新薬を開発するためには、過去の標準治療の欠点を挙げる必要がある。正直、クロピドグレルは革新的抗血小板薬であった。効果の不十分性をステント血栓症により実感させる冠動脈ステント例でも十分に有効とされた。頭蓋内出血などの出血合併症も決して多くはない。プラスグレル、チカグレロルと同種の薬剤が開発されたが、安価になったクロピドグレルを転換するインパクトはなかなか出せない。TRITON-TIMI 38試験ではプラスグレルにより優れた抗血栓薬効果を得るためには、出血死も含む重篤な出血の増加が必要なことが示された。試験のプロトコールを工夫したPLATO試験では出血増加を前面に出さずにチカグレロルの効果を示したが、冠動脈疾患以外への適応拡大は困難であった。　脳は心臓よりも出血に敏感である。抗血小板薬効果の増強とともに起こる出血リスク増加は避け難い。十分に有効、安全な標準治療（クロピドグレル）が役に立たない小集団を見つけるために、本研究では血小板機能をエンドポイントとした。筆者は血小板機能を指標とした臨床開発には反対である。血小板には多くの受容体と活性化経路がある。P2Y12 ADP受容体は、多くの受容体の1つにすぎない。VerifyNow P2Y12はP2Y12阻害と相関性があるが、他の受容体刺激によって結果は影響を受ける。　クロピドグレルの欠点としてCYP2C19による代謝と個人ごとの薬効のバラツキを考え、薬効不十分例を抽出する方法としてVerifyNow P2Y12が開発された。アプローチは論理的であるが、生体の複雑性が十分に反映されていない。クロピドグレル、プラスグレル、チカグレロルはP2Y12 ADP受容体阻害薬である。当初からP2Y12 ADP受容体阻害率をきちんと計測する方法を確立すべきであった。

第10回　下肢の痛み腰・下肢痛と言われるように、腰痛疾患に伴う下肢痛もよく見られます。統計によりますと、日本では約30万人以上の患者さんが、腰・下肢痛、坐骨神経痛、神経根障害などとして診断されています。今回は、この下肢の痛みを取り上げたいと思います。腰椎疾患・血管疾患・末梢神経障害の3分類で考える下肢の痛みは、大きく分けて腰椎疾患由来の痛み、血管疾患由来の痛み、末梢神経障害由来の痛みに分類されます。１）腰椎疾患由来の痛み腰痛疾患に由来する痛みで、一般的には坐骨神経痛と称されます。椎骨や椎間板によって腰神経が圧迫されるために、対応する下肢や臀部に放散するしびれや痛みが生じます。具体的には、脊椎管狭窄症や椎間板へルニアなどの疾患によって、病変部の神経が圧迫されて下肢痛が生じます。下図に示されるように、それぞれの病変部に応じて痛みが感じられます。神経圧迫がなくても、炎症によって責任神経に沿って痛みを感じることがあります。画像を拡大する２）血管疾患由来の痛み血管疾患は、動脈由来と静脈由来とに分類されます。動脈由来では、閉塞性動脈硬化症（ASO）が代表的疾患です。動脈の血流が悪くなりますと、運動時のみに痛みを感じていたのが、次第に安静時にも痛みを感じるようになります。また、下肢に痛みを急激に感じるときには、血栓などによる急性下肢動脈閉塞の可能性も高く、緊急対応が必要になりますので注意しなくてはなりません。静脈由来では、蛇行静脈が見られたり、下肢が腫脹したりする下肢静脈瘤が最も多く認められております。下肢が急に腫れて痛みを感じる場合には、深部静脈血栓症の可能性もありますので、十分に注意する必要があります。３）末梢神経障害由来の痛み下肢の末梢神経が、圧迫されたり、絞扼されたりすると、その神経の支配領域に一致した痛みを伴います。異常感覚性大腿神経痛が代表的疾患ですが、この場合は大腿外側に痛みや痺れが見られます。その他に気を付けなければならない下肢痛としては、複合性局所疼痛症候群（CRPS）があります。この疾患は、外傷後などに遷延する四肢の痛みで、皮膚の異常感覚や色調異常などが見られます。時に、注射穿刺後に生じることもあります。また、帯状疱疹、蜂窩織炎、足底腱膜炎などは、よく見られる疾患です。仙腸関節痛や大腿骨頭壊死などでも下肢痛が見られます。シンスプリントやアキレス腱断裂は、運動後に生じる下肢痛です。長期間にわたって痛みを訴えたり、事故や労災などが関与したりしている場合には、心理社会的な要因が存在することもありますので注意が大切です。次回は陰部・肛門痛について述べます。1）服部政治ほか 日本における慢性疼痛を保有する患者に関する大規模調査. ぺインクリニック25:1541-1551.2004.2）山村秀夫ほか編. 痛みを診断する.有斐閣;1984.p.25-263）花岡一雄ほか監修. 痛みマネジメントupdate 日本医師会雑誌. 2014;143:S146-147

　愛知医科大学の松岡 絵美氏らは、てんかん患者における日中の過度な眠気や睡眠障害について、とくに抗てんかん薬に焦点を当て検討を行い、てんかん患者における睡眠関連問題が交通事故リスクと相関するかについて調査を行った。Seizure誌2019年7月号の報告。　てんかん患者325例でエプワース眠気尺度（ESS）を、322例でピッツバーグ睡眠質問票（PSQI）を用いて評価した。運転免許証を有するてんかん患者239例が、交通事故に関連する質問に回答した。てんかん患者の交通事故と日中の眠気や睡眠障害は関連が認められなかった　てんかん患者の眠気と交通事故に関する調査の主な結果は以下のとおり。・焦点性てんかんにおいて、意識障害、年齢、ラコサミドの投与は、それぞれESSスコアに有意な影響を及ぼすことが示唆された。・バルプロ酸およびラコサミドの投与は、抗てんかん薬以外の睡眠改善薬と同様に、PSQIによる睡眠障害に有意な影響を及ぼすことが示唆された。・全体の交通事故に対し、年齢とLEVは交通事故発生に影響を及ぼした。・てんかん発作に関連する交通事故に対し、有意な影響を及ぼす唯一の因子は、睡眠改善薬であった。・てんかん発作と関連しない交通事故に対し、有意な影響を及ぼす因子は見当たらなかった。・これら3つの交通事故とESSスコアまたはPSQIスコアとの間に相関は認められなかった。　著者らは「てんかん患者の交通事故と日中の眠気や睡眠障害は関連が認められなかった。さらに、抗てんかん薬は、日中の眠気や交通事故リスクの増加に影響を及ぼしていなかった」としている。

　乳がん治療について、ステージ分類に加えて腫瘍サブタイプの重要性を強調するエビデンスが報告された。現行の乳がん治療では、これまで各ステージにおける腫瘍サブタイプの寄与は明らかになっていなかったが、米国・ダナ・ファーバーがん研究所のJose P. Leone氏らが、Surveillance Epidemiology and End Results（SEER）プログラムのデータを解析し、臨床病理学的特徴が良好であるのはホルモン受容体陽性/HER2陰性（HR＋/HER2－）乳がんであること、しかしながら、ほとんどのステージで全生存（OS）が最も良好だったのはHR＋/HER2＋乳がんであることを報告した。乳がんの4つの各ステージにおいて、OSは腫瘍サブタイプにより有意に異なっており、多変量モデルにおいても有意なままであったことも明らかにした。American Journal of Clinical Oncology誌2019年7月号掲載の報告。各ステージでの腫瘍サブタイプ別にOSは有意に異なる　研究グループは、各ステージでの腫瘍サブタイプ別によるOSの違いを分析する目的で、SEERプログラムに登録された乳がん患者のうち、2010～13年の間に診断され、エストロゲン受容体およびプロゲステロン受容体（HR）ならびにHER2の状態が既知の患者を対象に、患者特性を腫瘍サブタイプ別に比較した。　単変量および多変量解析により、OSに対する各変数の影響を明らかにするとともに、乳がん特異的生存についても解析した。　腫瘍サブタイプ別に患者特性を比較した、主な結果は以下のとおり。・解析対象は16万6,054例で、腫瘍サブタイプの分布はHR＋/HER2－が72.5％、HR＋/HER2＋が10.8％、HR－/HER2＋が4.8％、トリプルネガティブ（TN）が12％であった。・HR＋/HER2－の患者は、年齢が高く、グレードが低く、ステージは早期であった（すべてp＜0.0001）。・OSは、各ステージにおいて、腫瘍サブタイプにより有意に異なっていた（交互作用のp＜0.0001）。・StageIで最もOSが高かった腫瘍サブタイプは、HR＋/HER2－で、3年OSは97.2％であった。・StageII、StageIII、StageIVで最もOSが高かった腫瘍サブタイプは、HR＋/HER2＋で、3年OSはそれぞれ94.5％、87.8％、54.8％であった。・SageIVでは、腫瘍サブタイプのTNとHR＋/HER2＋との間で3年OSに40.1％の差があった。・これらの結果は年齢、人種、グレード、組織型および配偶者の有無について調整した多変量解析によって確認された。

　乳がんに対する毎週パクリタキセル（PTX）療法に伴う末梢神経障害に対する予防方法として、冷却方法が有用である可能性が報告されている。今回、呉医療センター中国がんセンターの尾崎 慎治氏（4月より県立広島病院）らが無作為化比較第II相試験にて、frozen gloves/socksによる冷却療法を検証したところ、忍容性は良好であり、毎週パクリタキセル療法に伴う末梢神経障害の予防に有用と考えられた。第27回日本乳癌学会学術総会にて発表された。毎週パクリタキセル療法に伴う末梢神経障害は冷却療法群で有意に低かった　本試験では、毎週パクリタキセル療法を4サイクル施行予定の乳がん44症例を、毎週パクリタキセル療法開始時からfrozen gloves/socksによる予防的冷却療法を併用する試験群と、有意な末梢神経障害が発生した時点から冷却療法を併用開始するコントロール群の2群にランダム化した。併用群ではパクリタキセルの投与開始前15分から治療中を含め、治療終了後15分までの90分間、frozen gloves/socksを装着し、治療中に2個目のfrozen gloves/socksに切り替えた。末梢神経障害の評価はパクリタキセル各コースの投与前と4コース終了後に、患者アンケートとしてFACT-NTx subscale日本語版とPNQ（patient neurotoxicity questionnaire）を、また主治医評価としてCTCAE（commonterminology criteria for adverse event）v4.0を用いて評価した。FACT-NTxでは6ポイント以上または10％以上を、PNQではGradeD以上を、CTCAEではGrade2以上を有意な末梢神経障害として評価した。　毎週パクリタキセル療法に伴う末梢神経障害に対する冷却療法の予防効果を検証した主な結果は以下のとおり。・44症例を冷却療法群とコントロール群に22症例ずつ無作為化された。・冷却療法の忍容性については、22症例中15症例（68％）が良好であり、冷却療法に関連した副作用（凍傷、末梢循環不全、悪寒）は認めなかった。・FACT-NTxにおける有意な末梢神経障害の発生頻度は冷却療法群で有意に低かった（冷却療法群 vs.コントロール群: 41％ vs.73％、p＝0.03）。・PNQにおけるGradeD以上の末梢性感覚神経障害の発生頻度は冷却療法群で有意に低かった（冷却療法群 vs.コントロール群：14％ vs.42％、p＝0.02）。・CTCAEにおけるGrade2以上の末梢性感覚神経障害の発生頻度は冷却療法群で有意に低かった（冷却療法群 vs.コントロール群：9％ vs.54％、p＝0.001）。・冷却療法の忍容性不良例や、コース数の増加とともに末梢神経障害が悪化する症例が存在した。

　地域ベースの高血圧スクリーニングと、血圧上昇が認められた人々に対する降圧治療と行動変容の勧奨は、長期的には地域レベルでの収縮期血圧に重要な影響を与えうることが示された。ドイツ・ハイデルベルク大学のSimiao Chen氏らが、中国全土の高齢者を対象としたコホート研究のデータを用いた解析結果を報告した。著者は、「このアプローチは、中国ならびに高血圧の診断と治療について大きなアンメットニーズを有する国々において、心血管疾患の高い負荷を解決するだろう」と述べている。中国やほかの中低所得国において、地域ベースの高血圧スクリーニングがその後の血圧にもたらす影響に関するエビデンスは不足していた。BMJ誌2019年7月11日号掲載の報告。高齢者約3,900例でスクリーニング介入前後の血圧を評価　研究グループは、地域密着型高血圧スクリーニングの血圧への影響を評価する目的で、中国人高齢者を対象とした長期健康長寿調査（Chinese Longitudinal Healthy Longevity Survey：CLHLS）の、2011～12年と2014年のデータを解析した。　本調査では、高血圧のスクリーニングで血圧上昇を認めた場合、治療と生活習慣（体重管理、禁煙、アルコールや塩分摂取の抑制、運動など）の改善を口頭で奨励した。　解析対象は、高血圧と診断されたことがない高齢者3,899例で、2011～12年と2014年の血圧について回帰不連続解析にて評価した。スクリーニングと指導により2年後の収縮期血圧が低下　スクリーニングの介入による収縮期血圧の変化量は、共変量のないモデルにおいて－6.3mmHg（95％信頼区間[CI]：－11.2～－1.3）、人口統計的・社会的・行動的な共変量で補正したモデルにおいて－8.3mmHg（95％CI：－13.6～－3.1）であった。拡張期血圧への影響は小さく、すべてのモデルで有意差は確認されなかった。　介入の影響を推定するため、代替関数を用い高血圧の閾値を変化させた場合でも、結果は類似していた。また、サブグループ解析でも結果は同じであった。　なお、著者は、65歳以上を対象としたこと、高血圧治療に関するデータを利用できていないことなどを研究の限界として挙げている。

　集中治療室（ICU）における家族の面会時間を自由にしても、制限した場合と比較してせん妄発生の有意な低下は確認されなかった。ブラジル・Hospital Moinhos de VentoのRegis Goulart Rosa氏らが、ICUにおける家族の面会がせん妄の発生に及ぼす影響を検証したクラスター・クロスオーバー無作為化臨床試験の結果を報告した。ICUにおける家族の面会時間を自由にする方針は、患者および家族中心のケアの重要なステップとして、米国クリティカルケア看護師協会（AACN）や米国集中治療医学会（SCCM）のガイドラインにより推奨されているが、その影響ははっきりしていなかった。JAMA誌2019年7月16日号掲載の報告。患者、家族、医師を組み込んだクラスター・クロスオーバー無作為化試験を実施　研究グループはブラジルの、面会時間が制限（1日4.5時間未満）されている成人ICU 36施設において、患者、家族および医師を対象としたクラスター・クロスオーバー無作為化臨床試験を実施した。　2017年4月～2018年6月の期間に参加者を募り、被験者を自由面会群（19施設、1日最長12時間、患者837例、家族652例、医師435例）または制限面会群（17施設、中央値1.5時間/日、患者848例、家族643例、医師391例）のいずれかに無作為化して、2018年7月まで追跡調査した。　主要評価項目は、ICU入室中のせん妄発生率で、Confusion Assessment Method for the Intensive Care Unit（CAM-ICU）を用いて評価した。副次評価項目は、患者のICU感染、家族の不安と抑うつ（Hospital Anxiety and Depression Scale：HADSで評価、範囲：0［良好］～21［最悪］）、ICUスタッフのバーンアウト（燃え尽き症候群）（Maslach Burnout Inventoryで評価）などであった。せん妄発生率、家族の自由面会19％vs.制限面会20％で有意差なし　患者1,685例、家族1,295例、医師826例が登録され、患者1,685例全員（100％）（平均年齢58.5歳、女性47.2％）、家族1,060例（81.8％）（平均年齢45.2歳、女性70.3％）、医師737例（89.2％）（平均年齢35.5歳、女性72.9％）が試験を完遂した。　1日の平均面会時間は、家族の自由面会群で有意に長かった（4.8時間 vs.1.4時間、補正後群間差：3.4時間、95％信頼区間[CI]：2.8～3.9、p＜0.001）。ICU入室中のせん妄発生率は、家族の自由面会群と制限面会群との間に有意差は認められなかった（18.9％ vs.20.1％、補正後群間差：－1.7％、95％CI：－6.1％～2.7％、p＝0.44）。　事前に定義した9つの副次評価項目のうち、ICU感染（3.7％ vs.4.5％、補正後群間差：－0.8％、95％CI：－2.1％～1.0％、p＝0.38）、スタッフのバーンアウト（22.0％ vs.24.8％、補正後差：－3.8％、95％CI：－4.8％～12.5％、p＝0.36）などを含む6つの項目でも、両群に有意差はなかった。家族に関しては、不安（スコア中央値：6.0 vs.7.0、補正後群間差：－1.6、95％CI：－2.3～－0.9、p＜0.001）および抑うつ（スコア中央値：4.0 vs.5.0、補正後群間差：－1.2、95％CI：－2.0～－0.4、p＝0.003）のいずれも、自由面会群が有意に良好であった。

　2020年7月24日から東京オリンピック・パラリンピックが開催される。日本感染症学会では、海外からの持ち込み感染症への対応として、訪日外国人の受診患者の臨床症状から想起すべき感染症とその対応をコンパクトにまとめた「症状からアプローチするインバウンド感染症への対応～東京2020大会にむけて～-感染症クイック・リファレンス」を7月23日に学会ホームページに公開した。　わが国では訪日外国人が急増し、今後外国人労働者の増加も予想されるため、日本全国どこでも臨床医がインバウンド感染症に遭遇する可能性がある。東京オリンピック・パラリンピックの期間だけでなく、その終了後も臨床医にとって有用と思われる。インバウンド感染症の感染対策を提示　本サイトの特徴として以下の点が挙げられる。・患者を前にした状況で役立つ鑑別診断および関連情報を、迅速かつわかりやすく参照可能・発熱、呼吸器症状、下痢、発疹、急性神経症状などの主要症状から考えておくべき疾患に直接リンク・外来診療で、ベットサイド診察中に症状別のクイック・リファレンスが可能・国際的マスギャザリングに関連したワクチン、インバウンド感染症の感染対策を提示・感染症各論で重要な75疾患の概要がまとめられ、海外からの持ち込み感染症として忘れてはいけない疾患が参照可能　なお、この「感染症クイック・リファレンス」は「2020年東京オリンピック・パラリンピックに係る救急・災害医療体制を検討する学術連合体（AC2020）」の協賛事業として制作され、公益社団法人日本小児科学会、日本小児感染症学会の協力を受けている。また、AMED新興・再興感染症に対する革新的医薬品等開発推進研究事業「ウイルス性重症呼吸器感染症に係る診断・治療法の研究（代表：森島恒雄）」から一部助成を受けている。

　OVER試験の最長14年間追跡で腹部大動脈瘤に対する待機的血管内治療（EVAR）は、従来の開腹手術と比較して周術期死亡率を低下させるが、4年以降の生存には差がないことが示された。EVAR-1試験、DREAM試験の長期追跡でも同様の結果であり、新しい知見は得られなかった。　破裂性腹部大動脈瘤に対する臨床的効果および費用対効果の無作為化試験「IMPROVE試験」でもほぼ同様で、3年では、EVAR群の死亡が開腹手術群よりも有意に少なかった。しかし、7年時点では、死亡率は両群とも約60％となった。3年時点ではEVARが開腹手術よりも生存期間を延長し、質調整生存年（QALY）の獲得が大きく、再手術率は同程度であり、コストは低く、費用対効果に優れていた。　これら4つの大規模臨床試験により、EVARは開腹手術と比較して、早期生存率は高く、QALYは大きい（おそらく定時手術でも予想される）、長期生存率に差はなく、再手術率は高く、コストは不明（医療制度に依存）、という結果に収束し確定した感がある。

二百八十二の段　京アニの悲劇2019年7月18日、京アニの愛称で知られる、京都アニメーション第1スタジオが放火されました。この火事で34人の方が死亡し、沢山の方が治療中とのことです。このニュースを伝える写真には、黒煙を上げて燃えている建物が写されていました。私が知っている京アニの作品といえば、何と言っても「涼宮ハルヒの憂鬱」です。定番の学園ものライトノベルではありますが、主人公の涼宮ハルヒと、ストーリーを語る男子高校生キョンのキャラが立っており、当時としては画期的なものでした。結果的に2000年代を代表するアニメになったといっても過言ではありません。ちょうどこの作品がアニメ化されたのが2006年、私自身が入退院を繰り返していた時でした。どこまでも明るく前向きなハルヒとキョンに、どれだけ励まされたことか。それだけに、今回の京アニの悲劇には心が痛みます。さて、今回の事件をちょっとだけ医療者の視点で振り返ってみたいと思います。おそらく、京都市内の多数の医療機関に負傷者が搬入されたことでしょう。治療の対象は、熱傷と一酸化炭素中毒になるわけですが、とくに重症感を掴みにくいのが一酸化炭素中毒です。私がこれまでに経験した一酸化炭素中毒の患者さんは、数名にすぎませんが、一見、軽症そうに見える人でも、マスクで高流量酸素吸入を行ったり、気管挿管して純酸素吸入を行ったり、といった治療が行われるのが常でした。一酸化炭素は、酸素の250倍もヘモグロビンに結合しやすいため、少しでも吸入すると、たちまち酸素欠乏になってしまうからです。このヘモグロビンに結合した一酸化炭素を、できるだけ早く酸素に置き換えるのが治療の要諦で、治療が遅れると、たとえ救命できたとしてもさまざまな後遺症が残ってしまいます。実際、後になって症状が悪化した症例もあり、一酸化炭素中毒の恐ろしさを思い知らされました。今回の事件で、日本アニメ界の至宝ともいうべき大勢の人達の命が絶たれたことは、気の毒でなりません。亡くなった方の御冥福と、治療中の方の一刻も早い回復をお祈りいたします。最後に1句京アニの　悲劇の前に　言葉なし

　気管支喘息やCOPD患者さんへの吸入指導は日常的にあるため、わかりやすい説明は薬剤師に求められる必須スキルの1つです。薬局で説明する旨の医師指示が処方箋に記載されているケースも少なくなく、私も新人のころはすべてのデバイスごとの手順や使用上のピットフォールを必死で覚えたものです。デモ用キット、リーフレット、ビデオなどの充実した資材が製薬会社から提供されていますので、患者さんにとって最も有用な説明手段を選択したいですよね。今回は、その参考となるリアルワールドデータ（実臨床で得られたデータ）の調査を紹介します。対面での実技指導を好む患者が83％REAL（Real-life Experience and Accuracy of inhaLer use）調査という、適切な吸入器の使用、吸入手技、吸入器の特性など、患者アドヒアランスへ影響すると考えられる23項目について電話で行われた調査があります1）。2016年1月4日～2月2日に調査が実施され、対象はブラジル、カナダ、フランス、ドイツ、イタリア、日本、オランダ、英国、米国の9ヵ国から抽出された軽度～重度のCOPD患者764例（平均年齢56±9.8歳）でした。使用吸入器の内訳は、ブリーズヘラー186例、エリプタ191例、ジェヌエア194例、レスピマット201例でした。自己申告のアドヒアランスは、66歳以上の患者と比較して65歳以下の患者では有意に低く、性別、疾患の重症度、診断からの経過時間では有意差はみられませんでした。手技の説明では、吸入器を用いた対面による指導（吸入デモ）が「とても役に立つ」と回答している割合が最も高く、吸入デモ83％＞ビデオ58％＞口頭による使用説明51％＞リーフレット34％という結果でした。吸入デモの回数が多い患者ほどアドヒアランスが高く、さらに呼吸器科医自身による指導を受けている患者ではより良好でした。少なくとも過去2年間に医療者による吸入手技の確認を受けたことがないと回答した患者は29％で、手技の確認を受けた患者ではよりアドヒアランスが良好かつ全量を吸入できている自信がありました。なお、全量を吸入したという実感があったのは、ブリーズヘラーを用いた患者では93％、ジェヌエアでは84％、エリプタでは80％、レスピマットでは76％でした。吸入指導は、呼吸器科医（41.3％）、薬剤師（20.2％）、看護師（18.1％）、一般医（12.0％）、その他（8.4％）によって行われており、呼吸器科医は自ら患者を指導する割合が高かったのに対し、一般医はほかの医療者に委任する割合が高いという結果でした。製剤特性や用法に依存する部分もありますが、アドヒアランスを高めるポイントは、対面での吸入デモ、小まめな手技確認、とくに呼吸器科医による吸入指導、ということになると思います。患者が好む吸入器は簡単・シンプル治療満足度には、吸入指導の方法という観点とは別に、吸入器に対する好みの問題もあります。これに関しては、COPD患者、喘息患者の吸入器の好みに関するリアルワールドデータの調査があります2）。こちらは、欧州、米国、日本および中国で実施された呼吸器疾患プログラムから、喘息（12歳以上の患者）、COPD（気道閉塞が確認された40歳以上の患者）、喘息とCOPDのオーバーラップ（ACO）の7,300例を超える患者データが収集され、吸入維持療法の現在の治療法と吸入器の種類、医師の好み、患者が重要と考える吸入器の特性および満足度を変数として解析した研究です。よく処方されているのが、ドライパウダー式の吸入器（62.8～88.5％の患者）と加圧噴霧式定量吸入器（18.9～35.3％の患者）でした。ディスカス、エリプタ、タービュヘイラーなどに次いでエアゾール剤が多いというのはさほど違和感はないかと思います。吸入器の特性について重視する要素として、どの疾患においても「使い方がシンプルで簡単」ということが半数以上の患者で挙げられ、長持ちして壊れにくい、持ち運びが簡便、充填の必要がない、吸入のために息を吸い込む必要がない、毎回肺に同じ量の薬が届く、薬剤の残数がわかるなどの特性が続きます。最近の吸入器は工夫があるものも多いので、各製剤の特徴を把握して図にまとめておくと説明しやすいと思います。吸入器の種類も多様化していますので、うまく吸えないときはその原因を特定したり、改善策のアドバイスや適切な吸入器への変更を提案したりすることもあるでしょう。吸入アドヒアランスはCOPDや喘息の治療効果に直結するので、背景因子を理解して患者さんに共感しつつも、しっかりと対面で説明や提案ができるようにしておきたいものです。1）Price D, et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2018;13:695-702.2）Ding B, et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2018;13:927-936.

　局所進行/転移を有するトリプルネガティブ乳がん（TNBC）の1次治療におけるアテゾリズマブとnab-パクリタキセル（nab-PTX）併用療法が、日本人においても有用であることが示された。国際共同無作為化二重盲検第III相試験（IMpassion130）の日本人65例のサブグループ解析結果について、埼玉県立がんセンターの井上 賢一氏が、第17回日本臨床腫瘍学会学術集会（7月18～20日、京都）で発表した。　本試験では、局所進行または転移を有するTNBC患者を、アテゾリズマブ併用群（28日を1サイクルとして、アテゾリズマブ840mgを1日目と15日目に投与＋nab-PTX 100mg/m2を1日目、8日目、15日目に投与）と非併用群（プラセボ＋nab-PTX）に1：1に無作為化し、有効性と安全性を評価した。主要評価項目は、ITT解析集団およびPD-L1陽性患者における無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）、副次評価項目は、客観的奏効率（ORR）、奏効期間（DOR）、安全性などであった。　日本人サブグループにおける主な結果は以下のとおり。・全体集団902例（各群451例）のうち日本人症例は65例で、アテゾリズマブ併用群34例（うちPD-L1陽性12例）、非併用群31例（うちPD-L1陽性13例）であった。・PFS中央値は、ITT解析集団では併用群7.4ヵ月 vs.非併用群4.6ヵ月（ハザード比[HR]：0.47、95％信頼区間[CI]：0.25～0.90）、PD-L1陽性患者（25例）では10.8ヵ月 vs.3.8ヵ月（HR：0.04、95％CI：＜0.01～0.35）であった。・OS中央値は、第2回中間解析（データカットオフ：2019年1月2日）において、ITT解析集団では21.1ヵ月 vs.21.8ヵ月（HR：0.66、95％CI：0.32～1.37）、PD-L1陽性患者では21.1ヵ月 vs.17.7ヵ月（HR：0.31、95％CI：0.08～1.19）であった。・ORRは、ITT解析集団では67.6％ vs.51.6％、PD-L1陽性患者では75.0％ vs.53.8％であった。・DORは、ITT解析集団では5.6ヵ月 vs.3.7ヵ月、PD-L1陽性患者では9.1ヵ月 vs.3.7ヵ月であった。・日本人集団における全Gradeの有害事象発現率は全体集団とほぼ同様であった。一方、日本人集団では全体集団に比べて、脱毛、末梢性感覚ニューロパチー、好中球数減少の発現率が高かった。免疫関連有害事象については日本人集団では検査値異常がほとんどであるが、肝炎の発現率が高かった（併用群20.6％、非併用群26.7％）。・日本人集団において治療中止に至った有害事象発現率は、併用群5.9％、非併用群0％で、投与量減少または中断に至った有害事象は併用群64.7％、非併用群56.7％であった。重篤な有害事象発現率は両群でほぼ同様であった。　この結果から井上氏は、「日本人集団におけるアテゾリズマブとnab-PTX併用の有効性・安全性が全体集団と一致しており、日本人TNBC患者における1次治療として臨床的に有用である」と結論した。

　大阪国際がんセンター（大阪市中央区）の竹内洋司氏（消化管内科副部長）らの研究グループが、10mm未満の大腸ポリープに対し、電気を使わずにポリープを切除する「コールドスネアポリペクトミー」が、抗凝固薬を服用したままでも従来の治療法より出血が少なく、入院が不要で、治療時間が短いことを、多施設研究において世界で初めて証明した。この研究結果は、Annals of Internal Medicine誌2019年6月16日号に掲載。　大腸ポリープの多くは、将来的に大腸がんの原因となり得るため、一般的に内視鏡切除が行われる。その際、通電して焼灼し、血液を凝固させながら切除する方法が従来は一般的であった。　近年、不整脈などの心臓疾患による血栓症を防ぐために、ワルファリンやDOACなどの抗凝固薬を服用する患者が増加しているが、抗凝固薬を服用していると、ポリープ切除に伴う出血が増加する恐れがある。そのため、術前に服用を一時的に中止してヘパリンを点滴投与し、治療後に抗凝固薬を再開する「ヘパリン置換」が行われてきた。しかし、この処置は手順が煩雑であり、より簡便な方法が求められていた。　今回の研究では、抗凝固薬を服用し、10mm未満の大腸ポリープを有する患者182例が国内30施設から計184例が登録された。「ヘパリン置換＋通電切除」群（90例）と、「抗凝固薬＋コールドスネアポリペクトミー」群（92例）に無作為に割り付け、ポリープ切除から28日後に追跡調査を行い、各々の予後を検証した（2例が登録後に不参加）。主要評価項目は、ポリープ切除に関連した大出血の発生頻度であった。　その結果、「ヘパリン置換＋通電切除」群では患者の12.0％で治療後に出血が見られたが（95％信頼区間［CI］：5.0～19.1）、「抗凝固薬＋コールドスネアポリペクトミー」群では4.7%にとどまった（95％CI：0.2～9.2）。また、「ヘパリン置換＋通電切除」群では5日程度の入院が必要で、ポリープの処置にも時間を要していたが、「抗凝固薬＋コールドスネアポリペクトミー」群では、入院が不要で外来治療が可能であり、ポリープ切除にかかる平均処置時間は、約90秒から約60秒に短縮された。　今回の研究により、抗凝固薬を服用している患者の10mm未満の大腸ポリープであれば、服用を継続したままコールドスネアポリペクトミーによる切除のほうが治療後の経過が良いことがわかった。また本結果は、抗凝固薬を服用する患者だけでなく、服用しない患者とっても、コールドスネアポリペクトミーのメリットがあることを示すものである。

　高血圧症は、その定義（収縮期・拡張期血圧値）が130/80mmHg以上または140/90mmHg以上にかかわらず、有害心血管イベントのリスク因子であることが、一般外来患者130万例を対象に行ったコホート試験で示された。収縮期高血圧および拡張期高血圧はそれぞれ独立したリスク因子であることや、収縮期血圧上昇のほうがアウトカムへの影響は大きいことも示されたという。米国・カイザーパーマネンテ北カリフォルニア（KPNC）のAlexander C. Flint氏らによる検討で、NEJM誌2019年7月18日号で発表された。外来での収縮期・拡張期血圧値と心血管アウトカムの関連は不明なままである中、2017年に改訂された高血圧症のガイドラインでは2つの閾値が示され、治療における複雑さが増していた。8年間の有害心血管イベント発生リスクを検証　研究グループは、KPNC（カリフォルニア州北部を中心に400万人超が加入する）の会員データを用いて、一般外来成人患者130万例を対象に試験を行った。　多変量Cox生存分析により、8年間にわたる収縮期・拡張期高血圧の複合アウトカム（心筋梗塞、虚血性脳卒中、出血性脳卒中）への影響の大きさを調べた。解析では、人口統計学的特性と併存疾患について調整を行った。140mmHg以上、zスコア1上昇で心血管リスクは1.18倍　収縮期・拡張期高血圧の負担は、それぞれが有害アウトカムの独立予測因子であることが示された。生存モデルにおいて、収縮期高血圧の持続的負担は、同値140mmHg以上の場合で、zスコア1上昇におけるハザード比（HR）は1.18（95％信頼区間[CI]：1.17～1.18）だった。また、拡張期高血圧の持続的負担については、同値90mmHg以上の場合で、zスコア1上昇におけるHRは1.06（同：1.06～1.07）だった。　同様の予測結果は、高血圧症の閾値が低い場合（130/80mmHg以上）や、高血圧症の閾値を使わずに収縮期・拡張期血圧値を予測因子として用いた場合でも得られた。　また、拡張期血圧とアウトカムにはJカーブの関連性が認められた。その関連性には年齢およびその他共変量のいずれか1つ以上の関与が示唆され、また拡張期血圧が最低四分位範囲の人では、収縮期高血圧の影響がより大きいことが見てとれた。

　晩期発生の孤立性内側型変形性膝関節症（膝OA）で人工膝関節置換術が適応の患者に対し、人工膝関節部分置換術（partial knee replacement：PKR）と人工膝関節全置換術（total knee replacement：TKR）はともに、長期の臨床的アウトカムは同等であり、再手術や合併症の頻度も同程度であることが示された。英国・Botnar Research CentreのDavid J. Beard氏らによる、528例を対象とした5年間のプラグマティックな多施設共同無作為化比較試験「Total or Partial Knee Arthroplasty Trial（TOPKAT）試験」の結果で、Lancet誌オンライン版2019年7月17日号で発表した。費用対効果はPKRがTKRに比べ高いことも示され、著者は「PKRを第1選択と考えるべきであろう」と述べている。PKRとTKRはいずれも晩期発生の孤立性内側型膝OAに適応される治療だが、選択のばらつきが大きく、選択のための確たるエビデンスがほとんど示されていなかった。5年後のオックスフォード膝スコアと費用対効果を比較　研究グループは、英国27ヵ所の医療機関を通じて、専門的知見かつ平等の観点で選出した孤立性内側型膝OAでPKRが一般に適応となる患者を対象に試験を行った。同グループは被験者を無作為に2群（1 vs.1）に分け、一方にはPKRを、もう一方にはTKRを行った。執刀医は、PKR専門医およびTKR専門医で、被験者は、いずれの手技も受けられるように割り付けられ、専門的観点で割り付けられた手技の実施有無が決められた。　主要エンドポイントは、5年後のオックスフォード膝スコア（Oxford Knee Score：OKS）だった。英国の2017年時点における医療費と、費用対効果についても評価した。PKRがTKRより手術・フォローアップともに低コスト　2010年1月18日～2013年9月30日に、962例が試験適格の評価を受けた。431例（45％）が除外され（121例［13％］が包含基準を満たさず、310例［32％］は参加を辞退）、528例（55％）が無作為化を受けた。そのうち94％が術後5年の追跡調査を完了した。　術後5年時点のOKSは両群で有意な差はなかった（平均群間差：1.04、95％信頼区間[CI]：－0.42～2.50、p＝0.159）。　試験内費用対効果の分析で、PKRがTKRよりも5年の追跡期間中の効果が高く（追加のQALY：0.240、95％CI：0.046～0.434）、医療費は低額だった（－910ポンド、95％CI：－1,503～－317）。分析結果は、PKRがTKRに比べ、わずかだがアウトカムが良好であり、手術コストは低額で、フォローアップにかかる医療費も低額であることを示すものだった。

　統合失調症患者の再入院までの期間に、退院後の持効性抗精神病薬（LAI）治療または経口抗精神病薬治療によって違いがあるのか、台湾・高雄医学大学のChing-Hua Lin氏らが比較検討を行った。さらに、LAI処方率の傾向についても併せて調査を行った。The International Journal of Neuropsychopharmacology誌オンライン版2019年7月1日号の報告。　2006～17年に試験の実施施設から退院した統合失調症患者1万3,087例を対象に、退院後、自然主義的な条件下でフォローアップを行った。主要アウトカムは、再入院までの期間とした。LAIと経口抗精神病薬および第1世代LAIと第2世代LAIの比較において、生存分析を用いて評価した。LAIの処方率に関する時間的傾向の存在は、単純線形回帰およびコクラン・アーミテージ傾向検定を用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。・退院後1年間では、LAI群は、経口抗精神病薬群と比較し、再入院率が有意に低く、再入院までの期間が有意に長かった。・第1世代LAI群と第2世代LAI群では、再入院率および再入院までの期間に有意な差は認められなかった。・第1世代LAI群では、第2世代LAI群と比較し、抗コリン薬を投与された割合が有意に高かった。・LAI処方率は、2006～17年にかけて、年平均0.5％の有意な増加が認められた。　著者らは「再入院リスクの低減において、LAIは経口抗精神病薬よりも有意に優れていたが、第1世代LAIと第2世代LAIでは同等であった。しかし、第2世代LAIは、第1世代LAIよりも抗コリン薬併用率が低かった。LAI処方率の増加は、臨床医がLAIによる患者の治療で経験を積み、成功体験を重ねたことに起因すると考えられる」としている。

第28回　新米ナースの成長は医師にかかっている!?しがない皮膚科勤務医デルぽんです☆勤務先の病院でのこと。皮膚科は、診療室に1人専任の看護師さんが就いてくれるのですが、シフト制なので、日によって担当するスタッフが変わります。数ヵ月前から、新しく皮膚科に配属されるようになったAさん。熱心でテキパキと動ける、とても感じのよい人で、皮膚科の業務に慣れないながらも一生懸命考えて行動する姿に、ひそかに感心していました。配属からしばらく経ったある日のこと。Aさんの担当日に、体部白癬の患者さんが来ました。私が、患者さんの体の皮疹部から検鏡しようと、プレパラートを持って近付くと、先に患者さんのそばにいたAさんが「先生、足も診察しますか？」と言って、スッと患者さんの靴を脱がせました。体部白癬の患者さんは、足にも白癬菌を持っていることが多く、体の病変部だけではなく、足や足爪の治療も要することがあります。以前、そのことについて私が話したのをしっかり覚えていてくれたのだな、と嬉しく思いました。もちろん、人によっては、指示した診療の補助だけをしてくれればよい、とお考えの先生もいるかもしれません。ですが、自分で考え行動しようとする看護師さんの心持ちはとても素晴らしいと思います。混雑する皮膚科の外来は、熟練した看護師さんが1人いてくれるだけで、診察がスムーズになります。スタッフを育てるのもまた医師の仕事なのだな、と改めて感じました。それでは、また～！

第1回　今さら聞けない心リハケアネット読者の皆さん、「心臓リハビリテーション」についてどの程度ご存じでしょうか？ 「心臓リハビリ」「心リハ」「Cardiac rehabilitation」、これらはすべて同じことを意味しています。日本では「心大血管疾患リハビリテーション料」という名称で、保険適用されています。『何それ、聞いたことないよ』『心臓病は自分の専門分野と違う』『循環器領域の患者を診ることなんてない』というあなた。実は、心臓リハビリテーション（以下、心リハ）の知識はご自身の健康管理上でもなくてはならないものなのです。そんな方にこそ、心リハを知ってもらいたく、この連載を執筆することになりました。医療に携わるケアネット読者の皆さんなら、生活習慣病の予防・治療に運動や食事が重要ということはすでにご存じと思います。運動不足や不健康な食習慣により、高血圧症・脂質異常症・糖尿病などの生活習慣病が生じやすくなることは、もはや“日本人の常識”と言えるでしょう。でも、具体的にどんな運動をどれくらいすればいいのか？ 何をどのように食べればいいのか？ となると、途端に答えられなくなる人が多いようです。生活習慣病、そしてその先にある心血管疾患に対して、健康を維持するための具体的な運動療法・食事療法を提案し、継続的に実践することをサポートする医学的介入…それが心リハです。生活習慣病をまだ発症していない、「未病」の段階から予防のための運動習慣・食習慣を実践することも、広い意味では心リハと呼べます。いかがでしょう、心リハを知りたい気持ちになっていただけましたか？～運動は医師自身にも必要～早く知りたい！手短に！というあなたのために、まずは運動の極意をお伝えしましょう。健康な方でも、生活習慣病や心血管疾患をすでに発症している方でも基本は同じ。キーワードは、『1日20～60分間の有酸素運動』です。有酸素運動＝ジョギングではありません。有酸素運動とは、好気的代謝によりゆっくりとエネルギー（ATP）を消費する、長時間続けて行う運動です。好気的代謝の能力には個人差がありますので、有酸素運動と一口に言っても、一人ひとりで適切な強度が異なります。ゆっくり1時間歩くこと（時速２～３km程度）は、多くの方にとって有酸素運動ですが、若い人では強度が弱すぎて運動の効果がなかなかでません。一方で、ジョギング（時速5～6km程度）は、運動習慣を持たない中高年にとって無酸素運動となり持続することができません。では、あなたにとってのベストな有酸素運動とは、どのような運動でしょう？～ベストな運動強度の調べ方～心リハでは、患者さん一人ひとりにとって最適な運動強度を決定するために、心肺運動負荷試験（CPET：Cardiopulmonary exercise testing［CPX］）という検査を行います。写真は当院でのCPXの様子です（図1）。（図1）心肺運動負荷試験［CPX］の実施風景画像を拡大する心肺～と呼ばれるのは、通常の運動負荷試験のように運動中の心電図・血圧を評価するだけではなく、口と鼻をすっぽりと覆うマスクを装着して、運動中の酸素摂取量・二酸化炭素排出量・換気量を測定するためです。運動の強度（自転車エルゴメータの仕事量［ワット数］、またはトレッドミルでの歩行速度・傾斜角度）を徐々に増加させたときに、ある強度以上で酸素換気当量（換気量/酸素摂取量）・呼吸商（二酸化炭素排出量/酸素摂取量）が急激に増加し始めます。この強度が嫌気性代謝閾値（AT:Anaerobic Threshold）であり、嫌気性代謝が始まる点です。最も効果的な有酸素運動は、ATの時点より少しだけ強度の低い運動、ということになります。AT未満の運動は、心血管疾患においても交感神経の活性化による過度の血圧上昇や不整脈を生じにくく、安全に実施しやすいため、心リハでの運動指導に用いられています。実際に運動する際は、検査で求められたAT時点の心拍数を維持することを目標に20分間以上の運動を行うようにします。有酸素運動は代謝・自律神経系の異常や血管内皮機能を改善し、さらには心血管疾患の増悪による入院率低下と生命予後の改善が数々の臨床試験で示されており、心血管疾患の治療手段の一つとして「運動療法」と呼ばれています。～自分の有酸素運動レベルを知っておく～あなたも、CPXを受けてご自身の有酸素運動レベルを知ってみたくありませんか？ 「心臓ドック」の一環としてCPXの様子を行っている施設もあるみたいです。でも、なかなか検査を受けに行く時間をとれませんよね。大丈夫、特別な心血管疾患のない方であれば、AT時点の心拍数を以下の式で推定することができます。運動時の至適心拍数＝安静時心拍数＋0.6×（予測最大心拍数－安静時心拍数）1）一般的に、「予測最大心拍数＝220－年齢」で推定できるので、たとえば、40歳で安静時心拍数が80bpmという場合、AT時点の心拍数＝80*＋0.6×（220－40**－80*）＝80＋0.6×100＝140bpm＊：安静時心拍数、＊＊：予測最大心拍数と計算され、心拍数が140bpmとなるような早さで20～60分間歩く、もしくはジョギングする、というのが“ちょうどいい運動”ということになります。～心電図モニターの装着が鍵～病院で行う心リハでは、心拍計だけではなく心電図モニターを装着してもらい、心拍数のほかに不整脈も確認しながら運動を行います。頻発性の期外収縮や心房細動を有する患者などでは、通常の心拍計では正確に心拍数を評価しにくいため、心電図モニタリングが有用です。心リハの保険適用期間は5ヵ月間を基本としており、心リハ開始から5ヵ月が経過し病状が安定している患者では、病院での心電図モニター監視下での運動療法は終了し、一般のスポーツ施設や自宅などで運動療法を継続してもらうことになります。病状がまだ安定していないと考えられる場合は、期間を延長して病院での運動療法を継続します。Take home messageいかがでしたか？ 今回は心リハでの運動療法と健常人が生活習慣病・心血管疾患を予防するための運動強度の決定法を中心にご紹介しました。ご自身の健康のためにも、ぜひ有酸素運動を始めてみてください。1日20～60分、と書きましたが、まずは10分でも大丈夫です。とにかく、始めることが大切。厚生労働省も『健康づくりのための身体活動指針（アクティブガイド）』で、「＋10（プラス・テン）から始めよう！」（今より10分多くからだを動かすだけで、健康寿命を伸ばせます）とうたっています。勇気を出して、まずは一歩を踏み出すことが大切ですよ。次回は、心リハの対象・プログラムの内容について具体的にお話しします。ご期待ください。＜Dr.小笹の心リハこぼれ話＞ケアネット読者の心リハ認知度は？2010年に行われた一般健常人5,716名を対象とした心臓リハビリの認知度に関するインターネット調査では、心臓リハビリという言葉やその内容を「知っている」と回答した人はわずか7％で、「知らない」、「聞いたことはあるが内容は知らない」と答えた人が合わせて93％であったと報告されています2）。では、ケアネット読者の心リハ認知度はどうなのでしょう。実は、この連載を開始するに当たり、2019年4月、ケアネット読者（内科医102名）に任意のアンケート調査を行いました（図2）。「心リハという言葉を知らない」と答えた医師は7％とさすがに少なかったものの、「心リハという言葉は知っているが治療内容については知らない」と答えた医師は54%でした。日本はフィットネス後進国とも言われていますが、このような状況では、日本の内科医は患者の健康はおろか、自らの健康を守ることも難しいのではないかと考えられます。医療の進歩により、生活習慣病・心血管疾患を発症しても“長生き”は当たり前になった昨今ですが、運動習慣なくして“元気に長生き”はできません！ 向学心旺盛なケアネット読者の皆さんには、この連載を通じて、ぜひとも心リハの基礎知識を身に付けていただきたいと願っています。（図2）ケアネット企画・心リハについての認知度調査1）JCS Joint Working Group. Circ J. 2014;78:2022-2093.2）後藤葉一. 日本冠疾患学会雑誌. 2015;21:58-66.