三百一の段　25年前の悲劇先週末、女房が大会長を務めた第14回医療の質・安全学会学術集会に出席してきました。そこで久しぶりに会ったのが、招請講演者として来日していた台湾ジョイント・コミッションCEOの王抜群先生とその奥さんです。王先生は愛称をトニーといい、25年前にボストンの学生寮で、ちょうど私たちの真上に住んでいました。中島「トニー、覚えているかな。君の部屋から水漏れがして、僕のところのバスルームが水浸しになったのを」トニー「何それ。知らんぞ」中島「そうか。水が上から漏れてきて、天井やら壁やら床やら、そこら中が濡れちまって」トニー「そんなことがあったのか！」中島「それがちょっと茶色い水でさ」トニー「おいおい」中島「管理人のダンと一緒に君の部屋に行ったわけよ」トニー「ほんとか！」中島「そうしたら、君のところのバスルームが洪水みたいになって、赤ん坊を抱いた奥さんが茫然と立っていて。君はいなかったけどな」トニー「後で家内にきいてみよう」そもそも、トニーは覚えていないどころか知らなかったみたいです。翌日、学会場で奥さんのソフィーに出くわしたので尋ねてみました。ソフィーに会うのは25年ぶりです。中島「あのさ、25年前のことなんやけど」ソフィー「覚えているわよ！　トイレが詰まって途方に暮れていたら、ドアが『ドンドンドン』と物凄い勢いで叩かれて」中島「覚えていてくれたか。確かダンと一緒にお邪魔したんだけど」ソフィー「床は水浸しだし、ダンには怒られるし、大変だったわ」中島「こっちも大変やったで。天井も壁も床も拭いて拭いて拭きまくって」ソフィー「ゴメン、ゴメン。それにしても、25年前の事をよく覚えているわね」中島「あんな悪夢、忘れられるかいな」小説に書いたのでアマゾンで売っているぞ、というのは言いませんでした。中島「そういや、あの時は赤ん坊を抱っこしていたけど」ソフィー「生まれたばかりの娘だったのよ」中島「娘さんはどうしているの？」ソフィー「クリーブランドのメディカル・スクールに行ってるわ」中島「へえ。専門は何を目指しているわけ？」ソフィー「眼科よ。アメリカでは眼科と皮膚科が大人気なので狭き門みたい」とにかく、ソフィーがあの洪水事件を覚えてくれたので、苦労が報われた気がしました。留守にしていた亭主が帰ってくるまでに、ソフィーも一生懸命掃除したのでしょう。中島「ソフィーは洪水事件を覚えていたよ。ところで下の子は息子さん？」トニー「そうそう、兵役が終わって今は公認会計士をやっているよ」中島「兵役？　どのくらいの期間？」トニー「たったの4ヵ月さ。俺の時は2年間も軍隊に行ってたんだ。今はどんどん短くなっているよ」台湾に兵役があるとは知りませんでした。あと知らなかった事としては、90歳になろうかというトニーのお父上は、日本語が普通にしゃべれるということです。考えてみれば歴史上の必然ですね。何かと思い出話の尽きない再会でした。そうそう、学会の講演でトニーが力説していたのは、「台湾ジョイント・コミッションはShared Decision Making（患者参加の治療方針決定）を推進している！」ということです。そのための色々なツールをネットで公開しているということなので、興味ある方は覗いてみてください（https://www.jct.org.tw/mp-2.html）。ということで最後に1句悲劇でも　歳月経てば　喜劇なり※25年前の洪水事件を含めて、トイレ関係のエピソードを集めてアマゾン・キンドルで電子出版したのが『トイレを求めて三千里」です。脱力したいときにどうぞ。

　ベンゾジアゼピンは一般的な医療用医薬品であり、成人の約10％において、過去1年間で使用されている。これらの薬剤は依存性があり、多くの患者に対し長期間使用され、長期的な副作用も認められている。英国・NHS Greater Glasgow & ClydeのStephen Davidson氏らは、ジアゼパムを繰り返し使用している患者の処方を見直し、必要に応じて減量および中止が可能か、また、それらの変化が24ヵ月継続するかについて調査を行った。Korean Journal of Family Medicine誌オンライン版2019年11月6日号の報告。　本研究では、半農村地域の一般診療において、ジアゼパム使用を減量するための最低限の介入戦略を用いた。最近ジアゼパムを使用している患者に、一般開業医への来院を依頼した。患者ごとに減量グリッドを作成し、1mg/週の減量を行った。精神医学的併存疾患を有する患者も含まれていた。中断データは毎月のデータに含めた。アウトカムは、12ヵ月および24ヵ月に評価した。　主な結果は以下のとおり。・ジアゼパムを繰り返し使用していた患者は92例、そのうち87例（94.6％）がレビューに参加した。・精神医学的治療を受けていた患者27例（29.3％）には、精神科医のサポートの下、漸減法を実施した。・24ヵ月後、77例中63例（81.8％）が、ジアゼパムの定期的な使用を中止、もしくは中止する過程であった。・総月間ジアゼパム使用は、統計学的に有意な減少が認められた（1,000患者当たりの1日用量2.2→0.7 DDD）。　著者らは「この最小限の介入戦略は、プライマリケアとセカンダリケアの連携により、一般診療におけるジアゼパムの継続的な使用削減効果をもたらした」としている。

　長期の飲酒と喫煙はがんの危険因子として認識されているが、飲酒と喫煙に対する公衆衛生政策ががんの死亡率に与える影響は検討されていない。今回、オーストラリア・メルボルン大学のHeng Jiang氏らが、オーストラリアにおける1950年代～2013年の飲酒および喫煙に関する政策とがん死亡率の変化との関連を検討した結果、いくつかの政策変更が飲酒・喫煙の変化とその後20年間のがん死亡率の変化に関連することが示された。BMC Medicine誌2019年11月号に掲載。　本研究では、アルコールとタバコの1人当たり消費量の1911～2013年における集団ベースの時系列データと、1950年代～2013年の頭頸部（口唇、口腔、咽頭、喉頭、食道）がん、肺がん、乳がん、大腸および肛門がん、肝臓がん、がん全体の死亡率を、オーストラリア統計局（Australian Bureau of Statistics）、ビクトリア州がん協会（Cancer Council Victoria）、WHOがん死亡データベース（WHO Cancer Mortality Database）、オーストラリア保健福祉研究所（Australian Institute of Health and Welfare）から収集した。アルコールとタバコの消費量の変化と重大な関係がある政策を初期モデルで特定後、主要な公衆衛生政策やイベントに基づいて推定遅延を伴う介入ダミーを作成し、時系列モデルに挿入して、政策変更とがん死亡率との関係を推定した。　主な結果は以下のとおり。・1960年代のアルコール販売免許の自由化は、飲酒人口の増加とその後の男性のがん死亡率の増加と有意に関連していた。・1976年以降のオーストラリアにおける任意呼気検査の導入は、飲酒人口の減少とその後の男女両方のがん死亡率の減少に関連していた。・1962年と1964年のタバコに関する英国と米国の公衆衛生報告書の発表と1976年のテレビとラジオでのタバコ広告禁止は、オーストラリアにおけるタバコ消費量の減少とその後のがん（肝臓がん除く）の死亡率の減少に関連していた。・1960年代～1980年代の飲酒と喫煙に関する政策の変更は、女性より男性でより大きな変化と関連していた（とくに頭頸部がん、肺がん、大腸がん）。

　微小粒子状物質（PM2.5）への短期曝露は、これまでほとんど知られていなかった敗血症、体液・電解質異常、急性・非特定腎不全による入院リスクや入院日数、入院・急性期後治療費の大幅な増加と関連していることが判明した。すでに知られている、同曝露と心血管・呼吸器疾患、糖尿病、パーキンソン病などとの関連もあらためて確認され、それらの関連はPM2.5濃度が、世界保健機関（WHO）がガイドラインで規定する24時間平均曝露濃度未満の場合であっても一貫して認められたという。米国・ハーバード大学医学大学院のYaguang Wei氏らが、米国のメディケアに加入する高齢者約9,500万例のデータを解析した結果で、著者は「PM2.5への短期曝露が、経済的負担を少なからず増加していた」と述べ、WHOのガイドライン更新について言及した。BMJ誌2019年11月27日号掲載の報告。相互排他的214疾患群の入院リスク・コストとの関連を検証　研究グループは、2000～12年のメディケアにおける入院患者の支払請求データを基に、相互排他的214疾患群について、入院リスク・コストとPM2.5短期曝露との関連を調べる時間層別化ケースクロスオーバー解析を行った。対象は、出来高払い（fee-for-service）プランで入院医療を受けた65歳以上の9,527万7,169例。気象変数の非線形交絡作用を補正した条件付きロジスティック回帰分析で評価した。　主要アウトカムは、214疾患群の入院リスク、入院数、入院日数、入院・急性期後治療費、入院中の死亡により失われた統計的生命価値（＝死亡を回避するためのコストを評価するために用いられる経済的価値）だった。敗血症、体液・電解質異常、急性・非特定腎不全とも関連　PM2.5への短期曝露と入院リスクとの正の関連が、敗血症、体液・電解質異常、急性・非特定腎不全といった、これまでに一般的だがほとんど検討がされていなかった疾患でも見つかった。　そのような正の関連は、心血管・呼吸器疾患、パーキンソン病、糖尿病、静脈炎、血栓性静脈炎、血栓塞栓症でも認められ、これまでの研究結果が再確認された。さらにこれらの関連は、WHOがガイドラインで規定するPM2.5の24時間平均曝露濃度を下回っている場合でも一貫して認められた。　これまでほとんど検討されていなかった疾患については、PM2.5への短期曝露1μg/m3増加が年間の、入院数2,050件（95％信頼区間[CI]：1,914～2,187）増、入院日数1万2,216日（1万1,358～1万3,075）増、入院・急性期後治療費3,100万ドル（2,400万ユーロ、2,800万ポンド）（ドルの95％CI：2,900万～3,400万）増、失われた統計的生命価値25億ドル（20億～29億）増とそれぞれ関連していた。　すでに知られていた疾患との関連については、PM2.5への短期曝露1μg/m3増加が年間の、入院数3,642件（95％CI：3,434～3,851）増、入院日数2万98日（1万8,950～2万1,247）増、入院・急性期後治療費6,900万ドル（6,500万～7,300万）増、失われた統計的生命価値41億ドル（35億～47億）増とそれぞれ関連していた。■「敗血症」関連記事敗血症、新規の臨床病型4つを導出／JAMA

　ベンゾジアゼピン系薬治療抵抗性の痙攣性てんかん重積状態の患者に対し、静注用抗痙攣薬レベチラセタム、ホスフェニトイン、バルプロ酸は、いずれも効果は同等で、約半数で1時間以内に発作停止と意識レベル改善が認められることが明らかにされた。有害事象の発現頻度も3剤間で同程度だった。米国・バージニア大学のJaideep Kapur氏らが、384例を対象に行った適応的デザイン・無作為化二重盲検試験の結果で、NEJM誌2019年11月28日号で発表した。これまで、同患者への薬剤選択について十分な研究は行われていなかった。60分後までの発作停止と意識レベル改善を比較　研究グループは、ベンゾジアゼピン系薬治療抵抗性の痙攣性てんかん重積状態の小児および成人を対象に、適応的デザイン・無作為化二重盲検試験を行った。　被験者を無作為に3群に分け、静注用抗痙攣薬のレベチラセタム、ホスフェニトイン、バルプロ酸をそれぞれ投与し、有効性と安全性を比較した。　主要アウトカムは、抗痙攣薬を追加せず、薬剤の注入開始から60分後までの臨床的に明らかな発作停止と、意識レベルの改善とした。各薬剤の有効性が最も高い/最も低い事後確率を算出して評価した。　安全性アウトカムは、生命を脅かす血圧低下または不整脈、気管内挿管、発作の再発、死亡などだった。3剤の発作停止・意識レベル改善率、45～47％と同等　試験には2015年11月3日～2017年10月31日に400例が登録された。そのうち16例は再発により2回登録された患者で、2度目の登録データは除外し、384例をintention-to-treat（ITT）の解析対象とした（レベチラセタム群145例、ホスフェニトイン群118例、バルプロ酸群121例）。なお本試験は、計画されていた中間解析で事前規定の無益性基準（1つの薬剤の優劣を見いだすことが無益である）を満たしたため、2017年11月に登録が中止となった。　ITT集団のベースラインにおける患者特性は3群間で類似していた。全被験者の55％が男性で、小児および思春期（最年長は17歳）が39％、18～65歳が48％、65歳超が13％だった。また、10％で心因性発作があったことが確認された。　主要アウトカムの60分後までの発作停止と意識レベルの改善は、レベチラセタム群は68例（47％、95％信用区間[Crl]：39～55）、ホスフェニトイン群は53例（45％、同：36～54）、バルプロ酸群は56例（46％、38～55）で認められた。各薬剤の有効性が最も高い事後確率は、それぞれ0.41、0.24、0.35だった。　安全性については、数値的には血圧低下と気管内挿管はホスフェニトイン群で他の2群に比べて多く、また死亡はレベチラセタム群で他の2群に比べて多かったが、いずれも有意差はなかった。

　大動脈弁狭窄症の標準治療としてTAVIが普及している。TAVIも人工弁なので、抗血小板薬併用療法よりも抗凝固薬療法のほうが適しているのではないかと思っていた。しかし、GALILEO試験の結果は予測を覆した。1,644例のTAVI症例を対象としたオープンラベルではあるが、ランダム化比較試験である。試験に参加した医師たちも私と同様抗凝固薬群の予後が良いと予想したのではないだろうか？ 死亡・血栓イベントは抗血小板薬併用療法群よりもリバーロキサバン10mg群で多かった。重篤な出血には差はなかった。　年齢、心不全の合併には差はなかった。死亡率がリバーロキサバン群にて倍に近かったのは偶然かもしれない。しかし、脳卒中も心筋梗塞も同じ方向性であった。　心房細動の脳卒中予防試験をなんとかくぐり抜けたものの、NOACは他の症例群では振るわない。直接的な凝固因子阻害薬ではよい出血・抗凝固バランスがアチーブできないというのが特許切れ後の常識になるかもしれない。

第21回　コンビニで価格を抑えながら野菜を増やすコツ医療者向けワンポイント解説血糖値を考える上でも、健康的な食生活を考える上でも野菜の摂取は重要です。厚生労働省が策定した、「21世紀における国民健康づくり運動（健康日本21）」の栄養・食生活では、成人の野菜の摂取について「平均350g以上を目標とする」と定めています。野菜を摂取することは、1）血糖値の上昇を緩やかにする、2）ボリュームを増し満足度を高める、3）噛む回数を増やす、4）ビタミンやミネラル、食物繊維の摂取を増やす、5）水分摂取量を増やすなど、さまざまな働きとメリットがあります。野菜を食事の最初に食べる「ベジファースト」も、食事療法ではお薦めしたい方法です。しかし、野菜は「調理が必要」「外食では価格が高め」「よく行くお店にあまりメニューがない」とハードルが高いと感じる方も多く、摂取量を増やすことに対し難易度が高い面があります。そこで今回は、コンビニで価格を抑えながら手軽に野菜を増やすコツについて解説をします。野菜摂取を増やす習慣を身に付けましょう。●カップスープにはトマトジュース（無塩）手軽な野菜としてトマトジュース（無塩）があります。コンビニやスーパーで手軽に購入でき、間食などの飲料として利用することも良いでしょう。トマトジュースが少し苦手という方は、食事への応用がお薦めです。カップスープやカップ麺などを食べる際、湯ではなくレンジで温めたトマトジュースを加えます。とろみや風味が増しておいしく、食べ応えのあるスープ、汁物が出来上がります。また、栄養バランスも単体のカップ麺などに比べ、整えることができます。そのほか、トマトジュースをヨーグルトや甘酒（それぞれ1：1がおすすめ）と組み合わせることでトマトの酸味が抑えられ風味豊かなドリンクになります。●冷凍野菜をうまく活用最近のコンビニでは冷凍野菜が充実しています。とくに多いのはブロッコリーやオクラ、ほうれん草などの緑黄色野菜です。コンビニのサラダや袋入りカット野菜では緑黄色野菜が比較的少ないため、冷凍野菜で緑黄色野菜をとることは有効な方法です。コンビニのメニューはしっかりと味が付いているものが多いため、冷凍野菜はそのまま合わせるだけで味のバランスを整えることができます。たとえば、購入してきたパスタや麺に冷凍野菜をのせ、そのままレンジで温めれば、野菜たっぷりパスタ・麺に変えることができます。そのまま混ぜれば味わいも十分楽しむことができ、サラダを買ってドレッシングをかけるよりも減塩につなげることができます。●おつまみ系を組み合わせる。コンビニの野菜は、「サラダを買う」ことをつい考えがちですが、お惣菜にも目を向けてみることが大切です。パック惣菜のほか、1食分に小分けにされた惣菜などもありバリエーションが豊富です。惣菜の野菜を組み合わせ、主食をパック入り米飯にしてみることもお薦めです。パック入り米飯は、雑穀入り、玄米入りなどバリエーションが豊富に揃っており、ここでも食物繊維をプラスすることができます。上記以外にも、袋入りカット野菜を利用する方法もあります。安価で、カットされた野菜が入っているため、そのままサラダとして食べられるほか、レンジで加熱して（温める際は袋を少し開けておく）野菜をしんなりさせてから、カップスープや麺類などに加えるのも一つの方法です。なかなか「野菜を増やすことができない」「食べる機会がない」「調理が面倒」という方には、こうした方法で野菜を食べる機会を作ってみてもらうことはいかがでしょうか？

単純ヘルペスウイルスベクターを用いた抗腫瘍免疫増強法「G47Δ」※クレジットは下記の通りG47Δは、口唇ヘルペスの原因ウイルスである単純ヘルペスウイルス1型を用いた第3世代のがん治療用遺伝子組換えヘルペスウイルス。3つのウイルス遺伝子を改変することで、正常細胞では増殖せず、がん細胞だけで増殖するウイルスを作製した。東京大学医科学研究所先端医療研究センター先端がん治療分野の藤堂具紀氏らが創製に成功し、開発を進めている。ウイルス療法は、がん細胞に感染させたウイルスが増殖することで、直接的にがん細胞を破壊する治療法である。単純ヘルペスウイルス1型の主な特徴として、1）ヒトのあらゆる種類の細胞に感染、2）殺細胞効果が比較的強い、3）抗ウイルス薬があるため治療を中断できる、4）患者がウイルスに対する抗体を持っていても治療効果が減弱しない、などが挙げられている。また、G47Δは、既存のがん治療用ウイルスに比べ、安全性と治療効果が高いとされる。さらに、がん細胞を破壊する過程で抗腫瘍免疫を引き起こすため、投与部位だけでなく非投与部位のがんにも、免疫を介した抗腫瘍効果が期待できるという。加えて、がんの根治を阻害するとされるがん幹細胞をも、破壊することが知られている。G47Δは、2016年2月に、厚生労働省の「先駆け審査指定制度」の対象品目に、2017年7月には、悪性神経膠腫を対象とした「希少疾病用再生医療等製品」に指定されている。※Content Providers: CDC/ E. L. Palmer - This media comes from the Centers for Disease Control and Prevention's Public Health Image Library (PHIL), with identification number #2171.G47Δは1年生存割合において高い効果を示す藤堂氏らの研究グループは、初期治療後に残存または再発した膠芽腫病変（悪性脳腫瘍の一種）を有する予後不良の患者を対象に、医師主導治験（第II相試験）を行った。初回手術後に、放射線照射と化学療法（テモゾロミド）を行う標準治療に、G47Δによるウイルス療法を上乗せする治療法の有効性を検討した。G47Δは、定位脳手術により最大6回、腫瘍内に投与された。試験は、30例の登録を予定し、2015年5月に開始された。2018年7月、13例が治療開始から1年経過した時点で、事前に規定された中間解析が行われた。主要評価項目である1年後の生存割合は92.3%（12/13例）であり、他の複数の臨床試験の結果から算出された標準治療の1年生存割合（15%）と比較して高い有効性を示した。また副次評価項目である全生存期間中央値は、中間解析時点では中央値に達しておらず、無増悪生存期間中央値は8.6ヵ月、2年間の経過観察が終了した4例の腫瘍縮小効果の最良効果はいずれも安定（SD）であった。中間解析時に16例で安全性の評価を行ったところ、主な副作用は発熱が15例（93.8%）、嘔吐とリンパ球数減少がそれぞれ8例（50.0%）、悪心が7例（43.8%）で認められた。入院期間の延長が必要となった副作用は、Grade 2（軽度）の発熱による2例（12.5%）のみであった。これらの結果により、中間解析の時点で、本治験におけるG47Δの治療効果の有効性が確実となったため、独立データモニタリング委員会の勧告で、患者登録は終了となった。これらの知見に基づき、2020年12月、悪性神経膠腫を適応症とするG47Δの製造販売承認申請が行われた。G47Δへの期待G47Δは、動物実験で、あらゆる固形がんに有効であることが示されており、今後、速やかにすべての固形がんに適応を広げることを目指すという。2013年には、前立腺がんおよび嗅神経芽細胞腫を対象とした臨床試験が行われた。また、2018年からは、悪性胸膜中皮腫の患者の胸腔内にG47Δを投与する臨床試験も開始されている。ウイルス療法は、がん治療における標準的な治療法として確立されると期待されている。

抗酸化ストレス・抗炎症作用を有するNrf2活性化薬「バルドキソロンメチル」2型糖尿病に関連する慢性腎臓病（CKD）は、腎不全の主要な原因とされる。糖尿病性腎臓病（DKD）を含むCKDを放置すると、腎機能の低下とともに末期腎不全（ESKD）を来たし、慢性透析療法や腎移植を要する病態に至る。腎機能低下の進展には、酸化ストレスと炎症の双方が寄与するという。バルドキソロンメチルは、開発中のDKD治療薬であり、2018年3月、厚生労働省により「先駆け審査指定制度」の対象品目に指定されている。現時点で、糖尿病性腎症に適応のある薬剤（ACE阻害薬、ARBなど）は腎機能低下を遅延させるのみで、腎機能を改善する治療薬はない。バルドキソロンメチルは、体内のストレス防御反応において中心的な役割を担う転写因子 Nrf2（nuclear 1 factor (erythroid-derived 2)–related factor 2）を活性化する低分子化合物で、抗酸化ストレス作用と抗炎症作用により、腎機能を改善する可能性が示唆されている。これまでの検討で、推算糸球体濾過量（eGFR）の改善効果が確認されており、経過が長期にわたるため開発が困難であった腎機能改善薬の誕生となるか、関心を集めている。バルドキソロンメチルの国内第III相試験が進行中2013年に報告されたBEACON試験（国際共同第III相試験）1)では、2型糖尿病とStage 4のCKD（eGFR：15〜30mL/分/1.73m2）がみられる患者において、バルドキソロンメチル群とプラセボ群の比較が行われた。その結果、ESKDと心血管死の複合エンドポイントの発生率に差はなく、心不全による入院/死亡の発生率はバルドキソロンメチル群で高かったことから、本試験は早期中止となった。その一方で、バルドキソロンメチル群ではeGFRがベースラインから増加しており、プラセボ群に比べて有意に高いことが示された（差：6.4 mL/分/1.73m2、p＜0.001）。また、バルドキソロンメチル群では、投与初期に体液貯留がみられる患者が多いことも明らかとなった。そこで、これらのリスク因子を除外基準に含めたTSUBAKI試験（国内第II相試験）が実施された。その結果、バルドキソロンメチルは主要評価項目であるステージ3患者での16週時点のGFRをプラセボに対して有意に改善（6.64mL/min/1.73m2、p=0.008）することが示された。これらの結果をふまえ、現在、DKD（CKDステージG3/G4）患者を対象としたプラセボ対照無作為化二重盲検比較試験AYAME試験（国内第III相試験）が進行中であり、2022年に終了が予定されている。バルドキソロンメチルへの期待バルドキソロンメチルによるGFR増加の機序は完全には明らかにされていないが、抗酸化ストレス作用と抗炎症作用による臓器保護効果は、DKD以外の疾患でも有益な可能性が示唆されている。現在、アルポート症候群（進行性遺伝性腎炎）患者を対象とする国際共同第2/3相試験（CARDINAL試験）や、結合組織病に伴う肺動脈性肺高血圧症を対象とする国際共同第III相臨床試験が進行中だという。参考1）de Zeeuw D, et al. N Engl J Med. 2013; 369: 2492-503.

経口選択的JAK1阻害薬「フィルゴチニブ」関節リウマチの原因は完全には理解されていないが、いくつかの重要なサイトカイン経路を含むさまざまな因子が、その病因に関連している。ヤヌスキナーゼ（JAK）阻害薬は、複数のサイトカイン、成長因子、自己免疫に関与するホルモンを阻害する。そのため、JAK阻害薬は、関節リウマチを含む広範な炎症性疾患の治療選択肢としての可能性を持つとされる。フィルゴチニブは、JAKファミリーの中でもJAK1を選択的に阻害する経口の分子標的型合成抗リウマチ薬である。MTX未治療からMTX効果不十分、bDMARD効果不十分まで幅広い患者で有効関節リウマチに関するフィルゴチニブの第III相試験として、3つのFINCH試験が実施されている。FINCH 1試験1)（治療期間52週）は、MTXによる1次治療で十分な効果が得られなかった中等症〜重症の活動性関節リウマチ患者を対象に、MTX併用下に2つの用量（100mg、200mg）のフィルゴチニブを、アダリムマブおよびプラセボと比較した。その結果、有効性の主要評価項目である12週時の米国リウマチ学会基準の20%の改善（ACR20）が2つの用量で達成された（プラセボとの比較）。また、12週時の50%の改善（ACR50）および70%の改善（ACR70）も達成されている。FINCH 2試験2)（治療期間24週）は、生物学的DMARD（bDMARD）で十分な効果が得られなかった中等症〜重症の活動性関節リウマチ患者を対象に、従来型合成DMARD（csDMARD）併用下に2つの用量のフィルゴチニブをプラセボと比較した。有効性の主要評価項目である12週時のACR20は、フィルゴチニブ200mg群が66.0%、同100mg群は57.5%であり、プラセボ群の31.1%に比べ、いずれの用量とも有意に優れた（いずれも、p＜0.001）。FINCH 3試験3)（治療期間52週）は、MTX治療歴のない中等症〜重症の活動性関節リウマチ患者を対象に、フィルゴチニブ単剤（200mg）と2つの用量のフィルゴチニブ＋MTXおよびMTX単剤を比較した。有効性の主要評価項目である24週時のACR20は、2つの用量のフィルゴチニブ＋MTXで達成された（MTX単剤との比較）。24週時のACR50およびACR70は、フィルゴチニブ単剤と2つの用量のフィルゴチニブ＋MTXで達成された（MTX単剤との比較）。3つの試験すべてにおいて、良好な忍容性が示され、静脈血栓イベントや重篤な感染症、悪性腫瘍のリスクは低かった。フィルゴチニブに対する期待生物学的製剤の登場により関節リウマチ治療は飛躍的な進歩を遂げたが、未だ3分の1の患者では効果不十分であるという現状がある。また、経口投与により患者負担の軽減も期待できることから、フィルゴチニブの登場により関節リウマチ治療の選択肢が広がることが期待される。参考1）Combe B, et al. Ann Rheum Dis. 2019; 78: 77-78.2）Genovese MC, et al. JAMA. 2019; 322: 315-325.3）Westhovens R, et al. Ann Rheum Dis. 2019; 78: 259-261.

1位　新天皇陛下が即位、「平成」終幕、「令和」スタート 5月1日に新天皇陛下が即位され、元号が「令和」となりました。その後、代替わりの儀式や行事は1年を通して行われています。なかでも、即位関連の儀式で最も重要とされる「即位礼正殿の儀」は、臨時の祝日となった10月22日に行われ、各界の代表や外国の元首など、国内外からの来賓2,000人近くが参列しました。11月10日に行われた「祝賀御列の儀」（パレード）では12万人近くが沿道に集まり、天皇皇后両陛下に歓声を送り祝福しました。2位　ラグビーW杯、開催国日本が初のベスト8に 9月20日～11月2日、第9回ラグビーW杯が日本を舞台に行われました。開催国である日本の代表チームは、強豪のアイルランド、サモア、スコットランドを次々と破り、プール戦に全勝して初のベスト8に駒を進めました。トーナメントの初戦で南アフリカに敗れたものの、その善戦ぶりは多くの人を引き付けました。「ONE TEAM（ワンチーム）」「ジャッカル」などの流行語も生み出し、列島は空前のラグビーブームに。優勝は南アフリカが決め、3度目の栄冠に輝きました。3位　消費税8％→10％に増税、キャッシュレス還元事業スタート 10月1日、消費税が増税され10％となりました。二度の延期を経た、5年半ぶりの増税です。軽減税率やキャッシュレス決済によるポイント還元制度といった新たに設けられた制度により、増税前の駆け込み需要は前回より小規模でした。注目されるポイント還元制度は、対象店舗において電子マネーやQRコード決済など、現金以外で支払った場合に最大5％が還元されるというもの。2020年6月までが対象期間です。4位日韓関係悪化…「GSOMIA」破棄は直前で回避 慰安婦、元徴用工への賠償問題を契機に、悪化の一途をたどる日韓関係。8月末には、日本政府が韓国を輸出手続きで優遇対象とする「ホワイト国」から除外しました。韓国側はこれに反発し、同様に日本を「ホワイト国」から除外するとともに、GSOMIA（日韓の軍事情報包括保護協定）を破棄する方針を発表。日米の働き掛けによって直前に破棄は撤回されたものの、いまだ日韓関係が好転する兆しは見えません。5位水泳の池江 璃花子選手が白血病を公表 2月、競泳女子の池江 璃花子選手が自身のTwitterで白血病と診断されたことを公表しました。2020年の東京オリンピックでの活躍が期待されていただけに、多くの人が衝撃をもってこのニュースを受け止めました。白血病への関心も高まり、骨髄バンクにドナー登録する人も急増しました。池江選手はその後に公式サイトを開設するなど、闘病中も積極的にメッセージを発信しています。6位医師の働き方改革、厚労省が時間外労働の規制案まとめへ7位複数の大雨・台風被害、多数の犠牲者に浸水被害、大規模停電も8位香港民主化運動…引き渡し条例をきっかけにデモ激化、選挙では民主派圧勝9位アニメ制作会社「京都アニメーション」で放火事件、36人が死亡10位公立病院再編の動き、厚労省が全国の病院リストを公表皆さん、いかがでしたでしょうか？ 今年はアンケート直前まで開催されていたラグビーW杯に注目が集まりました。一方で、池江選手のニュースが2月に公表されたものながら5位にランク入り。医療者ならではの視点を感じます。6位の「医師の働き方改革」も今年1年で大きく動きのあったトピックスで、来年以降の動向にも注目したいと思います。★アンケート概要アンケート名：『2019年を総まとめ！今年の漢字と印象に残ったニュースをお聞かせください』実施日：2019年11月8日～14日調査方法：インターネット対象：CareNet.com会員医師有効回答数：535件

　今回は、既往歴や患者情報からプロトンポンプ阻害薬（PPI）が「処方されていない」ことに疑問を持ったところから始まった処方提案です。ポリファーマシーの問題や副作用などから中止対象となることが多いPPIですが、服用継続すべき場合もあります。今回は、PPIが必要な状態について整理し、追加提案に至るまでのポイントの整理と実際の提案方法について紹介します。患者情報84歳、男性（施設入居中）、元住職基礎疾患：慢性心不全、陳旧性心筋梗塞既 往 歴：出血性胃潰瘍（81歳時）、心筋梗塞のため薬剤溶出性ステント（DES）留置（82歳時）、完全房室ブロックのためペースメーカー挿入（年齢不明）往　　診：月2回処方内容1.トルバプタン錠7.5mg 1錠 分1 朝食後2.フロセミド錠40mg 2錠 分1 朝食後3.アスピリン腸溶錠100mg 1錠 分1 朝食後4.ピコスルファートナトリウム錠2.5mg 1錠 分1 夕食後5.ピコスルファートナトリウム内用液0.75％　便秘時頓用　適宜調節本症例のポイントこの患者さんは陳旧性心筋梗塞の基礎疾患があり、動脈硬化性疾患の２次予防のために低用量アスピリンが処方されています。アスピリンを長期的に服用すると、消化性出血や潰瘍のリスクがあるため、PPIやH2受容体遮断薬が予防投与されることがあります。とくに、この患者さんのように出血性胃潰瘍の既往がある場合では、PPIの予防投与が国内外のガイドラインで推奨されています。しかし、上記の処方内容のとおり、胃潰瘍の既往があり、アスピリンが処方されているにもかかわらず、PPIの投与がありませんでした。お薬手帳などを確認したところ、以前はPPIが処方されていましたが、施設入居前の処方整理でPPIが中止されたようです。＜陳旧性心筋梗塞とアスピリンと潰瘍＞陳旧性心筋梗塞（DES留置後）では、禁忌がない場合は低用量アスピリンを2次予防として永続投与することが推奨されている。しかし、アスピリンは低用量であっても長期服用することで、粘膜への影響により胃などに潰瘍を起こすリスクが懸念されている。とくに、出血既往歴がある患者では消化管合併症の発症率が高まることが報告されているため、PPIの併用が推奨されている。PPIが併用されておらず、出血性胃潰瘍を再発し出血性ショックをきたした一例報告もある1）。PPIを服用することのリスクとして、骨折、慢性腎臓病、クロストリジウムディフィシル感染症（CDI）、肺炎など多くの深刻な副作用がありますが、その絶対リスクは患者1人当たり年間約0.1〜0.5%増加させる程度と報告されています2）。以上の点から、出血性胃潰瘍の既往があるこの患者さんにおいてはアスピリンによる胃潰瘍再燃のリスクのほうが重要であり、今後も安全にアスピリンを服用継続するためにPPIの復活を提案することにしました。処方提案とその後の経過回診前のカンファレンスと往診同行時に、出血性胃潰瘍の既往があるのにPPIが併用されておらず、アスピリン服用に伴う出血性胃潰瘍再燃のリスクがあることを医師に相談しました。また、今回の提案の際に参考とした文献も提示し、PPI追加の妥当性について医師と検討しました。施設入居前に薬剤整理が行われたため、医師もPPIが中止になった経緯を把握していませんでしたが、既往歴と現疾患を整理すると、潰瘍リスクを捨て置くわけにはいかないという結論に至りました。そこで、往診翌日からアスピリンと併用してランソプラゾール口腔内崩壊錠30mgを朝食後に追加することになりました。患者さんは、今もアスピリンおよびランソプラゾールを併用していますが、胃部不快感や食道逆流症状、上腹部痛、嘔気などの徴候はなく経過してます。1）Platt KD, et al. JAMA intern Med.2019;179:1276-1227. 2）Vaezi MF, et al. Gastroenterology.2017；153：35-48.

　乳がんリスクに出産歴が影響することは認識されているが、現在の乳がん検診ガイドラインはこの因子によるリスクの違いが考慮されていない。乳がんリスクが高い女性は早期の検診が必要であることから、ドイツ・German Cancer Research CenterのTrasias Mukama氏らは、生殖プロファイルに基づくリスクに合った検診開始年齢を検討した。European Journal of Cancer誌オンライン版2019年11月21日号に掲載。　本研究は、1931年以降に生まれた509万9,172人のスウェーデン人女性の全国コホート研究。参加者におけるSwedish Cancer Registry、Multi-generation Register、Cause of Death Register、および国勢調査（1958～2015）の記録をリンクさせた。　著者らは、一般集団における40、45、50歳（現在のガイドラインで推奨されている検診開始年齢）での10年累積乳がんリスクを算出し、生殖因子（出産歴および初産年齢）が異なる群ごとにそのリスクレベルに達成する年齢を調べた。　その結果、リスクレベルに達成する年齢は、現在のガイドラインの推奨年齢と－3～＋9歳の差が認められた。これらの結果は、検診開始年齢について新たな情報を提供し、個別化検診に向けて重要なステップとなる。

　うつ病は、世界中で3億5,000万人が罹患している気分障害である。最近の研究では、うつ病に対して食事が保護的な役割を果たすことが示唆されている。いくつかのシステマティックレビューでは、うつ症状の軽減に地中海スタイルの食事パターンが有望であることが報告されている。これは、食事の中に一般的に含まれるポリフェノールの含有量が多いことが要因であると推測されている。オーストラリア・シドニー工科大学のJessica Bayes氏らは、うつ症状に対する地中海スタイルの食事に含まれるポリフェノールの影響について評価を行った。Advances in Nutrition誌オンライン版2019年11月5日号の報告。　うつ症状に対するポリフェノールの役割を評価するため、システマティックレビューを実施した。2019年2月18日までの研究を、PROQUEST、SCOPUS（Elsevier）、MEDLINE（EBSCO）、CINAHL、Embaseより検索した。包括基準は、18～80歳の成人に対するポリフェノール摂取とうつ病スコアを評価した観察研究および実験研究とした。　主な結果は以下のとおり。・1万2,084件中37件（観察研究：20件、実験研究：17件）が包括基準を満たした。・茶、コーヒー、柑橘類、ナッツ、大豆、ブドウ、マメ科植物、スパイスを含むいくつかの異なるポリフェノールについて評価を行った。・29件で、うつ病に対するポリフェノールの統計学的に有意な効果が認められた。　著者らは「ポリフェノール摂取とうつ病リスクとの関連および、うつ症状に対するポリフェノールの効果が認められた。本レビューでは、若年成人および男性の抑うつ症状に対するポリフェノールの役割に関する文献においてギャップが認められた」としている。

　アトピー性皮膚炎（AD）に対する初の生物学的製剤であるデュピルマブについて、コントロール不良で中等症～重症の思春期（中央値14.5歳）AD患者に対する第III相の無作為化二重盲検並行群間比較試験の結果が報告された。米国・オレゴン健康科学大学のEric L. Simpson氏らによる検討で、16週間の治療により、プラセボと比較して症状やQOLの面で有意な改善がみられ、安全面でも忍容性が認められたという。著者は、「プラセボ調整後のデュピルマブの有効性と安全性は、思春期と成人で同等であった」と述べている。JAMA Dermatology誌オンライン版2019年11月6日号掲載の報告。　試験は2017年3月21日～2018年6月5日に、米国とカナダの45施設で行われ、局所療法によるコントロールが不十分または局所療法が不適当であった中等症～重症の思春期患者251例が参加した。　被験者は無作為に1対1対1の割合で3つの投与群に割り付けられ、16週間の治療を受けた（割り付けは双方向レスポンスシステムを利用し、疾患重症度と体重で層別化も実施）。（1）デュピルマブ200mgを2週間ごと投与（43例、ベースライン体重＜60kg）または同300mgを2週間ごと投与（39例、60kg以上）、（2）デュピルマブ300mgを4週間ごと投与（84例）、（3）プラセボ投与（85例）。　主要評価項目は、16週時点の2つのエンドポイントの達成患者割合とした。1つは、EASIスコア（0～72、スコアが高いほど重症度が高い）がベースラインから75％以上改善（EASI-75）した患者の割合。もう1つは、Investigator's Global Assessment（IGA）スコア（0～4の5段階評価、スコアが高いほど重症度が高い）が0または1であった患者の割合であった。　主な結果は以下のとおり。・計251例（年齢中央値14.5歳［SD 1.7］、男性148例［59.0％］）が、無作為化を受けた。データが入手できた250例の患者では、ほとんどがII型アレルギー性疾患を併存していた（喘息134例［53.6％］、食物アレルギー［60.8％］、アレルギー性鼻炎［65.6％］）。・240例（95.6％）が試験を完遂し、デュピルマブの各投与群はいずれも16週時点で2つの主要エンドポイントを達成した。・EASI-75改善の達成患者割合は、2週間ごと投与群41.5％、4週間ごと投与群38.1％、プラセボ群8.2％で、投与群はプラセボ群よりベースラインから有意に増大した（対プラセボ群間差：2週間ごと投与群33.2％［95％信頼区間[CI]：21.1～45.4］、4週間ごと投与群29.9％［95％CI：17.9～41.8］）（p＜0.001）。・有効性は、2週間ごと投与群が4週間ごと投与群に対し、概して優れていた。・デュピルマブ投与群は、結膜炎（2週間ごと投与群9.8％、4週間ごと投与群10.8％、プラセボ群4.7％）、注射部位反応（8.5％、6.0％、3.5％）を呈した割合が高く、一方で非ヘルペスウイルス感染症（9.8％、9.6％、18.8％）を呈した割合は低かった。

　アテローム性動脈硬化が証明され、虚血性脳卒中または一過性脳虚血発作（TIA）を発症した患者では、LDLコレステロール（LDL-C）の目標値を70mg/dL未満に設定すると、目標値90～110mg/dLに比べ、心血管イベントのリスクが低下することが、フランス国立保健医学研究所（INSERM）のPierre Amarenco氏らが行った「Treat Stroke to Target試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2019年11月18日号に掲載された。アテローム性動脈硬化に起因する虚血性脳卒中やTIAの患者では、スタチンを用いた強化脂質低下療法が推奨されている。一方、脳卒中発症後の心血管イベントの抑制におけるLDL-Cの目標値については、十分に検討されていないという。LDL-C目標値を70mg/dL未満とする群または90～110mg/dLとする群に割り付け　本研究は、フランスの61施設と韓国の16施設が参加した無作為化並行群間比較試験であり、2010年3月～2018年12月の期間に患者の割付が行われた（フランス連帯・保健省などの助成による）。　対象は、年齢18歳以上（韓国は20歳以上）、直近3ヵ月以内に虚血性脳卒中または15日以内にTIAを発症し、脳血管または冠動脈のアテローム性動脈硬化が証明されている患者であった。　被験者は、LDL-C目標値を70mg/dL未満とする群（低目標値群）または90～110mg/dLとする群（高目標値群）に無作為に割り付けられ、スタチンまたはエゼチミブ、あるいはこれら双方による治療を受けた。　主要エンドポイントは、主な心血管イベント（虚血性脳卒中、心筋梗塞、冠動脈または頸動脈の緊急血行再建術を要する新たな症状、心血管死）の複合とした。　本試験は、主要エンドポイントが385例で発生するまで継続する予定のevent-driven試験であるが、運営上の理由で2019年5月26日に早期中止となった。この時点でイベントを発生していた277例について解析が行われた。LDL-C低目標値群と高目標値群の主要複合エンドポイント：8.5％ vs.10.9％　虚血性脳卒中または一過性脳虚血発作を発症した患者2,860例が登録され、LDL-C目標値を70mg/dL未満とする低目標値群に1,430例（平均年齢66.4±11.3歳、男性67.9％）、高目標値群にも1,430例（67.0±11.1歳、67.3％）が割り付けられた。　試験期間中に、LDL-C低目標値群65.9％、高目標値群94.0％がスタチンのみの投与を受け、それぞれ33.8％、5.8％はエゼチミブ＋スタチンの投与を受けていた。追跡期間中央値2.7年の時点で、低目標値群30.3％、高目標値群28.5％が治療を中止していた。　ベースラインの平均LDL-C値は両群とも135mg/dL（3.5mmol/L）であった。追跡期間中央値3.5年の時点で、平均LDL-C値は、低目標値群が65mg/dL（1.7mmol/L）、高目標値群は96mg/dL（2.5mmol/L）に低下していた。　主要複合エンドポイントの発生率は、LDL-C低目標値群が8.5％（121/1,430例）と、高目標値群の10.9％（156/1,430例）に比べ有意に低かった（補正後ハザード比[HR]：0.78、95％信頼区間[CI]：0.61～0.98、p＝0.04）。　主要複合エンドポイントのイベントの多くは非致死的脳梗塞または原因不明の脳卒中（低目標値群5.7％、高目標値群7.0％）であり、これに比べると、心血管死（1.2％、1.7％）、非致死的急性冠症候群（1.0％、1.6％）、緊急冠動脈血行再建術（0.3％、0.4％）、緊急頸動脈血行再建術（0.2％、0.2％）の頻度は低かった。　副次エンドポイント（心筋梗塞または緊急冠動脈血行再建術、脳梗塞または頸動脈/脳動脈血行再建術、脳梗塞またはTIA、血行再建術［頸動脈、冠動脈、末梢動脈］、死亡、脳梗塞または頭蓋内出血、頭蓋内出血、新規に診断された糖尿病）は、いずれも両群間に有意な差は認められなかった。このうち、頭蓋内出血（1.3％、0.9％）と糖尿病（7.2％、5.7％）の発生率は低目標値群で高い傾向がみられたが、他の項目は低目標値群で低い傾向が認められた。　著者は、「韓国は患者登録の開始がフランスよりも遅く、追跡期間中央値はそれぞれ2.0年および5.3年と差があり、韓国人患者では有意な効果の検出力はない可能性がある」とし、「今回の試験結果の解釈では、試験の早期中止を考慮する必要がある」と指摘している。

　塩野義製薬株式会社は、人工知能（AI）を活用した自動会話プログラムで製品に関する問合わせに回答するAIチャットボット「DI chat （Drug Information Chatbot）」を導入し、2019年12月2日より運用を開始したと発表した。　今回導入したDI chatは、木村情報技術株式会社が、IBM Watson日本語版を活用したAIチャットボットに、塩野義製薬が作成したQ&Aを学習させることで、一問一答形式での回答を実現したAI顧客問い合わせ対応システムである。医療関係者からの問い合わせをAIが理解し、最も質問の意図に近い回答を自動的に提示する。　塩野義製薬の医薬情報センターには昨年度、約8万1,000件の問い合わせがあり、そのうちゾフルーザに関する問い合わせが約21,000件を占めていたため、抗インフルエンザ薬ゾフルーザを対象とし、弊社ホームページの医療関係者向けページにて開始するという。DI chatの導入により、24時間365日、夜間や休日の問い合わせ対応も可能となり、医療関係者の情報収集チャネルの拡大および、利便性の向上が期待される。

　アッヴィ合同会社は、2019年11月22日、再発／難治性の慢性リンパ性白血病（CLL）および小リンパ球性リンパ腫（SLL）の治療薬として、経口BCL-2阻害薬ベネトクラクス（商品名：ベネクレクスタ）を発売した。　ベネトクラクスはファーストインクラスの経口BCL-2阻害薬で、がん細胞で失われたアポトーシスの過程を回復させる作用がある。　今回の承認は、国内第I／II相試験 および、21ヵ国、389例の再発／難治性CLL患者を対象とした 多施設無作為化非盲検国際共同試験MURANO第III相臨床試験データに基づいている。　MURANO試験では、再発／難治性CLL患者において、ベネトクラクスとリツキシマブ併用投与群と、標準治療であるベンダムスチンとリツキシマブ併用群を比較。主要評価項目である無増悪生存期間において、ベネトクラクスとリツキシマブ併用投与群のベンダムスチンとリツキシマブ併用群に対する優越性が検証され、層別ハザード比：0.17（95%信頼区間：0.11～0.25）との結果なった。有効性副次評価項目では、ベネトクラクスとリツキシマブ併用投与群において全奏効率 92.3%を達成し、末梢血MRD陰性率（血液または骨髄中に残るCLL細胞が白血球 10,000個中1個未満）62.4%を達成した。

　透析皮膚掻痒症は50～90％の例に認められると報告され、程度が強いものは睡眠障害などで患者のADLを著しく低下させる。従来の対処法には皮膚の保湿や抗アレルギー薬、抗ヒスタミン薬などがあるが、効果は限定的で満足な治療効果は得られていないのが現状である。また、腎不全そのものの病態、すなわち尿毒症物質やCa、Pの沈着などの機序も加味することから重症で難治性の症例が多い。　掻痒の機序の一部は内因性オピオイドのβ-エンドルフィンによるμ受容体の活性化であるが、κ受容体がこの作用に拮抗し掻痒を抑制する。このたび報告されたdifelikefalinは選択的κ受容体作動薬である。有効性や有害事象は11月21日配信のジャーナル四天王の記事のとおりである。ただし、週3回透析終了後の回路からの静注で使用するので、腹膜透析患者や保存期腎不全患者には適応しにくい。保存期腎不全でも15～49％に難治性の掻痒症が見られると報告されている。difelikefalinの経口薬が保存期腎不全を対象に、現在第II相で試験が行われているようだ。末梢のκ受容体への選択性が高く、中枢性の幻覚や身体違和感などは見られていないとのことで安全性も高い。　ただし、わが国には10年以上前から同一機序のナルフラフィンが透析患者で保険適応があり、1割以上の症例で使用されている。使用が認められているのがわが国と韓国だけのようであり、その分わが国では有利な状況である。ナルフラフィンの有効率は63.5％という報告があるが、プラセボ対照無作為化二重盲検試験ではなく、しかも評価法も違うことからdifelikefalinと単純に比較はできない。また、わが国の透析患者は透析期間が長く、高齢者が多いことから欧米の透析患者とは病状が異なる。difelikefalinについては、わが国での臨床試験が必要と考えられる。また、いずれの薬剤も現時点では保存期腎不全には使用できない。保存期腎不全での適応に関する試験が行われ、保存期腎不全患者にも恩恵をもたらすことを切に願う。

　2014～16年にEMA（欧州医薬品庁）で認可された新規抗がん剤32品を対象にして、承認審査の評価資料である臨床試験54件の厳密性を審査報告書と論文から評価した。　がん臨床試験では、全生存率（OS）がゴールドスタンダードとされる。OSで有意な結果を得るのは至難なので、厳密な臨床試験を実施する傾向がある。そこで、OSを主要評価項目に設定した試験のほうがIntegrity（完全性と訳されるが、私は厳密性が良いと思う）は高いと思われていた。コクランのバイアスリスク評価ツールを用いて、そのことが明らかにされた。無増悪生存率（ＰＦＳ）を主要評価項目に設定した試験に比べて、とくにアウトカム評価が厳密であった。　審査報告書と論文で評価の違いについて、ランダム割付の不備と介入内容の違反が審査報告書で初めて明らかにされた。これらは論文に詳しく書かれないため、論文では不備や違反に気付きにくいのだろう。一方、選択的報告の疑念は論文で高かったが、審査報告書でその疑念は消えた。審査報告書はすべて記載するのが原則だろうが、論文は紙面の都合から選択されるためだろう。　こういった研究を日本でもできるだろうか。新規抗がん剤をEMAデータベースより検索し、論文はClinicalTrials.govなどで検索していた。日本でもPmdaのウェブサイトで腫瘍用薬として検索できる。審査報告書はPDFで読むことができる。どの臨床試験が評価資料なのかは明示されているので、日本でも同様の研究は可能であろう。　最後に、EMAへ提出される申請資料に見られる重大な不備の例が挙がっていた。企業の方には参考になると思われるので紹介しておく。（とくに予期しない）早期中止、事後的サブ解析、施設間差、ベースライン不均衡、不適切な評価項目および対照群の設定などが重大な不備に当たる。EMAとの事前相談を無視することも問題のようである。臨床試験の計画・解析の際には留意するとよいだろう。