ESC2019にはPARAGON-HF目当てで参加を決めていたが、直前になってDAPA-HFの結果が同じ日に発表されることとなり、パリまでの旅費もむしろ安いくらいの気持ちになった。もう少し発表まで時間がかかると思っていたのでESCでの発表は若干驚きであったが、プレスリリースで聞こえてきたprimary endpoint達成ということ自体は想定内であったので、焦点は非糖尿病患者での振る舞い一点といってもよかった。　なぜ、HFrEFに有効であることに驚きがなかったか、それはDECLAREのACC.19で発表された2つのサブ解析による。1つが陳旧性心筋梗塞の有無による層別化、もう1つがHFrEF/HF w/o known EF/no history of HFの3群間の比較である。ともに心血管死亡と心不全再入院というDECLAREのco-primary endpointに対する解析である。陳旧性心筋梗塞を有する群で明らかに早期からイベント抑制効果が認められ、EMPA-REG OUTCOMEやCANVASで心血管疾患の既往を有する患者で知られてきたSGLT2阻害薬の心不全予防効果が投与早期から現れるということは、言い換えると大半が虚血性心疾患であり、そしてそれは陳旧性心筋梗塞の患者であるということである。　心筋梗塞からHFrEFへ至る遠心性リモデリングは以前から研究された心不全モデルであり、β遮断薬やRAS阻害薬、MRAの有効性の根拠を与えるものである。そして、それはもう1つのサブ解析でHFrEFの患者だけ取り出すとより明確な形で示された。HFrEF患者のイベント発生数は他と比較して群を抜いて多く、そしてダパグリフロジンはHFrEF患者でやはり早期からきわめて明確にイベント抑制を果たした一方で、HFrEF以外の群では早期からカプランマイヤーが分離することはなかった。　この2つのサブ解析を見ると、今まで報じられてきたSGLT2阻害薬の投与初期からのイベント抑制は、実は大半陳旧性心筋梗塞またはHFrEFあるいはその両方を有する患者からの導出とすら言えるのではないかと思われる。DECLAREのサブ解析ではno history of HFの患者の、すなわちstage A/Bの患者ではほとんどイベントが起きておらず、また（とてもたくさんの患者がエントリーされて比較的長期間フォローされているにもかかわらず）ダパグリフロジンの効果は目に見えないほどである。EMPA-REG OUTCOMEでは心不全の既往がある患者でエンパグリフロジンの有効性が有意でなかったが、その後のCANVASではむしろ心不全の既往がある患者のほうでカナグリフロジンがはっきり有効であった。DECLAREの結果を合わせたメタ解析の結果を見れば、心不全患者に対する治療効果はすでに異論のないところであろう。　ここまで見てくると、SGLT2阻害薬はβ遮断薬やRAS阻害薬と同じカテゴリーで論じる必要がある薬剤と考えるべきであるし、そのメカニズムについていまだ明確ではないものの心筋梗塞から虚血性心筋症に至るHFrEFモデルでの解析が待たれる。こうして、ESC2019の前からHFrEFでは間違いなくダパグリフロジンが効くという確信があった。そして事実そうなったのであるが、これが糖尿病患者に限定した効果でないことも今回DAPA-HFで示されたことの意義は絶大である。非糖尿病患者でもSGLT2は近位尿細管に存在するわけで、とくにup-regulateされていない状況でもSGLT2阻害薬による浸透圧利尿効果は有用であるということのようである。　一方で、これまでの結果からやや予想し難いデータがあり、それは腎保護作用である。DAPA-HFにおいてはworsening renal functionについてプラセボより少なめではあったが有意差がなかった。これまでSGLT2阻害薬による腎保護作用は一貫して認められてきたところであり、ここは糖尿病性腎症の進展予防という観点で腎保護作用があると考えれば非糖尿病患者ではその有効性が認め難いのかもしれず、この辺りに関しては今後出てくるサブ解析を待ちたい。いずれにせよ、わが国の心不全ガイドラインのHFrEF治療薬にsacubitril-バルサルタンとイバブラジンと、そしてSGLT2阻害薬を書き加える日が近い。この余勢を駆ってHFpEFまで攻め込めるかどうか、今までのデータからは微妙であるが、これも今後続々と出てくる結果に期待したい。陳旧性心筋梗塞を有するEF＜60％くらいまでは、PARAGON-HFと同様にSGLT2阻害薬が有用であろうと予想する。

患者さん用:飲んでいる薬の名前は？説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話医師では、「〇〇（薬の名前）」を出しておきますね。患者えっ、それは何ですか？医師いつものお薬ですよ。（薬の名前をメモに書いて渡す）患者糖尿病の薬か。薬の名前ってカタカナばかりだから、なかなか覚えられなくて…。医師好きな車やお酒の名前は、カタカナでも覚えているでしょ？患者なるほど。たしかに、好きなものは覚えられますね。医師災害時のことを考えると、飲んでいる薬の名前は覚えたほうが安心ですよ。患者そう言われると、そうですね…。医師それに、いろいろな薬の名前を覚えるのは、脳トレにもなるかもしれません。患者…スラスラ言えたら、なんかかっこいいですね。医師覚えるときは、薬の名前を声に出して言うと、記憶によく残りますよ。患者わかりました。やってみます！●ポイント薬の名前についての会話をきっかけに、自分が飲んでいる薬を覚えておく意義を理解してもらいましょう。

第31回：先入観に負けずに心電図を読め！～非典型的STEMIへの挑戦～連載をはじめた当初、“2週に1回”の連載タイミングで、心電図の話題をいつまで続けられるかなぁ？…正直そう思っていましたが、気づけば前回で30回の“壁”を越えました。心電図って、本当に話題が尽きないんです（笑）。今回は、一見“なんてことない”状況が心電図と真正面から向かい合うことで一変する…そんな共体験をDr.ヒロとしましょう！症例提示89歳、女性。高血圧などで通院中。20XX年6月末、食事や入浴も平素と変わりなく、22時頃に就寝した。深夜1:30に覚醒し、強い悪心を訴え数回嘔吐した。下痢なし。嘔吐後、再び床に着くも喉元のつかえ感と悪心がおさまらず、早朝5:00に救急要請した（病着5:20）。前日の晩は家族と自宅でお好み焼きやキムチ、チャンジャを食べたが、同居家族に同様の症状の者はいない。来院時バイタルサイン：意識清明、顔色不良、体温36.2℃、血圧107/38mmHg、脈拍50～80拍/分・不整、酸素飽和度98%。来院時心電図を示す（図1）。（図1）救急外来時の心電図画像を拡大する【問題1】心電図所見として正しくないものを2つ選べ。1）心室内伝導障害2）ST低下3）ST上昇4）低電位（肢誘導）5）第1度房室ブロック解答はこちら1）、5）解説はこちら今回の症例は、悪心と嘔吐を主訴にやって来た高齢女性です。救急外来では“よくある状況”で、「感染性胃腸炎」や「食中毒」と判断してもおかしくない病歴かもしれません。でも、問題は心電図の読みです（笑）。救急外来の“ルーチン”か、はたまた「吐いた後にも喉のつかえ感が残る」という訴えがあったためか、いずれにせよ記録した以上はきちんと読む－これを徹底してください。もちろん「系統的判読」（第1回）を用いてね。1）×：「心室内伝導障害」（IVCD＊1）とは「脚ブロック」をはじめ、QRS幅が幅広（wide）となる波形異常の総称です。後述するST-T部分が紛らわしいですが、今回はQRS幅としては正常（narrow）です。2）○：ST部分のチェックは、基線（T-P/T-QRS/Q-Qライン）とJ点（QRS波の切れ目）の比較でしたね。肢誘導ではI、aVL、そして胸部誘導ではV1～V5で1mm以上の「ST低下」が見られます。目を“ジグザグ運動”させることができたら、異常を漏れなく抽出できるはずです（第14回）。ちなみに自動診断では誘導が正しく拾い上げられていないことにも注目してください。3）○：この心電図では、広汎な誘導で「ST低下」が目立ちますが、ニサンエフ（II、III、aVF）では「ST上昇」が見られます。これも見逃してはなりません。4）○：「低電位（差）」は肢誘導と胸部誘導とで診断基準が異なります＊2。「すべての肢誘導で振幅≦0.5mV」これが肢誘導の基準です。QRS波が5mm四方の太枠マスにすっぽり入れば該当し、今回は満たしています。5）×：これは、ボクの語呂合わせでは“バランスよし！”の部分に該当します。「PR（Q）間隔」とはP波とQRS波の“つかず離れず”の適度な距離感、これが“バランス”と表記した意味になります。上限値は200ms（0.2秒）ですが、「第1度房室ブロック」と診断するのは240ms（0.24秒）以上、すなわち小目盛り6個以上で、とボクは推奨しています。ただし、「P:QRS=1：1」である必要があり、普通、R-R間隔は整ですので、今回は該当しません。詳細は次問で解説します。＊1：Intraventricular Conduction Disturbance＊2：胸部誘導では2倍の1.0mV（1cm）がカットオフ値だが、肢誘導よりも圧倒的に少ない。【問題2】自動診断では「心房細動」となっている。これは正しいか？解答はこちら正しくない解説はこちらまた出た！ Dr.ヒロの“自動診断いじり（笑）最近の心電計の診断精度は上がっているんですよ。ただ、時に機械は間違います。そんな時に信じられるのはただ一つ。そう、自分、人間の目です。“目立つ所見だけ言えてもダメ”心電図（図1）を見て目に飛び込んでくる華々しい「ST変化」…これだけに気をとられて、「調律」が何かを意識できなかった人はいますか？ それじゃ、帽子をかぶって上着を着て、ズボンもはかずに外出するようなもの（下品な例えでスイマセン）。目立つものだけ指摘して、ほかの心電図所見を見落とすということは、それくらい“不十分”なことなんです。“レーサー（R3）・チェック”を活用すれば不整脈のスクリーニングにもなるんです＊3。＊3：1）R-R間隔：整、2）心拍数：50～100/分、3）洞調律のいずれか1つでも満たさなければ、その心電図には「不整脈」があると認識するのだった。R-R間隔は不整、心拍数は新・検脈法で60/分（第29回）。そして残りは“イチニエフの法則”ですね（第2回）。P波に注目です。QRS波ちょっと手前の“定位置”にP波がいない…？P波が「ある」ように見える部分と「ない」部分が…？「PR（Q）間隔」も伸びたり縮んだりしている…？イチニエフ…と見ていく過程で、こう感じた人は少なくないのではと思います。こういう時、まず当たりをつけるのに適した誘導はV1誘導です。右房に正対する位置で、距離的にも前胸壁で一番近くP波が見やすいです。さらに、この特徴に加え、二相性（陽性-陰性）のことが多く波形的にも目を引きやすいのもオススメな理由です。“P波探し”は不整脈の解析の肝であり、ちょっと慣れたら、次のようにビシッと指摘できるでしょう（図2）。（図2）V1誘導のみ抽出画像を拡大する大事なことですので、ぜひ拙著などでご確認ください（笑）。P波がコンスタントにある時点で「心房細動」ではないですよね？ 実は、P波の間隔はほぼ一定で、1個目や5個目で「P-QRS」の順番が途切れており、これだけで「第2度房室ブロック」の「ウェンケバッハ（Wenckebach）型」と呼ばれるタイプだと指摘できる人は素晴らしい。5秒だと短いので、こういう時には、「手動（マニュアル）記録モード」にして長く記録すると良いでしょう。R-R不整が強く、心電計は「心房細動」と考えましたが、われわれはそれに釣られてはいけませんね。【問題3】来院後、再び嘔吐した。混血はなく、食物残渣・胃液様であった。心筋トロポニンT（cTnT）：陰性、ヒト心臓由来脂肪酸結合蛋白（H-FABP）：陽性であった。対応について正しいものを選べ。1）消化器症状が強いため、「“おなかの風邪”か“食あたり”でしょう」と説明して帰宅させる。2）制吐剤を含む点滴と内服処方を行い、後日外来での上部消化管内視鏡を薦める。3）H-FABPは偽陽性と考え、cTnTが陰性なことから急性冠症候群（ACS）は否定的と考える。4）救急外来で数時間待ってから採血と心電図を再検し、日中の通常業務の時間帯に入ってから循環器科にコンサルトする。5）自院で緊急心臓カテーテル検査が可能なら循環器医をコール、不可能なら即座に専門施設へ転送する。解答はこちら5）解説はこちら今回の高齢女性の主訴は悪心・嘔吐です。来院直後にベッドの上で嘔吐しました。90歳近い高齢であることを除けば“あるある”的な救急患者ですし、症状だけならば胃腸疾患と思えなくもありません。ただし、心電図を見てしまったらそうはならないはずです。「ST上昇」と「ST低下」が特定のコンビネーションで認められたら、何を考えますか？ また、心筋バイオマーカーはどうでしょう？「ラピチェック® H-FABPなどの検査では偽陽性も多いし、トロポニン陰性だから大丈夫でしょ」そう考えるのもまたアウト。「何のために心電図をとったの！」ということになってしまいますね。“心電図をどう解釈するか”われわれ人間の性か、現行の心電図教育の関係かはわかりませんが、症状ごとに胸痛ならST変化に一点集中とか、心疾患っぽくなかったら心電図は見なくていいとか…さまざまな“決め打ち”や先入観が“心電図の語る真実”を見逃す原因になります。“とるなら見よ”、しかもきちんと―これがボクからのメッセージです＊4。心電図を眺める時、いったんすべて忘れ去り、真っ白な心で読むのでしたね（第10回）。心電図（図1）で最も目立つのはST変化で、肢誘導ではII、III、aVF誘導の「ST上昇」、そしてI、aVL誘導の「ST低下」が認められます。ここで久しぶりに“肢誘導界”の円座標を登場させましょう。まずスタートは、aVLとIIIとが正反対に近い位置関係にあるということ（図3）。（図3）位置的に対側関係にある誘導は？画像を拡大する“大きな心”でとらえてくださいね。ST上昇のあるニサンエフ（II、III、aVF）とイチエル（I、aVL）って、心臓をはさんで反対の位置関係にありますよね？ こうした真逆の2方向の組み合わせでST上昇・低下が見られた場合＊5、“発言力”があるのは「ST上昇」のほうで、ほぼ確実にSTEMI（ST上昇型急性心筋梗塞）の診断となります。もちろん、できたら以前の心電図と比較して、過去にない「変化」が起きているのを確認できれば、なお確実性が高まります。今回の例は「下壁梗塞」疑いです。エフ（aVF）は“foot”ですから、何も覚えることなく「下壁」ですよね。加えて右冠動脈の近位部閉塞に伴う下壁梗塞の場合、時に房室ブロック（今回は第2度）を伴うという事実とも合います。ですから、心電図をとってDr.ヒロ流でキチンと読みさえすれば選択肢の5）が正しいとわかるでしょう。「STEMI＝即、心カテ」はガイドラインでも銘記されています。ちなみに、選択肢3）は心筋バイオマーカーに関するものですが、汎用されるcTnTが陰性だから、ACSの可能性を否定してしまう選択肢4）のような対応もよくある誤りです（心電図を苦手にする人ほどこうしたミスを犯しがち）。STEMIでも発症後数時間のごく初期の段階ではトロポニン陰性も珍しくないんです。＊4：その逆で“見ないならとるな”は間違い。さらに“見られないからとらない”は厳禁！…ちまたでは見かけるのも事実だが。＊5：V1～V5の「ST低下」についても、V5はイチエルと“ご近所”（側壁誘導）、V1～V4は心臓の“前”で、II・III・aVFは“下≒後”と考えると対側性変化の一環として説明・理解できる。“「読めるか」より「とれるか」”心電図（図1）は波形異常と不整脈が混在し、それなりに読み甲斐のある心電図だと思います。ただ、この症例で一番難しいのは、心電図を「読めるか」より「とれるか」という点です。「気持ち悪い、吐きそう、吐いた、ノドのあたりがむかむか…」そんな訴えから胃腸疾患と決めつけてしまったり、看護師さんに「先生、これで心電図とるの？」と言われて“場の雰囲気”を重視したりすると痛い目にあいます。心筋梗塞の患者は、皆が皆、「強い前胸部痛」という典型症状で来院される方ばかりではありません。非典型例をいかに漏らさず拾えるかが、“できる”臨床医の条件の一つだとボクは思います。代表的な非典型的症状は、肩や歯の痛みですよね。また、今回の症例のように悪心や嘔吐なんかの消化器症状が目立って、心筋梗塞でテッパンの胸部症状がかすんでしまうこともあります。下壁梗塞の多くは、灌流域に迷走神経終末の多い右冠動脈の閉塞が原因であることから、胃部不快や嘔吐が多いと説明されています。心筋梗塞と嘔吐の関係を調べた古い文献によると、貫壁性（transmural）心筋梗塞の43%に嘔吐を伴い、前壁：下壁=6:4＊6だったとのこと。時代やお国の違いこそあれ、さすがに普段の印象には合わない感じもしていますが…どうでしょう、皆さま？＊6：重症の前壁梗塞によるショック状態で嘔吐が見られることがある。■非典型症状をきたす3大要因■（1）高齢者（2）女性（3）糖尿病今回の症例が難しいのは“何でもあり”の「高齢者」であること以外に「女性」であるわけです。女性の心筋梗塞は男性よりもわかりにくい症状なのは有名で、この連載でも扱ったことがあります（第6回）。“救急では心電図のハードルを下げよ”以上、消化器症状が強く出た高齢者の非典型的STEMI症例でした。『患者さんの訴えが心窩部より上のどこかで、それに対して“深刻感”を感じたならば心電図をとる』これをルーチンにすれば“見落とし”が少しでも減ると思います。とは言え、多忙な救急外来ではとかく“ハイ、胃腸炎ね”と片付けてしまい、ボク自身も反省すべき過去がないとは言えません。12誘導心電図は保険点数130点ですから、『3割負担の方でも“ほか弁”ないし“スタバのコーヒー”くらいの値段で大事な検査が受けられますよ』、と患者さんにも普段から説明するようにしています。多少は手間ですが、患者さんには無害な検査です。“空飛ぶ心電図”で谷口先生にお話を伺った際、「顎と心窩部にはさまれた部分」で一定の症状があったら、心電図を“とりにいく”姿勢の大事さを学びましたよね（第27回）。とくに救急現場では心電図はバイタルサインの次くらいに軽い気持ちでとるほうが無難です。くれぐれも心電図の苦手意識から「心電図をとるの、やめとこかな…」は“なし”にしましょう！！ Take-home Message1）対側性変化で説明できるST上昇・低下が共存したらSTEMIと診断せよ。2）非典型症状に潜む“隠れ心筋梗塞”に注意せよ！～時に悪心・嘔吐が前面に出ることも～3）下壁梗塞では房室ブロックを合併することあり。1）杉山裕章. 心電図のはじめかた. 中外医学社;2017.p.128～137.【古都のこと～勧修寺雪見灯篭～】山科区の勧修寺（山号：亀甲山）は、前回・前々回と紹介した随心院からも徒歩10分圏内です。お恥ずかしながら、最近訪れるまでは「かんしゅうじ」と呼んでいましたが、実は「かじゅうじ」です＊1。真言宗山階派の大本山で、醍醐天皇の母、藤原胤子（ふじわらの たねこ/いんし）の菩提を弔うため、平安中期の昌泰3年（900年）に創建されました。母方の実家である宮道（みやじ）家邸宅を寺に改め、父・藤原高藤＊2の諡（おくりな）から「勧修寺」と命名されました。白壁の築地塀を横目に歩き山門から入って程なく、書院の庭には水戸光圀＊3の寄進とされる「雪見灯籠」＊4があります。周囲が樹齢約700年とも言われるハイビャクシンの枝葉に覆われているので、ボクは二、三度通り過ぎてようやくどれかわかりました（笑）写真はちょうど真裏から眺めた様子で、本当に前からは見えない！ この灯籠のフォルムは「勧修寺型」と呼ばれ、灯籠の代表的パターンの一つらしいです。「京都へ来られたら見て通（トオ）ろう」というジョークが書かれた看板に微笑したのでした。＊1：この辺りの住所は「かんしゅうじ○○町（ちょう）」というからややこしい。＊2：高藤が山科で鷹狩りをした際、偶然雨宿りに訪れた宮道弥益（いやます）宅で娘の宮道列子を見初め、一夜の契りを交わした。後に列子を正室（妻）として迎え、娘の胤子は宇多天皇の女御（后）となって後醍醐天皇を産んだ。当時、中下流一家から皇族に入ることはあり得ず、『今昔物語』に記されたこの列子（「たまこ」とも読む）の成功譚が“玉の輿”の語源の一つともされる。ちなみに藤原高藤は紫式部の祖先であり、『源氏物語』に登場する光源氏と“明石の君”との恋バナは列子と高藤の話がモチーフだという話も。どれだけ奥深いんだ！…歴史って。＊3：TVなどでお馴染みの“水戸黄門”とはその人。＊4：「笠に積もった雪を鑑賞して楽しむためのもの」「笠の形に雪が積もった傘ように見える」「灯りを点すと（近江八景の）浮見堂に似ており、それが訛った」など諸説あるよう。

「薬剤師コラム＆動画」

第1回 AIで薬剤師はいらなくなる？―「0402通知」をどのように思いましたか？鈴木：個人的には0402通知には反対です。もう少し段階を踏んでから行うべきものだったと思います。「物から人へ」の流れで、健康サポート薬局が推進されていますが、健康サポート薬局の業務には臨床推論とかOTCの知識などが必須なはずです。現状は基本となる「物」の部分もまだまだ不十分なのに、基本的な部分が抜けた状態で次のステップに進むのを危惧しています。それなのに通知には「調剤は薬剤師でなくてもできますよね？」のように書かれていたことには思うところもあります。ただ、薬剤師が調剤に従事していればいいという考えはないですね。行き着く先は、薬学的ケアの充実だと思っているので。山﨑：以前私が勤めていた薬局では、0402通知の以前から専従のテクニシャンを組み込んだ業務設計をしていましたのでスッと入ってきました。エラー率の統計を出すと、純粋にピッキングという行為にフォーカスすれば、薬をみていろいろ思い浮かべてしまう薬剤師よりも調剤補助者がフラットな目線で棚番に基づいて収集するほうがエラー率が低い傾向にあるというのもあったかと思います。そのおかげで薬剤師は勉強時間を確保して、患者さんに専念することができました。ただ、そういうオペレーションを組めていない薬局がいきなり始めろ、って言われたら、採用や手順など考えることが多そうです。徹底してやるには手順を構築することが重要で、人間はミスをする生き物であるということを前提に業務を設計することも必要です。鈴木：確かに通知は「各自でやってね」という感じでしたからね。リーダーのような薬局がやり方を提示して、わかりやすく伝えられる通知にしたほうがよかったと思います。笹川：私は通知には賛成です。調剤は仕事か作業かという面で考えると、作業だと思うんです。しっかりとマニュアルを組んで教えれば誰でもできることですので、そのような作業は必ずしも薬剤師でなくてもいいのではないでしょうか？ 一方で、処方監査は時間と頭を使って行う必要があります。それは仕事なので薬剤師が行い、指示出しをする必要があると思います。―将来的に薬剤師の仕事はどうなると思いますか？山﨑：服薬指導など付加価値を生む業務に再配分されていくように思います。調剤や監査の一部はすでに機械化されています。例としてシンガポールの国営病院でロボットアームによる調剤が行われていて、待ち時間が半減したという実績もあります。本邦だと抜本的な機械化には包装の規格化が必要かもしれませんが。また、添付文書レベルの相互作用や用量などの監査や、入力された処方のビッグデータから傾向分析をしてまれな処方パターンにアラートをかけるなどはシステムで可能ですが、その先は薬剤師判断であり説明の応酬は残っていくと思います。笹川：機械が発達しているので、現在では散剤とか軟膏とかの調剤に職人の技というものはなくなりましたね。これだけ機械化が進んでくれば調剤の主役はいずれ置き換わるでしょう。もっとも、在宅業務は無理でしょうが。鈴木：在宅はいろいろな問題が潜伏していますからね。生活状況、現病歴・既往歴、経済的な部分など多岐にわたる分析が必要です。AIでは無理ですよ。患者さん個々で差があるので、人である薬剤師が関わる意義はそこにこそあるのだと思います。機械でできることは薬剤師が力を入れなくてもいいと思うので、空いた時間を薬の本質的な部分とか病気のこととか、人をみるうえで必要な学術的な部分に充てて磨いていくべきではないでしょうか？山﨑：AIに知見のある社内エンジニアと話をしていると、今の調剤プロセスで機械による代替が難しいのは、会話の応酬や患者周辺の情報を把握しての対応のようです。とくに在宅は周辺の環境要素が増えるのでシステム化が難しいようです。だからこそやりがいもあると思います。鈴木：在宅とか一歩踏み込んだ指導を日頃からしていないと、そういう発想が出てこないと思うんですよ。今もこれからも、やっぱり薬剤師が個々の患者さんの実際の生活や服薬状況など今より一歩踏み込んでいく必要があると思います。在宅に出て臨床的想像力が広がった―現在の在宅への取り組みを教えてください。笹川：現在、個人宅で7~8人の在宅患者さんがいます。在宅に行くと、外来では全然みることができていなかったんだなということがよくわかります。残薬も大量にありますし。患者さんの動線や倒れる可能性のあるポイントを見たくてトイレを借りてチェックさせてもらったり、仏壇を拝見してキーパーソンを探したりしています。鈴木：在宅では患者さんがご家族と疎遠なのか親密なのかよく見えてきますよね。契約のときに同席しているか、ご家族の写真は飾られているか、などから普段の様子がわかります。家族と疎遠で誰もキーパーソンがいないということを行って初めて知ることもあります。山﨑：私は外来メインで勤務していたため、在宅の経験はさほど多くはありません。ただ、現職では在宅を含む多くの現場を見る機会が増えているので改めて勉強しているところです。外来においても薬歴を見て、何の確認が必要で何を話したら喜んでもらえるか考えながらやっていましたが、在宅もそれが外に出ただけというスタンスでやっていました。ただ、訪問すると薬剤管理を含め想像以上にカオスなことも多かったですね。それもあって、生活背景をおもんぱかる想像力が養われ、外来の役にも立ったと思います。笹川：確かに、想像力が豊かになったのは在宅に行き始めてからかもしれません。それまでは高齢患者さんの生活を思い浮かべる際に、自分の祖父母宅の平屋を想像していたのですが、実際の患者さん宅はエレベーターのない団地の3階ということもあり、ギャップがありました。鈴木：患者さん宅の構造を考えて、重い栄養剤をどうやって持って帰るんだろう、薬剤師として何ができるんだろう、という発想はAIではできないでしょうね。外来と在宅がまったく違うとは思っていませんが、在宅を担当することで外来の患者さんとの関わり方は少し変わりました。個々の患者さんの実際の生活や服薬状況をイメージして、一歩踏み込んだ指導を日頃からする必要があると痛感しています。―次回は、激変している薬局の環境について話を伺います。

　高齢者の急性疾患におけるせん妄発症は、退院後の認知症発症と関連があるかについて、ブラジル・サンパウロ大学のFlavia Barreto Garcez氏らが調査を行った。Age and Ageing誌オンライン版2019年9月30日号の報告。　2010～16年に3次医療の大学病院老年病棟に連続的に入院した60歳以上の急性疾患高齢者を対象に調査を行った。包括基準は、入院時のベースライン認知機能に低下が認められず、退院後12ヵ月間の臨床的フォローアップを実施した患者とした。すべての患者について標準化された包括的な高齢者評価結果を含む入院データは、ローカルデータベースより収集した。事前の認知機能低下は、病歴、CDR、IQCODE-16に基づき特定した。せん妄の評価には、簡易版CAMを用い、退院後12ヵ月後の認知症発症は、医療記録のレビューに基づいて特定した。せん妄と退院後の認知症発症との関連は、競合リスク比例ハザードモデルを用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。・対象患者数は309例（平均年齢：78歳、女性：186例[60％]）、そのうち66例（21％）でせん妄が発症していた。・24ヵ月（フォローアップ中央値）後、認知症を発症した患者は、せん妄経験患者で21例（32％）、せん妄未経験患者で38例（16％）であった（p＝0.003）。・可能性のある交絡因子で調整した後、せん妄は、退院後の認知症発症と独立して関連が認められた（サブハザード比：1.94、95％CI：1.10～3.44、p＝0.022）。　著者らは「入院中にせん妄を経験した急性疾患高齢者の3人に1人は、退院後のフォローアップ期間中に認知症を発症していた。せん妄は、予防可能な認知機能低下の独立したリスク因子であり、せん妄予防の重要性が示唆された」としている。

　成人期を通じた肥満持続、成人初期から中期の体重増加、および成人中期から後期の体重減少は、いずれも死亡リスクの増加と関連することが、中国・華中科技大学のChen Chen氏らが米国のデータを用いて行った検討で示された。研究の成果は、BMJ誌2019年10月16日号に掲載された。高BMIの成人は早期死亡のリスクが高いが、成人初期から後期あるいは成人中期から後期の体重の変化と死亡リスクとの関連の科学的エビデンスは、必ずしも一貫していない。また、成人の中でも、とくに初期から中期までの体重変動と、全死因および原因別の死亡率との関連はほとんど知られていないという。3つの期間のBMI変動パターンと死亡リスクの関連を評価　研究グループは、成人期の体重の変動と死亡の関連を調査する目的で、前向きコホート研究を行った（中国国家重点研究開発プログラムの助成による）。　解析には、米国の全国健康栄養調査（NHANES）の1988～94年および1999～2014年のデータを用いた。対象は、ベースラインで体重と身長の測定が行われた40歳以上の3万6,051例であり、成人初期（25歳）と成人中期（ベースラインの10年前）の体重のデータを収集した。　BMI＜25を低体重/正常体重、25.0～29.9を過体重、≧30.0を肥満とした。25歳時、ベースラインの10年前（平均年齢47歳）、ベースライン（平均年齢57歳）のBMIを算出し、3つの期間（25歳～ベースラインの10年前、25歳～ベースライン、ベースラインの10年前～ベースライン）のBMIの体重変動パターンを評価した。　2つの時点のBMIにより、3つの期間を次の5つの変動パターンに分類した。「正常体重維持」（2時点ともBMI＜25）、「最大限で過体重」（一方の時点のBMIが25.0～29.9で、もう一方が≧30.0でない）、「肥満から非肥満」（年齢が若い時点のBMIが≧30.0で、後に＜30.0に低下）、「非肥満から肥満」（年齢が若い時点のBMIが＜30.0で、後に≧30.0に増加）、「肥満持続」（2時点ともBMI≧30.0）。　主要アウトカムは、ベースラインから2015年12月31日までの全死因および死因別の死亡とした。成人初～後期に13.4kg、初～中期に8.8kg、中～後期に4.4kg増加　平均体重は、25歳～ベースラインまでに13.4kg、25歳～ベースラインの10年前までに8.8kg増加し、ベースライン前の10年間で4.4kg増加した。また、25歳～ベースラインまでに、26.9％が非肥満から肥満へ移行し、この間の体重増加は平均28.2kgであったのに対し、肥満から非肥満へ移行したのは1.4％であり、この間に体重は平均18.6kg減少した。　平均12.3年の追跡期間中に、1万500例（心疾患死2,287例、がん死2,316例を含む）が死亡した（35万8,980人年）。　成人初期～中期では、「正常体重維持」群と比較して「非肥満から肥満」群は、全死因死亡のリスクが22％増加（ハザード比[HR]：1.22、95％信頼区間[CI]：1.11～1.33）、心疾患死のリスクは49％増加（1.49、1.21～1.83）した。この間に、「肥満から非肥満」群には死亡リスクと有意な関連は認めなかった。　成人中期～後期では、「肥満から非肥満」群は全死因死亡のリスクが30％増加（HR：1.30、95％CI：1.16～1.45）、心疾患死のリスクは48％増加（1.48、1.14～1.92）したのに対し、「非肥満から肥満」群には死亡リスクと有意な関連はみられなかった。　成人期を通じた「肥満持続」群は、3つの期間のいずれにおいても全死因死亡のリスクが有意に高く、HRは成人初期～中期が1.72（95％CI：1.52～1.95）、成人初期～後期が1.61（1.41～1.84）、成人中期～後期は1.20（1.09～1.32）であった。　「最大限で過体重」群は、成人期を通じて死亡との関連はきわめてわずかか、まったくなかった。また、3つの期間のいずれの変動パターンにも、がん死との関連はなかった。　著者は「これらの知見は、成人期を通じて正常体重を維持すること、とくに成人初期の体重増加の予防が、その後の早期死亡リスクの抑制において重要であることを示唆する」としている。

　小児期にスタチン治療を開始した家族性高コレステロール血症患者は、成人期の頸動脈内膜中膜肥厚の進行が抑制され、心血管疾患のリスクが低減することが、オランダ・アムステルダム大学医療センターのIlse K. Luirink氏らの検討で示された。研究の成果は、NEJM誌2019年10月17日号に掲載された。家族性高コレステロール血症は、LDLコレステロール値の著しい増加と心血管疾患の早期発症を特徴とする。小児へのスタチン治療の短期的効果は確立されているが、心血管疾患リスクの変動を評価した長期的な追跡研究は少ないという。20年後に、患児を非罹患同胞および罹患親と比較　研究グループは、家族性高コレステロール血症小児患者へのスタチン治療に関する20年間の追跡調査の結果を報告した（オランダAMC Foundationの助成による）。　過去に、プラバスタチンの2年投与の有効性と安全性を評価する二重盲検無作為化プラセボ対照比較試験（1997～99年、単施設）に参加した家族性高コレステロール血症患者214例（98％は遺伝学的に確認）に対し、同症に罹患していない同胞95例とともに、追跡調査への参加を依頼した。　参加者は、質問票に回答し、血液検体を提供し、頸動脈内膜中膜肥厚の測定を受けた。家族性高コレステロール血症患者の心血管疾患の発生率を、同症に罹患している親156例と比較した。39歳時の心血管イベント：患者1％ vs.罹患親26％、心血管死：0％ vs.7％　当初の試験に参加した家族性高コレステロール血症患者214例（平均年齢13.0±2.9歳、男性47％）のうち、試験開始から20年の時点で追跡調査に応じたのは184例（86％）（31.7±3.2歳、48％）で、非罹患同胞は95例（12.9±2.9歳、53％）のうち77例（81％）（31.6±3.0歳、56％）が調査に参加した。　214例の患者のうち、203例（95％）で心血管イベントのデータが、214例（100％）で心血管系の原因による死亡のデータが得られた。追跡調査時に、184例のうち146例（79％）がスタチンを使用していた。　患者の平均LDLコレステロール値は、237.3mg/dLから160.7mg/dL（6.13mmol/Lから4.16mmol/L）に低下し、ベースラインからの低下率は32％であった。治療目標（LDLコレステロール値＜100mg/dL［2.59mmol/L］）は37例（20％）で達成され、このうち8例は＜70mg/dLに低下していた。一方、非罹患同胞の平均LDLコレステロール値は、98.5mg/dLから121.9mg/dL（2.55mmol/Lから3.15mmol/L）に増加し、増加率は24％だった。　全追跡期間における頸動脈内膜中膜肥厚の進行の平均値は、家族性高コレステロール血症患者が0.0056mm/年、同胞は0.0057mm/年であった（性別で補正後の平均差：－0.0001mm/年、95％信頼区間[CI]：－0.0010～0.0008）。　39歳時の心血管イベント累積発生率は、家族性高コレステロール血症患者が、罹患している親よりも低かった（1％ vs.26％、性別と喫煙状況で補正後の無イベント生存率のハザード比[HR]：11.8、95％CI：3.0～107.0）。また、39歳時の心血管系の原因による死亡の累積発生率も、家族性高コレステロール血症患者のほうが罹患親よりも低かった（0％ vs.7％）。　著者は、「LDLコレステロールは、アテローム硬化性心血管疾患をもたらす経路における主要な因子と考えられ、LDLコレステロール値を低下させる治療は、アテローム硬化性心血管疾患の進行の予防あるいは緩徐化において重要であることが明らかとなった」としている。

　胸腺がんは10万人年に0.02という希少悪性疾患である。プラチナベース化学療法が1次治療であるが、プラチナベース化学療法後の標準治療は確立していない。いくつかの試験では、スニチニブなど血管内皮増殖因子受容体（VEGFR）を主な標的とするマルチキナーゼ阻害薬の有効性が報告されている。マルチキナーゼ阻害薬レンバチニブ（商品名：レンビマ）においては、前臨床試験でスニチニブと同等かそれ以上の阻害活性を示している。兵庫県立がんセンターの伊藤 彰一氏らは、進行または転移のある胸腺がん患者におけるレンバチニブの有効性と安全性を検討する多施設オープンラベル単群第II相REMORA試験を実施。その中間解析の結果を欧州臨床腫瘍学会（ESMO2019）で発表した。　REMORA試験では、プラチナベース化学療法後に進行した転移を有する胸腺がん患者（ECOG PS 0～1）を対象に、レンバチニブ（24mg/日）を増悪または忍容できない有害事象発現まで投与した。主要評価項目は独立放射線審査委員会（IRR）評価による全奏効率（ORR）であった（ORR閾値10％、期待値25％）、副次評価項目は無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）、病勢制御率（DCR）、安全性であった。　主な結果は以下のとおり。・2017年4月～2018年2月、日本の8施設から42例の患者が登録された。・追跡期間の中央値は15.5ヵ月であった。・ORRは38.1％（90％信頼区間[CI]：25.6～52.0）で、主要評価項目を達成した。・病勢制御率は95.2％（PR16例［38.1％］16例、SD24例［57.1％］）であった。・PFS中央値は9.3ヵ月（95％CI：7.7～13.9）であった。・OS中央値は未達、12ヵ月OS率83.3％であった。・頻度の高い治療関連有害事象は、高血圧（88.1％）、手足症候群（69.0％）、タンパク尿（66.7％）、甲状腺機能低下症（64.3％）などであった。治療関連死はなかった。　発表者は、レンバチニブはプラチナベース化学療法で増悪した胸腺がん患者の標準治療選択肢の1つになりうるとしている。

第10回　新型タバコにおけるハーム・リダクションってなに？（2）Key Points米国では、電子タバコによる急性肺障害が報告され、症例数は1,000例を超え、死亡が18例に達している。電子タバコがハーム・リダクションとなるために必要な前提条件はまだ揃っていない。電子タバコによる急性肺障害が話題になっています。米国での発見例は氷山の一角だと考えられていますが、2019年10月4日までの米国CDCによる報告1）で、症例数は1,000例を超え、死亡が18例に達しています。病態としては、リポイド肺炎、急性好酸球性肺炎や間質性肺炎、過敏性肺臓炎などが考えられています。電子タバコの多様な使用方法やさまざまなフレーバー、大麻由来成分（Tetrahydrocannabinol；THC）の添加など、患者背景に多くの違いがあり、単一の病態でもないことから、現時点での原因の特定は困難です。NEJM誌では17例（死亡例2例含む）における病理像の報告がなされ2）、外来性の油成分によるリポイド肺炎はほとんどみられなかったとのことです。原因物質は不明ですが、新型タバコに含まれる未知の物質の可能性も示唆されています。日本では電子タバコ使用者は比較的少なく、加熱式タバコを使っている人が非常に多くなっています。新型タバコによる急性健康障害に関する実態把握が必要ですが、研究体制は整備できていません。肺炎や喘息等の呼吸器疾患の臨床研究や観察研究を実施している研究者グループの方々と、新型タバコ研究のセットアップおよび支援・協働をしたいと考えていますので、該当の方がいらっしゃれば、ぜひご連絡ください。さて、今回は、「新型タバコにおけるハーム・リダクションってなに？」のパート２です。今回は新型タバコのなかでも電子タバコに注目します。実は、電子タバコについてだけでも本が一冊書けてしまうぐらい情報が集積してきており、問題も複雑化しています。世界的には、加熱式タバコよりも電子タバコが普及しているのです。日本では、ニコチン入りの電子タバコの販売が許可されていない事情もあり、電子タバコはあまり普及していません。しかし、2018年以降電子タバコブランドBluの積極的な販売キャンペーンが展開されるなど、日本でも普及してくる可能性もあるでしょう。電子タバコは製品間の品質のばらつきが大きく、健康被害を一律に評価するのは難しい状況です。冒頭で言及したような急性影響についても分かっていないことばかりであり、長期使用による健康影響はもちろんわかっていません。一方で、電子タバコでは吸引することとなる有害化学物質が紙巻タバコよりも少ないという点に着目して、“ハーム・リダクション（害の低減）”に電子タバコが活用できると訴えている専門家もいます。タバコ問題の場合のハーム・リダクション戦略としては、どうしてもタバコをやめられない人に対して、タバコの代わりにニコチン入り電子タバコを吸ってもらったら、有害物質への曝露を減らせるのではないか、というものです。しかし、この通りにうまくいくのか、世界的に専門家の間でも意見が割れていて、決着がついていません。なぜなら、ハーム・リダクションとなるためのそもそもの前提事項がまだ分かっていないからです。以下に、まだ決着のついていない前提事項を整理します。（１）電子タバコは、紙巻タバコと比べて害が少ないと確定していない電子タバコでは、有害物質の多くが紙巻タバコよりも少ないことは確かですが、一部の化学物質は紙巻タバコよりも多く、総合した場合の有害性が本当に電子タバコの方が低いのか、製品が新しく追跡期間も短いことから、十分に検証できていません。2015年に英国の公衆衛生専門機関が「電子タバコは喫煙よりも約95％害が少ない」と報告しましたが、これに対してはLancet誌等で根拠が十分でないとの反論が起きるなど、論争が巻き起こっています。現在の米国での事態を受けて、よりいっそう議論は複雑化しています。（２）電子タバコによって紙巻タバコがやめられるのか分かっていない電子タバコに紙巻タバコをやめられるようにする禁煙効果があるのかについて、世界的に論争が起きています。まだ実験的研究の段階で、その効果を検証した研究が少なく、結論が出るには至っていません。多くの現場からの研究結果を統合した研究も実施されてきていますが、禁煙効果を支持する結果と支持しない結果がさまざまな研究グループから報告されており、まだしばらく決着はつきそうにありません。（３）電子タバコによる他の問題も指摘されている世界的にはオシャレでカッコいいデザインの電子タバコが若者を中心として普及してきています。電子タバコがもともとタバコを吸わない人へと広がり、ニコチン依存への入り口（ゲートウエイ）として機能してしまうと懸念されているのです。ほかに、電子タバコのデバイスが爆発して大けがを負った事例や、火災となってしまった事例も報告されています。総合的に比較して電子タバコの導入のメリットがデメリットよりも大きくないと、ハーム・リダクションとはなりえません。もし、導入によってハーム（害）が総合して増えるようなこととなれば、単に問題を増やしただけになってしまいます。分かっていないことが多い中で、われわれの社会は難しい判断を迫られているといえるでしょう。タバコ問題においてハーム・リダクションが可能となるための理論的根拠として、根拠（１）：タバコやニコチンを使用し続ける人々がどうしてもいるであろうと考えられること根拠（２）：ニコチン依存がほとんどのタバコの使用の根底にある一方で、ほとんどの健康被害を引き起こすのは、タバコ煙のニコチン以外の成分だと考えられていることの２つがよく挙げられます。筆者は根拠（１）については同意します。たとえ、タバコを法律で禁止することができたとしても、タバコを使い続ける人はいるでしょう。ただし、法律で禁止することができれば、タバコを吸う人の数は大幅に減らせるものと考えられ、ゆくゆくはそうなってほしいと願っています。しかし一方で、根拠（２）については同意しません。なぜなら、ニコチン依存の害を軽視した考え方だからです。ニコチン依存症の恐ろしさについては、第9回記事を参照ください。第11回は、「新型タバコの発がんリスク」です。1）US Centers for Disease Control and Prevention (CDC)「Outbreak of Lung Injury Associated with E-Cigarette Use, or Vaping」2）Butt YM,et al. N Engl J Med. 2019 Oct 2. [Epub ahead of print]

　他の抗精神病薬からブレクスピプラゾールへの切り替え時のクロスタイトレーションスケジュールの忍容性および有効性を評価するため、米国・ザッカーヒルサイド病院のChristoph U. Correll氏らは、ブレクスピプラゾール試験のデータを用いて比較検討を行った。CNS Spectrums誌2019年10月号の報告。　対象の統合失調症患者は、1～4週間の非盲検期間中に、他の抗精神病薬からブレクスピプラゾールへクロスタイトレーションされ、その後、単盲検ブレクスピプラゾール治療試験に移行した。切り替え期間に応じて、対象患者を4群に分類した。中止率、治療により発生した有害事象（TEAE）、効果（PANSS）について、群間比較を行った。　主な結果は以下のとおり。・ブレクスピプラゾール治療を行った404例のうち、72％は切り替え期間が22～33日であった。・効果不十分または有害事象による中止率は、いずれの切り替え期間においても低かった。・8週間のブレクスピプラゾール治療へ切り替えが完了した292例における切り替え期間の内訳は、1～7日が2.4％、8～14日が6.5％、15～21日が11.0％、22～33日が80.1％であった。・8週間のTEAE発生率は、22～33日で切り替えを行った群（44.4％）が他群（62.5～84.2％）よりも低かった。しかし、切り替え期間の短い群は症例数が少ないため本知見は制限される。・各群において、PANSS合計スコアの改善が認められた。　著者らは「ブレクスピプラゾールへの切り替えは、多くの患者において22～33日間かけて行われていた。患者のニーズに対する最適な切り替え方法を選択するうえで、短期切り替えに関する追加データが役立つと考えられる」としている。

　がんの家族歴は、いくつかのがん種におけるリスク増加の重要な因子である。がんの家族歴と、遺伝的に一致するがんリスクとの関連は多くの疫学研究で報告されているが、生活習慣を調整した包括的な前向き研究はない。今回、わが国のJPHC研究において、国立がん研究センターの日高 章寿氏らによる研究から、膀胱がん、膵がん、食道がんなどのいくつかのがん種で、がんの家族歴ががんリスク増加と関連することが示唆された。International Journal of Cancer誌オンライン版2019年10月8日号に掲載。　本研究は、日本の集団ベースの前向き研究であるJPHC研究において、がんの家族歴と遺伝的に一致するがんリスクとの関連を調査した。対象は、がんの既往がなく、ベースライン時にがんの家族歴などの自記式調査票に回答した10万3,707人の適格な被験者で、2012年まで追跡し、多変量調整Cox比例ハザード回帰モデルを使用して分析した。　主な結果は以下のとおり。・追跡調査した180万2,581人年で、合計1万6,336人が新規にがんと診断された。・がんの家族歴がない人に対して、家族歴がある人におけるがん発症のハザード比は、すべてのがんで1.11（95％信頼区間：1.07～1.15）、食道がん2.11（同：1.00～4.45）、胃がん1.36（同：1.19～1.55）、肝がん1.69（同：1.10～2.61）、膵がん2.63（同：1.45～4.79）、肺がん1.51（同：1.14～2.00）、子宮がん1.93（同：1.06～3.51）、膀胱がん6.06（同：2.49～14.74）であった。

　米メモリアル・スローン・ケタリングがんセンター固形がん腫瘍学部門のLuis Diaz氏は、局所進行・転移のあるミスマッチ修復（MMR）欠損または高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する固形がんに対するペムブロリズマブの第II相試験KEYNOTE-164とKEYNOTE-158の統合解析結果を欧州臨床腫瘍学会（ESMO2019）で発表。MMR欠損またはMSI-Highを有する固形がんでは、がん種にかかわらずペムブロリズマブが安定した効果を示し、安全性も管理可能なものであると述べた。ペムブロリズマブの奏効率は34％　KEYNOTE-164とKEYNOTE-158は共に化学療法で既治療の切除不能な局所進行・転移のあるMMR欠損またはMSI-Highを有する固形がんの患者で行われた非無作為化非盲検第II相試験。KEYNOTE-164の対象は大腸がん患者124例。KEYNOTE-158は子宮内膜がん49例、胆管がん22例、膵がん22例、小腸がん19例、卵巣がん15例、脳腫瘍13例、肉腫9例、子宮頸がんと前立腺がんが6例などを含む合計233例。両試験ともペムブロリズマブ200mg、3週ごと最長約2年間投与した。　ペムブロリズマブの第II相試験を解析した主な結果は以下のとおり。・ペムブロリズマブの奏効率（ORR）は34％、CRは8％であった。・ペムブロリズマブの奏効期間（DOR）中央値は未到達。54％の患者でDORは18ヵ月以上であった。・ペムブロリズマブの全生存期間（OS）中央値は27.8ヵ月（95％信頼区間[CI］：21.3～未到達）。患者の52％はOSが2年以上であった。・ペムブロリズマブの無増悪生存期間（PFS）中央値は4.0ヵ月（95％CI：2.5～4.3）。31％の患者ではPFS中央値が2年以上であった。・AEはペムブロリズマブで既知のものだった。　この結果からLuis Diaz氏は「ペムブロリズマブはMMR欠損またはMSI-Highを有する固形がんで永続性のある強力な効果を示し、安全性は管理可能なものであった」と述べた。

　第III相ATRRACTION-2試験において、ニボルマブは3次治療以降の胃がんに対する有効性を示しているが、PS不良例、腹膜播種例などが含まれるリアルワールドでのデータはない。聖マリアンナ医科大学の砂川 優氏らは、リアルワールドでの進行胃がんに対するニボルマブの効果と安全性、そして腸内マイクロバイオームを含む宿主免疫バイオマーカーを検証した前向き観察研究JACCRO GC-08（DELIVER）の中間成績を欧州臨床腫瘍学会（ESMO2019）で報告した。　JACCRO GC-08試験は、組織学的に腺がんであることが確認されたPS 0～2の食道胃接合部がんを含む切除不能な進行胃がんでニボルマブでの単剤治療を行う症例を対象とし、治療前後での便や血液を採取し、腸内細菌種・ゲノム情報、遺伝子多型、遺伝子発現、メタボロームを測定し、ニボルマブの有効性・安全性の予測因子を探索・検証する研究。　試験は2018年3月から開始され、目標症例数は500例。当初の200例で、予測因子を探索し、そこで得られた予測因子候補を300例で検証する計画。　主要評価項目は全生存期間（OS）、副次評価項目は全奏効率（ORR）、病態制御率（DCR）、腫瘍縮小率、腫瘍増大率（TGR）、無増悪生存期間（PFS）、安全性、バイオマーカー解析。今回発表されたのは前半200症例の患者背景と臨床結果。　主な結果は以下のとおり。・解析可能症例は198例、年齢中央値は70歳、男性が75％であった。・PSは0が47％、1が39％、2が14％であり、腹膜転移は45％にみられた。・腫瘍径が測定可能だった124例でのORRは5.6％（95％信頼区間[CI]：2.3～11.3）、DCRは33.1％（95％CI：24.9～42.1）であった。・投与開始1ヵ月間のTGRが測定できた105例では、58.4％でニボルマブ投与開始後にTGRの減少が認められたが、24.8％では投与開始前と比較してTGRが2倍以上になる高度進行と判定された。・PS別のDCRはPS 0が38％、PS 1が35％、PS 2が22％であった。・DCRは印環細胞がん、腹膜播種性転移、腹水の因子を持つ症例で低率だった。・HER2発現状況あるいは好中球/リンパ球比でDCRに差は認めなかった。

　解剖学的複雑度が低度～中等度の左冠動脈主幹部病変患者において、5年時点の全死因死亡・脳卒中・心筋梗塞の複合エンドポイントは、経皮的冠動脈インターベンション（PCI）と冠動脈バイパス術（CABG）で有意差は確認されなかった。米国・マウントサイナイ医科大学のGregg W. Stone氏らが、左冠動脈主幹部病変の患者を対象に、エベロリムス溶出ステントによるPCIのCABGに対する追跡期間3年での非劣性を検証した国際多施設共同非盲検無作為化試験「EXCEL試験」の、最終5年アウトカムを報告した。左冠動脈主幹部病変患者において、現代の薬剤溶出ステントを用いたPCI後の、CABGと比較した長期アウトカムは明らかにされてはいなかった。NEJM誌オンライン版2019年9月28日号掲載の報告。左冠動脈主幹部病変患者1,905例で、5年間評価　研究グループは2010年9月29日～2014年3月6日に、解剖学的複雑度が低度～中等度（各参加施設の評価）の左冠動脈主幹部病変患者1,905例を、フルオロポリマーベースのエベロリムス溶出コバルトクロムステント留置群（PCI群948例）、またはCABG群（957例）に無作為に割り付け追跡評価した。　主要評価項目は、全死因死亡・脳卒中・心筋梗塞の複合エンドポイント。intention-to-treat集団を対象に、ロジスティック回帰分析を用いて解析した。複合エンドポイント、心血管死および心筋梗塞の発生に両群で有意差なし、ただしPCIは全死因死亡が多く、脳血管イベントは少ない　5年時点で、主要評価項目である複合エンドポイントのイベント発生率はPCI群22.0％、CABG群19.2％であった（群間差：2.8ポイント、95％信頼区間[CI]：－0.9～6.5、p＝0.13）。　全死因死亡の発生は、PCI群がCABG群よりも高率であった（13.0％ vs.9.9％、群間差：3.1ポイント［95％CI：0.2～6.1］）。一方、心血管死（definite）（5.0％ vs.4.5％、0.5ポイント［－1.4～2.5］）、および心筋梗塞（10.6％ vs.9.1％、1.4ポイント［－1.3～4.2］）の発生は両群で有意差はなかった。脳卒中の発生は、両群で有意差はなかったが（2.9％ vs.3.7％、－0.8ポイント［－2.4～0.9］）、全脳血管イベントはPCI群がCABG群よりも低率であった（3.3％ vs.5.2％、－1.9ポイント［－3.8～0］）。　虚血による血行再建術は、PCI群がCABG群よりも高頻度であった（16.9％ vs.10.0％、6.9ポイント［3.7～10.0］）。　著者は研究の限界として、非盲検試験であること、追跡期間が5年と限られていたことなどを挙げたうえで、「PCIおよびCABGの長期的な安全性プロファイルを明らかにするためには、10年あるいはそれ以上の追跡調査が必要である」と述べている。

　1型糖尿病患者において、クローズドループ型インスリン注入システム（人工膵島）の利用は、リアルタイム持続血糖モニター（CGM）機能付きインスリンポンプ（CSII）の利用と比較して、血糖値が目標範囲内であった時間の割合を増加させることを、米国・バージニア大学のSue A. Brown氏らが、6ヵ月間の多施設共同無作為化試験「International Diabetes Closed Loop trial：iDCL試験」で明らかにした。クローズドループ型インスリン注入システムは、1型糖尿病患者の血糖コントロールを改善する可能性があり、これまでのメタ解析ではその有効性が示されていた。NEJM誌オンライン版2019年10月16日号掲載の報告。リアルタイムCGM機能付きCSIIと比較、血糖値目標範囲内の達成時間を評価　研究グループは、2018年7月12日～10月9日の期間で、1型糖尿病患者をクローズドループ型インスリン注入システムで治療を受けるクローズドループ群またはリアルタイムCGM機能付きCSIIで治療を受ける対照群のいずれかに、2対1の割合で無作為に割り付けた。　主要評価項目は、CGMで測定される血糖値が目標範囲内（70～180mg/dL）であった時間の割合。intention-to-treat集団を対象として線形混合効果回帰モデルを用いて解析した。　合計168例が無作為にクローズドループ群（112例）、対照群（56例）に割り付けられた。患者の平均年齢は33歳（範囲：14～71）、糖化ヘモグロビン値は5.4～10.6％であった。全168例が試験を完遂した。クローズドループシステムのほうが血糖コントロール良好　血糖値が目標範囲内であった平均（±SD）時間割合は、クローズドループ群でベースライン時61±17％から6ヵ月間で71±12％まで上昇したが、対照群はいずれも59±14％で変化しなかった（補正後群間差：11ポイント、95％信頼区間[CI]：9～14、p＜0.001）。　副次評価項目（血糖値が＞180mg/dLであった時間割合、平均血糖値、糖化ヘモグロビン値、血糖値が＜70mg/dLまたは＜54mg/dLであった時間割合）に関しては、いずれも事前に定義した有意差の階層的基準をすべて満たし、クローズドループ群が良好であることが認められた。　6ヵ月間で血糖値が＜70mg/dLであった時間割合の補正後群間差（クローズドループ群－対照群）は－0.88ポイント（95％CI：－1.19～－0.57、p＜0.001）、6ヵ月時の糖化ヘモグロビン値の補正後群間差は－0.33ポイント（－0.53～－0.13、p＝0.001）であった。クローズドループ群において、システムがクローズドループ・モードであった時間の割合（中央値）は、6ヵ月間にわたり90％であった。　両群とも重篤な低血糖イベントの発生は認めなかった。クローズドループ群で糖尿病性ケトアシドーシスが1例報告された。

　RET異常を有する甲状腺がんに対する新規治療薬のselpercatinib（LOXO-292）の試験結果が、欧州臨床腫瘍学会（ESMO2019）で、米国・Massachusetts General Hospital, Harvard Medical SchoolのLori Wirth氏より発表された。　本試験は、RET異常を有する甲状腺がんと非小細胞肺がんを対象にした国際共同のオープンラベル・シングルアームの第I/II相試験である。selpercatinibはRETタンパクに高い選択的親和性を有するTKIであり、今回は全甲状腺がんの10～20％に存在するRET変異甲状腺がんに関する発表である。・対象：試験に登録されたRET点変異を有する甲状腺髄様がん（MTC）226例と、RET融合遺伝子を有する甲状腺がん27例のうち、cabozantinib（Cabo）とバンデタニブ（Vande）の治療歴のあるMTCの55例を初回解析対象とした・試験群：selpercatinib 20～480mg/日（第I相試験）、320mg/日（第II相試験）・評価項目：［主要評価項目］奏効率（ORR）［副次評価項目］奏効期間（DOR）、無増悪生存期間（PFS）、安全性　主な結果は以下のとおり。・RET点変異のある症例143例のうち、57％はM918Tで、V804M/Lは8％、細胞外システイン変異は19％であった。・RET融合のパートナー遺伝子は、CCDC6が52％、NCOA4が33％であった。・今回解析対象55例は65％が男性、年齢中央値は57歳、前治療歴は中央値2ライン、脳転移あり7％、全例でCabo、Vande、それ以外のTKIの既治療歴があった。・主治医判定によるORRは56％（CRは6％）で、CaboやVandeの治療歴による差はみられなかった。・Cabo/Vandeの治療歴を持たないMTC76例では、ORR：59％（CRは1％）であった。・追跡期間中央値（mFU）10.6ヵ月時点でのDOR中央値は未到達（イベント数は6例/29例）であった。・mFU11.1ヵ月時点でのPFS中央値も未到達（イベント数は18例/55例）であった。・RET融合遺伝子を有する甲状腺がんのORRは62％であった。・Grade3/4治療関連有害事象は、高血圧9％、ALT上昇7％、AST上昇5％、下痢1％、有害事象による治療中止は1.7％と忍容性が認められ、多くの有害事象はGrade1/2であった。　Wirth氏は「RET異常を有する甲状腺がんに対する治療薬として現在承認されているTKI後の治療薬として、本剤は期待が持てる。2019年中には米国FDAに本剤の承認を申請する予定である」と述べている。

【背景】　STEMIにおける多枝病変の確率は40～50％で、STEMI責任病変のみの一枝疾患に比べ予後不良かつその後の非致死性心筋梗塞が多いことが報告されている。心原性ショックを合併していないSTEMI急性期に責任病変以外の“病変”に手を加えるべきかどうか、一定の見解は得られていても明確な回答が得られていない命題である。急性期介入の期待される利点は、STEMIによる血行動態の悪化が他病変灌流域の局所収縮性を障害することへの予防的措置、あるいはhibernation（冬眠心筋）を来している領域の心機能改善が結果としてSTEMIの予後を改善する可能性、などが挙げられる。一方その弊害として想定されるのは、他枝へのPCIが側枝閉塞や遠位塞栓を合併した場合の余計な心筋障害や造影剤増量による心負荷、腎障害などであろう。　これまでこの命題に挑んだランダム化試験は、知る限り2013年から2017年に報告されたPRAMI（n＝465）、CvLPRIT（n＝296）、DANAMI-3－PRIMULTI（n＝627）、Compare-Acute（n＝885）の4つである。多くの試験で観察期間中の再血行再建術が有意に減少、これらを包括した最新の日本循環器学会・ESCガイドラインでは入院中の非梗塞責任血管へのPCIをクラスI～IIaに設定している。しかし期待された予後改善効果は全試験で否定され、また多くの試験で新規MI発症も抑制されなかった。【COMPLETE試験について】　本試験は同じ命題に取り組んだ最新かつ最大規模（n＝4,041）、さらに最長の観察期間（約3年）を設定したランダム化試験で、議論決着への期待も大きかった。残枝PCIの適応は虚血の有無にはこだわらず視覚的な70％狭窄以上に設定（70％未満＋FFR≦0.80でのエントリーは1％以下とわずか）、PCIのタイミングはad-hoc（single-stage）やimmediate（multi-stage）だったこれまでの試験と異なり、入院中および45日以内までのdelayed PCIを許容し、サブ解析で両者の差異も検証した。　主たるエンドポイントの結果は、心血管死亡に差はなく、MI発症・虚血による血行再建（IDR）は血行再建群で有意に抑制された。懸念された大出血や腎障害などの弊害は増えなかった。　これらの結果をどう解釈すべきか：少し単純化して考えてみる。心血管死亡（2.9％ vs.3.2％、HR：0.93）を「STEMIの重症度」、MI（自然発症は3.9％ vs.7.0％）を「非責任病変以外の不安定プラーク」、IDR（1.4％ vs.7.9％、HR：0.18）を「残存病変の重症度」に置き換えてみると…。・予後への影響：今回もまた他枝へのPCIがSTEMIの重症度を覆すほどのインパクトはないことが示された。immediateでもdelayed PCIでも差がなかったことが象徴的である。・MI発症抑制：ACS症例ではほかにも多くの不安定プラークを有し、特に急性期は内皮障害や炎症が亢進しやすいこと、他方でMIは非有意狭窄から発症する確率が高いことは以前から指摘されている。本試験では有意差はついたものの、70％以上の狭窄性病変を処理してもMI発症が半減すらしなかったことは、lesion severityとlesion instabilityが別物と改めて印象付けた。一方、有意差がつかなかった他の試験（CvLPRIT、Compare-Acute）でのHRは実は本試験より小さい。少ない症例数が影響した可能性が大きく、狭窄病変を潰しておけばある程度のMIは予防できるとも言える。・IDR：非血行再建群で多いのは当然だが、基準がさほど厳しいとも思えないのに非血行再建群のIDRが年率3％に満たない理由は不明である。他試験と比較しても明らかに低率で「そもそもホントに多枝病変？」と突っ込みたくもなる。やはり血管造影では残存病変の重症度を規定するのは難しいと言わざるを得ない。【議論に決着は着いたのか？】　一方は“yes”である。やはり予後は変えないのである。　他方、MI発症抑制・IDR予防についてはどうだろうか？ 多枝病変を血管造影で定義した本試験において、完全血行再建が防いだのは1年間で1％のMIと2.3％のIDA…。果たしてコンプリートを目指す“preventive-PCI”は許容されるかどうか。　次のガイドラインはこの試験をどう解釈するだろう？

二百九十五の段　ソシオパスの告白最近読んで面白かった本の1つが、『ソシオパスの告白』です。著者はM・E・トーマスという米国人で、30代の女性弁護士。御自身がソシオパスなので、いわゆる当事者研究になります。ソシオパスとは、良心を持たず、他人に対する共感という感情が全くない人です。よく言われるサイコパスとほぼ同義語です。彼女が、あえて自分のことをソシオパスと呼んでいる理由は、サイコパスには否定的な意味があるからだということです。つまり、彼女自身はサイコパスを必ずしも否定的にとらえていないのです。さて、ソシオパスといえば、平気で嘘をついたり人を殺したりする乱暴者、というイメージがあります。トーマス嬢によれば、これはとんでもない誤解です。良心がなくても、社会的に成功しているソシオパスが沢山いるのだとか。彼女の勤めていた法律事務所にも、どうみてもソシオパスとしか思えない同僚弁護士がいたそうです。では、なぜソシオパスに悪いイメージがつきまとうのか？　それは、ソシオパス研究の多くが刑務所に入っている囚人を対象にしたものだからです。つまりは、サンプリングバイアスですね。ある統計によれば、刑務所の中にいるソシオパスの割合はわずかに20%に過ぎず、この数字は、一般社会に占めるソシオパスの割合である1～4%よりも多いものの、囚人の全員がソシオパスではない、ということがわかります。良心を持っていながら犯罪に手を染める人が多い一方、どんなに良心を持っていなくても、損得勘定ができれば刑務所に行く羽目にはなりません。トーマス嬢のお仲間のソシオパスが、次のような意味の事を言っています。「俺は人を殺しても良心の呵責とやらに悩まされることはない。だからといって人を殺したりはしないよ。人を殺したって何の得にもならないし、それがバレたら大変な罰が待っている。法律を守っている方がこの世は楽しく暮らせるんだ」とはいえ、ソシオパスには良心がないので、社会における善悪をいちいち学ばなくてはならない、という不自由さはあるようです。普通の人には良心があるので、自分の良心に従ってさえいれば、罪を犯す可能性は極めて低いわけですから。さて、トーマス嬢の分析によれば、ソシオパスはリスクに対する感覚が人とは大きく違っているそうです。彼女自身もバイクの運転や素手の喧嘩、バンジージャンプなんかが大好きで、恐怖心というものが全くないのだとか。なので、ソシオパスが向いている仕事として、兵士（特に爆弾処理班）、スパイ、ヘッジファンド運用者、政治家、パイロット、水中溶接工、消防士などを挙げていますが、なんと外科医もソシオパスが能力を発揮できる仕事の1つに入れられていました。確かに、外科医はリスクテイカーのほうが成功しているような気がします。もちろん、リスクを完全に無視してしまったら単なるアホウであり、外科医にもある程度の慎重さは必要です。この本の著者は、仮名で出版したにもかかわらず本名がバレてしまい、法律を全く破っていないのに、教鞭をとっていた大学から追放されたばかりか、キャンパスの1,000ヤード以内に接近することが禁止されてしまいました。この接近禁止エリアの中には、自分の銀行の支店、ジム、よく使う公共交通機関の停留所の半分が含まれているといって著者は憤慨しています。面白いのは、生活が不自由になったのが著者の不平の理由であって、自分が差別されて悲しんでいるのでもなさそうなところです。ちょっとズレていますね。ということで、この『ソシオパスの告白』。ソシオパス本人の視点で見た世界が面白く、また彼らの独特の考え方を知っておくのも役に立ちそうなので、皆さまにもお勧めする次第です。ぜひ読んでみて下さい。最後に1句ソシオパス　理屈が人と　違うだけ