容易に理解しがたい。試験に組み込まれたのは2型糖尿病診断後2年以内、未治療（メトホルミン使用4週間以内は許容されている）、HbA1c 6.5～7.5％の初回治療患者である。3週間のrun-in期間でメトホルミンを1,500mgまで増量を試みて、メトホルミン1,000mg以上服用できた患者のみ無作為化された。つまり本試験は最初から併用療法で治療を開始するinitial combination therapyではない。2,001例の患者が早期併用療法群（メトホルミン1,000mg＋ビルダグリプチン50mg x 2）と段階的治療（メトホルミン1,000mg＋プラセボ x 2）の2群に1対1に振り分けられた。すべての患者で無作為化後の4週間にメトホルミンは2,000mgまで増量が試みられた。患者は13週ごとに受診したが、HbA1c 7.0％以上が連続した2回の受診で認められた場合にその時点で治療失敗と定義された。主要評価項目は1回目の治療失敗までの時間（period 1）とした。2回目の治療失敗までの時間（period 2）は副次評価項目とされた。段階的治療は1回目の治療失敗後にメトホルミン＋ビルダグリプチンの併用療法に移行した。つまりperiod 2の治療法は両群で同一となっている。試験観察期間が予定より短くなることの多いevent-driven型の心血管アウトカム試験とは異なり、すべての患者は無作為化後5年にわたり観察された。　試験開始5年後の主要評価項目のイベント発生率は段階的治療が62.1％、早期併用療法が43.6％であった。別の表現にすると50％の患者が1回目の治療失敗に至るまでの時間（median observed time to treatment failure）が段階的治療では36.1ヵ月、早期併用療法では61.9ヵ月（これはカプランマイヤー曲線からの推定値である）、つまり早期併用療法において段階的治療に比較してdurabilityが約2年延長したことになる。副次評価項目のイベント発生率は本文に記載がないが、Figure 3Bのグラフから読み取ると多く見積もって段階的治療が45％、早期併用療法が35％であった。　以上の結果をどのように解釈したら良いのだろうか？ period 1で検討されたdurabilityは早期併用療法で約2年延長することが証明された。しかし段階的治療のイベント発生率は62.1％であり、約40％の患者はメトホルミン単剤のみで5年間HbA1c＜7.0％を維持できたことになる。さらに実臨床でより重要なのは、治療失敗する前から併用する早期併用療法と、メトホルミン単剤で開始して治療失敗した後に併用する段階的治療とを比較した副次評価項目である。その差はわずかに10％であり、単純にいえば90％の患者はどちらの治療法でも結果は同じだったことになる。しかしこの点についても解釈に注意が必要である。実臨床で併用療法に移行する、言い換えればメトホルミンに他の血糖降下薬を追加するのは容易でないのに対して、本試験では1回目の治療失敗患者はすべて併用療法に移行している点である。したがってリアルワールドにおける両群の差が10％以上になる可能性は十分にある。　2型糖尿病治療においてもclinical inertiaの重要性が強調されている。しかしあらゆる治療にはbenefitとharmがある。天秤の皿の一方に載せるのがclinical inertiaとすればもう一方の皿に載せるべきはovertreatmentであろう。もしすべての患者に早期併用療法を実施したとすると、本試験の結果によればその中の約40％の患者は不要な治療、すなわちovertreatmentを受けたことになる。本試験はclinical inertiaとovertreatmentとのバランスの重要性をVERIFYした試験といっても良いだろう。（12月2日　一部記事内容を修正いたしました）

三百の段　早起きは三文の得年を取ると、意味もなく朝早く目が覚めるようになりました。午前4時とか午前5時とか。目覚ましをかけるまでもなく、勝手に目が覚めてしまいます。朝6時過ぎに家を出ると、道も全く混んでいないので、7時前には病院に到着。朝早いと仕事がはかどります。体感で3倍くらいの効率です。山積みになっている懸案なんかもあっという間に片付きます。驚くべきことには、午前7時前後に出勤している同僚も結構多いのです。何が楽しいのか、仕事が趣味なのか？いつも7時頃に出勤していると、8時半の始業に遅刻することは絶対にありません。だから何かの会議でも、人様にも強気に出ることができます。職員「ときどき遅れそうになることがあって」中島「そんなもの社会人失格やな」職員「すみません」中島「そもそも遅刻なんて人として論外やろ」職員「……」患者さんに対しても強気です。患者「朝4時頃に目が覚めるんです」中島「素晴らしいですね、それ」患者「でもやることないんですわ」中島「仕事するとか勉強するとか、色々できますよ」患者「いや、あの」中島「人間、ダラダラ生きていても仕方ないですからね」ちょっと無茶苦茶かな。とにかく、早起きは三文の得。読者の皆様も21時就寝、4時起床の生活を試してはいかがでしょうか。最後に1句早起きで　遅刻は無縁　気分良し★今回で連載300回になるそうです。担当編集者に教えてもらって知りました。これからもよろしくお願いいたします。

　アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬の有名な副作用である空咳は5～20％の患者さんで起こるため、問い合わせを受けたことがある薬剤師さんは多いと思います。特徴としては、女性で起こりやすく、治療開始後数時間～1週間以内に発生し、中止すると4～7日程度で治まるものの、再開ないし別のACE阻害薬に切り替えると再発することなどが挙げられます1）。この空咳は副作用である一方、誤嚥性肺炎の予防に有効という報告もあるため、誤嚥性肺炎のリスクの高い高血圧症患者さんではあえて選択されることもあります。このACE阻害薬の肺炎予防の側面は、とくにアジア人において肺炎発症リスクが下がることが東北大学の研究で示唆されています。オーストララシア、欧州およびアジアで行われたランダム化試験で、脳卒中または一過性虚血発作の病歴を有する6,105例の患者を対象に、ペリンドプリルを中心とするACE阻害薬群またはプラセボ群に割り付けて、ACE阻害薬の肺炎予防効果を検討しています。結果として、中央値3.9年の追跡期間で261例が肺炎を発症しています。全体としてはプラセボ群と比較してACE阻害薬群の肺炎リスクは19％低下（95％信頼区間[CI]＝－3～37）していたものの、有意差はありませんでしたが、アジア人では47％低下（95％CI＝14～67）と有意差があった一方で、非アジア人では5％低下（95％CI＝－27～29％）と有意差はありませんでした。ACE I/Dの遺伝子多型が関連するという説もありますが、検出力の限界もあり確定的なことはいえないという結果です2）。別のファクターとして、組織透過性やACE阻害作用の観点から、脂溶性のACE阻害薬のほうが水溶性のACE阻害薬よりも肺炎防止に有用ではないかという説もあり、肺炎で入院した患者787例を対象とした後ろ向きコホート研究で検証されています3）。なお、脂溶性ACE阻害薬にはシラザプリル、エナラプリル、ペリンドプリルなど、水溶性ACE阻害薬にはカプトプリル、リシノプリルなどがあります。この研究では、登録患者の24％（n＝186）がACE阻害薬を使用しており、111例が脂溶性、74例が水溶性で、30日時点の全体の死亡率は9.2％でした。脂溶性ACE阻害薬群のオッズ比は0.3（95％CI＝0.1～0.8）、水溶性ACE阻害薬群のオッズ比は0.7（95％CI＝0.3～1.7）であり、脂溶性ACE阻害薬群で30日死亡率が有意に低下していました。ただし、サンプルサイズが小さいため確信度が高いわけではありません。2012年には、ACE阻害薬とアンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）の肺炎予防効果を検証した37件の研究を含めたシステマティック・レビューが発表されました4）。主解析項目は肺炎発生率、2次解析項目は肺炎関連の死亡率です。ACE阻害薬群では対照群と比べて肺炎発症のオッズ比が0.66（95％CI＝0.55～0.80）、ARB群と比べて直接的・間接的比較を併せた推定オッズ比が0.69（95％CI＝0.56～0.85）と有意に低く、2年間のNNTは65（48～112）でした。脳卒中患者においてもACE阻害薬群のオッズ比は0.46（95％CI＝0.34～0.62）と有意な低下でした。とくにアジア人ではオッズ比が0.43（0.34～0.54）とリスクの低下が大きく、非アジア人では0.82（95％CI＝0.67～1.00）と小さい傾向にありました。ACE阻害薬間での差は測りかねますが、遺伝子多型や既往症によってはメリットを享受できる可能性が示唆されています。ハイリスク患者では肺炎予防の効果はみられない一方で、ネガティブな結果の研究もあります。低用量のACE阻害薬が経管導入されている高齢患者の肺炎を予防できるかを検討したランダム化比較試験です5）。被験者は、脳血管疾患による嚥下障害のために2週間以上経管栄養を受けている高齢患者93例で、26週間にわたりリシノプリル2.5mgまたはプラセボが投与されました。主解析項目として肺炎発症率、2次解析項目として死亡率および嚥下能力をみました。中間解析で71例が試験を完了し、完了した患者の死亡のオッズ比は、介入群で未調整オッズ比が2.94、調整オッズ比が7.79と有意に高かった一方で、群間で肺炎ないし致命的な肺炎の発生率に有意差はありませんでした。12週時点の嚥下機能は介入群でやや良好でした。対象がハイリスク患者さんですので、理論上は介入の効果が検出されやすいはずですが、死亡率が高いことから研究自体が途中で終了しているほど結果は逆でした。低用量かつ患者群がかなり限定されることから一般化はしづらいですが、こうした経管栄養を受けているハイリスク患者さんでは有望な肺炎予防法ではなさそうです。さらに、直近の東京大学による研究では、ACE阻害薬がARBと比較して脳卒中後の誤嚥性肺炎を減少させるかどうかを検討しています。2010年7月～2016年12月までの間に脳卒中で入院し、入院中に誤嚥性肺炎を発症した患者をDPC（Diagnosis Procedure Combination）データベースから分析検討しています6）。DPCデータベースは全国の施設から収集された入院患者データベースで、近年このビッグデータを分析に用いた文献も増加傾向にあります。ここでは、アウトカムとして、脳卒中後誤嚥性肺炎に対する14日、30日、90日時点の再入院率をみています。35,586例の患者が抽出され、うち5,846例（16％）がACE阻害薬を服用していました。傾向スコアマッチングで5,789のペアが作成され、ACE阻害薬群とARB群で比較した結果、14日の再入院は0.8％ vs.0.7％、30日の再入院は1.3％ vs.1.3％、90日間の再入院は2.6％ vs.2.4％といずれも有意差はなく、両群のハザード比も1.21（95％CI＝0.98～1.48）と有意差はありませんでした。日本の全国的な後ろ向き研究では、脳卒中後のACE阻害薬が誤嚥性肺炎予防に有効であるとは結論付けられないというところでしょうか。現実的には肺炎予防としては口腔ケアや行動介入などが優先して行われますが、薬剤による予防という観点で話題になることもありますので、参考にしていただければ幸いです。1）Israili ZH, et al. Ann Intern Med. 1992;117:234-242.2）Ohkubo T, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2004;169:1041-1045.3）Mortensen EM, et al. Am J Med Sci. 2008;336:462-466.4） Caldeira D, et al. BMJ. 2012;345:e4260. 5）Lee JS, et al. J Am Med Dir Assoc. 2015;16:702-707.6）Kumazawa R, et al. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2019 Oct 18. [Epub ahead of print]

第4回：Step1攻略に必要な勉強、プラスαで大事なこと今回も引き続き、Step1対策について書いていきます。前回、まずはオンライン問題集のUSMLE worldを解いてみるのがいいとお伝えしましたが、恐らく大半の方々はその難しさに愕然とすると思います。ただ、敵を知らずにやみくもに教科書を読んでも、試験問題が解けるようにはなりません。とにかく問題を解いていく中で、自身の足りない知識を参考書で補っていく形が理想的です。軸となる教科書はFirst Aidです。教科書といっても重要事項、単語の羅列であり、First Aidの内容が理解できなければ、ほかの教科書を参照するという形で進めていきます。もちろんUSMLE worldも1回では到底頭に入らず、2回3回と繰り返すことが必要で、初めは愕然としつつも、繰り返す中で少しずつ頭に入ってきます。受験日の直前には、NBMEという模試で点数を推測し、足りない分野を補充していきます。Step1は時間との勝負です。見慣れていない基礎医学の英語は、問題文を読むのにもかなり時間がかかるので、模試ではスピードも意識して最終的な調整をしていく必要があります。試験はコンピューターで行い、7時間のテストを休憩1時間を挟みつつ計8時間で解くわけで、相当な集中力を要します。そういった意味でも、模試で時間の感覚や集中力を磨いておくといいでしょう。なお、Step1とStep2　CKは日本での受験が可能です。レジデンシーのポジション争いは、受験の段階から始まっている本連載の第2回でも述べましたが、USMLE受験において最も重要なのは、一発かつ高得点で通過するということです。私は平均的でも受かればいいとしか思っていなかったのですが、これは大きな間違いです。米国のレジデンシーのポジションを狙って世界中から集まっているわけで、その競争は受験の段階からすでに始まっているのです。私の場合、当時の点数としては悪くはなかったと思うのですが（224点［93点］）、Step1受験から9年後にマッチングに参加したため、この間に2桁の時代から3桁の時代となり、平均点が変わったことによって不利な状況に追い込まれたのも事実です。内科ですら足切りが230点と言われているのが現状です。低い点数は後々後悔することになりますので、本番前の模試が芳しくない場合は、思い切って受験日をずらすのも一手かと思います。Step1攻略に必要なプラスαとは…精神論になってしまいますが、Step1を勉強し始めて挫折する人もいると思います。あまりに膨大な問題量と知識量が問われるわけで、日常臨床をしながらやるのは相当大変です。私は、慶應義塾大学の香坂 俊先生が約10年の米国留学の後、日本に帰国した際に初めてお会いし、その斬新な考え方に感銘を受けたことがきっかけで試験勉強を始めました。また同時期に試験勉強をしていた小児科の同級生にも相当助けてもらいました。しかしながら、なぜ留学したいのか、という動機を当時そこまで明確に出来ず、ある意味、意地で試験勉強をしていました。当時、私は慶應義塾大学病院で内科ローテーション中で、医師3年目といえども立場上はほぼ研修医であり、雑務が多く、勉強する時間を確保しにくい環境にありました。もちろん臨床医3年目で勉強しなければいけないことはたくさんあります。もしUSMLEの試験勉強をする前に時間的余裕があれば、百聞は一見にしかず、一度米国の病院に見学に行って実際に目で見てくることを本当にお勧めします。それだけStep1は、最初のハードルとしては高く、強い動機付けが必要であったと今更ながら思います。Column画像を拡大するフィラデルフィアで先日行われたAHA 2019で、ポスター発表してきました1)。写真はシカゴで小児心不全のAttendingとして活躍する大学のテニス部の後輩と。作っておいた大きなポスターをうっかり家に忘れてしまい、急遽Fedexで印刷しましたが、思いのほかサイズが小さく……。それでも、発表時間中にはいろいろな人が質問しに来てくれて、珍しく忙しかったです。世界的なAHAに、バスで片道2時間程度、1泊2日の土日のみで行けるのも留学の魅力です。1)https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/circ.140.suppl_1.10619

　日本化薬株式会社（本社:東京、代表取締役社長:涌元厚宏、以下「日本化薬」）は、2019年11月22日、抗悪性腫瘍剤ヒト型抗EGFRモノクローナル抗体ネシツムマブ（商品名：ポートラーザ）を発売した。ネシツムマブは、進行・再発扁平上皮非小細胞肺がんの治療薬としてイーライリリー・アンド・カンパニーが2015年より欧米にて販売しているヒト型抗EGFRモノクローナル抗体である。2019年8月1日付で日本化薬が日本イーライリリー社より製造販売権を承継し、発売準備を行っていた。・製品名：ポートラーザ点滴静注液 800mg・一般名：ネシツムマブ（遺伝子組換え）・効能・効果：切除不能な進行・再発の扁平上皮非小細胞肺癌・用法・用量：ゲムシタビン及びシスプラチンとの併用において、通常、成人にはネシツムマブ（遺伝子組み換え）として1回800mgをおよそ60分かけて点滴静注し、週1回投与を2週連続し、3週目は休薬する。これを1コースとして投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。

　2019年10月、日本初の『全身性エリテマトーデス診療ガイドライン2019』が発刊された。全身性エリテマトーデス（SLE）はさまざまな全身性疾患を伴うため、治療の標準化が困難であったことからガイドラインの作成着手までに時間を要してきた。全身性エリテマトーデス診療ガイドライン2019は専門医を対象とし、SLEの臨床的多様性に対応する総合的なガイドラインとして作成されている。　サノフィ株式会社は2019年10月30日、メディアラウンドテーブル「本邦初の全身性エリテマトーデス（SLE）診療ガイドライン発行～SLE診療の現在 医師と患者の立場から～」を開催。全身性エリテマトーデス診療ガイドライン統括委員会の委員長を務めた渥美 達也氏（北海道大学大学院医学研究院免疫・代謝内科学教室 教授）が「SLE診療の標準化～全身性エリテマトーデス（SLE）診療ガイドライン～」について講演した。会の後半では患者代表の後藤 眞理子氏（全国膠原病友の会神奈川県支部 支部長）を交えてトークセッションが行われた。臨床的多様性が強い疾患、全身性エリテマトーデスの治療目標　高血圧症は血圧を下げる、糖尿病は血糖値を下げるなど治療目的が非常に明確である。一方、全身性エリテマトーデスは多様な臓器病変を呈する症候群であることから、症状の出方や治療ゴールが個々によって異なり、ガイドラインの作成自体が困難を極めていた。また、これまでの治療では全身性エリテマトーデスの非可逆的な臓器病変やグルココルチコイドの長期大量投与に伴う合併症によって患者の生活の質の低下が問題になっていた。このことから渥美氏はガイドライン作成の前提条件について「“SLEの社会的寛解の維持”を治療目標に設定」とコメント。加えて、「患者さんにとって、生活活動を維持してもらうことが重要。とくに若年女性の労働生産性を落とさず家庭への生活ウェイトも置けるよう、患者の多様性を考慮したモニタリング項目が記載されている」とも説明した。　この“社会的寛解の維持“という定義については、「子供の運動会に参加するなど、自分の生活目標が達成されること。総合指標やそれぞれの臓器についての寛解を評価することが目的」と渥美氏は語った。全身性エリテマトーデス診療ガイドラインの日本と海外の違いは？　米国や欧州では2012年頃から全身性エリテマトーデスの臓器病変からループス腎炎を切り出したガイドラインなどが発刊され、日常臨床に用いられてきた。2018年には英国リウマチ学会がガイドラインを発刊、症状の時期や重症度が表で示されており利便性がある。その反面で「NHS（National Health Service：国営医療サービス）のためのガイドラインであるため、作成目的が医療費の償還である」と、海外ガイドラインの怖い側面について指摘した。　日本の全身性エリテマトーデス診療ガイドライン2019はこれとは異なり、さまざまな医療に対応でき、世界で1つの全身性エリテマトーデス診療アルゴリズムが盛り込まれている点が特徴的である。このアルゴリズムには二次療法の記載がなく、初回療法で寛解に入らない場合は三次治療に進む。これについて同氏は「初回療法はエビデンスがあるのに対し、二次治療としてのエビデンスが少ないため」とコメントした。このほか、推奨の強さは3段階に設定、重症度分類は英国GLに準じ、 軽症・中等症・重症に区分される。さらに、システマティックレビュー（腎炎、神経精神病変、皮膚病変、血液病変）またはナラティブレビューに基づく推奨文とその合意度も参照可能である。　全身性エリテマトーデス診療ガイドライン2019の制作は厚生労働省の自己免疫研究班SLE分科会と日本リウマチ学会による共同作業で、日本臨床免疫学会、日本腎臓学会、日本小児リウマチ学会、日本皮膚科学会の協力を得ている。全身性エリテマトーデス診療ガイドラインでは治療ゴールを明確にした　続いて、渥美氏と後藤氏によるトークセッションが行われた。後藤氏は「全身性エリテマトーデスの症状なのか薬の副作用なのか言葉にしがたい症状が生じた時、それらを医師にうまく伝えられないのは辛い。たとえば、倦怠感という概念の受け捉え方は患者も医師も人それぞれ。なので医師に具体的な表現を求める」と、症状の言語化できない問題について訴えた。これに対し、渥美氏は「寛解後の特有症状である倦怠感には医学的改善方法がないため、医師は“そうですか”と受け流すような返答になってしまう。医師は活動性指標の1つとして患者の訴えをきちんと評価すべき」と回答した。また、「薬剤の追加がネックで症状変化を医師に伝えないこともある」との後藤氏のコメントに対して、渥美氏は「どんな治療を行い、どんな治療目標とするのか。これを話せる医師が現時点では少ないため、今回のガイドラインではそのゴールを明確にした」と答えた。　最後に後藤氏は「GLが作成されたことによって全国どこでも標準的な治療が受けられるのは嬉しい。これによって患者会のメンバーの人生が広がればと感じた」と喜びを漏らした。渥美氏は「SLEの病態は例外が多いため、改善しなかった場合の対応策の盛り込み、まれな症状に対するエビデンス構築などが必要」と、今後の課題を語った。

　スマートウォッチ（Apple Watch）とスマートフォン（Apple iPhone）のアプリケーションを活用したモニタリングで不整脈が検出通知されたのは約0.52％と低率であったが、検出者に心電図（ECG）パッチを郵送し遠隔モニタリング診療を行った結果、その後に34％で心房細動がみられた。スマートウォッチの不整脈通知とECGパッチによる心房細動が同時に観察された割合（陽性適中率）は84％だったという。米国・スタンフォード大学のMarco V. Perez氏らが、約42万人を対象に行った大規模試験で明らかにし、NEJM誌2019年11月14日号で発表した。装着可能な光学センサー機器は不整脈の検出を可能とするが、光学センサーを搭載したスマートウォッチとアプリケーションの組み合わせで心房細動を特定できるかは明らかにされていなかった。スマートウォッチの不整脈検出者に心電図パッチを郵送し遠隔モニタリング　研究グループは2017年11月29日～2018年8月1日にかけて、自己申告で心房細動の既往がなく、アップル製のスマートウォッチとスマートフォンを所有している22歳以上の英語が堪能な米国居住者を適格とし試験を行った。試験参加への同意を得た参加者に、App Storeからアプリケーションをダウンロードしてもらい、不整脈のモニタリングを行った。　スマートウォッチベースの不整脈通知に関するアルゴリズムが心房細動の可能性があると識別した場合、遠隔診療が開始となり、対象参加者にECGパッチを郵送して最長7日間装着してもらった。さらにその後、不整脈通知の90日後と試験終了時に調査を行った。　試験の主目的は、スマートウォッチの不整脈通知を受けた参加者のうちECGパッチで心房細動が認められる割合と、脈拍間隔不整の陽性適中率（標的信頼区間0.10）を推算することだった。スマートウォッチの不整脈通知受信は0.52％、そのうち34％で心房細動　試験には41万9,297例が参加した。モニタリング期間中央値は117日で、その間に2,161例（0.52％）がスマートウォッチの不整脈通知を受け取った。ECGパッチは、通知をしてから平均13日後に装着され、解析可能データを含むECGパッチデータをメール返信した450例中、34％（97.5％信頼区間[CI]：29～39）で心房細動が認められた。65歳以上の参加者についてみると、その割合は35％（同：27～43）だった。　スマートウォッチの不整脈通知を受け取った参加者において、その後にスマートウォッチの不整脈通知とECGによる心房細動が同時に観察される陽性適中率は、0.84（95％CI：0.76～0.92）だった。不整タコグラムとECGで心房細動が同時に観察される陽性適中率は、0.71（97.5％CI：0.69～0.74）だった。　スマートウォッチの不整脈通知から90日後の調査で回答（メールで返信）した1,376例のうち、57％が同試験の外部の医療者とコンタクトをとっていた。　重篤なアプリ関連有害事象は報告されなかった。　なお今回の試験について著者は、「今回提示したサイトレス（被験者の受診を必要としない）のプラグマティック試験デザインは、装置使用者の自己評価によるアウトカムやアドヒアランスが大規模プラグマティック試験として確実にできることを示した」と述べている。

　経カテーテル大動脈弁置換術（TAVR）に成功した経口投与による抗凝固療法の適応のない患者に対し、直接作用型第Xa因子阻害経口抗凝固薬リバーロキサバン（10mg/日）を含む治療戦略は、アスピリンをベースとした抗血小板薬の治療戦略に比べ、死亡または血栓塞栓症の複合リスクが有意に高く、出血リスクも高いことが明らかにされた。米国・マウントサイナイ医科大学のGeorge D. Dangas氏らが、1,644例を対象に行った無作為化比較試験の結果で、NEJM誌オンライン版2019年11月16日号で発表した。リバーロキサバンがTAVR後の血栓塞栓症イベントを予防可能かどうかは明らかにされていなかった。リバーロキサバンとアスピリンをそれぞれ投与　研究グループは、経口投与による抗凝固療法の適応のないTAVRに成功した患者1,644例を無作為に2群に分け、一方にはリバーロキサバン10mg/日（当初3ヵ月はアスピリン75～100mg/日と併用）（リバーロキサバン群）を、もう一方にはアスピリン75～100mg/日（当初3ヵ月はクロピドグレル75mg/日と併用）（抗血小板薬群）を投与した。　有効性の主要アウトカムは、死亡または血栓塞栓症イベントの複合。安全性の主要アウトカムは、多量で活動や動作障害を引き起こす出血または命に関わる出血だった。死亡・血栓塞栓症の発生率、リバーロキサバン群9.8/100人年　中央値17ヵ月後において、死亡または初回血栓塞栓症イベントの発生（intention-to-treat解析）は、リバーロキサバン群105例、抗血小板薬群78例で認められた（発生率はそれぞれ9.8/100人年、7.2/100人年）。リバーロキサバン群の同発生リスクは抗血小板薬群の1.35倍だった（ハザード比[HR]：1.35、95％信頼区間[CI]：1.01～1.81、p＝0.04）。　多量で活動や動作障害を引き起こす/命に関わる出血の発生は、リバーロキサバン群46例、抗血小板薬群31例で認められた（発生率はそれぞれ4.3/100人年、2.8/100人年、HR：1.50、95％CI：0.95～2.37、p＝0.08）。　なお死亡は、リバーロキサバン群で64例、抗血小板薬群38例だった（発生率はそれぞれ5.8/100人年、3.4/100人年、HR：1.69、95％CI：1.13～2.53）。　今回の試験は、安全性への懸念から予定より早期に中止されている。

　経口または長時間作用型持効性注射剤（LAI）の抗精神病薬で治療されている統合失調症患者の再発を予測するうえで、残存症状の影響はこれまであまり注目されていなかった。慶應義塾大学の齋藤 雄太氏らは、PROACTIVE（Preventing Relapse: Oral Antipsychotics Compared To Injectables: Evaluating Efficacy）研究のデータを用いて、統合失調症の残存症状による再発の予測について検討を行った。Schizophrenia Research誌オンライン版2019年10月28日号の報告。　統合失調症外来患者305例を対象に、隔週のリスペリドンLAI（LAI-R）群または毎日の経口第2世代抗精神病薬（SGA）群のいずれかにランダムに割り付け、最大30ヵ月間の評価を行った。その後の再発を予測できるベースライン時の症状を特定するために、Cox比例ハザードモデルを用いた。また、研究中に再発を経験した73例について、線形混合モデルを用いて、再発の2～8週前における隔週評価とベースライン評価との症状の比較を行った。　主な結果は以下のとおり。・ベースライン時の誇大妄想のスコアの高さは、その後の再発と有意な関連が認められた（調整ハザード比[aHR]：1.24、p＝0.006）。・両群をそれぞれ分析したところ、経口SGA群では、ベースライン時の重度の誇大妄想（aHR：1.43、p＝0.003）および軽度の幻覚行動（aHR：0.70、p＝0.013）が、再発と有意に関連していたが、LAI-R群では認められなかった。・感情的引きこもりは、ベースライン時と比較し、再発の8週前（p＝0.032）および2週前（p＝0.043）に有意な悪化が認められた。　著者らは「重度の誇大妄想および軽度の幻覚は、経口抗精神病薬で治療されている統合失調症患者の再発を予測する可能性がある。また、再発前に悪化が認められる感情的引きこもりは、再発を回避するための有用なマーカーとなりうる可能性がある」としている。

　PCIを施行するSTEMI患者1,300症例1,623病変を対象として、Orsiro stent（ultrathin strut biodegradable polymer sirolimus-eluting stent）とXience Xpedition/Alpine stent（thin strut durable polymer everolimus-eluting stent）を比較した多施設無作為化比較試験（BIOSTEMI試験）の結果が報告された。主要エンドポイントは1年のTarget lesion failure（TLF）（心臓死、標的血管での心筋梗塞、 標的病変再血行再建術の複合エンドポイント）である。スイスの10病院が参加した医師主導型の臨床試験である。　1年のTLFは、Orsiro群で4％（25／649）、Xience群で6％（36／651）となり、Orsiro群の優位性が示された（difference －1.6 percentage points、rate ratio 0.59、95％ Bayesian credibility interval 0.37～0.94、posterior probability of superiority 0.986)。エンドポイントの構成成分を見ると、心臓死と標的血管での心筋梗塞については群間差がなく、標的病変再血行再建術がOrsiro群で少ない傾向がみられた。　STEMI症例に使用すれば、XienceステントよりもOrsiroステントのほうが、若干再狭窄率が低くなることを示した試験といえるだろう。　ただし、基本的にはアンギオガイドのPCIによる結果であり、IVUSなどのイメージングの使用については規定されておらず、使用頻度についての記載もない。ULTIMATE試験の結果によれば、IVUSを適切に使用することで、再狭窄などのイベントが3分の1程度にまで低下する可能性がある。本試験の群間差が、拡張不十分などのIVUSを使用することで改善できる原因によるものであれば、日本で同様の試験を実施すれば、群間差なしという結果になる可能性がある。しかし、十分な拡張を得ても、ストラットの厚みなどステント特性の違いによって群間差が生じているのであれば、日本での同様の試験においても、同様の結果が得られるだろう。また、ストラットの厚みなどステント特性の違いによって再狭窄率に差異が生じているのであれば、STEMIに限らずPCI症例全般において、同様の結果が得られる可能性もあるだろう。いずれにしても、本試験の結果は有意差ではあるものの、エンドポイントの発生頻度は4％ vs.6％といずれの群でも小さいため、今後さらに複数の試験によって同様の結果が得られるか検証する必要がある。

第32回　学会会場で繰り広げられる質疑応答バトルしがない皮膚科勤務医デルぽんです☆皆さまにとってもおなじみであろう、学術集会。皮膚科は、年に一度の総会をはじめ、地方会や支部会、真菌やアレルギーといった専門分野ごとなど、毎月何かしらの学会が各地で催されています。症例報告や教育講演など、毎回とても勉強になる内容で、私も時間がとれる限り参加しているのですが、講演後の質疑応答はたびたび目にする場面ですよね。今回は、つい先日の学会での一幕。お互いに専門分野をお持ちの先生方同士、譲れない主張をお持ちなのでしょう。そのやりとりもまた勉強になる内容ではありますが、なにぶん限られた時間でのこと。なかなか終結しない議論に、見ているこちらもハラハラしてしまいます。最終的に、座長の一声でまとまる（もしくは強制終了する）訳ですが、それを待つ間のなんとも言えない緊張感、学会あるある！（笑）一番ハラハラしているのは、実はその場を収めなければならない座長の先生かもしれませんね。ところで、新専門医制度が始まって以来、どこの学会会場も盛況な気がしています。人気セッションで立ち見が出たり、ランチョンチケットの争奪戦だったり･･･。そういった、質疑応答とはまた違った意味での緊張感も生まれている気がします。今後の会場キャパシティ拡大に期待を寄せつつ…！それでは、また～！