SPRINT研究において、積極的降圧治療（目標収縮期血圧120mmHg）が通常の降圧治療（目標収縮期血圧140mmHg）と比較して、心血管イベントを減少させることが報告され、この積極的降圧治療の優位性は75歳以上の後期高齢者でも認められた。Montreal Cognitive Assessment（MoCA）で評価した認知機能に関しては、1次エンドポイントであるProbable dementiaの発症に関しては、有意な抑制が認められなかったが、mild cognitive impairment （MCI）への進行は有意に抑制された。これらの結果より、積極的降圧治療が通常の降圧治療よりも軽度の認知機能低下であれば抑制する可能性が示唆された。　本研究はSPRINT研究において頭部MRIが平均約4年間の追跡期間で評価された患者のサブ研究である。本研究の結果、積極的降圧治療は、深部白質病変の増加を0.54cm3大きく抑制したが、総脳容積は降圧治療で減少し、その減少度は積極的降圧治療で3.7cm3大きかった。降圧治療における深部白質病変と総脳容積の変化が乖離する原因は不明である。過去の報告では、どちらも認知機能低下と関連していたことが報告されているが、本研究におけるProbable dementiaを発症した患者におけるサブ解析でも深部白質病変と総脳容積との関連は明らかではなかった。解剖学的な脳の構造と認知機能低下の間のメカニズムについては不明な点が多い。降圧治療による総脳容積の減少度は、男女差が認められ、男性にとくに多く減少が認められている。　SPRINTの頭部MRIサブ研究は、SPRINT全体の患者よりも女性や黒人が多く、収縮期血圧が低く、心血管疾患の既往が少なく、MoCAが低かった。また、頭部MRIサブ研究に参加した670例のうち221例の患者で追跡の頭部MRIが撮影されていなかった。この頭部MRIの追跡データの欠損患者は、女性や心血管疾患の既往が多く、収縮期血圧が高く、身体的な生活の質が低下しており、MoCAの点が低かった。すなわち、頭部MRIサブ研究の患者は、SPRINT全体の患者よりも心血管リスクの低い患者が多く、心血管リスクの高い患者が多く脱落していた。解析には混合線形モデルが使用され、追跡の頭部MRIデータの脱落者の値が統計的に推測されるような解析方法を用いている。また、SPRINT研究自体からは、糖尿病、脳卒中の既往、老人施設入所者などのハイリスク患者が除外されている。そのため今回の研究の結果を、今すぐにわれわれの高齢者高血圧の日常臨床に当てはめることは困難である。　降圧治療において、深部白質病変と総脳容積のどちらが重要なのか？ さらなる疑問が大きくなった。

2016年に「薬剤耐性（AMR）対策アクションプラン」が発表されてから、抗菌薬の処方や服薬についてさまざまな取り組みが行われてきました。医師と話をしたり、処方箋を受け取ったりするなかで、確かに抗菌薬の処方数が減ったという実感があります。医師や薬剤師の間では「抗菌薬は大部分の風邪に効かない」「処方された抗菌薬はすべて飲み切らなくてはいけない」は常識ですが、一般の方の意識はどうなのでしょうか。内閣府が行った世論調査でその実態が明らかになりました。内閣府は10月11日、薬が効かない薬剤耐性の感染症に関する世論調査を発表した。抗生物質を処方された際に医師や薬剤師の指示通り飲まないことがあると回答した人は13％だった。「途中で治ったらそれ以上必要と思わない」が理由として最多（52.3％）だった。指示を常に意識して服用している人は82％だった。薬剤耐性について知っているかを尋ねたところ「知っている」と答えた人は49.9％だった。「知らない」との回答は48.7％で拮抗した。（2019年10月11日付　日本経済新聞）この内閣府の調査は、2019年8月～9月に18歳以上の3,000人を個別面接して行われました。有効回答は1,667人でした。薬が効かない薬剤耐性の感染症に対する国民の意識を把握し、今後の施策の参考とすることが目的です。この調査の結果、抗菌薬が処方された場合に医師や薬剤師の指示を常に守って服用している人は82％でした。「意外と多いな」と思ったのは私だけではないでしょう。一方で、指示どおりに抗菌薬を飲まないことがある人は13％でした。この13％の人たちはどのような認識なのでしょうか。医師や薬剤師の指示どおりに飲めないことがあるのはなぜか、という問いでは以下のような結果となりました。途中で治ったらそれ以上必要と思わないから　　52.3％薬を飲むのは最低限にしたいから　　35.6％指示どおり飲むのを忘れてしまうから　　34.7％この結果から、「薬は嫌い、最低限にしたい」「回復したら薬を中止したくなる」という心理が読み取れますので、服薬指導ではこの点を理解したうえで働きかけをするとよいと思います。たとえば、一辺倒に「最後まで飲んで」と正論を伝えるのではなく、「治ったらお薬を中止したくなるし、お薬は最低限にしたいと思われる方も多いんですよね」などと、よくある不安について話をして共感を得てから、必要なことに絞ってお伝えしてはいかがでしょうか。薬剤耐性の意味まで知っている人は少数派「薬剤耐性」という言葉については、知っている人は49.9％、知らない人は48.7％と真っ二つに分かれる結果でした。ただし、知っている人の中には「言葉だけ知っている人」も30％ほど含まれているので、言葉を知っていてかつ内容まできちんと理解している人はかなり少数派です。「薬剤耐性」という言葉は、私がITや金融など他業界の専門用語を難しいと思うように、一般の人には難しいのだと思います。「菌に抗菌薬が効かなくなる」「抗菌薬が効かない菌が体の中で増える」「それが日本だけでなく世界で起こっている」など、身近なことに感じてもらえるよう、少しでもわかりやすい言葉でお伝えできるとよいでしょう。2018年度の報酬改定では、抗菌薬処方を減らして適正使用を推進するために「抗菌薬適正使用支援加算」と「小児抗菌薬適正使用支援加算」が新設されました。2020年度の報酬改定でも新たな取り組みが評価されるかもしれません。一般の方の薬剤耐性の認識レベルも踏まえて、もうひと踏ん張りして対応を考えることが必要だと思います。

講師紹介

1 疾患概要■ 概念・定義骨パジェット病は、1877年、英国のSir James Pagetが変形性骨炎（osteitis deformans）として初めて詳細に報告した。限局した骨の局所で、異常に亢進した骨吸収と、それに続く過剰な骨形成が生じる結果、骨の微細構造の変化と疼痛を伴い、骨の肥大や弯曲などの変形が徐々に進行し、同時に罹患局所の骨強度が低下する疾患である。1ヵ所（単骨性）の骨が罹患する場合と複数ヵ所（多骨性）の場合がある。■ 疫学発症年齢は大半が40歳以降で、年齢とともに頻度が上昇する。発症頻度に明らかな人種差があり、欧米などは比較的頻度が高い（0.1～5％の有病率）が、アジアやアフリカ地域では、有病率がきわめて低い。わが国の有病率は100万人に2.8人ときわめて低い。わが国の患者の平均年齢は64.7歳で、90％以上が45歳以上であり、55歳以上では有病率が人口10万人あたり0.41人と上昇する。高齢者に多いこの年齢分布様式は欧米と大差がない。家族集積性に関しては日本では6.3％と、ほとんどの骨パジェット病の患者が散発性発症であり、欧米での15～40％程度と比較して少ない。また、多数の無症状例潜在の可能性がある。■ 病因骨パジェット病の病因は不明で、ウイルス説、遺伝子異常が考えられている。1970年代に、破骨細胞核内にウイルスのnucleocapsidに似た封入体が発見され、免疫組織学的にも麻疹、RS （respiratory syncytial）ウイルスの抗原物質が証明され、遅延性ウイルス感染説が考えられたが、明確な結論に至っていない。一方、破骨細胞の誘導や機能促進に関与するいくつかの遺伝子異常が、高齢者発症の通常型、早期発症家族性、またはミオパチーと認知症を伴う症候性の骨パジェット病患者に確認されている。好発罹患部位は体幹部と大腿骨であり、これらで75～80％を占める（骨盤30～75％、脊椎30～74％、頭蓋骨25～65％、大腿骨25～35％）。単骨性と多骨性について、わが国では、ほぼ同程度の頻度である。ほかに、脛骨、肋骨、鎖骨、踵骨、顎骨、手指、上腕骨、前腕骨など、いずれの部位も罹患骨となりうる。この分布は欧米と差はない。■ 症状1）無症状X線検査や血液検査で偶然発見される場合も多い。欧米では無症候性のものが多く、有症状の患者は、多い報告でも約30％程度だが、わが国の調査では75％が有症候性であった。2）疼痛最も多い症状は疼痛であり、罹患骨由来の軽度～中等度の持続的骨痛がみられ、夜間に増強する傾向がある。下肢骨では歩行で増強する傾向がみられる。疼痛部位は腰痛、股関節痛、殿部痛、膝関節痛の順に頻度が高い。3）変形疼痛の次に多い症状は、外観上の骨格変形であり、サイズの増大（例：頭）や弯曲変形（例：大腿骨、亀背）がみられ、頭蓋骨、顎骨、鎖骨など目立つ部位の腫脹、肥大や大腿骨の弯曲をみる。顎骨変形に伴い、噛み合わせ異常や開口障害といった歯科的障害を伴うこともある。4）関節障害・骨折・神経障害関節近傍の変形では、二次性の変形性関節症を生じる。長管骨罹患の場合、凸側ではfissure fractureと呼ばれる長軸に垂直な骨折線が全径に広がり、chalkを折ったような横骨折を起こすことがある。わが国の調査では、大腿骨罹患患者の約2割強に骨折が生じている。これは、欧米の骨折率に比して著しく高い。また、変形に伴い、神経障害（例：頭蓋骨肥厚で脳神経圧迫、圧迫骨折で脊髄圧迫）がみられ、難聴、視力障害や脊柱管狭窄症などがみられることがある。5）循環器症状循環器症状は、病変骨の血流増加や動静脈シャントによる動悸、息切れ、全身倦怠感を来し、広範囲罹患例では高送血性心不全がみられる。■ 予後まれだが、罹患骨で骨肉腫や骨原発悪性線維性組織球腫など悪性腫瘍の発生がある。その頻度は欧米で0.1～5％、わが国の調査では1.8％である。したがって、経過中に罹患部位の疼痛増強を来した場合や血清学的な悪化を来した場合には、常に悪性腫瘍の可能性を考えておく必要である。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）基本的に単純X線像で診断可能な疾患である（図）。X線像は骨吸収と硬化像の混在、骨皮質の粗な肥厚が一般的であるが、初期病変の骨吸収の著明な亢進があり、まだ骨形成が生じていない時期には、長管骨ではV字状骨吸収（割れたガラス片先端のような骨透過像）と、頭蓋骨ではosteoporosis circumscripta （境界明瞭なパッチ状の吸収像）が特徴的である。その後、骨梁の粗造化と呼ばれる、大きく太い海綿骨の出現や皮質骨の肥厚、骨硬化像がみられ、骨吸収像の部位と混在して存在するようになり、骨の横径や前後径が増加し骨輪郭が拡大する。頭蓋骨では斑点状の骨硬化像と骨吸収像の混在がみられ、綿帽子状（cotton wool appearance）を呈する。これらの多くの変化の中で、診断上、役立つのは骨吸収像ではなく、旺盛な骨形成による骨幅の拡大という形態上の変化であり、特徴的な所見である。骨シンチグラフィーは、病変部に病勢を反映する強い集積像を示す。画像により鑑別すべき疾患は、前立腺がん、乳がんの骨転移や骨硬化をもたらす骨系統疾患である。生化学的には血清アルカリフォスファターゼ（ALP）値とオステオカルシン上昇（骨新生）、尿中ヒドロキシプロリン（HP）値の上昇（骨吸収）が疾患の分布と活動性によりみられる（活動度は尿中HP値が血清ALP値より敏感）。また、骨形成指標の骨型ALP （BAP）と骨吸収マーカーの尿中N-telopeptide of human type collagen （NTX）、C-telopeptide of human type I collagen （CTX）、デオキシピリジノリン（DPD）値は高値を示す。病変が小さい場合は、ALP値が正常範囲のこともあり、わが国の調査で10.4％、欧米でも15％の患者がALP正常である。病理組織像では、多数の破骨細胞による骨吸収と、骨芽細胞の増生による骨形成が混在し、骨梁は層板が不規則になりcement lineを無秩序に形成し、モザイクパターンを示す。画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）治療は疼痛や、破骨細胞を標的とした薬物療法、変形に対する装具療法、変形や骨折に対する手術療法が考えられる。■ 薬物療法疼痛には消炎鎮痛薬を使用する。最初の病態は破骨細胞による骨吸収亢進であり、破骨細胞の機能を抑制する、カルシトニン、ビスホスホネートなどの薬剤があるが、カルシトニンを第1選択に使用することはない。ビスホスホネートは日本では第一世代のエチドロン酸ナトリウム（商品名：ダイドロネル）の使用が認められ、最初に広く用いた治療薬だが、現在、第1選択薬に使用することはない。欧米では第二、第三世代のビスホスホネート製剤を主に治療に使用している。わが国では2008年7月に、リセドロン酸ナトリウム（同：ベネットなど） 17.5mg/日の56日連続投与が認可され、ようやく骨パジェット病患者の十分な治療ができるようになったが、現在、保険適用されている第二世代以降のビスホスホネート製剤は、リセドロン酸ナトリウムのみであり、他のビスホスホネートは適用されていない。しかし、リセドロン酸ナトリウムに対して低反応性の症例に、他のビスホスホネートで奏効した報告や、抗RANKL抗体のデノスマブ（同：ランマーク）の方がビスホスホネートより優れている報告もあり、抗RANKL抗体ではないがRANKL-RANK経路を抑制するosteoprotegerin（OPG）のrecombinant体を若年性多骨性の骨パジェット病に投与した報告もある。■ 手術療法長管骨の骨折、二次性変形性関節症、脊柱管狭窄症などに手術を行うこともある。4 今後の展望骨パジェット病のほか、骨粗鬆症やがんの骨転移にも破骨細胞が関与している。これらの疾患では、破骨細胞の活動が亢進しており、それによって、それぞれの疾患がつくり上げられている。現在、破骨細胞の活動を抑制する薬剤には、ビスホスホネートと抗RANKL抗体であるデノスマブ（商品名：ランマーク※）、抗RANKL抗体ではないが、RANKL-RANK経路を抑制するosteoprotegerin（OPG）などがあり、これら薬剤の骨パジェット病に対する有効例の報告がある。今後、治療法の選択肢を増やす意味でも治験の実施、保険の適応などに期待したい。※ 骨パジェット病には未承認5 主たる診療科整形外科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　骨パジェット病（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）橋本淳ほか. Osteoporosis Japan. 2007；15:241-245.2）高田信二郎ほか. Osteoporosis Japan. 2007；15:246-249.3）Takata S, et al. J Bone Miner Metab. 2006；24: 359-367.4）平尾眞. CLINICAL CALCIUM. 2011；21:1231-1238.公開履歴初回2013年02月28日更新2019年11月12日

　統合失調症では、脳の炎症誘発性状態の傾向が重要な役割を担っているとのエビデンスが蓄積されつつある。この傾向を代償するうえで、抗炎症薬は有用である可能性がある。オランダ・Academic Medical CenterのN. Cakici氏らは、統合失調症に対するいくつかの抗炎症作用を有する薬剤の有効性に関するランダム化比較試験（RCT）の最新情報について、メタ解析を実施した。Psychological Medicine誌2019年10月号の報告。　PubMed、Embase、the National Institutes of Health website、the Cochrane Database of Systematic Reviewsより、臨床結果を調査したRCTをシステマティックに検索した。　主な結果は以下のとおり。・症状の重症度に関連する、次の薬剤の有効性を検討した研究は56件であった（アスピリン、ベキサロテン、セレコキシブ、davunetide、デキストロメトルファン、エストロゲン、脂肪酸、メラトニン、ミノサイクリン、N-アセチルシステイン、ピオグリタゾン、ピラセタム、プレグネノロン、スタチン、バレニクリン、withania somnifera extract）。・2つ以上の研究によるメタ解析で有意であった薬剤は以下のとおりであった。　●アスピリン（平均加重エフェクトサイズ[ES]：0.30、270例、95％信頼区間[CI]：0.06～0.54）　●エストロゲン（ES：0.78、723例、95％CI：0.36～1.19）　●ミノサイクリン（ES：0.40、946例、95％CI：0.11～0.68）　●N-アセチルシステイン（ES：1.00、442例、95％CI：0.60～1.41）・サブグループ解析では、初回エピソード精神病および早期統合失調症の研究において、より肯定的な結果が得られた。・ベキサロテン、セレコキシブ、davunetide、デキストロメトルファン、脂肪酸、プレグネノロン、スタチン、バレニクリンでは有意な効果は認められなかった。　著者らは「すべてではないが、抗炎症作用を有するいくつかの薬剤（アスピリン、エストロゲン、ミノサイクリン、N-アセチルシステイン）において有効性が示唆された。初回エピソード精神病や早期統合失調症患者の症状重症度に関して、より有益な効果が観察された」としている。

　乳がんは女性で最も頻度の高いがんであり、主な死亡原因である。そして、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）は世界中で急速に増加している。この2つの疾患は密接に関連する可能性が高いが、有病率や予後への影響についての詳細な報告は少ない。今回、韓国・高麗大学校のYoung-Sun Lee氏らは、NAFLDは乳がん患者に高頻度で発症すること、またNAFLDは乳がん手術後の再発率を高める可能性があることを示した。大規模後ろ向きコホート研究による報告で、Medicine（Baltimore）誌2019年9月号に掲載された。　研究グループは、2007年1月～2017年6月の間に新たに乳がんと診断された1,949例を本試験に登録した。男性患者、ほかに活動性腫瘍を有する患者、検証不能な脂肪肝患者、追跡不能となった患者などは、本試験から除外した。　脂肪肝は腹部単純コンピュータ断層撮影（CT）スキャンにより評価した。肝臓と脾臓のCT値をそれぞれ3回測定し、肝臓の平均CT値が40 Hounsfield Unit（HU）以下だった場合、または肝臓と脾臓の平均CT値の差が10 HU以下だった場合に、NAFLDと診断した。対照として123人の健康成人も評価した。　乳がん患者におけるNAFLDの有病率は15.8％（251/1,587）と、健康対照者（8.9％、11/123）より有意に高かった（p＝0.036）。　NAFLDの有無によって、乳がん患者の全生存率に有意差はなかった（p＝0.304）。一方、乳がんの無再発生存率は、NAFLDなしの群でNAFLDありの群よりも有意に高かった（p＝0.009）。NAFLDは、乳がん治癒手術後の再発に対する有意な危険因子であった（HR：1.581、95％CI：1.038～2.410、p＝0.033）。　これらの結果から研究グループは、乳がん患者の管理においてNAFLDの診断的評価は重要であると述べている。

　糞便微生物移植（FMT）の臨床試験に参加した被験者で、死亡1例を含む4例のグラム陰性菌血症が発生していたことが明らかにされた。米国・ハーバード大学医学大学院のZachariah DeFilipp氏らによる報告で、そのうち術後にESBL産生大腸菌（Escherichia coli）血症を発症した2例（1例は死亡）は、別々の臨床試験に参加していた被験者であったが、ゲノムシークエンスで同一ドナーのFMTカプセルが使用されていたことが判明したという。著者は、「有害感染症イベントを招く微生物伝播を限定するためにもドナースクリーニングを強化するとともに、異なる患者集団でのFMTのベネフィットとリスクを明らかにするための警戒を怠らない重要性が示された」と述べている。FMTは、再発性/難知性クロストリジウム・ディフィシル感染症の新たな治療法で、その有効性・安全性は無作為化試験で支持されている。他の病態への研究が活発に行われており、ClinicalTrials.govを検索すると300超の評価試験がリストアップされるという。NEJM誌オンライン版2019年10月30日号掲載の報告。使用されていたのは検査強化前の冷凍FMTカプセル　研究グループは、術後にESBL産生大腸菌血症を発症した2例（1例は死亡）について詳細な調査報告を行った。　まずドナースクリーニングと、カプセル製剤手順を検証したところ、ドナースクリーニングは施設内レビューボードと米国食品医薬品局（FDA）による承認の下で行われており、集められたドナー便はブレンダーでの液化や遠心分離などの処置を経て懸濁化され、熱処理などを受けて製剤化が行われていた。ただし、2019年1月にFDAの規制レビューを受けてドナースクリーニングを強化していたが、件の2例に使用されたFMTカプセルは2018年11月に製造されたものであったという。この時に強化された内容は、ESBL産生菌、ノロウイルス、アデノウイルス、ヒトTリンパ親和性ウイルス タイプ1およびタイプ2抗体を検査するというものであった。規制レビューを受けた後も、それ以前に製剤化・冷凍保存されていたFMTカプセルについて、追加の検査や廃棄はせず試験に使用されていた。FMT前の被験者の便検体からはESBL産生菌は未検出　患者（1）は、C型肝炎ウイルス感染症による肝硬変の69歳男性で、難治性肝性脳症の経口カプセルFMT治療に関する非盲検試験に参加した被験者であった。2019年3月～4月に、15個のFMTカプセルを3週間に5回にわたって移植。術後17日（2019年5月）までは有害事象は認められなかったが、発熱（38.9度）と咳を呈し、胸部X線で肺浸潤を認めレボフロキサシンによる肺炎治療が行われた。しかし、臨床的改善が認められず2日後に再受診。患者（1）は、その際に前回受診時での採血の血液培養の結果でグラム陰性桿菌が確認されたことを指摘され、ピペラシリン・タゾバクタムによる治療を開始し入院した。培養されたグラム陰性桿菌を調べた結果、ESBL産生大腸菌であると同定された。患者（1）の治療はその後カルバペネムに切り替えられ、さらに14日間のメロペネム投与（入院治療）、さらにertapenem投与（外来治療）を完了後、臨床的安定性を維持している。フォローアップ便検体のスクリーニングでは、ESBL産生菌は検出されなかった。　患者（2）は、骨髄異形成症候群の73歳男性で、同種異系造血幹細胞移植の前後に経口カプセルFMTを行う第II相試験に参加していた。15個のFMTカプセルを、造血幹細胞移植の4日前と3日前に移植。造血幹細胞移植の前日に、グラム陰性菌血症リスクを最小化するためのセフポドキシム予防投与を開始した。しかし、造血幹細胞移植後5日目（最終FMT後8日目）に発熱（39.7度）、悪寒、精神症状の異変を呈した。血液培養の採血後、ただちに発熱性好中球減少症のためのセフェピム治療を開始したが、その晩にICU入室、人工呼吸器装着となる。予備血液培養の結果、グラム陰性桿菌の存在が示され、メロペネムなど広域抗菌薬を投与するが、患者の状態はさらに悪化し、2日後に重篤な敗血症で死亡した。最終血液培養の結果、ESBL産生大腸菌が検出された。　なお患者（1）（2）とも、FMT前の便検体からESBL産生菌は検出されなかったという。

　自由行動下血圧モニタリング（ABPM）は、15～30分間隔で連続して血圧測定を行い、診察室以外での自由行動下および睡眠中の血圧測定が可能である。疫学的研究において、24時間平均自由行動下血圧、とくに夜間血圧が、診察室血圧よりも優れた高血圧性臓器障害や予後予測指標であることが報告されてきた。International Database on Ambulatory Blood Pressure in Relation to Cardiovascular Outcomes（IDACO）研究は、ABPMを用いた世界中の多数の疫学研究データを統合し、これらの研究結果をグローバル化させることを行ってきた。本研究の結果、24時間平均自由行動下血圧、とくに夜間血圧が、診察室血圧よりも優れた予後予測指標であったことが再確認された。　診察室血圧は、測定条件の不正確性や白衣効果の存在のため測定精度が劣ることが多く、自由行動下血圧のほうがより「真の血圧」に近いとして、日常臨床でも広く使用されるようになってきている。このIDACO研究における解析では、さまざまな診察室血圧および自由行動下血圧をモデルに投入し、ハザード比を比較して、とくに夜間血圧の予後予測能が優れていたと報告している。ハザード比は単位依存性であり、高齢者では診察室血圧が24時間平均自由行動下血圧や夜間血圧よりも高いことが多いため、診察室血圧の20/10mmHg上昇と夜間血圧の20/10mmHg上昇を同じモデルで同様に比較することに多少疑問を覚える。診察室血圧の予後予測のreceiver operating characteristic curveにおけるarea under the curve（AUC）は、死亡で0.83、複合心血管イベントで0.84であったにもかかわらず、夜間血圧をモデルに加えたAUCの増加は、死亡で0.0013～0.0027、複合心血管イベントで、0.0031～0.0075に過ぎなかった。そのため、診察室血圧に夜間血圧を加えることによる予後予測能の増加は、有意ではあるが非常に小さい。　さらに24時間平均自由行動下血圧および夜間血圧が、診察室血圧よりも予後予測能が優れる理由が不明である。仮面高血圧の存在（診察室血圧が正常範囲にもかかわらず、自由行動下血圧や夜間血圧が高値）が予後予測能の増加の理由の1つと考えられているが、多くの疫学研究では夜間血圧や自由行動下血圧は、診察室血圧よりも低いことが多い。それにもかかわらず夜間血圧の予後予測能が優れる理由について、著者らは身体活動や降圧薬の影響が少ない安定した条件で繰り返し測定されるbasal blood pressureであることの影響が強いのではないかとディスカッションにおいて述べている。　また、本論文では示されていないが、ABPMを指標に降圧治療したほうが診察室血圧を指標に治療するより死亡や複合心血管イベント発症が減少することを示した報告はない。降圧治療は診察室血圧と自由行動下血圧の両方を、治療開始前のレベルに応じて一定の割合で低下させる（regression to mean effect）ことに留意しておく必要がある。今後の研究の成果が期待される。

第19回　カプランマイヤー生存曲線がクロス、Cox比例ハザードモデルは使える？生存曲線全体を1つの効果にまとめた指標が「ハザード比（Hazard Ratio：HR）」です。これは2群間のハザード（瞬間死亡率）の比をとったものです。統計では2群間の生存曲線の要約指標として、ハザード比を使いたいわけですが、比の値が時間を通じて一定であるとは限りません。死亡率の比の値が、時間を通じて一定であるためには、2群間で死亡率推移のパターンが似ていることが前提となります。つまり、死亡率の比の値が時間を通じて一定の時は、比例ハザード性があるので、その一定値をハザード比と呼び、2群の生存曲線の要約指標として使うことができるのです。以下、図と一緒にみていきましょう。図1と図2は生存曲線のパターンは異なるものの、それぞれの2群間で試験初期も試験後期も死亡率比が同じように見受けられます。このようなデータであれば、2群間で、死亡率の推移のパターンが似ていることからCox比例ハザードモデルが使えそうです。図1　Cox比例ハザードモデルが使えそうなデータ図2　Cox比例ハザードモデルが使えそうなデータ図3は、試験初期は2群間の死亡率は同じですが、試験後期では明らかに2群間の死亡率が異なっていると考えられます。このように、2群間で死亡率の推移のパターンが似ていない場合、Cox比例ハザードモデルは使えないことが多いのですが、実際にはグラフの形状からだけで判断することが難しいことも多いです。Cox比例ハザードモデルを用いてハザード比を算出した結果、ハザード比が明らかにとても大きな数値になった場合などは、Cox比例ハザードモデルが使えないデータだったということになります。図3　Cox比例ハザードモデルが使えないデータでは、図4をみてみましょう。このデータは2群間で死亡率の推移がクロスしてしまっています。このような場合は2群間のパターンがまったく異なるので、このようなデータはハザード比を算出するまでもなく、Cox比例ハザードモデルを使うことはできません。図4　Cox比例ハザードモデルが使えないデータ■さらに学習を進めたい人にお薦めのコンテンツ「わかる統計教室」第4回　ギモンを解決！一問一答質問8　Cox比例ハザードモデルとは？（その1）質問8（続き）　Cox比例ハザードモデルとは？（その2）統計のそこが知りたい！第14回 Cox比例ハザードモデルってどんなモデル？

第32回：右脚ブロックの“魔法”に注意！～華々しさに潜む傷跡～ある日、交通外傷の患者さんが運ばれて来ました。意識レベルも悪く右足からはひどく出血し、変形もあり骨折していそうです。それだけを見て「整形外科」を案内して良いでしょうか？ 皆さんなら外表からはわかりにくい頭部や内臓にも異常がないかチェックするでしょう。当たり前のことのようですが、こと心電図の話となると別物。目立つ所見にばかり気を取られ、より重要な部分に注意が及ばないことがしばしばあります。こうした状況を「右脚ブロック」を例にDr.ヒロと一緒に確認してみましょう！症例提示70歳、女性。高血圧症、脂質異常症、心臓弁膜症（大動脈弁閉鎖不全症）にて内服治療中である。定期外来で記録された心電図を以下に示す（図1）。（図1）定期外来での心電図画像を拡大する【問題1】心電図所見として誤っているものを2つ選べ。1）QRS電気軸：＋120°2）洞（性）徐脈3）完全右脚ブロック4）PR（Q）延長5）低電位（胸部誘導）解答はこちら1）、5）解説はこちら1問目はイントロ問題。軽～中等度の大動脈弁閉鎖不全症のある70歳、女性です。いつもの通り、まずは“真っ白な心”で心電図を眺めます（第10回、第30回）。もちろん読みは「系統的判読」でね（第1回）。1）×：電気軸はQRS波の「向き」に注目します。お決まりの順番はaVL：下、I：ほぼ“トントン（第9回）”、－aVR：上、II：上、です。I（+0°）を“トントン・ポイント”（TP）と考えれば、TPに直交し（±90°）、aVFが上向きですから「+90°」を選択します（あえて消去した自動計測値は「+78°」でした）。2）○：調律の判定は、はじめの“レーサー（R3）・チェック”です。R-R間隔は整、心拍数は“新・検脈法”（第29回）を使って、胸部誘導の最後を「+0.5拍」と数えて7.5×6＝45/分なので徐脈ですね。P波の向きは“イチニエフの法則”（第2回）通りで「洞調律」ですから、心拍数からは「洞（性）徐脈」です。3）○：QRS波の向き・高さ・幅を“スパイク・チェック”しましょう。幅は一番広いところで見ると3～4目盛りあり、幅広（wide）です（自動計測値も「136ms」）。QRS幅が広い時に考えるのは「脚ブロック」で、普通はまず右脚か左脚かを考えます。V1とV6誘導による“顔認証”が診断の基本で、「右脚ブロック」は以下のように特徴的な形をしたV1誘導に反応できるようになりましょう（図2）。（1）「rsR'型（ないしそのバリーエション）」や（2）「RR'型（またはrR'型）」の2つが大半を占め、これらはともに“M字”パターンのQRS波形となるのが特徴的です。ワイドで単相の（3）のようなパターンもありますがまれなので、まずは“M字”で覚えておきましょう。QRS波の命名法を意識すれば、今回は「rsR'型」となり、“M字サイン”陽性で「完全右脚ブロック」です。（図2）右脚ブロックのQRS波形（V1誘導）画像を拡大する4）○：「PR（Q）間隔」は“バランス・チェック”でしたね。P波とQRS波が“つかず離れず”と言えるのは3～5目盛りで、時間にすると120～200ms（0.12～0.2秒）です。心電図（図1）ではPR（Q）間隔はほぼ6目盛り（240ms）ですので、「第1度房室ブロック」と言えるレベルの「PR（Q）延長」でしょう。5）×：「低電位（差）」は肢誘導と胸部誘導とで診断基準が異なり、多くは肢誘導で見られます。「すべての（胸部）誘導でQRS波の振幅≦1.0mV（1cm）」が胸部誘導での基準ですが、一番大きなV4誘導に着目すれば、R波高だけでも1cm（10mm）ありますので、「低電位（差）」には該当しません。心電図診断洞（性）徐脈（45/分）完全右脚ブロック第1度房室ブロック症例提示80歳、男性。転居に伴い来院（初診）。紹介状（診療情報提供書）は持参していない。お薬手帳を確認すると、糖尿病、脂質異常症、高血圧症で内服加療されている様子。心疾患の既往を問診すると、以下の返答であった。「心臓の病気？ あー、血管が詰まったよ。2～3度はカテーテルも受けたかな。今は胸には何にもないよ」血圧148/67mmHg、脈拍90/分・整。以下に心電図（図3）を示す。（図3）初診外来時の心電図画像を拡大する【問題2】心電図所見として正しいものを選べ。1）洞（性）頻脈2）右軸偏位3）完全右脚ブロック4）ST上昇5）QT延長解答はこちら3）解説はこちら転医してきた患者さんですが、皆さん、こういう状況ってままありませんか？ 紹介状もない状況で、“お薬手帳”と初診時検査からある程度の推測を余儀なくされる患者さん…そんな状況でとられた心電図の読みが問われています。仮に紹介状があったとしても、心電図の読みは平坦な気持ちで眺めましょう。1）×：R-R間隔は整でおおむね太枠（マス）3.5個分くらいなので、「頻脈」ではないですね。もちろん“新・検脈法”で84/分と求めて判断してもOKです。2）×：QRS波の「向き」は、I：上、aVF：下は明らかですから、「左軸偏位」ゾーンです。“トントン法Neo”（第11回）を使えば、正味で－aVRは「+1mm」、IIが「－1mm」ですので、両者の中間（+45°）に“トントン・ポイント”はあります。IないしaVFの極性から求める電気軸は「－45°」ですよね。Dr.ヒロお得意の“左右違い”です。3）○：見た目に1問目の波形よりもQRS幅は明らかに広く、V1誘導も「rSR'型」ですから、「完全右脚ブロック」の診断で間違いありません。ちなみに、イチエルゴロク（I、aVL、V5、V6）の「側壁誘導」で最後のS波が“おデブ”な感じ（slurred S-wave）になるのも、右脚ブロックの特徴ですから知っておきましょう。4）×：これは“目のジグザグ運動”ね（第14回）。V1誘導だけ微妙ですが、ギリギリ・セーフと考えて下さい。ST変化に関しては、むしろニサンエフ（II、III、aVF）の「ST低下」があるように見えます。5）×：QT間隔もPR（Q）間隔と同様に“バランス・チェック”です。心拍数が正常範囲（50～100/分）なら、R-R間隔の半分までは“セーフ”と考える（目視法）か、自動計測の「QTc間隔」＊1の“カンニング”も実践的です。wideなQRS波では長く見えがちですが、今回は「QT（c）延長」はありません。＊1：実は「QT（c）時間」には性差があり、男性：450ms、女性：460msを上限と考えると良い。【問題3】自動診断は「前壁梗塞の可能性」となっている。どの所見によるものか。また、早急な対処が必要か？解答はこちら V2、V3誘導の異常Q波、早急な対応はおそらく不要（陳旧性心筋梗塞）。解説はこちらボクが解説したかった本題は、コレです。人によって多少の差はあるかもしれませんが、この心電図（図3）で一番目立つ所見は「完全右脚ブロック」。次に「左軸偏位」かなぁ…？ でも、それだけで終了したら、「系統的判読」の観点からは“半人前”。前問で扱ったST変化以外にもう一つ、大事な所見があります。それは前々回（第30回）に扱った「異常Q波」。これは右前胸部誘導（V1～V3）に注目して下さい！“右脚ブロックの“魔法”に注意せよ”科学的ではありませんが、「脚ブロック」には“魔力”があります。心電図を読む者に“魔法”をかけて混乱させるのです。それ自体を見つけた満足感からほかの所見を見落としてしまったり、逆にそれ以上読まなくていい所見＊2で騒いでしまったり…。＊2：「左脚ブロック」にも、「異常Q波」や「ST上昇」、「陰性T波」…それ自体に病的意義を求めてはいけない“魔力”所見がある。右前胸部誘導のST-T変化は「2次性変化」と呼ばれ、脚ブロックに“流されて”生じる所見と考えましょう。そのため右脚ブロックの場合、V1～V3誘導のST部分が“マスク”されて判定不能になりますが、その他の多くは「普段通り」読めるのです。“おデブ”なQRS波に心乱されないようにしてくださいね。ポイントは“クルッと”の“ク”で、「異常Q波」を指摘するプロセス。V1には1mmにも満たないですが、きちんと陽性波（r波）から始まっています＊3。でも、V2とV3にはそれがなく、陰性波から始まっていますね。つまり「Q波」、しかもダメなやつです。V1～V3誘導では、「存在する」、すなわち「異常」でしたから、V2、V3誘導には「異常Q波」があり、隣り合う2つにこれがあったら…まず疑うべきは「心筋梗塞」による壊死巣の存在でしたよね（第17回、第30回）。V2～V4誘導は前胸壁のド真ん前にある誘導ですから、梗塞部位はズバリ左室「前壁」＊4ですね。＊3：1mmに満たないr波は「ない」と考え、「Q波あり」とする考え方も一部にあり。＊4：V1誘導にもQ波ありと考えたら「前壁中隔」ですね。「そう言われるとたしかにそうだなぁ～」そうなんです！ こんなに幅広く（1mm以上）、しかも深い（V2：9mm、V3：3mm）のに“見逃す”んです。あたかもwideなQRS波にすべてを包み込まれるかのように…これが右脚ブロックの“魔法”ですから、とくに注意して臨むようにしましょう。その意味では、必ず最後に「自動診断」を確認するクセをつけると良いでしょう。“カンニング”を積極的に薦める先生って、Dr.ヒロくらいかも（笑）。今回なら「前壁梗塞の可能性：V2・V3」という“ヒント”から、「異常Q波はあったっけ…」と思えたら見逃しは水際で防げるかもしれません。■右脚ブロックの“魔力”に注意！■V1～V3誘導のST低下、陰性T波「以外」は普通に読んでOK“急性か陳旧性か？”心筋梗塞は時期により、おおむね発症1週間以内が「急性期」、1ヵ月以上経ったら「陳旧性期」と呼ばれます＊5。さて、心電図で心筋梗塞の所見を見た時、「部位」の次に問題にするのは「時期」、つまり“いつ”起きたかということです。皆さんも医学生時代から必死に覚えたのではないでしょうか？ T波増高、ST上昇、異常Q波、ST回復、陰性T波…。それぞれが○時間、ないし○日とかね。でも、実際には各所見の有無で「発症後○○時間（日）」と推定できるほど単純ではありません＊6。＊5：1週間と1ヵ月の間は「亜急性期」と呼ぶ。10日～2、3週間くらいのイメージで良い。＊6：来院・診断・PCIのタイミングで全然異なる。今回の症例のように「症状（胸痛）がない」、「ST上昇がない」のに“現在進行形”、つまり「急性」を疑うのは基本ナンセンスです。今回は普通の外来ですからね。ほかにすることは…？ もちろん、患者さんへの問診や、過去の心電図との比較が大事です。今回の方は、病歴や心エコー所見（前壁の菲薄化）、そして後日届いた前医からの紹介状にあった数年前の心電図でも、同様な所見を確認できたので「陳旧性」と判断しました。当然、至急の対応などは不要ですよね。以上、“右足のキズ”（右脚ブロック）に潜む古い心筋梗塞の“爪痕”（異常Q波）を探す練習をしました。Take-home Message「脚ブロック」には“魔力”がある～「見落とし」や「深読み」に注意せよ右脚ブロック波形に紛れた異常Q波（とくにV1～V3誘導）を見逃すな！【古都のこと～宇治上神社～】皆さんは、宇治市には世界文化遺産が2つあることをご存じでしょうか？ 一つは誰もが知る宇治平等院。もう一つはウジガミ神社、「氏神」ではなく「宇治上」と書く平等院の鎮守社＊1です。平等院から宇治川を“川向こう＊2”に渡って「さわらびの道＊3」を行き、学問の神「宇治神社」＊4にも参拝を済ませたら徒歩数分で赤鳥居に到着します。簡素な門をくぐって縋破風（すがるはふ）が美しい拝殿に対面。両横の円錐形の“清め砂”の存在感に背筋が伸びます。そして「桐原水」＊5が湧き出ている手水舎側から裏手に回れば、世界遺産たる由縁の本殿（国宝）が姿を現します。平安時代後期に伐採された木材が使われ、神社建築としては現存最古になるとのこと。「一間社流造の内殿三棟＊6」…素人のボクには「意外にアッサリしてるなぁ」というのが正直な感想（笑）。平等院と対照的なのは、ここ朝日山の山裾には“静”の空気が流れており、より精神が研ぎ澄まされるでしょう。最後に宮司お手製の限定御朱印をゲットすれば、秘かな宇治の魅力を堪能できます。皆さまもぜひ、平等院とともに訪れてみてください。＊1：「（宇治）離宮明神」の神位を与えられており、宇治上神社の別称でもある。＊2：宇治川（淀川の京都府内での名称）。＊3：この辺りは光源氏の死後、薫君や匂宮を中心に描かれる『宇治十帖』の舞台にもなっている（「早蕨」は四十八帖）。＊4：宇治上神社にも祀られる菟道稚郎子（うじのわきいらつこ：応仁天皇の末子）が祭神。聡明で百済で学問を究め皇太子となったが、異母兄の大鷦鷯尊（おおさざきのみこと、のちの仁徳天皇）に皇位を譲るべく自死したという美談に涙。宇治上神社と宇治神社は明治維新までは二者一体で、離宮上社・下社と呼ばれていた。＊5：残存する「宇治七名水」はここのみ。三大銘茶の一つを支えた貴重な水と思われる。＊6：いっけんしゃながれづくり。「一間社」は正面の柱間が一つのもの。「流造」は前面の屋根を長く伸ばしたスタンダードな神社形式の一つ。宇治上神社は内殿三棟を覆屋（後世にかけられた）が囲む様式で、一般的な神社とは異なる外観。写真では確認できないが、左右の社殿が中央よりも大きいのも特徴。

第2回 薬局薬剤師のレベルは低すぎる？―薬剤師は保険薬局の仕事を一般的にどう捉えていると感じていますか？鈴木：研修会に来た薬剤師さんとか最近の学生さんが、保険薬局ってDo処方だとやることなくて楽でいいよね、と言っているのを聞いて危機感を感じています。Do処方の裏に隠れている問題を考えたり、なぜDo処方なのか掘り下げて把握したりしているのでしょうか？ 降圧薬1個飲むにしたって、普段の血圧がどうなのか、医師がどういう治療方針なのか、食生活や仕事、生活習慣がどう影響しているのかなどを考えることが重要です。渡すだけなら保険薬局薬剤師は不要です。笹川：学生さんに話を聞くと、薬局はレベルが低いと思っていて、病院に行きたがる人が多いです。薬局は6年間の知識を生かすところだとは思われていないようです。鈴木：薬剤師が何をする人なのかまだ把握できていないのでは？ 今の薬局薬剤師も自信を持って業務をしていないという自覚があるようで、子供を薬剤師にさせたくないという薬剤師も多いんです。裏には薬剤師なんて…というコンプレックスがあるのでしょう。ただ、実際にたいていの患者さんが薬剤師に求めていることは、いかに早く医師から処方された薬を渡すかということかもしれません。以前、皮膚科と眼科で抗ヒスタミン薬がバッティングしていた患者さんがいたんですが、診察時に他科の処方を伝えたか聞いても、「話してない。なんか悪いの？ それより早くしてよ」と言われ、そのまま渡すわけにはいかないので疑義照会して1剤減らしていたら、「あと何分？」とかしつこく言われたことがあります。かなり腹が立ったんですが、普段この人たちが行く薬局には、懇切丁寧な説明や状況把握を心掛けているのではなく、とにかく薬を渡すことと調剤スピード命の薬剤師しかいないんだろうなと思いました。現時点では臨床的なレベルが低いと思われても仕方がないような仕事ぶりの薬剤師も多いような印象を受けています。山﨑：人は起こらなかったことにはありがたみを感じにくいので、事故や重複服用を未然に防ぐという薬剤師の職能について理解しづらいという構造的な課題もあるように思います。万一の話ですが、患者さんからすれば、たとえば抗ヒスタミン薬がバッティングして抗コリン性の副作用で痙攣を起こして搬送されるリスクなど夢にも思わないでしょうし。すでに困っていて、それを解消できたら感謝されるのかもしれませんが。―今、薬局薬剤師に求められているスキルは何だと思いますか？笹川：今、薬剤師に求められているのはコミュニケーション能力でしょう。でも、人と話すのが苦手と平気で言う薬剤師が多いんです。患者さんと話をするのが仕事なのですから、心では思っていても口には出さないでほしいなと思います。調剤だけをするのが薬剤師だとでもいまだに思っているのでしょうか？山﨑：話すのが苦手だと思っていた人がうまくいったときのほうが喜びは大きいので、成功体験があれば変わるのではないでしょうか？ 話しやすい患者さんと会話するところから始めて自信をつけてもらったり、アドバイスを周りから提案してみたりするなど、ちょっとしたきっかけやアシストで覚醒される薬剤師もいらっしゃいます。鈴木：話をせざるを得ない環境に置いてもいいかもしれません。私は学生さんの実習では在宅に連れて行くようにしています。担当（役割）を持たせることによって責任感も持ちますし、今起きている問題は何か考えるよい機会になります。在宅だと何回もフォローできますので、どんどん情報をもらってきて、患者さんが抱えている問題は何か教えて、っていう課題を与えるとやりがいを持ってもらえますよ。薬局薬剤師に必要なスキルは、臨床推論を活用して目の前の患者さんに何が起きているかを把握・言語化して、多職種と共通言語でコミュニケーションがとれることだと思っています。大学で学んできたことや薬剤師スキルをフル活用できる場はいくらでもあるので。チェーンと個店、どっちの薬剤師が幸せか？―チェーン薬局と個店の違いはどう感じていますか？山﨑：それぞれ良いところがあると思います。チェーンは体系的な学びや発表の機会を得やすかったり、社内キャリアの幅があったりするのがメリットかと思います。病院実習の機会が設けられたり、抗がん剤の知識をしっかり習えたり、社内学習コンテンツがあったりさまざまのようです。個店でもできるところはあると思いますし、チェーン顔負けの魅力的な取り組みをされているところもあるのですが、そうした機会のバラつきが大きいとは感じています。薬歴の記入の仕方でも、記入する基準・必要性を考えさせたり、服薬指導で必要なことを考えさせたりする研修もあります。外国語が得意な人は語学力を生かせる立地に配属させてもらって経験を積めたりもするそうです。笹川：私はチェーン薬局のあり方には問題を感じています。チェーンでは異動がつきものですが、3年程度で異動するのであれば患者さんを長くみることはできません。病院はともかく開業医の先生は何十年もその患者さんを担当しているのに、薬剤師は3年ごとに変わるんだったらどちらを信頼するかは考えるまでもないでしょう。医師からの信頼も同様です。10年担当するからこそ見えてくるものってありますよ。地域密着型薬局と地域にあるだけの薬局では意味が全然違います。薬剤師が行きつくところはド地域密着しかないと思っています。山﨑：ファンがつくまでって時間がかかりますよね。2～3年で異動していたらそれは難しいかもしれませんね。鈴木：チェーンに就職する学生さんに話を聞くと、チェーンは教育がしっかりしているからそこに決めたという話をよく聞くんです。やはり個店よりも職場環境や教育環境は手厚いんでしょうね。山﨑：いいスーパーバイザーやエリアマネジャーがいる薬局は全然動きが違いますね。もちろん人の資質によるところはありますし、個店でもそういう側面はあると思いますが、全国チェーンだと全国規模の情報が手に入って、こういうことをすべきだという情報も社内で手に入ることがあります。集合知のようなものがありそうというイメージや説明会などで目につくなどの事情で学生さんがチェーンを選択されるのかもしれません。笹川：未来というか、社内キャリアの見通しがききやすいというメリットはあると思います。山﨑：少し先の未来像が先輩を通してイメージできて、それがご自身の理想にそぐわないと辞めてしまう方もいるようです。かかりつけなど課せられたノルマがご自身の考えに合わないと漏らされる方もいます。笹川：数百人からかかりつけの同意書をとったからといって偉いわけではないでしょう？ 質を担保することが目的なので、数字に意味はないと思います。何もしなくてもかかりつけ薬剤師を名乗れるのは疑問です。鈴木：まったく同意見で、同意書をとったから何？ という感じですね。その先に何があるのか聞いてみたいです。でも、現状は質よりもとにかく点数を稼げという本部からの圧力が大きいらしいですね。そして圧力に耐えられなくて辞めていくんでしょう。―では、理想の薬局環境とはどのような環境でしょうか？鈴木：私が理想の環境だと思っているのは、尊敬できる先輩や同僚がいることです。キーパーソンではないけれど、導いてくれたり、現場を教えてくれたりする先輩は必要でしょう。薬剤師の仕事の面白さをリアルに伝えてくれる人がいれば、下の子たちも自然と付いてくるのではないでしょうか？ この人みたいになりたいとか、学会に行ってみたいとか、こんな仕事がやりたいとか。ちなみにうちの薬局は尊敬できるそんな仲間が多いです（笑）。山﨑：Musubi（株式会社カケハシの電子薬歴システム）の導入施設を見ていて、うまくいっている薬局で明確に共通しているのはそういうリーダーシップを発揮している方がいることですね。当たり前にすごい業務ができる人がいると、周りの人の仕事の基準も変わってくるようです。鈴木：自分にもできるかもしれないっていうのは大きいポイントですよね。あと、仲間がいないと孤独ですよ。仲間がいると同じ方向に向かって頑張れるので、環境としてはベストかなと思います。尊敬できる先輩や仲間がいる薬局のほうが絶対に楽しめます。笹川：医師の世界では誰々先生に師事しましたっていうのはよく聞きますが、薬剤師の世界ではそういう話はあまりないですよね？鈴木：医師は研修期間が年単位であるので、尊敬できる先輩に付くことができれば身近で見ることのできるいい環境だと思います。薬剤師はそういう教育の部分が弱いので、教育の仕組みを作って、薬局でもしっかり勉強できるということをアピールしたら、学生さんも薬局の活動やすごい先輩がいるということを知って変わってくるのではないでしょうか？山﨑：確かに薬局に尊敬できる先輩がいたことはモチベーションになっていました。逆に、そういう環境がない中で仕事にやりがいを持てないとか、異動が多いといった理由から地域密着で活躍している個店に転職を検討される方もいます。ただ、よい個人薬局をネットで探そうとしてもなかなか見つけられないので「紹介してください」と言われることもあります。薬局側も地域での活動を際立たせてPRする戦略が必要かもしれません。笹川：個店でもホームページを作って、アピールしたほうがいいですよ。個店だからと縮こまらないで、コラムを書いたり、講演会をしたりして薬局薬剤師もどんどん発信していく必要はあるでしょうね。これからは薬局単位よりも個々の薬剤師の活動を発信していく時代だと思います。―次回は、薬剤師の知識の得方や発信の方法について伺います。

　乳がん治療に用いられる分子標的薬トラスツズマブの心毒性の発生頻度や機序などが、ベルギー・ブリュッセル自由大学のEvandro de Azambuja氏らにより明らかにされた。トラスツズマブ関連心毒性の発生率、発生時期、治療完了への影響およびリスク因子について、トラスツズマブ術後補助療法の臨床試験3件のプール解析を行った結果、1年間のトラスツズマブ投与は心イベントのリスクを高めるが、ほとんどは無症候性または軽度の左室駆出率（LVEF）低下であり、トラスツズマブによる術後補助療法は多くの患者にとって心毒性の点で安全な治療と考えるべきであることが示されたという。トラスツズマブ関連心毒性は、HER2陽性乳がん患者においてなお議論の余地があるが、今回の結果を踏まえて著者は、「トラスツズマブ関連心毒性は投与中止の主な原因であることから、さらなる研究を行い、予防と管理の個別化が必要である」とまとめている。Breast Cancer Research and Treatment誌オンライン版2019年10月11日号掲載の報告。　研究グループは、大規模臨床試験のHERA、NSBAP B-31およびNCCTG 9831（Alliance 試験）の個々の患者データについてプール解析を行った。　心イベントの定義は、個々の試験に従った。　主な結果は以下のとおり。・3件の臨床試験に登録された計7,445例（トラスツズマブ群4,017例、対照群3,428例）が解析対象となった。・追跡期間中央値は、10年（119.2～137.2ヵ月）を超えた。・トラスツズマブ群のほぼ全例（97.4％）がアントラサイクリン併用化学療法を受けた。 ・トラスツズマブ群で452例（11.3％）に心イベントが発生した。その多く（351例、8.7％）が軽度症候性または無症候性のLVEF低下であった。・重度うっ血性心不全は、対照群（0.8％）よりトラスツズマブ群（2.3％）で高頻度であった。・ほとんどの心イベントはトラスツズマブ治療中に発生し（78.1％）、心イベントは治療中止の主な原因であったが（10.0％）、多くの患者はトラスツズマブ治療を完了した（76.2％）。・心イベント発生と有意に関連したベースラインのリスク因子は、ベースラインLVEF＜60％、高血圧症、BMI＞25、年齢≧60、および非白人であった。

　睡眠時間と認知症リスクとの関連について、一貫性のない結果が疫学研究で報告されている。この関連性を明らかにするため、中国・Chinese PLA General HospitalのLi Fan氏らが、プロスペクティブコホート研究のシステマティックレビューとメタ解析を実施した。Journal of the American Medical Directors Association誌オンライン版2019年10月8日号の報告。　対象者には、コミュニティまたは臨床環境における認知症またはアルツハイマー病（AD）の患者と一般集団を含めた。睡眠時間とすべての原因による認知症またはADとの関連を調査したプロスペクティブコホート研究を、PubMed、EMBASE、Web of Scienceよりシステマティックに検索した。睡眠時間（短時間または長時間vs.正常）とすべての原因による認知症またはADとの関連について、ランダム効果モデルと組み合わせた逆分散法を用いて検討を行った。　主な結果は以下のとおり。・特定された研究は、すべての原因による認知症で7件、ADで6件であった。・プール解析では、長時間睡眠は、すべての原因による認知症リスクを77％（ハザード比[HR]：1.77、95％信頼区間[CI]：1.32～2.37）、ADリスクを63％（HR：1.63、95％CI：1.24～2.13）増加させることが示唆された。・短時間睡眠は、すべての原因による認知症（HR：1.20、95％CI：0.91～1.59）またはAD（HR：1.18、95％CI：0.91～1.54）のリスク増加との有意な関連は認められなかった。　著者らは「長時間睡眠のみが、認知症およびADリスク増加と有意な関連が認められた。この関連の根底にあるメカニズムをより理解するためにも、今後の研究が必要である」としている。

　80歳以上の潜在性甲状腺機能低下症患者の治療において、レボチロキシンはプラセボに比べ、関連症状や疲労を改善しないことが、オランダ・ライデン大学医療センターのSimon P. Mooijaart氏らが行った2つの臨床試験の統合解析で示された。研究の詳細は、JAMA誌オンライン版2019年10月30日号に掲載された。潜在性甲状腺機能低下症（サイロトロピン［甲状腺刺激ホルモン：TSH］上昇、遊離サイロキシン［FT4］正常範囲）は、便秘、精神機能低下、疲労、うつ症状などがみられ、心血管疾患リスクの上昇との関連が指摘されている。また、加齢に伴い併存疾患やフレイルが増加するため、80歳以上の患者は、疾患管理による有益性と有害性が、若年患者とは異なる可能性がある。一方、現時点で高齢患者のエビデンスはなく、プライマリケア医による治療においてばらつきの原因となっている可能性があるという。2つの無作為化プラセボ対照比較試験の統合解析　研究グループは、80歳以上の潜在性甲状腺機能低下症患者において、レボチロキシン治療が甲状腺関連QOLに及ぼす効果を評価する目的で、2つの二重盲検無作為化プラセボ対照比較試験の統合解析を行った。　Institute for Evidence-Based Medicine in Old Age（IEMO）試験は、80歳以上の患者を対象に、2014年5月～2017年5月の期間にオランダとスイスの施設で患者登録が行われた。また、Thyroid Hormone Replacement for Untreated Older Adults With Subclinical Hypothyroidism Trial（TRUST）試験は、65歳以上の患者を対象に、2013年4月～2015年5月の期間にオランダ、スイス、アイルランド、英国の施設で患者登録が行われた。　解析には、TRUST試験の80歳以上のサブグループと、IEMO試験のデータが用いられた（対象はサイロトロピン値4.6～19.9mIU/Lの患者）。　主要アウトカムは2つで、1年後の甲状腺関連QOL患者報告アウトカム（ThyPRO）質問票の「甲状腺機能低下症状」および「疲労」のスコア（0～100点、スコアが高いほどQOLが不良、臨床的に意義のある最小変化量は9点）とした。サイロトロピンは有意に低下、BMIは有意に増加　251例（平均年齢84.6［SD 3.6］歳、118例［47％］が女性）が登録され、レボチロキシン群に112例、プラセボ群には139例が割り付けられた。212例（84％）が試験を完遂した。ベースラインの虚血性心疾患が、レボチロキシン群（20.5％）に比べプラセボ群（27.3％）で多かった。　平均サイロトロピン値は、レボチロキシン群ではベースラインの6.50（SD 1.80）mIU/Lから12ヵ月後には3.69（1.81）mIU/Lへと低下し、プラセボ群の6.20（1.48）mIU/Lから5.49（2.21）mIU/Lへの低下と比較して、低下の幅が有意に大きかった（推定平均群間差：－1.9mIU/L、95％信頼区間[CI]：－2.49～－1.45、p＜0.001）。　甲状腺機能低下症状スコアは、レボチロキシン群ではベースラインの21.7点から12ヵ月後には19.3点に低下したのに対し、プラセボ群では19.8点から17.4点に低下し、低下の幅に関して両群間に有意な差は認められなかった（補正後の群間差：1.3点、95％CI：－2.7～5.2、p＝0.53）。　疲労スコアは、レボチロキシン群ではベースラインの25.5点から12ヵ月後には28.2点へと増加し、プラセボ群では25.1点から28.7点へと増加しており、有意差はみられなかった（補正後の群間差：－0.1点、95％CI：－4.5～4.3、p＝0.96）。　EuroQol-5D indexによるQOL評価（補正後の群間差：－0.012、95％CI：－0.063～0.039、p＝0.64）および握力による身体機能評価（－0.27kg、－1.79～1.25、p＝0.73）にも、両群間に差はなかった。一方、BMI（0.38、0.08～0.68、p＝0.01）およびウエスト周囲長（1.52cm、0.09～2.95、p＝0.04）は、プラセボ群に比べレボチロキシン群で有意に増加した。　致死的/非致死的心血管イベント（補正前ハザード比[HR]：0.61、95％CI：0.24～1.50）および全死因死亡（1.39、0.37～5.19）には、両群間に差は認められなかった。73例（レボチロキシン群33例［29.5％］、プラセボ群40例［28.8％］）で、1件以上の重篤な有害事象が認められた。　著者は「これらの知見は、80歳以上の潜在性甲状腺機能低下症患者の治療におけるレボチロキシンのルーチンの使用を支持しない」としている。

　肺結核患者の家庭内接触者では、多剤耐性菌は薬剤感受性菌に比べ結核感染リスクが高いが、結核症の発病リスクは両群に差はないことが、米国・ハーバード大学医学大学院のMercedes C. Becerra氏らの調査で示された。研究の成果は、BMJ誌2019年10月24日号に掲載された。既報の分子疫学研究では、薬剤耐性結核菌株は感染可能であり、耐性株のクラスターは長期に存続可能であることが示されている。また、いくつかの研究では、家庭内接触による結核の感染リスクは薬剤耐性菌と感受性菌で差はないとされるが、最近の研究では、多剤耐性菌に曝露した家庭内接触者は薬剤感受性菌への曝露に比べ、結核症の発現の可能性が半減すると報告されている。ペルーのリマ市内106施設が参加した前向きコホート研究　研究グループは、肺結核患者の家庭内接触者における、薬剤耐性菌と結核感染/結核症発病リスクの関連を評価する目的で、前向きコホート研究を実施した（米国国立衛生研究所［NIH］の助成による）。　患者登録は、2009年9月～2012年9月の期間に、ペルーのリマ市内106ヵ所の健康センターで行われた。初発結核患者3,339例の家庭内接触者1万160例のうち、6,189例は薬剤感受性の結核菌株に曝露し、1,659例はイソニアジドまたはリファンピシンのいずれか一方に耐性の結核菌株、1,541例はこれら2剤の双方に耐性の結核菌株に曝露していた。　主要アウトカムは、結核感染（ツベルクリン反応検査陽性）と、12ヵ月後の活動性結核症の発病（喀痰塗抹陽性または胸部X線検査で診断）とした。多剤耐性菌は、感染リスクが8％高い　微生物学的に結核症と確定され、薬剤感受性検査を受けた初発患者3,339例のうち、1,274例（38％）が1剤以上に対し耐性で、538例（16％）が1剤のみに耐性（単剤耐性）、478例（14％）がイソニアジドとリファンピシンの双方に耐性（多剤耐性）、258例（7％）は複数の薬剤に耐性だが多剤耐性ではなかった（polyresistant、イソニアジドとリファンピシンの双方は含まない）。　登録時に、家庭内接触者のうち4,488例（44％）が結核菌に感染していた。イソニアジド単剤耐性結核の初発患者の家庭内接触者は、薬剤感受性結核に曝露した家庭内接触者に比べ、12ヵ月後までの感染リスクが16％（95％信頼区間[CI]：8～24）高かった。また、多剤耐性結核に曝露した家庭内接触者は、薬剤感受性結核に曝露した家庭内接触者と比較して、12ヵ月後までの感染リスクが8％（95％CI：4～13）高かった。　薬剤耐性結核に曝露した家庭内接触者と、薬剤感受性結核に曝露した家庭内接触者の間に、新規結核症の発病の相対ハザードに差は認められなかった（イソニアジド単剤耐性結核：補正後ハザード比：0.17、95％CI：0.02～1.26、多剤耐性結核：1.28、0.9～1.83）。　著者は、「これらの知見は、ガイドライン策定者に対し、感染および発病の早期発見と効果的な治療などにより、薬剤耐性と感受性の結核を標的とする行動を取るよう促すエビデンスをもたらす」としている。

　本邦では、臓器別に各学会が作成する取扱い規約が使われてきたが、世界中の日本以外の国で主に使用されるのは国際対がん連合（UICC）/米国がん合同委員会（AJCC）によるTNM分類である。国際的な臨床試験への参加時や、論文投稿時に生じる齟齬への対応策はあるのか。第57回日本癌治療学会学術集会（10月24～26日）で、がん研究会有明病院消化器外科の佐野 武氏が、「日本の取扱い規約とUICC/AJCC TNM分類は統合可能か? 」と題した講演を行った。TNM分類の用語や分類を混同するケースが問題　はじめに佐野氏は、取扱い規約とTNM分類の本質的な違いについて解説。取扱い規約が日本人患者のみを対象に、臓器ごとのルールに則り、病期・病理・治療・効果判定を扱っているのに対し、TNM分類はグローバルな使用を目的に、全臓器共通の原則に則り、臓器ごとの病期のみを扱うものである。両者の目的や枠組みの違いを混同すべきではなく、「TNM分類に従った治療などというものはない。日本の臨床医にとって、取扱い規約は目の前の患者に最も適した診断・治療法を探るための規約であり、独自の分類があることはメリットといえる」と話した。　問題は、TNM分類への正確な翻訳ができない、あるいは一部が似ているために用語や分類を混同するケースがある点だと同氏は指摘。胃がん領域では、2010年に国内で取扱い規約とガイドラインの改訂が行われ、同時期にTNM分類も改訂が予定されていた。両者を比較すると、例えば“M1”は胃癌取扱い規約では腹腔外転移を表すが、TNM分類では領域リンパ節転移以外の転移すべてを表していた。また領域リンパ節（N）の扱いや、深達度（T）で表す対象としてリンパ管侵襲（Ly）と静脈侵襲（V）を含むかどうか、なども異なっていた。TNM分類に翻訳可能な形に整理された胃癌取扱い規約　そこで、胃癌取扱い規約（第13版→第14版）および治療ガイドライン（第2版→第3版）の改訂にあたって、大規模な整理が行われた。最も大きな問題とされたのは、領域リンパ節の扱い。TNM分類では単純に転移リンパ節個数のみを評価するが、取扱い規約では各リンパ節に番号が振られ、どのリンパ節への転移かによってグルーピングし、病期を評価してきた歴史がある。表記としては同じN1～N3が、指し示す内容としては全く異なるものとなっていた。胃癌取扱い規約の第14版では、このグルーピングをなくし、ステージングについてはTNM分類と一致させる方向で改訂を行った。従来のリンパ節番号や肝転移（H）、腹膜転移（P）の考え方は残しつつも、TNM分類に翻訳可能な形に整理されている。　治療についてはガイドラインに移行させ、紙面上では規約独自のものは黒字、TNM分類と共通のものは青字と区別できるようにした。一方、同時期に行われていたTNM第6版から第7版への改訂過程において、AJCCは食道がんのみのデータに基づいて食道と胃でステージングを統一しようと動いていた。これに対し、日本側は日本と韓国のデータベースに基づく新たな胃がんのステージングを提案し、実際に採用された経緯がある。さらに、国際胃癌学会（IGCA）を通じて、世界中から2万例以上のデータを集めて解析した結果をもって提案した新たなステージングが、取扱い規約第15版およびTNM分類第8版に採用されている。　佐野氏は「日本が長年にわたり蓄積してきた詳細で正確なデータベースは国際的な分類の改訂にも貢献できるもの」と話し、UICC/AJCCに対する積極的な働きかけも必要であることを強調した。「両者を統合することはできないし、する必要はない」とし、「ただし、ステージングに関しては日本の規約がTNMを受け入れることで国際的な齟齬はなくなるであろう。わが国は、診断、病理、治療の分野で独自性を維持すればよいのではないか」として講演を締めくくった。TNM分類と読み替えできる「領域横断的がん取扱い規約」　国内に目を向けると、各取扱い規約の間で臓器別に異なる用語・記載法・記載順が採用され、改訂時期もバラバラな状態が続いてきた。国際的・臓器横断的なバスケット試験も増加する中、日本癌治療学会では日本病理学会と共同で、日本におけるがんの病期分類の標準化をめざして、「領域横断的がん取扱い規約 第1版」を刊行した。　本規約は、胃がん、大腸がん、肺がん、乳がんなど22領域を網羅。病理医や腫瘍科医にとって大きなフラストレーションとなっていた「臓器によって情報の掲載順・掲載方法が異なる」点を改善し、臨床情報→原発巣→組織型→病期分類と記載順と形式を統一している。記号や用語の違いについても、本書における「総則」を冒頭で定義し、それとは異なる点については側注で解説している。また、TNM分類と共通の記述については青字で区別し、適宜側注で解説が加えられて、読み替えができるよう構成されている。

【第24回】ありそうでなかった市中肺炎の教科書呼吸器内科医が毎日のように出合う疾患が、市中肺炎。もちろん、かぜ症候群もコモンかつ大事な疾患ですが、両者の大きく違うところは、市中肺炎には適切な抗菌薬が必要であるという点です。病院では抗菌薬適正使用支援チーム（Antimicrobial Stewardship Team：AST）活動がさかんになって、不適切な処方をしていると第三者からの指摘が入る時代になりました。外来市中肺炎にとりあえずレスピラトリーキノロンを処方していたら、「ちょｗｗ、おまｗｗ」と言われます。『亀田流 市中肺炎診療レクチャー 感染症医と呼吸器内科医の視点から』黒田 浩一/著. 中外医学社. 2019市中肺炎については、研修医～若手医師向けに多大なニーズがあるにも関わらず、これに特化した医学書ってほとんどありません。どういう患者さんに市中肺炎を疑い、診断した後どのように重症度を評価し、そしてどの抗菌薬を使うか。全部きれいにまとまっているのがこの本です。私は、自身の著書で結構“チャラさ”を出してしまう性格なのですが、本書筆者の黒田浩一先生はロジカル＆インテレクチュアル＆トラストワージーです。私よりも3学年若い新進気鋭の感染症科医で、呼吸器内科医もやっておられるというから、親近感爆発尊敬マックス。この本が出版された直後、アメリカ胸部学会（ATS）/アメリカ感染症学会（IDSA）の市中肺炎ガイドライン1）が刊行されたのですが、黒田先生は近年のエビデンスもしっかり拾われているため、最新のガイドラインとほぼ相違ない内容になっていたのには驚かされました。ちなみに、くだんのガイドラインには「外来の市中肺炎でイチイチGram染色なんてやらなくてもいいよ」と書いてあるのですが、ちょっと暴論かなぁと思っています。みなさん、やりますよね？この本の帯には、ちょっと面白いことが書かれています。「呼吸器内科医は『画像』に強いが『微生物』に弱い？感染症医は『微生物』に強いが『画像』に弱い？」。これってまさにその通りで、私たち呼吸器内科医はあまりGram染色の向こう側にある微生物のキャラクターには注目せず、画像所見に重きを置いて重症度を判断してしまいがちです。反面、感染症医は、相手にしている微生物がどういうヤツらなのか、その顔色や見た目を観察することに没入してしまう。もちろん、両者の長所を融合させてこそ、適切な市中肺炎診療と言えるわけですが、2職種を経験している黒田先生だからこそ、バランスのとれた本書が完成したのだと確信しています。エビデンスベースドの市中肺炎診療をてっとり早く学びたい人には、オススメの一冊。『亀田流 市中肺炎診療レクチャー 感染症医と呼吸器内科医の視点から』黒田 浩一/著出版社名中外医学社定価本体3,600円+税サイズA5判刊行年2019年1）Metlay JP, et al. Diagnosis and Treatment of Adults with Community-acquired Pneumonia. An Official Clinical Practice Guideline of the American Thoracic Society and Infectious Diseases Society of America Am J Respir Crit Care Med. 2019 Oct 1;200(7):e45-e67.

レポーター紹介ESMO（European Society for Medical Oncology）2019はスペインのバルセロナで、2019年9月27日～10月1日の期間に行われた。今年は9月初めに世界肺がん学会がESMOとまったく同じ会場であるスペインのバルセロナで行われていたが、昨年のESMOと比べると、肺がんの分野においても注目演題が複数個存在した。とくに、Presidential Symposiumにおいて、肺がんからFLAURAとCheckMate-227の2演題が報告されており、各試験への関心の高さがうかがわれた。また、約30,000人が参加し、多くの演題が報告された。肺がん領域ではこの2つの演題を中心に、いくつか紹介する。分子標的治療のトピックFLAURA試験学会開催前から、全生存期間（OS）において統計学的有意差が出ていることが報告されており、どのような生存曲線が描かれ、その差がどれくらいなのか、全生存中央期間がどれくらいなのかと、注目されていたFLAURA試験のOSが報告された。FLAURA試験は、30ヵ国556例を対象に行われた。EGFRのcommon変異（Del19/L858R）を有する進行NSCLCを、オシメルチニブ群（279例）と標準療法群：ゲフィチニブもしくはエルロチニブ（277例）に1対1の割合で割り付けて行われた。脳転移がある患者も神経学的に安定している患者は参加可能とされ、標準療法群で増悪となり中央判定でT790Mが同定された場合にはオシメルチニブへのクロスオーバーが可能であった。主要評価項目である無増悪生存期間（PFS）は、有意差をもって、オシメルチニブ群が標準治療群より延長することが示されていた。今回のOSの結果は、OS中央値はオシメルチニブ群が38.6ヵ月（95％信頼区間[CI]：34.5～41.8）、標準療法群が31.8ヵ月（95％CI：26.6～36.0）で、ハザード比（HR）は0.799（95％CI：0.641～0.997）、p＝0.0462であり、有意にオシメルチニブ群でOSが延長していた。また、OSのサブグループ解析では、アジア人のHRと遺伝子変異がL858RのグループのHRがそれぞれ0.995および0.996と、ほぼ1に近い数字であった。とくに、アジア人におけるOSのカプランマイヤー曲線は38ヵ月頃で交差しており議論の余地を残す結果になっている。一方、非アジア人は9ヵ月頃から曲線の差が開き始め、その後、差は広くなっており、アジアと非アジアではやや異なる結果となった。PD後の後治療をみると、各群ともに約30％が次治療を受けておらず、日本の実臨床に合わない印象があった。さらに、標準療法群の85例（次治療に移行した群の47％）がオシメルチニブにクロスオーバーされていた。今後は、日本人のOSサブグループ解析がどのような結果になっているのかが注目されるところである。S.S. Ramalingam, et al. LBA5免疫療法のトピックCheckMate-227試験CheckMate-227 Part 1試験は、非扁平上皮がん、扁平上皮がんの組織型を含む未治療の進行NSCLC患者を対象にした非盲検フェーズ3試験。Part 1a、Part 1bから構成されている。Part 1aは、PD-L1陽性患者（1％以上）1,189例を、ニボルマブとイピリムマブ併用療法群、ニボルマブ単剤療法群、化学療法群に1対1対1の割合で割り付け、Part 1bは、PD-L1陰性患者550例を、ニボルマブとイピリムマブ併用療法群、ニボルマブと化学療法併用群、化学療法群に1対1対1の割合で割り付けて評価した。この試験も、学会前より、OSにおいてPart 1aで有意差を認め、Part 1bでは有意差を認めないことが報告されており、その詳細な結果が注目されていた。Part 1には2つの主要評価項目が設定されていた。1つはPart 1aに組み入れられた患者で評価するPD-L1発現陽性患者におけるOSの評価。もう1つは、Part 1aと1bに組み入れられた患者で評価した腫瘍遺伝子変異量（TMB）10mut/Mb以上の患者における盲検下独立中央判定によるPFSの評価。TMB10mut/Mb以上の患者において、ニボルマブとイピリムマブ併用療法群が化学療法群よりも有意にPFSを延長することはすでに報告されている。今回のOSの評価では、PD-L1陽性患者（Part 1a）におけるニボルマブとイピリムマブ併用療法群（396例）のOS中央値は17.1ヵ月、化学療法群（397例）は14.9ヵ月、HR：0.79（97.72％CI：0.65～0.96）、p＝0.007で有意にニボルマブとイピリムマブ併用療法群で延長していた。なお、ニボルマブ単剤療法群（396例）のOS中央値は15.7ヵ月であった。1年OS率はニボルマブとイピリムマブ併用療法群が63％、化学療法群が56％、ニボルマブ単剤療法群が57％、2年OS率はニボルマブとイピリムマブ併用療法群が40％、化学療法群が33％、ニボルマブ単剤療法群が36％となっており、併用群は化学療法やニボルマブ単剤療法群よりtail効果が高い所に出ている可能性があり、今後の長期予後調査が楽しみな結果であった。また、PD-L1発現が50％以上の患者に限定すると、ニボルマブとイピリムマブの併用療法群（205例）のOS中央値は21.2ヵ月、化学療法群（192例）は14.0ヵ月で、HRは0.70（95％CI：0.55～0.90）となった。ニボルマブ単剤療法群（214例）のOS中央値は18.1ヵ月、化学療法群に対するHRは0.79（95％CI：0.63～1.01）で、免疫チェックポイント阻害薬が含まれる群の効果が高まった。奏効率、PFS、DORも同様だった。一方、PD-L1陰性患者（Part 1b）におけるニボルマブとイピリムマブ併用療法群（187例）のOS中央値は17.2ヵ月、化学療法群（186例）は12.2ヵ月で、HRは0.62（95％CI：0.48～0.78）と探索的研究ではあるが、ニボルマブとイピリムマブ併用療法群で有意に延長していた。PD-L1の発現にかかわらず、全患者におけるOS中央値は、ニボルマブとイピリムマブの併用療法群（583例）は17.1ヵ月、化学療法群（583例）は13.9ヵ月、HRは0.73（95％CI：0.64～0.84）であり、ニボルマブとイピリムマブ併用療法群で有意にOSが延長していた。また、OSのサブグループ解析において、TMBの高低にかかわらず、ニボルマブとイピリムマブ併用療法群は化学療法群と比べOSの延長が示唆されており、以前に発表されたPFSとは異なる結果となり、今後の展開が期待される。S. Peters, eta la. LBA4IMpower110試験IMpower110試験は、PD-L1発現がTCまたはICで1％以上の未治療非小細胞肺がん（NSCLC）患者で、アテゾリズマブ単剤療法とプラチナ製剤を含む2剤併用化学療法を比較する、フェーズ3、非盲検ランダム化比較試験である。主要評価項目は、EGFRおよび/またはALKの遺伝子変異陽性を有する患者を除外した患者群におけるOSである。OSの検証は、PD-L1のサブグループにより、TC3またはIC3、TC2/3またはIC2/3、TC1/2/3またはIC1/2/3の順に段階的に行われ、これら3つの患者群すべてでOSがポジティブな結果となった場合、PFSの正式な検証を行うこととされた。本研究では、TC3またはIC3群では、アテゾリズマブ群20.2ヵ月（95％CI：16.5～NE）、化学療法群13.1ヵ月（95％CI：7.4～16.5）、HR：0.59（95％CI：0.40～0.89、p＝0.0106）となり、PD-L1高発現（TC3またはIC3-野生型）の患者に対する1次治療として、アテゾリズマブ単剤療法は、プラチナ製剤を含む2剤併用化学療法と比べてOSを有意に延長することが示された。TC2/3またはIC2/3の患者では、アテゾリズマブ群18.2ヵ月（95％CI：13.3～NE）、化学療法群14.9ヵ月（95％CI：10.8～16.6）、HR：0.72（95％CI：0.52～0.99、p＝0.0416）となった。ただし、この解析では事前に定めた境界を超えなかったため、TC1/2/3またはIC1/2/3-野生型の患者におけるOSの解析は正式な検証とならなかった。結果的には、まだ検証は続くものの、ペムブロリズマブのPD-L1高発現（50％以上）に追随するような結果であった。D.Spigel, et al. LBA78その他のトピック個人的には、宮本先生がLC-SCRUMの変遷を発表され、その発表の中でラグビー日本代表がアイルランド代表に勝ったことを話されたときに聴衆から大きな拍手が起こったことが一番印象に残っている。REMORA試験REMORA試験は、プラチナ製剤を含む化学療法を受けている既治療胸腺がんに対して、マルチチロシンキナーゼ阻害薬であるレンバチニブの有効性をみる単群フェーズ2試験である。胸腺がんは、化学療法のレジメンが限られており、治療法の開発が切望される分野である。今回、レンバチニブは胸腺がんに対して、PFS中央値9.3ヵ月、OS中央値未到達、奏効率38.1％、病勢制御率95.2％と単群試験ではあるが非常に有用な試験結果が報告された。今後の開発が楽しみである。S. Itoh, et al. 1844O

　慢性期統合失調症患者に対する抗精神病薬の変更に際しては、いくつかのリスクを伴う。岡山大学の大林 芳明氏らは、慢性期統合失調症患者におけるアリピプラゾールへのより良い切り替え方法について検討を行い、これに関連する要因について調査を行った。Psychopharmacology誌オンライン版2019年10月18日号の報告。　本研究は、多施設共同歴史的コホート研究として実施した。慢性期統合失調症患者178例を対象に、アリピプラゾール単独療法への切り替えを行い、6ヵ月間継続投与を行った。各群の内訳は、非一括切り替え群107例（追加投与後切り替え群45例、交差切り替え群62例）、一括切り替え群71例であった。Cox比例ハザードモデルを用いて、潜在的な交絡因子を調整した。　主な結果は以下のとおり。・178例中、アリピプラゾール単独療法へ切り替えられた患者は101例（56.7％）、臨床全般重症度（CGI-S）スコアにおける症状改善が認められた患者は98例（55.0％）であった。・カプランマイヤー生存曲線では、非一括切り替え群は、一括切り替え群よりも優れていた（log-rank test p＝0.012）。・Cox比例ハザードモデルを用いていくつかの変数を調整した後、追加投与後切り替え群では、一括切り替え群よりも、6ヵ月後のハザード比[HR]が有意に低かった（HR：0.42、95％CI：0.21～0.82、p＝0.01）。・精神症状のためにアリピプラゾールへ切り替えた場合、非一括切り替え群は、一括切り替え群よりもHRが低かったが（HR：0.41、95％CI：0.21～0.81、p＝0.01）、副作用については有意な差は認められなかった。・オランザピンからの切り替えの場合、追加投与後切り替え群は、最小HRを示した（HR：0.29、95％CI：0.07～1.11、p＝0.07）。　著者らは「柔軟なアリピプラゾール切り替え戦略は、慢性期統合失調症患者にとってより良い結果をもたらす可能性がある」としている。