PD-1阻害における制御性T細胞（Tregs）の役割とその免疫抑制のメカニズムは完全には解明されていないが、皮膚がんに対する免疫チェックポイント阻害薬治療と、臨床的アウトカムの関連についての研究が進んでいる。今回、予備的エビデンスとして、PD-1阻害薬による治療導入後の血中PD-1+ Tregsの急速な低減は、メラノーマの進行およびメラノーマ特異的死亡（MSD）のリスク低下と関連していることが示された。ドイツ・ルール大学ボーフムのT. Gambichler氏らによる検討の結果で、「末梢血でこうしたPD-1+ Tregsの低減がみられない患者は、免疫チェックポイント阻害薬に対する反応が認められず、アウトカムは不良という特徴が認められた」とまとめている。The British Journal of Dermatology誌オンライン版2019年7月30日号掲載の報告。　研究グループは、ニボルマブまたはペムブロリズマブの治療を受けるメラノーマ患者のサブ集団で、フローサイトメトリーを用いて血中のTregサブポピュレーションを調べ、その所見と臨床的アウトカムとの関連を評価した。　主な結果は以下のとおり。・CD4+CD25++CD127-PD-1+リンパ球（PD-1+ Tregs）の発現頻度は、免疫療法の初回サイクル後に有意に減少した（23％ vs.8.6％、p＝0.043）。・初回治療後にPD-1+ Tregsの有意な減少を認められず死亡した患者と比較して、無増悪生存（PFS、p＝0.022）、MSD（p＝0.0038）に関する臨床的アウトカムは良好であった。・初回治療後の末梢血中PD-1+ Tregsの有意な減少について多変量解析したところ、より良好なPFSやMSDに関する有意な予測因子であることが示された（それぞれp＝0.04、p＝0.017）。・興味深い所見として、免疫関連の有害事象の発生についても、MSDリスク低下の独立予測因子であることが示された（p＝0.047、オッズ比：0.064、95％信頼区間[CI]：0.0042～0.97）。

　急性症候性肺塞栓症患者では、本症の年間症例数が多い病院（high volume hospitals）へ入院することで、症例数が少ない病院に比べ、30日時の本症に関連する死亡率が低下することが、スペイン・Ramon y Cajal Institute for Health Research（IRYCIS）のDavid Jimenez氏らの検討で示された。研究の成果は、BMJ誌2019年7月29日号に掲載された。hospital volumeは、内科的/外科的疾患のアウトカムの決定要因として確立されている。一方、急性肺塞栓症発症後の生存に、hospital volumeが関連するかは知られていないという。16ヵ国353病院が参加したコホート研究　研究グループは、急性症候性肺塞栓症でマネジメントを受けた経験（病院の症例数を反映）と死亡率との関連を評価する目的で、人口ベースのコホート研究を実施した（特定の研究助成は受けていない）。　解析には、16ヵ国の353病院が参加するRegistro Informatizado de la Enfermedad TromboEmbolica（RIETE）レジストリの、2001年1月1日～2018年8月31日のデータを用いた。対象は、急性症候性肺塞栓症の診断が確定した患者3万9,257例であった。　病院は、hospital volume（RIETE参加期間中の平均年間症例数）で4群に分けられた（Q1：症例数＜15例/年［253施設、8,596例、平均年齢65.6歳、男性47.1％］、Q2：15～25例/年［52施設、8,130例、67.2歳、46.2％］、Q3：＞25～40例/年［28施設、9,750例、68.0歳、47.1％］、Q4：＞40例/年［20施設、12,781例、67.7歳、46.7％］）。　主要アウトカムは、診断から30日以内の肺塞栓症関連死とした。30日肺塞栓症関連死亡率は、Q4群がQ1群より44％低い　hospital volumeは施設によって1～112例の幅があり、中央値は7例（IQR：4～16）であった。hospital volumeが高い施設は低い施設に比べ、患者の年齢が高く、併存疾患（がん、慢性肺疾患、うっ血性心不全、最近の出血）が多い傾向がみられた。　30日時のコホート全体の全死因死亡率は5.4％（2,139/3万9,257例）、肺塞栓症関連死亡率は1.7％（668/3万9,257例）であった。hospital volumeを連続変数（1～112例）として解析したところ、30日肺塞栓症関連死の補正後オッズは、hospital volumeが高くなるにしたがって直線的に低下した（線形傾向：p＝0.04）。　hospital volumeと肺塞栓症関連死には、有意な逆相関の関連が認められた。すなわち、30日時の肺塞栓症関連死は、Q1群の施設と比較して、Q2群は34％（補正後リスク：1.5％ vs.2.3％、補正後オッズ比[OR]：0.66、95％信頼区間[CI]：0.43～1.01、p＝0.06）低く、Q3群は39％（1.4％ vs.2.3％、0.61、0.38～0.99、p＝0.05）、Q4群は44％（1.3％ vs.2.3％、0.56、0.33～0.95、p＝0.03）低かった。　30日時の全死因死亡率は、Q4群とQ1群に差は認めなかった（補正リスク：5.2％ vs.6.4％、補正後OR：0.78、95％CI：0.50～1.22、p＝0.28）。また、Q4群とQ1群で、生存例における非致死的な静脈血栓塞栓症の再発（OR：0.76、95％CI：0.49～1.19）および非致死的な大出血（1.07、0.77～1.47）には、ほとんど差はなかった。　著者は、「（1）hospital volumeの低い病院における臨床医の臨床的専門性を改善する戦略の開発、（2）厳選された高リスク患者のサブグループのトリアージと搬送、（3）集学的なpulmonary embolism response teams（PERTs）が、患者アウトカムの改善をもたらすかを評価するために、新たな研究を要する」としている。

　70歳以下の未治療の慢性リンパ性白血病（CLL）患者の治療において、イブルチニブ＋リツキシマブ併用レジメンは標準的な化学免疫療法レジメンと比較して、無増悪生存（PFS）と全生存（OS）がいずれも有意に優れることが、米国・スタンフォード大学のTait D. Shanafelt氏らが行ったE1912試験で示された。研究の成果は、NEJM誌2019年8月1日号に掲載された。70歳以下の未治療CLL患者の標準的な1次治療は、フルダラビン＋シクロホスファミド＋リツキシマブによる化学免疫療法とされ、とくに免疫グロブリン重鎖可変領域（IGHV）の変異を有する患者で高い効果が確認されているが、重度の骨髄抑制や、わずかながら骨髄異形成のリスクがあるほか、T細胞免疫抑制による日和見感染などの感染性合併症を含む毒性の問題がある。ブルトン型チロシンキナーゼの不可逆的阻害薬であるイブルチニブは、第III相試験において、フレイルが進行したため積極的な治療を行えない未治療CLL患者でPFSとOSの改善が報告されているが、70歳以下の患者の1次治療のデータは少ないという。米国の無作為化第III相試験の中間解析の結果を報告　本研究は、米国で実施された多施設共同非盲検無作為化第III相試験であり、2014年3月～2016年6月の期間に患者登録が行われた（米国国立がん研究所［NCI］とPharmacyclicsの助成による）。　対象は、年齢70歳以下の未治療のCLLまたは小リンパ球性リンパ腫（SLL）の患者であり、17p13欠失を有する患者はフルダラビン＋シクロホスファミド＋リツキシマブへの反応が低いため除外された。　被験者は、イブルチニブを単独で1サイクル投与後にイブルチニブ＋リツキシマブを6サイクル投与し、その後はイブルチニブを病勢進行まで投与する群、またはフルダラビン＋シクロホスファミド＋リツキシマブによる化学免疫療法を6サイクル施行する群に、2対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要エンドポイントはPFSであり、副次エンドポイントはOSとした。この論文では、予定されていた中間解析の結果が報告された。病勢進行/死亡リスクが65％、死亡リスクが83％低減　529例が無作為化の対象となり、イブルチニブ＋リツキシマブ群に354例、化学免疫療法群には175例が割り付けられた。全体の平均年齢は56.7±7.4歳、女性が32.7％で、IGHV変異陽性例は28.9％であった。19例がプロトコールで規定された治療を開始しなかった。　追跡期間中央値33.6ヵ月の時点で、3年PFS率はイブルチニブ＋リツキシマブ群が89.4％（95％信頼区間[CI]：86.0～93.0）と、化学免疫療法群の72.9％（65.3～81.3）に比べ有意に優れ（病勢進行または死亡のハザード比[HR]：0.35、95％CI：0.22～0.56、p＜0.001）、プロトコールで規定された中間解析の有効性の閾値を満たした。　3年OS率も、イブルチニブ＋リツキシマブ群が化学免疫療法群よりも良好であった（98.8％ vs.91.5％、死亡のHR：0.17、95％CI：0.05～0.54、p＜0.001）。　PFSの事前に規定されたサブグループ解析では、11q22.3欠失例を含め、すべてのサブグループでイブルチニブ＋リツキシマブ群が良好であった。また、IGHV変異陰性例では、3年PFS率はイブルチニブ＋リツキシマブ群が化学免疫療法よりも良好であったが（90.7％ vs.62.5％、病勢進行または死亡のHR：0.26、95％CI：0.14～0.50）、IGHV変異陽性例では有意な差はなかった（87.7％ vs.88.0％、0.44、0.14～1.36）。　一方、完全奏効の割合（17.2％ vs.30.3％）および12サイクル時の微小残存病変（MRD）陰性の割合（8.3％ vs.59.2％）は、イブルチニブ＋リツキシマブ群のほうが低かった。　Grade3以上の有害事象（試験薬に起因しないものも含む）の頻度は両群でほぼ同等で、イブルチニブ＋リツキシマブ群が352例中282例（80.1％）、化学免疫療法群は158例中126例（79.7％）に認められた。　Grade3以上の好中球減少（90例［25.6％］vs.71例［44.9％］、p＜0.001）および感染性合併症（37例［10.5％］vs.32例［20.3％］、p＝0.005）は、イブルチニブ＋リツキシマブ群のほうが頻度は低かったが、Grade3以上の高血圧の頻度は高かった（66例［18.8％］vs.13例［8.2％］、p＝0.002）。イブルチニブ＋リツキシマブ群では、Grade3以上の心毒性が23例（6.5％）（心房細動/粗動13件、心臓性胸痛3件、上室頻拍2件、非致死的心不全2件、心膜液2件、洞徐脈1件、心室頻拍1件、非致死的心停止1件、心筋梗塞1件）に認められた。　著者は、「イブルチニブ治療の無期限の使用は、高額な費用および長期的な毒性作用の可能性と関連しており、薬剤耐性につながるクローン選択（clonal selection）のリスクを高める可能性もある」と指摘している。

　AstraZenecaは2019年8月9日、局所進行または転移のあるEGFR変異陽性非小細胞肺がん（NSCLC）の未治療患者を対象としたオシメルチニブ（商品名：タグリッソ）の第III相無作為化二重盲検多施設試験FLAURA試験において、全生存率（OS）が有意に改善したことを発表した。　第III相FLAURA試験の副次評価項目であるOSにおいて、オシメルチニブはエルロチニブまたはゲフィチニブと比較して、統計学的有意かつ臨床的に意味のある改善を示した。　FLAURA試験は2017年7月に無増悪生存期間（PFS）を統計的有意かつ臨床的に意味のある改善を示し、主要評価項目を達成した。オシメルチニブの安全性と忍容性は、従来のプロファイルと一致していた。　AstraZenecaは、プレスリリースの中で、FLAURA試験でのOSの結果は、今後の医学学会で発表する予定としている。

　藤田医科大学の岸 太郎氏らは、日本人双極性うつ病患者におけるクエチアピン徐放製剤300mg/日（QUEXR300）とオランザピン5～20mg/日（OLZ）との有効性および安全性の違いについて、比較検討を行った。Neuropsychopharmacology Reports誌オンライン版2019年7月8日号の報告。クエチアピンとオランザピンの双極性うつ病患者への有効性に有意差なし　日本におけるQUEXR300とOLZの第III相臨床試験のデータを用いて、ベイズ分析を行った。アウトカムは、寛解率（主要）、奏効率、Montgomery Asbergうつ病評価尺度および17項目のハミルトンうつ病評価尺度スコアの改善、中止率、有害事象発生率とした。連続データと二値データについて、標準化平均差（SMD）、リスク比（RR）、95％信頼区間（CI）をそれぞれ算出した。　クエチアピン徐放製剤とオランザピンの日本人双極性うつ病患者における有効性の違いを比較した主な結果は以下のとおり。・有効性に関して、QUEXR300とOLZでは有意な差は認められなかった。・安全性に関しては以下のとおりであった。　●QUEXR300はOLZよりも、傾眠の発生率が高かった（RR：5.517、95％CI：1.563～19.787）。　●OLZはQUEXR300よりも、体重増加が重度で（SMD：－0.488、95％CI：－0.881～－0.089）、血中プロラクチン濃度が高かった（SMD：－0.642、95％CI：－1.073～－0.213）。　●OLZはQUEXR300よりも、HDLコレステロールレベルの減少がより大きかった（SMD：－0.408、95％CI：－0.785～－0.030）。　著者らは「両剤の有効性に違いは認められなかったが、OLZはメタボリックシンドロームのリスクを、QUEXR300は傾眠リスクを上昇させた。本結果を確認するためには、日本人双極性うつ病患者に対する両剤の直接比較試験が必要である」としている。

　臨床研究の事前登録はかなり浸透してきた。WHOがまず20項目を示し、WHO-ICTRP version 1.3.1で4項目が追加された。それは、倫理審査状況、研究完了時期、結果の要旨、個別データの共有方針の4項目である。メタアナリシスが数多く実施されるようになり、個別データを入手し、統合解析をするようになってきた。そこで、研究者間でのデータの共有が広まってきたと思われる。　データ共有の方針は世の流れもあり、原則共有を可能とする臨床研究が多数になってきたようだ。本論文では、データ共有方針の温度差を明確にするため得点化を試みた。それをデータ共有得点と名付け、次の5項目で定義した。事前登録の徹底度、解析可能なデータセットおよびプロトコル・統計解析計画書・コード化の書類・研究結果要旨の提供度、データ提供依頼方法の明瞭度、毎年の依頼受理件数・提供/拒絶件数の提示、データ提供期限（FDA承認から6ヵ月以内/研究終了から18ヵ月以内）の明示、この5項目を0～100点に得点化した。　対象となったのは、2015年に米国FDAから新規医薬品の承認を受けた大手製薬企業、12社であった。興味深かったのは、12社の実名が出ていたこと、さらに企業ごとの得点が明示されていたことだった。この手の調査では実名を伏せたり、平均を取ったデータしか示さないことが多いが、ここではまさに個別データが示されていたことに驚いた。日本企業は残念ながら含まれていなかった。　結果だが、2社を除いて、データ共有得点は総じて高かった（57～100点）。フィードバックの結果で1社は改善したので、12社のうち1社（Valeantというカナダの製薬会社）だけ得点がきわめて低かった（14点）。5項目の中で満足率が低かったのはデータ提供期限の明示で、12社中3社だけしか満たしていなかった。

1 疾患概要■ 概念・定義下垂体性成長ホルモン（GH：growth hormone）分泌亢進症とは、GHとその仲介ホルモンであるインスリン様成長因子（IGF：insulin-like growth factor）-Iの過剰により特有の外観（顔貌や体型など）、種々の代謝合併症を来す疾患である。■ 疫学欧米の疫学調査では人口10万人あたり3～13人の罹患率とされているが、実際には診断されていない潜在的な症例がこれより多く存在する可能性が指摘されている1）。男女差はなく、幅広い年代にみられるが40～50歳代に多い。■ 病因本症の病因の97％以上はGH産生下垂体腺腫による。ごくまれに異所性GH産生腫瘍（膵がんなど）によるGH分泌過剰、異所性成長ホルモン放出ホルモン（GHRH）産生腫瘍（気管支や膵臓の神経内分泌腫瘍など）により下垂体過形成を介してGH分泌亢進症を生じる病態がある。■ 症状わが国の診断の手引き2）では下垂体性巨人症、先端巨大症について以下の症候が挙げられている。症状は緩徐に進行するため本人も自覚していない場合があり、診断確定までに約10年経過することもある1）。1）下垂体性巨人症主症候：著明な身長の増加（最終身長は男子185cm以上、女子175cm以上）2）先端巨大症主症候：手足の容積の増大、先端巨大症様顔貌（眉弓部の膨隆、鼻・口唇の肥大、下顎の突出など）、巨大舌副症候：発汗過多、頭痛、視野障害（下垂体腺腫が視交叉を圧排すると両耳側半盲を来す）、女性における月経異常、睡眠時無呼吸症候群、耐糖能異常、高血圧、咬合不全、変形性関節症，手根管症候群■ 分類1）GH過剰が発症した時期による分類骨端線が閉鎖する以前に発症し、著明な高身長を呈するものを下垂体性巨人症（gigantism）、骨端線閉鎖後に発症するものを先端巨大症（acromegaly）という。2）厚生労働省による指定難病としての重症度分類以下に示す項目のうち最も重症度の高い項目を疾患の重症度とする。（1）軽症：血清GH濃度1ng/mL未満、血清IGF-1濃度SDスコア＋2.5未満治療中の合併症がある。（2）中等症：血清GH濃度1ng/mL以上2.5ng/mL未満、血清IGF-1濃度SDスコア＋2.5以上臨床的活動性（頭痛、発汗過多、感覚異常、関節痛のうち、2つ以上の臨床症状）を認める。（3）重症：血清GH濃度2.5ng/mL以上、血清IGF-1濃度SDスコア＋2.5以上臨床的活動性および合併症の進行を認める。■ 予後手術で寛解した場合や薬物療法で良好なコントロール（血中IGF-Iの正常化）が得られた場合の生命予後は一般人と変わらない。しかし、長期にわたってGH過剰が続いた場合は、糖尿病、高血圧症、脂質異常症などを併発し、心血管系合併症により生命予後は悪化する。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）先端巨大症では、主症候（手足の容積の増大、先端巨大症様顔貌、巨大舌）のいずれかに加え、検査所見にて血中GHの過剰（経口75gブドウ糖投与で血中GHが正常（4 今後の展望前述のように内視鏡下での手術が主流となっている。近年の光学機器の進歩は目覚ましく、そのような背景からこれらの手術にも4K、8Kシステムなどが導入されつつある。今後も画質の向上が期待でき、手術成績も良くなる可能性が期待される。難治症例についてはソマトスタチン誘導体、ドパミン作動薬、GH受容体拮抗薬など複数の薬剤を組み合わせる治療も試みられている。5 主たる診療科内分泌代謝内科、脳神経外科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター 下垂体性成長ホルモン分泌亢進症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報下垂体患者の会（患者とその家族および支援者の会）1）Zahr R, et al. Eur Endocrinol. 2018;14:57–61.2）厚生労働科学研究費補助金難治性疾患政策研究事業　間脳下垂体機能障害に関する調査研究班 編集. 間脳下垂体機能障害の診断と治療の手引き（平成30年度改訂版）. 日本内分泌学会雑誌. 2019;95:1-60.公開履歴初回2019年8月13日

2020年度診療報酬改定の議論が始まったこともあり、「医療とお金に関することはもうなんでも！」という感じでさまざまなテーマが取り上げられています。そのような中、「フォーミュラリー」という言葉がよく聞こえてくるようになりました。厚生労働省は24日、中央社会保険医療協議会総会に20年度診療報酬改定に向けて、これまで出た意見をまとめた資料を示した。医薬品のフォーミュラリーに関しては「取り組み自体は評価するが、診療報酬上で評価する性質のものではない」などと整理。これについて、幸野庄司委員（健康保険組合連合会理事）は「（中略）これから地域でも院内でもフォーミュラリーを着実に推進するために、例えば何らかの算定要件にフォーミュラリーの策定を盛り込むという診療報酬上の対応は必要」と付言した。（2019年7月25日付 RISFAX）実はフォーミュラリーという言葉自体は10年以上前から存在していますが、まだ広く浸透しているとは言えません。これだ！という定義はまだないようですが、一般的には以下のように説明されているようです。「患者に対して最も有効で経済的な医薬品の使用方針」（日本医薬総合研究所）「有効性、安全性および経済性を考慮した医薬品の使用指針」（聖マリアンナ医科大学病院 薬剤部）「標準化した処方薬集」（浜松医科大学医学部附属病院 薬剤部）まとめると、「経済性や有効性を考慮して標準化された医薬品集」ということでしょう。医師の医薬品選択が短時間で効率的になり、使用できる医薬品の情報が充実して安全性が向上することが期待されています。その結果、医師の働き方改革にまでメリットがあるとかないとか。このフォーミュラリーが2020年度の報酬改定に影響するかどうかという議論にまでなっています。フォーミュラリー作成によって薬物治療の質向上昨年度からフォーミュラリーに関するいくつかの取り組みが行われ、日本調剤が協会けんぽ静岡支部から受託した事例の費用削減効果は大きな話題になりました。しかし、実際にフォーミュラリーに関わっている人はまだ少数なのではないでしょうか。フォーミュラリーがどういったもので、どのような点が評価されるのか整理してみたいと思います。フォーミュラリーと一言で言っても、院内フォーミュラリーと地域フォーミュラリーに分けられています。まず、院内フォーミュラリーですが、これは病院の採用薬の概念とほぼ同様で、病院全体の採用薬を薬剤部が取り仕切って情報収集および情報発信をすることにより、薬物治療をより安全に、そして経済的にするというものです。生活習慣病薬でもスペシャリティ薬でも新薬や配合剤が増え、後発医薬品の使用割合が70％を超えた今、医師それぞれが好きな薬剤やメーカーを選ぶことは非効率かつ非経済的であるため、多かれ少なかれ採用している病院が多いのではないでしょうか。病院薬剤師が採用薬を取りまとめて情報収集や発信をすることで、特徴や副作用情報の把握が容易になり、安全性が向上すると思われます。一方、地域フォーミュラリーについては、協会けんぽの支部単位や自治体、顔が見える範囲の医師や薬剤師のコミュニティ、中核病院を中心とした地域単位といったさまざまな単位が存在しています。病院やクリニックで主に使用する医薬品を地域共通で採用し、薬局がそれらを購入し、それ以外の処方薬は別途対応する、というものです。院内フォーミュラリーのメリットに加え、入退院があっても同じ薬剤が使われるため、フォローがしやすいというメリットがあります。経済効果は地域フォーミュラリーのほうが大きいでしょう。ともすれば医薬品の共同購入や経済性評価だけで終わってしまうこともあるようですが、どちらの場合であっても薬物治療の質を高めることも重要なポイントです。薬局での採用薬に関する情報の収集・提供に今まで以上に集中することができ、患者さんに対しても的確な説明ができるのではないでしょうか。ただし、「使用方針を定められたくない」と乗り気ではない医師をどう説得するか…などの問題もありそうですが。現在、このフォーミュラリーについて、中央社会保険医療協議会（中医協）で議論されています。その中で、健康保険組合連合会側からは「フォーミュラリーを推進していくことが後発医薬品の普及につながる。生活習慣病の対象薬剤だけで数千億円単位で薬剤の適正化につながる」という経済的メリットを強調する意見が出ていて、医師側からは「患者ファーストの観点でどの薬剤を使うのがいいのかを考え、さらに無駄のないような投薬をすることが副次的に収支の改善に寄与する」といった、フォーミュラリーに否定的な発言が出ています。個人的には、フォーミュラリーが報酬の加算になるかどうかは、まだ議論が尽くされておらず効果も明確になっていな現状では時期尚早だと思っていますが、財政が逼迫し、医師の働き方改革が叫ばれている状況ではまだどうなるかわかりません。もし自分の薬局の周辺でフォーミュラリーが作成されたらどうなるか、どのような問題がありそうか、ぜひ皆さんも考えてみてはいかがでしょうか。

第11回　高齢者でも！注射剤の活用法高齢者は個人差が大きく、ひとくくりに高齢者といっても、認知機能が保たれており、予後が10年以上見込まれる75歳の方と、認知症など多くの並存疾患があり、予後不良が予想される65歳の方では治療方針が異なります。注射剤の使用で問題となるのは自己管理が困難な高齢者だと思いますので、そうした方々を念頭に、私が普段の診療で行っていることを中心に記述します。なお、インスリン依存状態や、注射製剤（とくにインスリン）の導入や中止の判断に迷う場合には専門医への紹介をぜひご検討ください。また、GLP-1受容体作動薬とインスリンは同じ注射薬ではありますが、効果や使用目的が根本的に異なるため、分けて考える必要があります。Q1 高齢者でのインスリン注射のはじめどきは？高齢者でも、インスリン注射の適応は非高齢者と同様です1)。（1） インスリン分泌能の低下、（2）抗GAD抗体陽性あるいは抗IA-2抗体陽性、（3） 経口血糖降下薬3剤でも血糖コントロール不良、（4） 重度の肝障害、腎症4期以降で使用できる経口血糖降下薬が少なく、血糖コントロール不良、（5） ステロイドの使用、（6）感染症などの急性期、（7）高血糖が持続し、積極的に糖毒性の解除を行うときなどの場合に、インスリン注射を検討します。インスリン療法では、超即効型製剤を各食前と持効型製剤による強化インスリン療法が血糖管理のうえでは理想的ですが、インスリン分泌能や本人・介護者の能力・実行力に応じて、注射回数を決定し、それに応じたインスリン製剤を選択します。頻回注射は難しいことが多く、持効型製剤を1回、介護者が可能な時間帯に打つか、本人の注射手技を確認してもらいます。インスリン グラルギン（商品名：ランタスXR）では±3時間、インスリン デグルデク（商品名：トレシーバ）では±8時間の注射時刻のずれは効果・安全性に影響しないことが示されており、日による注射時刻の変動は許容できます。Q2 高齢者でのGLP-1受容体作動薬のはじめどきは？（1）インスリン分泌は保たれているが、経口血糖降下薬3剤でも血糖コントロール不良、（2）高齢者でも減量のメリットが得られる場合、（3）腎症4期以降で使用できる経口血糖降下薬が少なく、血糖コントロール不良、（4）認知機能障害などで服薬アドヒアランス不良、かつサポート不足があるなどの場合に、GLP-1受容体作動薬を検討します。とくに（4）の場合はアドヒアランスを重視し、週1回製剤を選択することが多いです。週1回の注射を介護者あるいは訪問看護師、デイケアなどの施設看護師が打つようにすると打ち忘れることもなく、複数回の経口薬と比べ、アドヒアランスが上がる場合があり、独居で注射手技の獲得が困難な高齢者でも使用できます。Q3 インスリンの注射の減量・中止を考えるとき注射製剤の中止を考える場合は、良好なコントロールが持続し、かつ注射管理が困難となった場合や、患者あるいは家族の強い希望があった場合などです。インスリンを中止する場合には、たとえ少量のインスリン使用で良好なコントロールが得られている場合でも、インスリン分泌能や抗GAD抗体を測定したうえで、中止を検討します。インスリン分泌能が保持されている場合は、経口薬を調整しながらインスリンを漸減し、インスリンの中止を試みます。一方、インスリン分泌能が高度に低下している場合には、インスリンを中止することは難しいため、介護サービスなどを利用し、持効型製剤1回でもどうにか注射できる体制を構築する必要がありますが、実際には外来診療ではなかなか時間がとれず、入院していただき環境調整を行うことも多くあります。入院ではまず、強化インスリン療法で糖毒性を解除します。インスリン依存状態でなければインスリンの中止、あるいは持効型1回打ちへの変更を目標として、忍容性があれば入院早期からメトホルミンを投与し、経過に応じてDPP-4阻害薬あるいはGLP-1受容体作動薬を検討します。GLP-1受容体作動薬を追加しても食後血糖がコントロールできない場合はグリニド薬やαグルコシダーゼ阻害薬（α‐GI）を考慮します。外来でのインスリン治療の簡略化は米国糖尿病学会のposition statementが参考になります（図）2)。強化インスリン療法を行っている場合には基礎インスリン（持効型・中間型インスリン）は継続し、空腹時血糖値が目標内（90～150mg/dL、個々の症例に応じて要調整）に入るように調整。SMBGにおける空腹時血糖値の半数が150mg/dL以上の場合は基礎インスリンを2単位増加し、血糖が80mg/dL以下の場合は2単位減量。食前インスリン（速攻型・超速効型インスリン）については、経口薬を追加し、10単位以下であればそのまま中止、10単位より多い場合は半量とするとされています。画像を拡大する本邦では、３単位以下ぐらいが追加インスリン中止の目安であろうと思います。追加する経口薬は、eGFR≧45mL/minで忍容性があればメトホルミン500mg分2を、すでにメトホルミンが投与されているか使用できない場合にはDPP-4阻害薬などを使用し、追加インスリンの中止を検討。混合型インスリンを使用している場合には総インスリン投与量の7割の持効型製剤に変更し、インスリン量、経口薬を調整するようにしています。Q4 GLP-1受容体作動薬の中止を考えるときGLP-1受容体作動薬もインスリンと同様に良好なコントロールが持続し、かつ注射管理が困難となったときに、DPP-4阻害薬等に変更し、中止を検討します。週1回のGLP-1受容体作動薬を使用している場合にはかえってアドヒアランスが落ちる場合もありますので、経口薬の管理が可能かを介護者や、場合によってはケアマネージャーに確認して中止しています。本人が自己管理困難になってきた場合には、連日投与から週1回製剤への切り替えを行います。また、GLP-1受容体作動薬の作用である食欲低下作用が強く出過ぎてしまい、過度の体重減少をきたし、サルコペニアが懸念される場合にも中止します。1）日本糖尿病学会編著. 糖尿病治療ガイド2018-2019.文光堂;2018.2）American Diabetes Association.Diabetes Care.2019;42:S139-147.

　発作性心房細動患者ではコーヒー摂取が心房細動のトリガーとしてしばしば報告されているが、コーヒー摂取と心房細動リスクの関連を検討した前向き研究の結果は一貫していない。今回、米国・ブリガム＆ウィメンズ病院のVijaykumar Bodar氏らが男性医師で調査したところ、1日1～3杯のコーヒー摂取で心房細動リスクが低いことが示唆された。Journal of the American Heart Association誌2019年8月6日号に掲載。心房細動のハザード比はコーヒー1杯/日が0.85　本研究は、Physicians' Health Study（1万8,960人）に参加した男性医師における前向き調査。コーヒー摂取量は自己申告による食事摂取頻度調査票により評価した。心房細動発症率は年次調査票により評価し、副次サンプルの診療記録により検証した。Cox比例ハザードモデルを用いて心房細動のハザード比と95％信頼区間（CI）を計算した。　コーヒー摂取と心房細動リスクの関連を検討した主な結果は以下のとおり。・平均年齢は66.1歳で、平均追跡期間9年の間に新たに2,098人に心房細動が発症した。・年齢・喫煙・飲酒・運動を調整した心房細動のハザード比（95％CI）は、コーヒー摂取がまれ/なしを基準として、コーヒー1杯/週以下が0.85（0.71～1.02）、2～4杯/週が1.07（0.88～1.30）、5～6杯/週が0.93（0.74～1.17）、1杯/日が0.85（0.74～0.98）、2～3杯/日が0.86（0.76～0.97）、4杯/日以上が0.96（0.80～1.14）であった（p for nonlinear trend＝0.01）。・2次解析において、カフェイン摂取量の標準偏差（149mg）変化当たりの心房細動の多変量調整ハザード比（95％CI）は0.97（0.92～1.02）であった。

　日本の認知症患者は、2025年には700万人に達すると予測されている。現代の倫理学者たちの結論では、認知症診断を完全に開示することが患者にとって最善の利益につながるとされているが、この関連性は、日本ではまだ研究されていない分野である。浜松医科大学のMichiko Abe氏らは、認知症診断の開示の実践に対するプライマリケア医の見解について調査を行った。BMC Family Practice誌2019年5月23日号の報告。　このqualitatively driven mixed methods projectでは、農村部と都市部別のサンプルを用いて、プライマリケア医24人を対象に、半構造化面接を行った。すべてのインタビューは、言葉どおりに記録し、テーマ別に分析を行った。研究チームは、テーマが飽和に達するまで、コンセプトを繰り返し議論した。サマリーは参加者に配布し、フィードバックを最終分析に組み込んだ。　主な結果は以下のとおり。・プライマリケア医24人の内訳は、農村部12人、都市部12人であった。・認知症診断を患者に開示するか、疾患名を明確に伝えるか、予後の程度について伝えるかにおいて違いがみられた。・開示の実践に慣れている医師は、患者や家族とともにコミュニケーションをとっており、開示に慣れていない医師は、患者の気持ちを心配し、潜行性の疾患進行を考慮すると、否定的な認識を持っていた。　著者らは「プライマリケア医は、認知症診断の開示やコンフォートレベルにおいて個人差が認められた。この問題に関するさらなる議論や認知症診断の開示に自信が持てないプライマリケア医を育成するためのトレーニングが必要だと考えられる」としている。

　遺伝的負荷と食事脂肪の質は、それぞれ2型糖尿病の新規発生と関連しており、2型糖尿病の発生に関して遺伝的負荷と食事脂肪の質に交互作用はないことが、米国・マサチューセッツ総合病院のJordi Merino氏らCHARGE Consortium Nutrition Working Groupの検討で示された。研究の詳細は、BMJ誌2019年7月25日号に掲載された。2型糖尿病は、遺伝因子や生活習慣因子の影響を強く受ける複雑な疾患であり、食事の質の改善を目指す推奨は、2型糖尿病の予防と治療における重要な要因とされる。遺伝的負荷、食事脂肪と2型糖尿病の関連を評価するメタ解析　研究グループは、2型糖尿病の遺伝的負荷が、食事に含まれる脂肪と2型糖尿病の発生の関連を修飾するかを検討する目的で、個々の試験参加者のデータのメタ解析を行った。　主要な医学データベースを検索し、1970年1月～2017年2月の期間に発表された前向きコホート研究を系統的に収集した。参加者が欧州人家系で、食事脂肪の質および2型糖尿病の発生に関するゲノムワイドの遺伝的データや情報を含むコホート研究またはマルチコホート・コンソーシアムのデータを探した。対象は、追跡期間が5年以上の前向きコホート研究とした。　2型糖尿病の遺伝的リスクプロファイルは、効果量で重み付けされた68種の遺伝子バリアントの多遺伝子性リスクスコアで表された。食事は、妥当性が検証されたコホート特異的な食事評価ツールを用いて記録された。　主要アウトカムは、2型糖尿病の新規発生と、（1）多遺伝子性リスクスコア、（2）炭水化物（精製デンプン、砂糖）の、等価カロリーの各種脂肪への置き換え、（3）脂肪のタイプと多遺伝子性リスクスコアの交互作用、との関連とし、要約補正後ハザード比（HR）を算出した。炭水化物を一価不飽和脂肪で代替すると糖尿病リスクが増加　15件の前向き研究に参加した10万2,305例が解析に含まれた。追跡期間中央値12年（IQR：9.4～14.2）の時点で、2万15例（19.6％）が2型糖尿病を発症した。　人口統計学的因子、生活様式関連因子、臨床的な背景因子で補正すると、多遺伝子性リスクスコアにおけるリスクアレル（risk alleles）数の10増加ごとの2型糖尿病のHRは1.64（95％信頼区間[CI]：1.54～1.75、p＜0.001、I2＝7.1％、τ2＝0.003）であり、有意な関連が認められた。　食事脂肪の質と2型糖尿病リスクの関連のメタ解析では、炭水化物の代替として多価不飽和脂肪（ω3、ω6）および総ω6多価不飽和脂肪の摂取量を増やすと、2型糖尿病のリスクが低下し、補正後HRはそれぞれ0.90（95％CI：0.82～0.98、p＝0.02、I2＝18.0％、τ2＝0.006、摂取エネルギーの5％増加ごと）および0.99（0.97～1.00、p＝0.05、I2＝58.8％、τ2＝0.001、1g/日増加ごと）であった。　一方、炭水化物の代替として一価不飽和脂肪（オレイン酸、パルミトレイン酸、ゴンドイン酸、エルカ酸、ネルボン酸）を増やすと、2型糖尿病リスクが増加した（補正後HR：1.10、95％CI：1.01～1.19、p＝0.04、I2＝25.9％、τ2＝0.006、摂取エネルギーの5％増加ごと）。　炭水化物を等価カロリーの総脂肪、飽和脂肪、総ω3多価不飽和脂肪、トランス脂肪でそれぞれ置き換えても、2型糖尿病リスクとは関連しなかった。　多価不飽和脂肪と2型糖尿病リスクの全体的な関連には、小規模研究効果（small study effects：小規模研究によって、より大きな効果が示されること。出版バイアス、より小さな研究における方法論の質の低さ、真の異質性、アーチファクト、偶然などによる）のエビデンス（Debray検定：p＝0.05）が得られたが、ω6多価不飽和脂肪（p＝0.70）および一価不飽和脂肪（p＝0.64）と2型糖尿病リスクの関連には、このエビデンスは認めなかった。　事後解析として、飽和脂肪を等価カロリーの不飽和脂肪で置換したところ、2型糖尿病リスクが低下した（補正後HR：0.91、95％CI：0.85～0.98、p＝0.02、I2＝47.2％、τ2＝0.02、摂取エネルギーの5％増加ごと）。　2型糖尿病リスクに関して、食事脂肪と多遺伝子性リスクスコアの間に有意な交互作用は認めなかった（交互作用：p＞0.05）。　著者は、「これらの知見は、2型糖尿病の1次予防において、2型糖尿病の遺伝的リスクプロファイル別に、食事脂肪の種類を個別に推奨する方法を支持せず、食事脂肪は2型糖尿病の遺伝的リスクのスペクトラム全般において2型糖尿病リスクと関連することが示唆される」とし、「食事や生活習慣への介入は、遺伝的リスクにかかわらずに行うべきと考えられる」としている。

　米国のWHO必須医薬品関連の支出額は、2011年の119億ドルから2015年には258億ドルへと増加し、その多くを2つの高価なC型肝炎ウイルスの新規治療薬（ソホスブビル、レジパスビル/ソホスブビル配合剤）が占め、この期間に増加した支出総額の約22％は既存薬の単位当たりの費用の増加による可能性があることが、米国・ハーバード大学医学大学院のDavid G. Li氏らの調査で示された。研究の詳細は、BMJ誌2019年7月17日号に掲載された。WHO必須医薬品モデルリストは、基本的な保健医療システムに必要最小限の医薬品を構成する重要な医薬品類と定義される。米国の後発医薬品市場は競争が激しいが、2008～15年に競争が不十分な状況となり、約400種の後発薬の価格が100倍以上に値上がりした。そのため、治療のアドヒアランスが低下し、患者アウトカムへの悪影響や、保健医療費の長期的な高騰を招く恐れがあるという。2011～15年のメディケア・パートD受給者の後ろ向き費用分析　研究グループは、WHOが必須とする医薬品に関して、米国のメディケア受給者の支出増加の傾向、主要因、潜在的な修飾因子を明らかにする目的で、後ろ向きに費用分析を行った（米国国立衛生研究所 国立先進トランスレーショナル科学センター［NIH-NCATS］などの助成による）。　解析には、Medicare Part D Prescriber Public Use Fileのデータを用いた。このデータベースから、2011～15年に、WHO必須医薬品を処方されたメディケア・パートD（外来処方薬給付）の受給者における、後発薬および先発薬の年間の処方および支出の詳細な記録を抽出した。　主要アウトカムは、全体および受給者ごとのメディケア支出額、全体および受給者ごとの自己負担費用、累積受給者数、単位当たりの薬剤費などとした。すべての支出措置はインフレーション（物価上昇）に合わせて調整され、2015年の米ドル換算で報告された。年間支出額が116％、自己負担費用が47％、処方総数が33％、それぞれ増加　2011～15年のWHO必須医薬品265品目のメディケア・パートD支出総額は、22億処方による872億ドル（684億ポンド、765億ユーロ）で、年間支出額は2011年の119億ドルから2015年には258億ドルへと116％増加した。　また、同一期間の必須医薬品の自己負担費用の支出総額は121億ドルであった。年間の自己負担費用は、20億ドルから29億ドルへと47％増加し、受給者ごとの年間自己負担費用は20.42ドルから21.17ドルへと4％増加した。処方総数は3億7,610万件から4億9,890万件へ33％増加し、累積受給者数は9,590万人から1億3,580万人へと42％増加した。　必須医薬品のうち、133品目（50％）の薬剤の単位当たりの費用（per unit cost）は、2011～15年の期間の平均インフレーション率よりも急速に上昇した。9品目（3％）の単位当たりの費用は、この期間のインフレーション率の100倍以上に持続的に上昇し、11品目（4％）は50～100倍に上昇した。　2011～15年の期間に、新薬導入および既存薬の単位当たりの費用と単位当たりの総用量（unit count）の変動により、支出総額が157億ドル増加した（支出額の低下が持続した薬剤は除外）。このうち22％（35億ドル）が既存の必須医薬品の単位当たりの費用の上昇、20％（32億ドル）は単位当たりの総用量の上昇によるもので、残りの91億ドルのうち83億5,000万ドル（92％）を、新規C型肝炎治療薬であるソホスブビルとレジパスビル/ソホスブビル配合剤が占めた。全体として、この期間における支出総額増加の約58％が、新薬の導入によるものだった。　著者は、「このような傾向によって、患者の必須医薬品へのアクセスが制限され、保健医療システムの費用が増加する可能性がある」とし、「高額な医薬品価格はアドヒアランスの低下を招く可能性がある。それゆえ政策立案者は、米国だけでなく世界中で、人々が必要とする必須医薬品にアクセスできるよう注意を払うべきだろう」と指摘している。

第16回　ハザード比の信頼区間ってなに？「Cox比例ハザードモデルを用いた解析の結果、プラセボに対する製品Aのハザード比は0.8（95％CI：0.68～0.92、p＜0.05）であった」。この場合、p値が5％を下回っているため、統計学的有意と判定しています。しかし、最近の臨床試験の論文では、このp値が5％未満（つまりp＜0.05）という記載だけでは不十分とされ、もっと正確なp値（たとえばp＝0.018）を記載することが求められています。さらに1980年代からは、主要な結果については、効果の大きさに関する95％信頼区間も示すよう義務付けられてきています。95％にした理由は、5％で有意とする検定に対応させているからであり、また、信頼区間をみれば、どの位の効果サイズかを見て取れるからです。■ハザード比の信頼区間信頼区間は“confidence interval”といい、頭文字をとって“CI”といいます。信頼度95％のハザード比の信頼区間を“95％CI”といいます。信頼区間は、あるデータが何万人（母集団）のモノ・人に当てはまるかどうかを分析するものです。100％に当てはまるのではなく、母集団の95％について当てはまるかどうかをみるものです。たとえば「ハザード比が0.8で、95％CIが0.7～0.9」という結果について解釈してみましょう。ハザード比の0.8ですが、別の患者さんを調べたら異なる値になるかもしれません。仮に別の患者さんを調べる臨床試験を100回行ったとすれば、95回は0.7～0.9に収まり、5回は外れるということです。前回（第15回）、ハザード比が「1」を下回れば、製品Aはプラセボに比べ死亡率を低下させる（延命効果がある）といえることを説明しました。ハザード比の95％CIは、100回中95回とほとんどが1を下回っているので、製品Aは延命効果があったと判断します。ハザード比の95％CIが0.9～1.1と1を挟んでいたとします。別の患者を調べたら、ハザード比が1を下回ることもあれば、上回ることもあるということです。1を下回れば効果あり、上回れば効果なしですので、延命効果があったかどうかわからないということになります。表に前回の事例におけるハザード比の95％CIを示します。表　ハザード比と信頼区間（95％CI）処方薬剤の95％CIは0.071～2.116で1を挟んでいるので、製品Aはプラセボに比べ延命効果があったといえません。喫煙の有無の95％CIは0.087～2.654で同じく1を挟んでいます。これにより、非喫煙は喫煙に比べ死亡率を低下させるとはいえません。どちらも、この例題では症例数が少なく、両群の有意差はわからなかったといったほうがよいでしょう。■さらに学習を進めたい人にお薦めのコンテンツ「わかる統計教室」第3回　理解しておきたい検定セクション7　信頼区間とは？セクション8　信頼区間による仮説検定

先日、岡山県の薬局に対して、真庭保健所長が9日間の業務停止を命じたとの報道がありました。違反の内容は、薬剤師が不在であるにもかかわらず開局したことや、薬剤師が不在であるにもかかわらず薬剤師でない者に調剤をさせ、薬剤を販売または授与させたこと等のようです。「無資格調剤で業務停止」というと、厚生労働省が示した「調剤業務のあり方について」（薬生総発0402第1号平成31年4月2日厚生労働省医薬・生活衛局総務課長）、通称0402通知に関する処分なのではないかと思われがちですが、今回の問題はそもそも調剤業務の責任を担う薬剤師が不在とのことなので、0402通知に関するものではありません。ご存じのとおり、薬局においては例外的に、一定条件下での一時的な薬剤師不在時間が認められるようになった1）ものの、原則として薬剤師が不在の場合には開局できません。また、薬剤師以外の者は原則調剤を行えず（薬剤師法19条）、薬局開設者にも、「その薬局で調剤に従事する薬剤師でない者」に調剤させることが禁止されています（薬機法施行規則第11条の8第1項）。薬剤師法　第19条薬剤師でない者は、販売又は授与の目的で調剤してはならない。（後略）薬機法施行規則　第11条の8第1項薬局開設者は、その薬局で調剤に従事する薬剤師でない者に販売又は授与の目的で調剤させてはならない。（後略）このように、薬剤師でなければ調剤はできませんが、薬剤師以外に調剤をさせてはならない義務は薬局開設者にもあるので、当然ながら、薬局においてそのようなことをさせてはいけないわけです。今後、上記の0402通知に従って、薬剤師以外の者が調剤に関する業務に関わることが増えると想定されますが、もちろん、この原則は変わっていません。そのため、この通知でも「薬剤師が調剤に最終的な責任を有するということを前提として」「調剤に最終的な責任を有する薬剤師の指示に基づき」など、責任の所在は薬剤師にあることが強調されています。今回処分された薬局のように、薬剤師がそもそも薬局にいないなかで、薬剤師でない者が「調剤」を行うことに問題があるのは明らかです。0402通知が示されても、「調剤」が薬剤師の独占業務であること（薬剤師法19条）には変わりなく、その責任は薬剤師が負うことが前提だということを、薬局業務に携わる人は絶対に忘れてはなりません。その点を疎かにして運営すれば、今回のような問題になりかねませんし、今後の経営にも影響が出るかもしれません。0402通知が業界で話題になっているこの時期に、このような問題が明らかになったことは、「調剤」について改めて留意しなければならないと思わされたのではないでしょうか？参考資料1）「医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律施行規則の一部を改正する省令等の施行等について」薬生発0926第10号平成29年9月26日厚生労働省医薬・生活衛生局長

　進行非小細胞肺がん（NSCLC）の一般的なレジメンであるカルボプラチンとパクリタキセルの併用療法の投与間隔について、本邦で検討が行われた。京都府立医科大学の高山 浩一氏らは、アジア人患者における適切な化学療法の投与スケジュールを明らかにする目的で、カルボプラチンとパクリタキセルの隔週投与と毎週投与の有効性を評価する第II相臨床試験を実施。有意差はないものの毎週投与において、奏効率および無増悪生存期間が良好であることが示されたという。The Oncologist誌オンライン版2019年7月22日号掲載の報告。カルボプラチンとパクリタキセルの隔週投与群と毎週投与群に140例を無作為に割り付け　研究グループは、化学療法未治療でECOG PS 0～1のStageIIIB/IV NSCLC患者140例を、隔週投与群（パクリタキセル135mg/m2＋カルボプラチンAUC 3、day1およびday15、4週ごと）と毎週投与群（パクリタキセル90mg/m2、day1、8、15＋カルボプラチンAUC 6、day1、4週ごと）に無作為に割り付けた。　主要評価項目は奏効率（ORR）、副次評価項目は無増悪生存期間（PFS）および全生存期間（OS）とした。　カルボプラチンとパクリタキセルの併用療法の投与間隔を検討した主な結果は以下のとおり。・140例の患者が登録され、カルボプラチンとパクリタキセルの隔週投与群と毎週投与群に無作為に割り付けられた。・ORRは、隔週投与群28.1％、毎週投与群38.0％であった。・主な有害事象は好中球減少で、発現率は隔週投与群62.0％、毎週投与群57.8％であった。・PFS中央値は隔週投与群4.3ヵ月、毎週投与群5.1ヵ月であった。・OSはそれぞれ14.2ヵ月および13.3ヵ月であった。

　不眠症に対する認知行動療法（CBT）は、インターネットを用いることにより、低コストで普及できる可能性がある。しかし、インターネットベースのCBTによる不眠症治療へのニーズは、十分に調査されていない。千葉大学の佐藤 大介氏らは、不眠症治療へのニーズを評価するため、匿名のオンライン調査を実施した。JMIR Formative Research誌2019年5月15日号の報告。不眠症に対する認知行動療法のやり方はネットと対面式の選択割合が半々　関東地方に在住する600人が、オンライン調査を通じて集められた。参加者は、薬物治療をしている不眠症患者200人、薬物治療をしていない不眠症患者200人、非不眠症200人の3つのサブグループに分類された。調査内容は、アテネ不眠尺度を用いた不眠症重症度、睡眠薬の使用頻度および使用満足度、CBTに関する知識、薬物治療前の不眠症に対するCBTの治療選択ニーズ、薬物治療と比較したCBTの治療選択ニーズ、対面式CBTと比較したインターネットベースでのCBTの治療選択ニーズとした。　不眠症に対する認知行動療法のやり方についてのニーズを調査した主な結果は以下のとおり。・600人中、薬物治療前にCBTを受けていた参加者は47.7％（286例）であり、薬物治療よりもCBTを選択した参加者は57.2％（343例）であった。・対面式CBTよりも、インターネットベースのCBTを選択した参加者は47.0％（282例）であった。・インターネットベースのCBTへのニーズは、薬物治療をしている不眠症患者では比較的低く（40.5％、81例）、薬物治療をしていない不眠症患者でより高かった（55.5％、111例）。　著者らは「本調査では、約半数の参加者が薬物治療よりも不眠症に対するCBTを選択すると回答した。また、インターネットベースのCBT、対面式CBTの選択割合も半々であった」としている。

　刑事裁判では冤罪を起こさないことが、犯罪者を見落とさないことより重要との立場がある。長年医師をしていると、「予後を改善させるかもしれない介入」よりも「予後を悪化させない介入」が重要に思えてくる。日本では静脈血栓塞栓症の頻度は少ないが、発症してしまった症例には血栓性素因がある場合が多い。活性化プロテインC抵抗性のfactor V Leidenの多い欧米人では入院、安静のみにて静脈血栓が起こる。このような症例には3ヵ月の抗凝固療法で十分かもしれない。本論文は、欧米人であってもunprovoked VTEでは抗凝固薬中止後の血栓イベントが無視できないことを示唆している。　抗凝固薬の中止は重要な介入である。介入による予後の悪化を避けることを重視する立場に立てば、日本ではとくに、血栓性素因を完全に同定し、その素因を完全に排除できない限り、抗凝固薬の中止はしないほうが良いと筆者は考える。筆者は抗凝固薬の開始には慎重であるが、中止時も開始時と同様に慎重な対応を進めたい。

【第21回】鬼文才の医学書『仮病の見抜きかた』読み始めて、脳に衝撃を受けました。文才が鬼ってる！ 今まで読んだ医学書の中で、文章力という側面で、ナンバーワンでした。そしてその内容も、既存の医学書にはまったくないスタイルでした。『仮病の見抜きかた』國松 淳和/著. 金原出版. 2019ショートショートで患者エピソードがつづられ、「え、何この病気？」と思ったところで、「ではここで考えてみよう」と、いったん小休止が入ります。読者をジラすスタイル。そしてその後、解説とネタばらし。実はこの病気でした…という流れです。何となく構成が似ているなと思ったのが、『Dr.HOUSE』です。米国で製作された1話完結型のテレビドラマで、「患者はうそをつく」というポリシーの下、患者を疑ってかかりながら、正しい診断を下していく主人公は、まさに医療探偵。『仮病の見抜きかた』の読了感も、まさにこれに近い印象。『総合診療医 ドクターG』も同じような構成ですが、この本が圧倒的なのは、あくまでドラマ（ショートショート）に主眼を置いて書かれていること。決して、読者に対して「この疾患は何でしょうか？」という問題を提示しているわけではないし、医学書のように文献を提示してどうのこうのというアカデミックな議論をしているわけでもない。これが医学書として、異質なのです。総合診療医に向けて書かれたのか、はたまた“仮病”で休みがちな人たちに向けて書かれたのか、もはやターゲットがわからない。医学書なのか小説なのかわからない。なんかわからないけど、手が止まらないし、面白い。感度だの特異度だの議論している、数字大好き総合診療医が読んで楽しいかどうか、という次元は最初の数ページでとうに超えています。この本は、何かの症状を診たときに、思考プロセスをどう頭に展開するかという臨床プロフェッショナルのドキュメンタリーなのです。「私は、例えば胸痛の鑑別に『恋』を挙げないような医師とは仲良くなれないタイプの臨床医である」という一文、いいですねぇ。胸痛の鑑別診断に“恋”とは、いやはや、オジサン感服ですよ。そんな甘酸っぱい鑑別診断なんて、青春時代に置き忘れてきてしまいましたから。さて、今から10人ほど外来患者さんを診るのですが、胸が苦しいと言ってきたおばあちゃんは、もしかしたら僕に恋心を抱いているのかもしれないなと思って、診療してみることにしましょう（笑）。『仮病の見抜きかた』國松 淳和/著出版社名金原出版定価本体2,000円＋税サイズ四六判刊行年2019年■関連コンテンツフィーバー國松の不明熱コンサルト